DE19651734A1 - Zubereitung in Form eines Polymer-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Polymer-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten - Google Patents
Zubereitung in Form eines Polymer-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Polymer-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren MatrixeinheitenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Zubereitung in Form
eines Compounds, die eine Hilfsstoffphase mit wenig
stens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoffphase mit
wenigstens einem Wirkstoff und eine polymere Phase mit
wenigstens einem Polymer aufweist.
Derartige Compounds sind physikalische Verbindungen von
mindestens zwei Ausgangsstoffen und werden insbesondere
im pharmazeutischen Bereich eingesetzt.
Es ist bekannt, zur Erreichung einer kontrollierten,
verzögerten oder von physiologischen Parametern abhän
gigen Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Zuberei
tung, die Ausgangsstoffe derart zu verarbeiten, daß die
resultierenden Zubereitungen bzw. die aus diesen Zube
reitungen hergestellten Arzneiformen eine polymere Pha
se in Form eines Polymerüberzugs bzw. eines Polymerma
trixsystems aufweisen.
Der die Freisetzung kontrollierende Effekt einer sol
chen Zubereitung oder Arzneiform, auch Controlled Re
lease Zubereitung (CR), wird einerseits durch die Ei
genschaften der polymeren Phase selbst, wie beispiels
weise Benetzbarkeit, Quellbarkeit oder Kristallinität,
und andererseits durch die Struktur der durch die poly
mere Phase gebildeten Matrix gesteuert. Diese Matrix
struktur, die homogen oder heterogen ausgebildet sein
kann, ist entweder bereits in der Zubereitung selbst
vorhanden oder entsteht während der Verarbeitung der
Zubereitung zur Arzneiform.
Als die Freisetzung beeinflussende Eigenschaften der
polymere Phase seien hier die Löslichkeitseigenschaften
genannt. So sind Polymere bzw. Makromoleküle aufgrund
ihrer Unlöslichkeit und/oder Quellbarkeit in wäßrigen
Lösungsmitteln geeignet, Wirkstoffe, die in einer Ma
trix solcher Polymere bzw. Makromoleküle eingebettet
sind, durch die Poren der Matrix verzögert freizuset
zen. Weiterhin sind Arzneiformen mit Polymerstoffen be
kannt, die aufgrund der Löslichkeit der Polymere im Ma
gen- oder Darmsaft eine den Ort der Freisetzung kon
trollierende Zubereitung darstellen.
Bei diesen die Wirkstofffreisetzung kontrollierenden
Zubereitungen sind insbesondere zwei Gruppen zu unter
scheiden.
Einerseits sind polymerhaltige Partikel in einer Grö
ßenordnung von ca. 0,01 bis 2 mm bekannt, die auch als
Mikropartikel (0,05 bis 0,2 mm), Granulatkörner oder
Pellets bezeichnet werden. Aber auch die erst seit kür
zerer Zeit bekannten Mikropartikel bzw. Mikrosphärulen
mit einer typischen Größe von 50 bis 200 µm, Nanoparti
kel, Nanopellets und Nanosphärulen werden, sofern sie
eine polymere Phase aufweisen, der Gruppe der polymer
haltigen Partikel im Sinne dieser Erfindung zugeordnet.
Die Partikel liegen als eigenständige Freisetzungsein
heit in Form einer partikulären Matrix vor, wobei dann
bereits die Zubereitung eine Matrixstruktur aufweist.
Andererseits können die beschriebenen polymerhaltigen
Partikel zu größeren Freisetzungseinheiten bzw. größe
ren Matrixeinheiten vereinigt werden. Diese Weiterver
arbeitung wird weiter unten im einzelnen ausgeführt.
