DE19651734A1 - Zubereitung in Form eines Polymer-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Polymer-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Zubereitung in Form eines Compounds, die eine Hilfsstoffphase mit wenig­ stens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirkstoff und eine polymere Phase mit wenigstens einem Polymer aufweist.

Derartige Compounds sind physikalische Verbindungen von mindestens zwei Ausgangsstoffen und werden insbesondere im pharmazeutischen Bereich eingesetzt.

Es ist bekannt, zur Erreichung einer kontrollierten, verzögerten oder von physiologischen Parametern abhän­ gigen Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Zuberei­ tung, die Ausgangsstoffe derart zu verarbeiten, daß die resultierenden Zubereitungen bzw. die aus diesen Zube­ reitungen hergestellten Arzneiformen eine polymere Pha­ se in Form eines Polymerüberzugs bzw. eines Polymerma­ trixsystems aufweisen.

Der die Freisetzung kontrollierende Effekt einer sol­ chen Zubereitung oder Arzneiform, auch Controlled Re­ lease Zubereitung (CR), wird einerseits durch die Ei­ genschaften der polymeren Phase selbst, wie beispiels­ weise Benetzbarkeit, Quellbarkeit oder Kristallinität, und andererseits durch die Struktur der durch die poly­ mere Phase gebildeten Matrix gesteuert. Diese Matrix­ struktur, die homogen oder heterogen ausgebildet sein kann, ist entweder bereits in der Zubereitung selbst vorhanden oder entsteht während der Verarbeitung der Zubereitung zur Arzneiform.

Als die Freisetzung beeinflussende Eigenschaften der polymere Phase seien hier die Löslichkeitseigenschaften genannt. So sind Polymere bzw. Makromoleküle aufgrund ihrer Unlöslichkeit und/oder Quellbarkeit in wäßrigen Lösungsmitteln geeignet, Wirkstoffe, die in einer Ma­ trix solcher Polymere bzw. Makromoleküle eingebettet sind, durch die Poren der Matrix verzögert freizuset­ zen. Weiterhin sind Arzneiformen mit Polymerstoffen be­ kannt, die aufgrund der Löslichkeit der Polymere im Ma­ gen- oder Darmsaft eine den Ort der Freisetzung kon­ trollierende Zubereitung darstellen.

Bei diesen die Wirkstofffreisetzung kontrollierenden Zubereitungen sind insbesondere zwei Gruppen zu unter­ scheiden.

Einerseits sind polymerhaltige Partikel in einer Grö­ ßenordnung von ca. 0,01 bis 2 mm bekannt, die auch als Mikropartikel (0,05 bis 0,2 mm), Granulatkörner oder Pellets bezeichnet werden. Aber auch die erst seit kür­ zerer Zeit bekannten Mikropartikel bzw. Mikrosphärulen mit einer typischen Größe von 50 bis 200 µm, Nanoparti­ kel, Nanopellets und Nanosphärulen werden, sofern sie eine polymere Phase aufweisen, der Gruppe der polymer­ haltigen Partikel im Sinne dieser Erfindung zugeordnet. Die Partikel liegen als eigenständige Freisetzungsein­ heit in Form einer partikulären Matrix vor, wobei dann bereits die Zubereitung eine Matrixstruktur aufweist.

Andererseits können die beschriebenen polymerhaltigen Partikel zu größeren Freisetzungseinheiten bzw. größe­ ren Matrixeinheiten vereinigt werden. Diese Weiterver­ arbeitung wird weiter unten im einzelnen ausgeführt.

Als Beispiele der partikulären Matrices, deren Partikel eigenständige Freisetzungseinheiten bilden, seien die Dispersion von Mikropartikeln zur parenteralen Injekti­ on, die eine kontrollierte Freisetzung von LH-RH-Ana­ loga erlauben, sowie die Füllung von Pellets in eine Gelatinekapsel bei Handelspräparaten wie Sympathomime­ tika genannt. Diese werden von Müller, R.H., Hilde­ brand, G.E. (Hrsg.) in "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesell­ schaft mbH Stuttgart, (1996), von Bauer, K.H., Fröm­ ming, K.-H., Führer, C. in "Pharmazeutische Technolo­ gie", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, (1991), sowie von List, P.H. "Arzneiformenlehre", Wissenschaft­ liche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1985) be­ schrieben.

Weiterhin sind in der EP 0 361 677 A1 polymerhaltige Zusammensetzungen beschrieben, die eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen sollen. Zur Her­ stellung dieser Zusammensetzungen wird ein Sprüh­ trocknungsverfahren offenbart, so daß unter Anwendung der Lehre dieser Druckschrift Partikel mit einer Größe von mindestens 30 µm erhalten werden, die den Wirkstoff in gleichmäßiger Verteilung aufweisen.

Zur Herstellung dieser Zubereitungen mit partikulärer Matrixstruktur werden in der Literatur mehrere Verfahren beschrieben.