Als Beispiele der partikulären Matrices, deren Partikel
eigenständige Freisetzungseinheiten bilden, seien die
Dispersion von Mikropartikeln zur parenteralen Injekti
on, die eine kontrollierte Freisetzung von LH-RH-Ana
loga erlauben, sowie die Füllung von Pellets in eine
Gelatinekapsel bei Handelspräparaten wie Sympathomime
tika genannt. Diese werden von Müller, R.H., Hilde
brand, G.E. (Hrsg.) in "Pharmazeutische Technologie:
Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesell
schaft mbH Stuttgart, (1996), von Bauer, K.H., Fröm
ming, K.-H., Führer, C. in "Pharmazeutische Technolo
gie", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, (1991),
sowie von List, P.H. "Arzneiformenlehre", Wissenschaft
liche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1985) be
schrieben.
Weiterhin sind in der EP 0 361 677 A1 polymerhaltige
Zusammensetzungen beschrieben, die eine verzögerte
Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen sollen. Zur Her
stellung dieser Zusammensetzungen wird ein Sprüh
trocknungsverfahren offenbart, so daß unter Anwendung
der Lehre dieser Druckschrift Partikel mit einer Größe
von mindestens 30 µm erhalten werden, die den Wirkstoff
in gleichmäßiger Verteilung aufweisen.
Zur Herstellung dieser Zubereitungen mit partikulärer
Matrixstruktur werden in der Literatur mehrere Verfahren
beschrieben.
Bei den Verfahren nach der "solvent evaporation" oder
der "in-liquid-drying method" ist das Polymer bzw. der
Matrixbildner eine in einem organischen Lösungsmittel
lösliche Substanz (z. B. Polymere wie Polylactide, Poly
lactid/glycolid). Das Polymer wird in einem organischen
Lösungsmittel gelöst, der Wirkstoff wird ebenfalls in
der organischen Phase gelöst oder - im Falle unlösli
cher Wirkstoffe - dispergiert. Die den Wirkstoff ent
haltende Lösung des Polymers bzw. Matrixbildners wird
dann in eine wäßrige Tensidlösung gegeben und durch
Rühren eine O/W-Emulsion hergestellt. Das organische
Lösungsmittel wird dann entfernt, der Matrixbildner
präzipitiert und es entstehen feste Pellets bzw. Mikro
partikel. Je nach der Methode zur Entfernung des Lö
sungsmittels unterscheidet man "solvent evaporation"
und "in-Liquid-Drying-method".
Diese Verfahren werden von Speiser, P. in Müller, R.H.,
Hildebrand, G.E. (Hrsg.) "Pharmazeutische Technologie:
Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesell
schaft mbH Stuttgart (1996), von Beck, L.R., Pope,
V.Z., Cowsar, D.R., Lewis, D.H., Tice, T.R. in
"Evaluation of a new three-month injectable contracep
tive microsphere system in primates (baboons)", Con
tracept. Deliv.l Syst., 1, 79-80 (1980), von Beck,
L.R., Flowers, C.E., Pope, V.Z., Tice, T.R., Wilborn,
W.H. in "Clinical evaluation of an improved injectable
microcapsule contraceptive system" in Amer. J. Obstet.
Gynecol. 147 (7), 815-821 (1983) und von Beck, L.R.,
Pope, V.Z., Flowers, C.E., Cowsar, D.R., Tice, T.R.,
Lewis, D.H., Dunn, R.L., Moore, A.B., Gilley, R.M. in
"Poly(d,l-lactide-coglycolide)/norethisterone microcap
sules: An injectable biogradable contraceptive" in
Biol. Reprod. 28, 186-195 (1983a) beschrieben.
Mit diesen Verfahren können sehr feine Partikel im Be
reich von wenigen Mikrometern erhalten werden. Nachtei
lig ist jedoch der große Aufwand, mit dem die Herstel
lungsmethode verbunden ist, sowie die Belastung der
Partikel mit Restlösungsmittel. Aus diesem Grund gibt
es auch bisher in Deutschland noch kein Produkt, das
nach einer dieser Methoden hergestellt worden ist und
die Zulassungskriterien für ein Arzneimittel erfüllt.