Bei den Verfahren nach der "solvent evaporation" oder der "in-liquid-drying method" ist das Polymer bzw. der Matrixbildner eine in einem organischen Lösungsmittel lösliche Substanz (z. B. Polymere wie Polylactide, Poly­ lactid/glycolid). Das Polymer wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, der Wirkstoff wird ebenfalls in der organischen Phase gelöst oder - im Falle unlösli­ cher Wirkstoffe - dispergiert. Die den Wirkstoff ent­ haltende Lösung des Polymers bzw. Matrixbildners wird dann in eine wäßrige Tensidlösung gegeben und durch Rühren eine O/W-Emulsion hergestellt. Das organische Lösungsmittel wird dann entfernt, der Matrixbildner präzipitiert und es entstehen feste Pellets bzw. Mikro­ partikel. Je nach der Methode zur Entfernung des Lö­ sungsmittels unterscheidet man "solvent evaporation" und "in-Liquid-Drying-method".

Diese Verfahren werden von Speiser, P. in Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.) "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesell­ schaft mbH Stuttgart (1996), von Beck, L.R., Pope, V.Z., Cowsar, D.R., Lewis, D.H., Tice, T.R. in "Evaluation of a new three-month injectable contracep­ tive microsphere system in primates (baboons)", Con­ tracept. Deliv.l Syst., 1, 79-80 (1980), von Beck, L.R., Flowers, C.E., Pope, V.Z., Tice, T.R., Wilborn, W.H. in "Clinical evaluation of an improved injectable microcapsule contraceptive system" in Amer. J. Obstet. Gynecol. 147 (7), 815-821 (1983) und von Beck, L.R., Pope, V.Z., Flowers, C.E., Cowsar, D.R., Tice, T.R., Lewis, D.H., Dunn, R.L., Moore, A.B., Gilley, R.M. in "Poly(d,l-lactide-coglycolide)/norethisterone microcap­ sules: An injectable biogradable contraceptive" in Biol. Reprod. 28, 186-195 (1983a) beschrieben.

Mit diesen Verfahren können sehr feine Partikel im Be­ reich von wenigen Mikrometern erhalten werden. Nachtei­ lig ist jedoch der große Aufwand, mit dem die Herstel­ lungsmethode verbunden ist, sowie die Belastung der Partikel mit Restlösungsmittel. Aus diesem Grund gibt es auch bisher in Deutschland noch kein Produkt, das nach einer dieser Methoden hergestellt worden ist und die Zulassungskriterien für ein Arzneimittel erfüllt.

Alternativ kann man die den Wirkstoff enthaltende Lö­ sung des Polymers bzw. des Matrixbildners versprühen. Auch hier ist ein Restgehalt an organischen Lösungsmit­ teln im Produkt aufgrund des Herstellungsverfahrens nicht zu vermeiden. Nach diesem Verfahren hergestellte Produkte, wie z. B. Mikropartikel zur parenteralen Applikation von Bromocriptin, werden von Fahr, A., Kissel, T. in Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.), "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1996) beschrieben. Sie sind auf dem pharmazeutischen Markt. Das Problem des Restlösungsmittelgehaltes ist jedoch nur dadurch verdrängt worden, daß hier auch die Freisetzung des toxischen Lösungsmittels verzögert und damit in geringer Menge erfolgt. Mit der pro Tag aus der Matrix freigegebenen Menge bleibt man unter dem maximalen täglich tolerierten Wert.

Alle bisher genannten Verfahren sind dadurch gekenn­ zeichnet, daß die polymere Phase bzw. der Matrixbildner in einer gelösten Form als Molekül vorliegt und sich in einem organischen Lösungsmittel befindet. Es entstehen partikuläre Zubereitungen, deren polymere Phase den Wirkstoff molekulardispers oder in Form feiner Partikel enthält. Diese Zubereitungen weisen eine sogenannte he­ terogene Matrixstruktur auf, wie auch von Fahr, A., Kissel, T. in Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.), "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1996) beschrieben ist.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer partikulä­ ren Zubereitung mit polymerer Phase unter Vermeidung der Verwendung von organischem Lösungsmittel wird in der EP 0 361 677 dargestellt. Der nach dieser Druck­ schrift wasserlösliche Matrixbildner bzw. die polymere Phase wird in Wasser gelöst (z. B. Ethylacrylat/Meth­ acrylat-Copolymer in ammoniakalischer Lösung), der Wirkstoff wird ebenfalls gelöst oder dispergiert und - im Gegensatz zu "solvent evaporation" und "in liquid-drying-method" - anstatt einer O/W- nun eine W/O-Emu­ lsion hergestellt. Dispersionsmedien sind mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, z. B. flüssi­ ges Paraffin oder Methylenchlorid. Der Matrixbildner kann in Wasser gelöst oder auch in der Wasserphase emulgiert werden. Im zweiten Fall wird eine Emulsion in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungs­ mittel dispergiert. Durch aufwendige azeotrope Destil­ lation von Wasser und organischem Lösungsmittel werden Polymerpartikel ausgefällt, die den Wirkstoff in mole­ kulardisperser oder partikulärer Verteilung einschlie­ ßen. Gewinnung der Partikel erfolgt durch Separation mittels Filtration und anschließendes Waschen.

In der US 5 043 280 wird ein Verfahren zur Herstellung einer partikulären Zubereitung durch Extraktion in überkritischen Gasen beschrieben. Hierbei ist der Ma­ trixbildner - wie bei der "solvent evaporation" - eine in einem organischen Lösungsmittel lösliche Substanz, wie z. B. ein Polymer. Das Polymer wird in einem organi­ schen Lösungsmittel gelöst, der Wirkstoff wird eben­ falls gelöst oder - im Falle unlöslicher Wirkstoffe - in der organischen Phase dispergiert. Die den Wirkstoff enthaltende Lösung des Matrixbildners wird dann in einer überkritischen Gasphase fein versprüht. Feine Tropfen verteilen sich im überkritischen Gas, das das organische Lösungsmittel aus den Tropfen extrahiert. Als Folge kommt es zur Präzipitation von Partikeln, die den Wirkstoff enthalten.