Alternativ kann man die den Wirkstoff enthaltende Lö
sung des Polymers bzw. des Matrixbildners versprühen.
Auch hier ist ein Restgehalt an organischen Lösungsmit
teln im Produkt aufgrund des Herstellungsverfahrens
nicht zu vermeiden. Nach diesem Verfahren hergestellte
Produkte, wie z. B. Mikropartikel zur parenteralen
Applikation von Bromocriptin, werden von Fahr, A.,
Kissel, T. in Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.),
"Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,
(1996) beschrieben. Sie sind auf dem pharmazeutischen
Markt. Das Problem des Restlösungsmittelgehaltes ist
jedoch nur dadurch verdrängt worden, daß hier auch die
Freisetzung des toxischen Lösungsmittels verzögert und
damit in geringer Menge erfolgt. Mit der pro Tag aus
der Matrix freigegebenen Menge bleibt man unter dem
maximalen täglich tolerierten Wert.
Alle bisher genannten Verfahren sind dadurch gekenn
zeichnet, daß die polymere Phase bzw. der Matrixbildner
in einer gelösten Form als Molekül vorliegt und sich in
einem organischen Lösungsmittel befindet. Es entstehen
partikuläre Zubereitungen, deren polymere Phase den
Wirkstoff molekulardispers oder in Form feiner Partikel
enthält. Diese Zubereitungen weisen eine sogenannte he
terogene Matrixstruktur auf, wie auch von Fahr, A.,
Kissel, T. in Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.),
"Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,
(1996) beschrieben ist.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer partikulä
ren Zubereitung mit polymerer Phase unter Vermeidung
der Verwendung von organischem Lösungsmittel wird in
der EP 0 361 677 dargestellt. Der nach dieser Druck
schrift wasserlösliche Matrixbildner bzw. die polymere
Phase wird in Wasser gelöst (z. B. Ethylacrylat/Meth
acrylat-Copolymer in ammoniakalischer Lösung), der
Wirkstoff wird ebenfalls gelöst oder dispergiert und - im
Gegensatz zu "solvent evaporation" und "in
liquid-drying-method" - anstatt einer O/W- nun eine W/O-Emu
lsion hergestellt. Dispersionsmedien sind mit Wasser
nicht mischbare organische Lösungsmittel, z. B. flüssi
ges Paraffin oder Methylenchlorid. Der Matrixbildner
kann in Wasser gelöst oder auch in der Wasserphase
emulgiert werden. Im zweiten Fall wird eine Emulsion in
einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungs
mittel dispergiert. Durch aufwendige azeotrope Destil
lation von Wasser und organischem Lösungsmittel werden
Polymerpartikel ausgefällt, die den Wirkstoff in mole
kulardisperser oder partikulärer Verteilung einschlie
ßen. Gewinnung der Partikel erfolgt durch Separation
mittels Filtration und anschließendes Waschen.
In der US 5 043 280 wird ein Verfahren zur Herstellung
einer partikulären Zubereitung durch Extraktion in
überkritischen Gasen beschrieben. Hierbei ist der Ma
trixbildner - wie bei der "solvent evaporation" - eine
in einem organischen Lösungsmittel lösliche Substanz,
wie z. B. ein Polymer. Das Polymer wird in einem organi
schen Lösungsmittel gelöst, der Wirkstoff wird eben
falls gelöst oder - im Falle unlöslicher Wirkstoffe -
in der organischen Phase dispergiert. Die den Wirkstoff
enthaltende Lösung des Matrixbildners wird dann in
einer überkritischen Gasphase fein versprüht. Feine
Tropfen verteilen sich im überkritischen Gas, das das
organische Lösungsmittel aus den Tropfen extrahiert.
Als Folge kommt es zur Präzipitation von Partikeln, die
den Wirkstoff enthalten.
Auch diese genannten Verfahren führen zu Zubereitungen,
die den Wirkstoff in molekulardisperser bzw. partikulä
rer Form in der polymeren Phase eingebettet aufweisen.
Durch diesen verfahrensbedingten Einschluß des Wirk
stoffs in die polymere Phase weist die Außenphase der
Zubereitung größtenteils Polymer auf, wodurch auch die
pharmazeutischen Eigenschaften, die für eine eventuelle
Weiterverarbeitung von Bedeutung sind, festgelegt wer
den. Ferner weisen die genannten Zubereitungen den
Nachteil auf, daß sie nur unter erheblichem Kosten- und
Zeitaufwand herstellbar sind.
Die Möglichkeit der Weiterverarbeitung partikulärer,
polymerhaltiger Zubereitungen zu Arzneiformen, die grö
ßere Matrixeinheiten aufweisen, wie beispielsweise zu
Tabletten, Drageekernen oder Implantaten ist bekannt.
So wird von Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.) in
"Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,
(1996), die Herstellung von LH-RH-Analoga enthaltenden
Implantaten beschrieben. Von besonderer Bedeutung ist
dabei die Herstellung von Tabletten, da diese Arznei
form viele Vorteile aufweist, wie beispielsweise die
Möglichkeit zur Verarbeitung fast aller festen Wirk
stoffe, die hohe Dosierungsgenauigkeit, die einfache
Einnahme und Handhabung und die gute Lager- und Trans
portierfähigkeit.
Die Herstellung von Arzneiformen, die größere Matrix
einheiten darstellen, und insbesondere von Tabletten,
erfolgt üblicherweise durch Komprimierung. Dabei sind
zur Verarbeitung der herkömmlichen polymerhaltigen Zu
bereitungen in Form der partikulären Matrices mehrere
Verfahrensschritte notwendig.
Zuerst werden die verschiedenen Inhaltsstoffe, wie bei
spielsweise verschiedene Wirkstoffe, Hilfsstoffe und
Polymere homogen vermischt. Anschließend wird die Mi
schung einer Feuchtgranulation durch Zusatz von Binde-,
Kleb- oder Lösungsmitteln unterzogen. Das resultierende
Granulat wird zum Entzug der Restfeuchte getrocknet.
Die Komprimierung zu Tabletten, Drageekernen oder Im
plantaten erfolgt dann mit dem trockenen Granulat unter
Zusatz von weiteren Hilfsstoffen, wie Fließregulie
rungs-, Schmier- und Formtrennmitteln.
Nachteilig ist, daß der Wirkstoff während der Feucht
granulation über lange Zeit der Feuchtigkeit des Binde-,
Kleb- oder Lösungsmittels ausgesetzt wird, und während
des notwendigen Trocknungsverfahrens zwingend einer er
höhten Temperatur ausgesetzt wird. Weiterhin ist das
Verfahren aufgrund der verschiedenen Einzelschritte und
hierbei benötigter Vorrichtungen und Geräte mit relativ
großem Zeitaufwand verbunden und somit kostenintensiv.
Die Direkttablettierung von Zubereitungen mit polymeren
Bestandteilen, die zur Herstellung von Tabletten ohne
polymere Phase aufgrund der niedrigen Kosten und der
schnellen Durchführbarkeit bereits häufig angewendet
wird, ist bisher aufgrund folgender Schwierigkeiten
nicht möglich gewesen.
Zum einen weisen die Polymere durch überwiegend elasti
sche Verformung ein schlechtes Komprimierverhalten auf,
da eine Komprimierung üblicherweise hauptsächlich durch
plastische Verformung erreicht wird.
Zum anderen neigt die Tablettiermischung zu einer
unerwünschten Entmischung zwischen pulverisierten Wirk
stoffen und/oder Hilfsstoffen und Polymeren aufgrund
der unterschiedlichen Oberflächenbeschaffenheit und der
daraus resultierenden unterschiedlichen Fließeigen
schaften. Bei der Direkttablettierung würden daher
durch die fortschreitende Entmischung des Tablettier
guts stark inhomogene Tabletten erhalten werden.