Auch diese genannten Verfahren führen zu Zubereitungen, die den Wirkstoff in molekulardisperser bzw. partikulä­ rer Form in der polymeren Phase eingebettet aufweisen. Durch diesen verfahrensbedingten Einschluß des Wirk­ stoffs in die polymere Phase weist die Außenphase der Zubereitung größtenteils Polymer auf, wodurch auch die pharmazeutischen Eigenschaften, die für eine eventuelle Weiterverarbeitung von Bedeutung sind, festgelegt wer­ den. Ferner weisen die genannten Zubereitungen den Nachteil auf, daß sie nur unter erheblichem Kosten- und Zeitaufwand herstellbar sind.

Die Möglichkeit der Weiterverarbeitung partikulärer, polymerhaltiger Zubereitungen zu Arzneiformen, die grö­ ßere Matrixeinheiten aufweisen, wie beispielsweise zu Tabletten, Drageekernen oder Implantaten ist bekannt. So wird von Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.) in "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1996), die Herstellung von LH-RH-Analoga enthaltenden Implantaten beschrieben. Von besonderer Bedeutung ist dabei die Herstellung von Tabletten, da diese Arznei­ form viele Vorteile aufweist, wie beispielsweise die Möglichkeit zur Verarbeitung fast aller festen Wirk­ stoffe, die hohe Dosierungsgenauigkeit, die einfache Einnahme und Handhabung und die gute Lager- und Trans­ portierfähigkeit.

Die Herstellung von Arzneiformen, die größere Matrix­ einheiten darstellen, und insbesondere von Tabletten, erfolgt üblicherweise durch Komprimierung. Dabei sind zur Verarbeitung der herkömmlichen polymerhaltigen Zu­ bereitungen in Form der partikulären Matrices mehrere Verfahrensschritte notwendig.

Zuerst werden die verschiedenen Inhaltsstoffe, wie bei­ spielsweise verschiedene Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Polymere homogen vermischt. Anschließend wird die Mi­ schung einer Feuchtgranulation durch Zusatz von Binde-, Kleb- oder Lösungsmitteln unterzogen. Das resultierende Granulat wird zum Entzug der Restfeuchte getrocknet. Die Komprimierung zu Tabletten, Drageekernen oder Im­ plantaten erfolgt dann mit dem trockenen Granulat unter Zusatz von weiteren Hilfsstoffen, wie Fließregulie­ rungs-, Schmier- und Formtrennmitteln.

Nachteilig ist, daß der Wirkstoff während der Feucht­ granulation über lange Zeit der Feuchtigkeit des Binde-, Kleb- oder Lösungsmittels ausgesetzt wird, und während des notwendigen Trocknungsverfahrens zwingend einer er­ höhten Temperatur ausgesetzt wird. Weiterhin ist das Verfahren aufgrund der verschiedenen Einzelschritte und hierbei benötigter Vorrichtungen und Geräte mit relativ großem Zeitaufwand verbunden und somit kostenintensiv.

Die Direkttablettierung von Zubereitungen mit polymeren Bestandteilen, die zur Herstellung von Tabletten ohne polymere Phase aufgrund der niedrigen Kosten und der schnellen Durchführbarkeit bereits häufig angewendet wird, ist bisher aufgrund folgender Schwierigkeiten nicht möglich gewesen.

Zum einen weisen die Polymere durch überwiegend elasti­ sche Verformung ein schlechtes Komprimierverhalten auf, da eine Komprimierung üblicherweise hauptsächlich durch plastische Verformung erreicht wird.

Zum anderen neigt die Tablettiermischung zu einer unerwünschten Entmischung zwischen pulverisierten Wirk­ stoffen und/oder Hilfsstoffen und Polymeren aufgrund der unterschiedlichen Oberflächenbeschaffenheit und der daraus resultierenden unterschiedlichen Fließeigen­ schaften. Bei der Direkttablettierung würden daher durch die fortschreitende Entmischung des Tablettier­ guts stark inhomogene Tabletten erhalten werden.

Ein weiteres Problem ist das allgemein schlechte Fließ­ verhalten der Polymere. Dies hat zur Folge, daß ein zu­ friedenstellender Retardeffekt durch die begrenzte Bei­ mischungsfähigkeit von Polymeren zur Tablettiermischung nicht erreicht wird. In der Literatur wird von McGini­ ty, J.W., Cameron, C.G., Cuff. G.W. in "Con­ trolled-release teophylline tablet formulations containig acry­ lic resins. I. Dissolution properties of tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 9 (162), 57-68 (1983) und von Cameron, C.G., McGinity, J.W in "Controlled-release teophylline tablet formulations containig acrylic resins. II. Combination resin formu­ lations." und "III. Influence of filler excipient.", a.a.O. 13 (8), 1409-1427 (1987), a.a.O. 13 (2), 303-318 (1987) bei Acrylatpolymeren ein in der Regel maximaler Zusatz von 10-15% Polymer in einer Tablettenrezeptur zur Direkttablettierung beschrieben.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zu­ bereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds zur Verfügung zu stellen, die eine Hilfsstoff- und/oder ei­ ne Wirkstoffphase und eine polymere Phase aufweist. Die Zubereitung soll einen ausreichend großen Polymeranteil aufweisen, so daß eine kontrollierte Freisetzung des enthaltenen oder bei einer Verarbeitung zu größeren Ma­ trixeinheiten nachträglich hinzugefügten Wirkstoffs er­ möglicht wird. Außerdem soll die Zubereitung mittels Direkttablettierung zu größeren Matrixeinheiten verar­ beitet werden können. Ferner soll ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung angegeben werden.