Ein weiteres Problem ist das allgemein schlechte Fließ
verhalten der Polymere. Dies hat zur Folge, daß ein zu
friedenstellender Retardeffekt durch die begrenzte Bei
mischungsfähigkeit von Polymeren zur Tablettiermischung
nicht erreicht wird. In der Literatur wird von McGini
ty, J.W., Cameron, C.G., Cuff. G.W. in "Con
trolled-release teophylline tablet formulations containig acry
lic resins. I. Dissolution properties of tablets", Drug
Development and Industrial Pharmacy, 9 (162), 57-68
(1983) und von Cameron, C.G., McGinity, J.W in
"Controlled-release teophylline tablet formulations
containig acrylic resins. II. Combination resin formu
lations." und "III. Influence of filler excipient.",
a.a.O. 13 (8), 1409-1427 (1987), a.a.O. 13 (2), 303-318
(1987) bei Acrylatpolymeren ein in der Regel maximaler
Zusatz von 10-15% Polymer in einer Tablettenrezeptur
zur Direkttablettierung beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zu
bereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds zur
Verfügung zu stellen, die eine Hilfsstoff- und/oder ei
ne Wirkstoffphase und eine polymere Phase aufweist. Die
Zubereitung soll einen ausreichend großen Polymeranteil
aufweisen, so daß eine kontrollierte Freisetzung des
enthaltenen oder bei einer Verarbeitung zu größeren Ma
trixeinheiten nachträglich hinzugefügten Wirkstoffs er
möglicht wird. Außerdem soll die Zubereitung mittels
Direkttablettierung zu größeren Matrixeinheiten verar
beitet werden können. Ferner soll ein Verfahren zur
Herstellung dieser Zubereitung angegeben werden.
Erfindungsgemäß ist erkannt worden, daß die Lösung der
Aufgabe durch die in Anspruch 1 beschriebene Zuberei
tung möglich ist, die eine Hilfsstoffphase mit wenig
stens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoffphase mit
wenigstens einem Wirkstoff und eine polymere Phase mit
wenigstens einem Polymer aufweist, wobei die polymere
Phase inkohärent ist und die Hilfs- und/oder Wirkstoff
phase kohärent ist.
Insbesondere kann die polymere Phase auch frei von
Hilfs- und/oder Wirkstoffphase sein.
Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung kann der Anteil
an polymerer Phase bezogen auf die Gesamtmenge von
Hilfsstoff- und/oder Wirkstoffphase und polymerer Phase
zwischen 1 und 98% betragen.
Insbesondere kann die Zubereitung einen Anteil an poly
merer Phase von 10 bis 95% aufweisen.
Ferner kann der Anteil der polymeren Phase in der Zube
reitung mehr als 15% und höchstens 90% betragen.