Erfindungsgemäß ist erkannt worden, daß die Lösung der Aufgabe durch die in Anspruch 1 beschriebene Zuberei­ tung möglich ist, die eine Hilfsstoffphase mit wenig­ stens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirkstoff und eine polymere Phase mit wenigstens einem Polymer aufweist, wobei die polymere Phase inkohärent ist und die Hilfs- und/oder Wirkstoff­ phase kohärent ist.

Insbesondere kann die polymere Phase auch frei von Hilfs- und/oder Wirkstoffphase sein.

Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung kann der Anteil an polymerer Phase bezogen auf die Gesamtmenge von Hilfsstoff- und/oder Wirkstoffphase und polymerer Phase zwischen 1 und 98% betragen.

Insbesondere kann die Zubereitung einen Anteil an poly­ merer Phase von 10 bis 95% aufweisen.

Ferner kann der Anteil der polymeren Phase in der Zube­ reitung mehr als 15% und höchstens 90% betragen.

Besonders vorteilhaft zur Ausführung der vorliegenden Erfindung ist es aber, wenn die polymere Phase einen Anteil von 40 bis 70% bezogen auf die Gesamtmenge von Hilfsstoff- und/oder Wirkstoffphase und polymerer Phase aufweist.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann grundsätzlich je­ de Art von Wirkstoff aufweisen oder frei von Wirkstoff sein. Ferner kann der Wirkstoff der Zubereitung nach­ träglich, z. B. vor einer Weiterverarbeitung zu größeren Matrixeinheiten zugesetzt werden. Im allgemeinen kann die Zubereitung folgende Wirkstoffgruppen enthalten:

• - hydroxylierte Kohlenwasserstoffe
• - Carbonylverbindungen wie Ketone (z. B. Haloperidol), Monosaccharide, Disaccharide und Aminozucker
• - Carbonsäuren wie aliphatische Carbonsäuren, Ester aliphatischer und aromatischer, Carbonsäuren, basisch substituierte Ester aliphatischer und aromatischer Car­ bonsäuren (z. B. Atropin, Scopolamin), Lactone (z. B. Erythromycin), Amide und Imide aliphatischer Carbonsäu­ ren, Aminosäuren, aliphatische Aminocarbonsäuren, Pep­ tide (z. B. Ciclosporin), Polypeptide, β-Lactamderivate, Penicilline, Cephalosporine, aromatische Carbonsäuren (z. B. Acetylsalicylsäure), Amide aromatischer Carbon­ säuren, vinyloge Carbonsäuren und vinyloge Carbonsäure­ ester
• - Kohlensäurederivate wie Urethane und Thiourethane, Harnstoff und Harnstoffderivate, Guanidinderivate, Hy­ dantoine, Barbitursäurederivate und Thiobarbitursäure­ derivate
• - Nitroverbindungen wie aromatische Nitroverbindungen und heteroaromatische Nitroverbindungen
• - Amine wie aliphatische Amine, Aminoglykoside, Phenyl­ alkylamine, Ephedrinderivate, Hydroxyphenylethanolami­ ne, Adrenalinderivate, Amfetaminderivate, aromatische Amine und Derivate, quartäre Ammoniumverbindungen
• - schwefelhaltige Verbindungen wie Thiole und Disulfane
• - Sulfone, Sulfonsäureester und Sulfonsäureamide
• - Polycarbocyclen wie Tetracycline, Steroide mit aroma­ tischem Ring A, Steroide mit alpha, beta-ungesättigter Carbonylfunktion im Ring A und alpha Ketol-Gruppe (oder Methylketo-Gruppe) am C 17, Steroide mit einem Buteno­ lid-Ring am C 17, Steroide mit einem Pentadienolid-Ring am C 17 und Seco-Steroide
• - O-haltige Heterocyclen wie Chromanderivate (z. B. Cromoglicinsäure)
• - N-haltige Heterocyclen wie Pyrazolderivate (z. B. Propyphenazon, Phenylbutazon)
• - Imidazolderivate (z. B. Histamin, Pilocarpin), Pyri­ dinderivate (z. B. Pyridoxin, Nicotinsäure), Pyrimidin­ derivate (z. B. Trimetoprim), Indolderivate (z. B. Indo­ metacin), Lysergsäurederivate (z. B. Ergotamin), Yohim­ banderivate, Pyrrolidinderivate, Purinderivate (z. B. Allopurinol), Xanthinderivate, 8-Hydroxychinolin­ derivate, Amino-hydroxy-alkylierte Chinoline, Amino­ chinoline, Isochinolinderivate (z. B. Morphin, Codein), Chinazolinderivate, Benzopyridazinderivate, Pteridinde­ rivate (z. B. Methotrexat), 1,4-Benzodiazepinderivate, tricyclische N-haltige Heterocyclen, Acridinderivate (z. B. Ethacridin) und Dibenzazepinderivate (z. B. Trimi­ pramin)
• - S-haltige Heterocyclen wie Thioxanthenderivate (z. B Chlorprothixen)
• - N,O- und N,S-haltige Heterocyclen wie monocyclische N,O-haltige Heterocyclen, monocyclische N,S-haltige He­ terocyclen, Thiadiazinderivate, bicyclische N,S-haltige Heterocyclen, Benzothiadiazinderivate, tricyclische N,S-haltige Heterocyclen und Phenothiazinderivate
• - O,P,N-haltige Heterocyclen (z. B. Cyclophosphamid)

Als Polymer kann die erfindungsgemäße Zubereitung übli­ che Polymere aufweisen, wie beispielsweise Polyacrylate oder Polymethacrylate (Eudragit E, L, F), Cellulosen und Cellulosederivate (Methylhydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuc­ cinat (Aquoat®)) oder natürliche Polymere (Schellack, Wachse, Bienenwachs, Glanz-Wachse). Durch die Wahl des Polymers kann die Freisetzungseigenschaft der Zuberei­ tung oder der daraus hergestellten größeren Matrixein­ heiten gesteuert werden. So kann durch Einsatz von Me­ thylhydroxypropylcellulose eine im Vergleich zu nicht retardierten Tabletten nur gering verzögerte Freiset­ zung des Wirkstoffs erreicht werden. Die Verwendung von Eudragit E als Polymer führt zu einer verzögerten Frei­ setzung des Wirkstoffs bereits im Magen. Weist die Zu­ bereitung Eudragit L bzw. F als Polymere auf, so ist eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs erst im Darmbereich möglich.

Als Hilfsstoffe können insbesondere die folgenden Stoffgruppen verwendet werden:
Füllstoffe aus dem Bereich der Zucker, wie beispiels­ weise Di-Saccharide (Laktose, Saccharose), Mo­ no-Saccharide (Glukose, Fruktose) oder Poly-Saccharide (Stärken, Mais- oder Kartoffelstärke, Cellulosen, na­ türliches Cellulose-Pulver, Mikrokristalline Cellulo­ se), Zucker-Alkohole, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit, oder Calcium-Phosphate.

Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon CL), Gelatine, Stärkekleister, Cellulosen, Cellulose­ ether oder Zucker.

Erfindungsgemäß ist festgestellt worden, daß eine Zube­ reitung in Form eines polymerhaltigen Compounds, die eine Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirk­ stoff und eine polymere Phase mit wenigstens einem Po­ lymer aufweist, wobei die polymere Phase der Zuberei­ tung inkohärent ist und die Hilfs- und/oder Wirkstoff­ phase kohärent ist, erhalten wird, wenn die verschiede­ nen Phasen der Zubereitung zusammen in einer Flüssig­ keit suspendiert oder suspendiert und gelöst werden, wobei die polymere Phase in der Flüssigkeit nicht lös­ lich ist, und diese Suspension anschließend sprühge­ trocknet wird.

Hierbei wird insbesondere eine Zubereitung erhalten, deren polymere Phase frei von Hilfs- und/oder Wirk­ stoffphase ist.

Ebenso ist es möglich, die Suspension, wie in Anspruch 12 beschrieben, in einem Fließbett- oder Wirbelschicht­ trockner zu trocknen.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wer­ den die entsprechenden Mengen an Polymer und Hilfsstoff und/oder Wirkstoff in einer Flüssigkeit mit Hilfe eines hochtourigen Rührers oder eines Dispergators suspen­ diert oder suspendiert und gelöst, wobei das Polymer, im Gegensatz zu den bekannten Verfahren in der Flüssig­ keit nicht löslich ist, sondern als Feststoffpartikel vorliegt. In Abhängigkeit vom zu suspendierenden Poly­ mer ist darauf zu achten, daß bei der Dispergierung keine zu hohen Scherkräfte und Temperaturen auftreten, die zu einer Aggregation bzw. einem Zusammenfließen von Polymerpartikeln führen.

Die verwendete Flüssigkeit ist insbesondere deminerali­ siertes Wasser oder ein wäßriges oder organisches Dis­ persions- bzw. Suspensionsmittel.

Die jeweils gewünschte Viskosität der im Sprühtrockner, Fließbett- oder Wirbelschichttrockner zu versprühenden Suspension wird über den prozentualen Feststoff-Anteil gesteuert. Zusätzliche Regulationsmöglichkeiten beste­ hen bei wasserlöslichen Hilfsstoffen über deren Konzen­ tration und chemische Natur (z. B. Lactose, Hilfsstoffe mit ausgeprägtem viskositätserhöhenden Effekt).

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung ist der in An­ spruch 14 beschriebene Zusatz von Netzmittel und/oder Bindemittel und/oder Weichmacher (z. B. Tri-Ethyl-Citrat, Propylen-Glycol, u. a.) zur Suspension. Als Bindemittel sind insbesondere Polyvinylpyrrolidon, Ge­ latine, Stärkekleister, Cellulose, Celluloseether oder Zucker geeignet. Sie erhöhen die mechanische Festigkeit der Zubereitung. Der Weichmacher erlaubt einen validie­ rungsfähigen Einfluß auf die Plastizität, Verformbar­ keit und Verfilmbarkeit des Polymers und ermöglicht da­ mit die Steuerbarkeit der Freigabe des Wirkstoffs neben dem Retard-Effekt des Polymers an sich. Als Weichmacher können vor allem Tri-Ethyl-Citrat und Propylenglycol eingesetzt werden. Aber auch andere innere und äußere Weichmacher, die als übliche Zusätze zu Polymeren be­ kannt sind, sind zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung geeignet.