Besonders vorteilhaft zur Ausführung der vorliegenden
Erfindung ist es aber, wenn die polymere Phase einen
Anteil von 40 bis 70% bezogen auf die Gesamtmenge von
Hilfsstoff- und/oder Wirkstoffphase und polymerer Phase
aufweist.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann grundsätzlich je
de Art von Wirkstoff aufweisen oder frei von Wirkstoff
sein. Ferner kann der Wirkstoff der Zubereitung nach
träglich, z. B. vor einer Weiterverarbeitung zu größeren
Matrixeinheiten zugesetzt werden. Im allgemeinen kann
die Zubereitung folgende Wirkstoffgruppen enthalten:
- - hydroxylierte Kohlenwasserstoffe
- - Carbonylverbindungen wie Ketone (z. B. Haloperidol), Monosaccharide, Disaccharide und Aminozucker
- - Carbonsäuren wie aliphatische Carbonsäuren, Ester aliphatischer und aromatischer, Carbonsäuren, basisch substituierte Ester aliphatischer und aromatischer Car bonsäuren (z. B. Atropin, Scopolamin), Lactone (z. B. Erythromycin), Amide und Imide aliphatischer Carbonsäu ren, Aminosäuren, aliphatische Aminocarbonsäuren, Pep tide (z. B. Ciclosporin), Polypeptide, β-Lactamderivate, Penicilline, Cephalosporine, aromatische Carbonsäuren (z. B. Acetylsalicylsäure), Amide aromatischer Carbon säuren, vinyloge Carbonsäuren und vinyloge Carbonsäure ester
- - Kohlensäurederivate wie Urethane und Thiourethane, Harnstoff und Harnstoffderivate, Guanidinderivate, Hy dantoine, Barbitursäurederivate und Thiobarbitursäure derivate
- - Nitroverbindungen wie aromatische Nitroverbindungen und heteroaromatische Nitroverbindungen
- - Amine wie aliphatische Amine, Aminoglykoside, Phenyl alkylamine, Ephedrinderivate, Hydroxyphenylethanolami ne, Adrenalinderivate, Amfetaminderivate, aromatische Amine und Derivate, quartäre Ammoniumverbindungen
- - schwefelhaltige Verbindungen wie Thiole und Disulfane
- - Sulfone, Sulfonsäureester und Sulfonsäureamide
- - Polycarbocyclen wie Tetracycline, Steroide mit aroma tischem Ring A, Steroide mit alpha, beta-ungesättigter Carbonylfunktion im Ring A und alpha Ketol-Gruppe (oder Methylketo-Gruppe) am C 17, Steroide mit einem Buteno lid-Ring am C 17, Steroide mit einem Pentadienolid-Ring am C 17 und Seco-Steroide
- - O-haltige Heterocyclen wie Chromanderivate (z. B. Cromoglicinsäure)
- - N-haltige Heterocyclen wie Pyrazolderivate (z. B. Propyphenazon, Phenylbutazon)
- - Imidazolderivate (z. B. Histamin, Pilocarpin), Pyri dinderivate (z. B. Pyridoxin, Nicotinsäure), Pyrimidin derivate (z. B. Trimetoprim), Indolderivate (z. B. Indo metacin), Lysergsäurederivate (z. B. Ergotamin), Yohim banderivate, Pyrrolidinderivate, Purinderivate (z. B. Allopurinol), Xanthinderivate, 8-Hydroxychinolin derivate, Amino-hydroxy-alkylierte Chinoline, Amino chinoline, Isochinolinderivate (z. B. Morphin, Codein), Chinazolinderivate, Benzopyridazinderivate, Pteridinde rivate (z. B. Methotrexat), 1,4-Benzodiazepinderivate, tricyclische N-haltige Heterocyclen, Acridinderivate (z. B. Ethacridin) und Dibenzazepinderivate (z. B. Trimi pramin)
- - S-haltige Heterocyclen wie Thioxanthenderivate (z. B Chlorprothixen)
- - N,O- und N,S-haltige Heterocyclen wie monocyclische N,O-haltige Heterocyclen, monocyclische N,S-haltige He terocyclen, Thiadiazinderivate, bicyclische N,S-haltige Heterocyclen, Benzothiadiazinderivate, tricyclische N,S-haltige Heterocyclen und Phenothiazinderivate
- - O,P,N-haltige Heterocyclen (z. B. Cyclophosphamid)
Als Polymer kann die erfindungsgemäße Zubereitung übli
che Polymere aufweisen, wie beispielsweise Polyacrylate
oder Polymethacrylate (Eudragit E, L, F), Cellulosen
und Cellulosederivate (Methylhydroxypropylcellulose,
Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuc
cinat (Aquoat®)) oder natürliche Polymere (Schellack,
Wachse, Bienenwachs, Glanz-Wachse). Durch die Wahl des
Polymers kann die Freisetzungseigenschaft der Zuberei
tung oder der daraus hergestellten größeren Matrixein
heiten gesteuert werden. So kann durch Einsatz von Me
thylhydroxypropylcellulose eine im Vergleich zu nicht
retardierten Tabletten nur gering verzögerte Freiset
zung des Wirkstoffs erreicht werden. Die Verwendung von
Eudragit E als Polymer führt zu einer verzögerten Frei
setzung des Wirkstoffs bereits im Magen. Weist die Zu
bereitung Eudragit L bzw. F als Polymere auf, so ist
eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs erst im
Darmbereich möglich.