Die Suspension wird anschließend bei Sprühdrücken übli­ cherweise über 20 bar mit Hilfe geeigneter Ein- und Mehrstoff-Düsen im Sprühturm bei geeigneten Abluft-Tem­ peraturen, in Abhängigkeit von der Sensibilität der Wirk- und Hilfsstoffe sowie von den apparativen Gegebenheiten des Sprühturmes und dessen Peripherie, sprühgetrocknet oder im Fließbett- oder Wirbelschicht­ trockner getrocknet.

Die erhaltene Zubereitung kann anschließend, soweit es erforderlich ist, noch nachgetrocknet werden. Hierbei ist eine Nachtrocknung und/oder eine zusätzliche Agglo­ meration der Zubereitung auf Fließbett- oder Wirbel­ schichttrocknern möglich.

Aufgrund des Trocknungsvorgangs im Sprühtrockner, Fließbett- oder Wirbelschichttrockner weist die erhal­ tene Zubereitung eine angenähert sphärische Form auf.

Es ist erfindungsgemäß erkannt worden, daß die be­ schriebene Zubereitung, die eine inkohärente polymere Phase und eine kohärente Hilfsstoff- und/oder Wirk­ stoffphase aufweist, sich zur Verwendung bei der Herstellung von größeren Matrixeinheiten mit kontrol­ lierten Freisetzungseigenschaften eignet. Hierbei kön­ nen sämtliche bekannten Verfahren angewendet werden, so daß größere Matrixeinheiten jeder beliebigen Form er­ halten werden, wie beispielsweise Tabletten, Pellets oder zylinderförmige Stäbchen. Ebenso können mit der erfindungsgemäßen Zubereitung die bekannten Verfahren zur Herstellung von Extrusions- oder Sphäronisations­ pellets oder zur Abfüllung der Zubereitung in Kapseln durchgeführt werden.

Ferner ist erkannt worden, daß sich die erfindungsgemä­ ße Zubereitung insbesondere zur Herstellung von größe­ ren Matrixeinheiten und/oder Tabletten mit kontrollier­ ten Freisetzungseigenschaften mittels Direkttablettie­ rung eignet. Dies ist trotz des hohen Polymeranteils der Zubereitung möglich, da durch das erfindungsgemäße Verfahren unter anderem eine sehr gute Fließeigenschaft und ein verbessertes Komprimierverhalten der Zuberei­ tung erreicht wird.

Vorteilhaft ist insbesondere die Herstellung von Ta­ bletten mittels Direkttablettierung aus einer wirk­ stofffreien Zubereitung, die mit wenigstens einem Wirk­ stoff und bei Bedarf mit weiteren Hilfsstoffen gemischt wird, sowie aus einer wirkstoffhaltigen Zubereitung, die unter Umständen zusätzlich noch mit wenigstens ei­ nem Wirkstoff und soweit erforderlich mit weiteren Hilfsstoffen gemischt werden kann.

Neben den üblichen Tabletten sind insbesondere auch Drageekerne, Film- oder Manteltablettenkerne oder zy­ linderförmige Stäbchen durch Direkttablettierung bzw. direkte Komprimierung erhältlich.

Ferner kann die erfindungsgemäße Zubereitung zur Her­ stellung größerer Matrixeinheiten verwendet werden, die verschiedene Wirkstoffe oder den gleichen Wirkstoff in unterschiedlichen Dosen aufweisen, wobei jeder Wirk­ stoff oder jede Dosis einen eigenen, von den anderen Wirkstoffen oder Dosen unabhängigen Freisetzungszeit­ punkt aufweist. Hierzu wird eine wirkstoffhaltige er­ findungsgemäße Zubereitung, die auch zusätzlich noch wenigstens einen Hilfsstoff aufweisen kann, mit wenig­ stens einem weiteren oder demselben Wirkstoff, falls erforderlich unter Zusatz von Hilfsstoffen, wie bei­ spielsweise Füll-, Formtrenn- oder Bindemitteln, ge­ mischt. Die Mischung wird dann mittels Direkttablettie­ rung oder nach anderen bekannten Verfahren zu größeren Matrixeinheiten verarbeitet. Dies ist besonders bei in­ kompatiblen Wirkstoffen vorteilhaft, da diese Vorge­ hensweise zu einer räumlichen Trennung der Wirkstoffe in der Arzneiform führt.

Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung in einem Verfahren zur Herstellung von größeren Matrix­ einheiten werden Modifikationen des Freisetzungsprofils ermöglicht, da der oder die Wirkstoffe in der größeren Matrixeinheit unterschiedlich stark in der polymeren Phase eingeschlossen sind und somit unterschiedlich schnell freigesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Zubereitung zur Direkttablettierung weist insbesondere den Vorteil auf, daß die Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe durch den ange­ wandten Trocknungsvorgang gegenüber der herkömmlichen Feuchtgranulierung, die bisher als Vorstufe zur Kompri­ mierung von polymerhaltigen Zubereitungen erforderlich gewesen ist, nur sehr kurze Zeit der Feuchtigkeit aus­ gesetzt werden. Die Temperaturbelastung ist bei den ge­ nannten Trocknungsverfahren steuerbar und sogar auszu­ schalten, wenn im Luftstrom bei Raumtemperatur getrock­ net wird.

Zur Herstellung größerer Matrixeinheiten nach bekannten Verfahren sei beispielsweise die Herstellung von Pel­ lets angeführt. Dazu wird die erfindungsgemäße Zuberei­ tung unter Zusatz adäquater Hilfsstoffe mit einem für die Pelletherstellung üblichen Extruder extrudiert und über eine anschließende Sphäronisation in Kügelchen von Pelletgröße überführt. Alternativ kann die Herstellung über einen Lochwalzenkompaktor mit angeschlossenem Pel­ letierbehälter erfolgen. Mögliche Geräte sind Spheroni­ zer® und Marumizer®. Ebenso können diese Pellets durch Einsatz eines Pelletiertellers aus der beschriebenen Zubereitung hergestellt werden.

Diese Pellets können ebenso wie die Zubereitung selbst beispielsweise in Kapseln abgefüllt oder zu größeren Einheiten verpreßt werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungs­ beispielen und Figuren näher erläutert, die jedoch den Erfindungsgedanken in keinem Fall einschränken und auf die bezüglich der Offenbarung aller im Text nicht näher erläuterten erfindungsgemäßen Einzelheiten ausdrücklich verwiesen wird.

1. Herstellung einer Lactose-Ethylcellulose-Zubereitung (50 : 50)

Beide Komponenten werden mit Hilfe eines Rührers in de­ mineralisiertem Wasser dispergiert. Die Dispersion wird bei einem Feststoffgehalt von bis zu 40 Prozent und einem Sprühpumpen-Druck von 30-50 bar in einem Labor-Sprühturm bei Abluft-Temperaturen zwischen 70 und 100 Grad Celsius versprüht.

Das Ergebnis ist ein gut fließfähiges Sprüh-Agglomerat bestehend aus Lactose und Ethylcellulose in einer Korn­ größenverteilung zwischen 1 und 630 µm, wobei der Hauptanteil von 50-80% zwischen 63 und 400 µm liegt.

Die so hergestellte Zubereitung zeichnet sich insbeson­ dere aufgrund ihres Merkmals, daß die polymere Phase inkohärent und die Hilfsstoff- und/oder Wirkstoffphase kohärent ist, sowie ihrer angenähert sphärischen Form und ihrer Oberflächenbeschaffenheit (Kavitäten, Lakto­ se) als sehr gut mit Wirkstoff misch- und beladbar aus.

Bei lipophilen Wirkstoffen kann die Freisetzungsdauer der Wirkstoffe bei direkter Mischung mit der Zuberei­ tung bis zum Faktor drei gegenüber nicht retardierten Tabletten verlängert werden. Die Freisetzungsdauer kann wiederum durch Veränderung des Polymer-Anteiles in der Tablettiermasse, z. B. durch Zumischen eines Füllstoffes der Typen Stärke oder Laktose variiert werden.

2. Herstellung einer Acetylsalicylsäure (ASS) aufwei­ senden Lactose-Ethylcellulose-Zubereitung

Die Herstellung erfolgt wie in 1. beschrieben, die Mi­ schung der Komponenten Lactose:Ethylcellulose:ASS er­ folgt im Gewichtsverhältnis 45 : 45 : 10.

3. Herstellung einer Tablette aus einer Acetylsalicyl­ säure (ASS) aufweisenden Zubereitung

Die unter 1. hergestellte Wirkstoff-freie Lactose-Ethylcelluose-Zubereitung wird mit ASS im Verhältnis 90 : 10 gemischt, der Mischung wird 0,5% Aerosil und 1% Magnesiumstearat zugesetzt und direkttablettiert.

4. Herstellung einer Tablette aus einer Acetylsalicyl­ säure (ASS) aufweisenden Zubereitung

Der unter 2. hergestellten ASS-beladenen Lac­ tose-Ethylcelluose-Zubereitung werden 0,5% Aerosil und 1% Magnesiumstearat zugesetzt und direkttablettiert.

5. Herstellung einer Paracetamol-Lactose-Ethylcellu­ lose-Zubereitung (20 : 40 : 40)

Alle Komponenten werden in demineralisiertem Wasser dispergiert und auf eine gewünschte pumpen- und druck­ abhängige Viskosität eingestellt. Es erfolgt die Ver­ sprühung nach den oben beschriebenen Verfahren. Die so hergestellte Zubereitung ist aufgrund ihrer Pulverei­ genschaften unmittelbar für die Direkttablettierung ge­ eignet, wobei durch den variabel einstellbaren Prozent­ anteil an Polymer - durch Zumischung von weiteren Hilfsstoffen, variable Tablettenhärte - die Freigabe des Wirkstoffes im gewünschten Umfang verzögert werden kann.

In Fig. 1 ist die Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren darge­ stellt: Der Matrixbildner (z. B. Polymerpartikel) wird in Wasser dispergiert, der Hilfsstoff und/oder Wirk­ stoff wird ebenfalls in der Wasserphase gelöst bzw. dispergiert und die Suspension wird versprüht, wobei das Wasser durch Trocknen entfernt wird. Es entsteht eine Zubereitung, die selbst aus kleinen Polymerparti­ keln zusammengesetzt ist, wobei die Zwischenräume mit dem Hilfsstoff (links) oder mit Hilfs- und Wirkstoff gefüllt sind (rechts). Die Zubereitung weist eine inkohärente polymere Phase und eine kohärente Hilfs- und/oder Wirkstoffphase auf.

Fig. 2 zeigt ein Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung zur Herstellung größerer Matrixeinheiten. Die wirkstofffreie Zubereitung (z. B. aus Polymer und Lactose) wird mit dem Wirkstoff (in Pulverform) gemischt, gegebenenfalls Tablettierhilfs­ stoffe soweit erforderlich zugesetzt und die Mischung direkttablettiert. Aufgrund der angenähert sphärischen Form der Zubereitung ist ein gutes Fließen gesichert, so daß auch eine Zubereitung mit hohem Anteil an poly­ merer Phase direkt verpreßt werden kann. Unter Druck bildet die Zubereitung eine größere Matrixeinheit mit Gerüststruktur aus.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren werden in Fig. 3a gezeigt. Hier ist ein Tropfen eines organischen Lösungsmittels mit darin gelöstem Matrix­ bildner (z. B. Polymer) in einer Wasserphase dispergiert (O/W-Emulsion), wobei der Wirkstoff in der organischen Phase gelöst (links) oder bei unlöslichen Wirkstoffen dispergiert (rechts) sein kann. Die Entfernung des or­ ganischen Lösungsmittels führt zu Zubereitungen, bei denen der Wirkstoff in der polymeren Phase molekular­ dispers (gelöst) bzw. partikulär eingeschlossen und die polymere Phase kohärent ist.

Die Fig. 3b zeigt die im Stand der Technik beschriebe­ nen Verfahren, die zur Vermeidung von Rückständen des organischen Lösungsmittels in der Zubereitung das Poly­ mer in wäßriger Lösung lösen. Der Wassertropfen mit ge­ löstem Matrixbildner (z. B. Polymer) ist in einem orga­ nischen Lösungsmittel dispergiert (W/O-Emulsion), wobei der Wirkstoff in der Wasserphase gelöst (links) oder bei unlöslichen Wirkstoffen dispergiert (rechts) sein kann. Die Entfernung des Wassers führt wie in Fig. 3a wieder zu Zubereitungen, bei denen der Wirkstoff in der polymeren Phase molekulardispers (gelöst) bzw. partiku­ lär eingeschlossen ist. Die polymere Phase ist hier ebenfalls kohärent.

Fig. 4 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren zur Her­ stellung der erfindungsgemäßen Zubereitung. Die polyme­ re Phase ist nicht gelöst sondern in Wassertropfen dis­ pergiert bzw. suspendiert, die durch Sprühen in einer Gasphase verteilt werden. Ein Hilfsstoff (z. B. Lactose, links) oder ein Hilfsstoff und ein Wirkstoff (rechts) sind ebenfalls im Wassertropfen gelöst oder dispergiert bzw. suspendiert. Nach Entfernen des Wassers entsteht eine wirkstofffreie Hilfsstoff-Polymer-Zubereitung (links) oder eine Wirkstoff-Hilfsstoff-Polymer-Zu­ bereitung (rechts), wobei die polymere Phase in bei­ den Fällen inkohärent ist.

Claims (16)

1. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds mit einer Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfs­ stoff und/oder einer Wirkstoffphase mit wenigstens ei­ nem Wirkstoff und einer polymeren Phase mit wenigstens einem Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase der Zu­ bereitung inkohärent und daß die Hilfs- und/oder Wirk­ stoffphase der Zubereitung kohärent ist.

2. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase der Zu­ bereitung frei von Hilfs- und/oder Wirkstoff ist.

3. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der polymeren Phase der Zubereitung 1 bis 98% beträgt.

4. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der polymeren Phase der Zubereitung 10 bis 95% beträgt.

5. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der polymeren Phase der Zubereitung mehr als 15% und höchstens 90% beträgt.

6. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der polymeren Phase der Zubereitung 40 bis 70% beträgt.

7. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase ein Po­ lyacrylat und/oder ein Polymethacrylat aufweist.

8. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase ein Cel­ lulosederivat aufweist.

9. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase ein na­ türliches Polymer aufweist.

10. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffphase wenig­ stens einen Füllstoff und/oder wenigstens ein Bindemit­ tel aufweist.

11. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprü­ che 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Phasen der Zubereitung zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspen­ diert und gelöst werden, wobei die polymere Phase in der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension anschließend sprühgetrocknet wird.

12. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprü­ che 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Phasen der Zubereitung zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspen­ diert und gelöst werden, wobei die polymere Phase in der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension anschließend in einem Fließbett- oder Wirbel­ schicht-Trockner getrocknet wird.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit ein wäßri­ ges oder organisches Suspensionsmittel ist.

14. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprü­ che 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Suspension wenigstens ein Bindemittel und/oder wenigstens ein Netzmittel und/oder wenigstens ein Weichmacher zugesetzt wird.

15. Verwendung der Zubereitung in Form eines polymer­ haltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von größeren Matrixeinheiten mit kon­ trollierten Freisetzungseigenschaften nach bekannten Verfahren.

16. Verwendung der Zubereitung in Form eines polymer­ haltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von Tabletten und/oder größeren Matrix­ einheiten mit kontrollierten Freisetzungseigenschaften mittels Direkttablettierung.