Als Hilfsstoffe können insbesondere die folgenden
Stoffgruppen verwendet werden:
Füllstoffe aus dem Bereich der Zucker, wie beispiels weise Di-Saccharide (Laktose, Saccharose), Mo no-Saccharide (Glukose, Fruktose) oder Poly-Saccharide (Stärken, Mais- oder Kartoffelstärke, Cellulosen, na türliches Cellulose-Pulver, Mikrokristalline Cellulo se), Zucker-Alkohole, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit, oder Calcium-Phosphate.
Füllstoffe aus dem Bereich der Zucker, wie beispiels weise Di-Saccharide (Laktose, Saccharose), Mo no-Saccharide (Glukose, Fruktose) oder Poly-Saccharide (Stärken, Mais- oder Kartoffelstärke, Cellulosen, na türliches Cellulose-Pulver, Mikrokristalline Cellulo se), Zucker-Alkohole, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit, oder Calcium-Phosphate.
Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon
CL), Gelatine, Stärkekleister, Cellulosen, Cellulose
ether oder Zucker.
Erfindungsgemäß ist festgestellt worden, daß eine Zube
reitung in Form eines polymerhaltigen Compounds, die
eine Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfsstoff
und/oder eine Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirk
stoff und eine polymere Phase mit wenigstens einem Po
lymer aufweist, wobei die polymere Phase der Zuberei
tung inkohärent ist und die Hilfs- und/oder Wirkstoff
phase kohärent ist, erhalten wird, wenn die verschiede
nen Phasen der Zubereitung zusammen in einer Flüssig
keit suspendiert oder suspendiert und gelöst werden,
wobei die polymere Phase in der Flüssigkeit nicht lös
lich ist, und diese Suspension anschließend sprühge
trocknet wird.
Hierbei wird insbesondere eine Zubereitung erhalten,
deren polymere Phase frei von Hilfs- und/oder Wirk
stoffphase ist.
Ebenso ist es möglich, die Suspension, wie in Anspruch
12 beschrieben, in einem Fließbett- oder Wirbelschicht
trockner zu trocknen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wer
den die entsprechenden Mengen an Polymer und Hilfsstoff
und/oder Wirkstoff in einer Flüssigkeit mit Hilfe eines
hochtourigen Rührers oder eines Dispergators suspen
diert oder suspendiert und gelöst, wobei das Polymer,
im Gegensatz zu den bekannten Verfahren in der Flüssig
keit nicht löslich ist, sondern als Feststoffpartikel
vorliegt. In Abhängigkeit vom zu suspendierenden Poly
mer ist darauf zu achten, daß bei der Dispergierung
keine zu hohen Scherkräfte und Temperaturen auftreten,
die zu einer Aggregation bzw. einem Zusammenfließen von
Polymerpartikeln führen.
Die verwendete Flüssigkeit ist insbesondere deminerali
siertes Wasser oder ein wäßriges oder organisches Dis
persions- bzw. Suspensionsmittel.
Die jeweils gewünschte Viskosität der im Sprühtrockner,
Fließbett- oder Wirbelschichttrockner zu versprühenden
Suspension wird über den prozentualen Feststoff-Anteil
gesteuert. Zusätzliche Regulationsmöglichkeiten beste
hen bei wasserlöslichen Hilfsstoffen über deren Konzen
tration und chemische Natur (z. B. Lactose, Hilfsstoffe
mit ausgeprägtem viskositätserhöhenden Effekt).
Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung ist der in An
spruch 14 beschriebene Zusatz von Netzmittel und/oder
Bindemittel und/oder Weichmacher (z. B. Tri-Ethyl-Citrat,
Propylen-Glycol, u. a.) zur Suspension. Als
Bindemittel sind insbesondere Polyvinylpyrrolidon, Ge
latine, Stärkekleister, Cellulose, Celluloseether oder
Zucker geeignet. Sie erhöhen die mechanische Festigkeit
der Zubereitung. Der Weichmacher erlaubt einen validie
rungsfähigen Einfluß auf die Plastizität, Verformbar
keit und Verfilmbarkeit des Polymers und ermöglicht da
mit die Steuerbarkeit der Freigabe des Wirkstoffs neben
dem Retard-Effekt des Polymers an sich. Als Weichmacher
können vor allem Tri-Ethyl-Citrat und Propylenglycol
eingesetzt werden. Aber auch andere innere und äußere
Weichmacher, die als übliche Zusätze zu Polymeren be
kannt sind, sind zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung
geeignet.
Die Suspension wird anschließend bei Sprühdrücken übli
cherweise über 20 bar mit Hilfe geeigneter Ein- und
Mehrstoff-Düsen im Sprühturm bei geeigneten Abluft-Tem
peraturen, in Abhängigkeit von der Sensibilität der
Wirk- und Hilfsstoffe sowie von den apparativen
Gegebenheiten des Sprühturmes und dessen Peripherie,
sprühgetrocknet oder im Fließbett- oder Wirbelschicht
trockner getrocknet.
Die erhaltene Zubereitung kann anschließend, soweit es
erforderlich ist, noch nachgetrocknet werden. Hierbei
ist eine Nachtrocknung und/oder eine zusätzliche Agglo
meration der Zubereitung auf Fließbett- oder Wirbel
schichttrocknern möglich.
Aufgrund des Trocknungsvorgangs im Sprühtrockner,
Fließbett- oder Wirbelschichttrockner weist die erhal
tene Zubereitung eine angenähert sphärische Form auf.
Es ist erfindungsgemäß erkannt worden, daß die be
schriebene Zubereitung, die eine inkohärente polymere
Phase und eine kohärente Hilfsstoff- und/oder Wirk
stoffphase aufweist, sich zur Verwendung bei der
Herstellung von größeren Matrixeinheiten mit kontrol
lierten Freisetzungseigenschaften eignet. Hierbei kön
nen sämtliche bekannten Verfahren angewendet werden, so
daß größere Matrixeinheiten jeder beliebigen Form er
halten werden, wie beispielsweise Tabletten, Pellets
oder zylinderförmige Stäbchen. Ebenso können mit der
erfindungsgemäßen Zubereitung die bekannten Verfahren
zur Herstellung von Extrusions- oder Sphäronisations
pellets oder zur Abfüllung der Zubereitung in Kapseln
durchgeführt werden.
Ferner ist erkannt worden, daß sich die erfindungsgemä
ße Zubereitung insbesondere zur Herstellung von größe
ren Matrixeinheiten und/oder Tabletten mit kontrollier
ten Freisetzungseigenschaften mittels Direkttablettie
rung eignet. Dies ist trotz des hohen Polymeranteils
der Zubereitung möglich, da durch das erfindungsgemäße
Verfahren unter anderem eine sehr gute Fließeigenschaft
und ein verbessertes Komprimierverhalten der Zuberei
tung erreicht wird.
Vorteilhaft ist insbesondere die Herstellung von Ta
bletten mittels Direkttablettierung aus einer wirk
stofffreien Zubereitung, die mit wenigstens einem Wirk
stoff und bei Bedarf mit weiteren Hilfsstoffen gemischt
wird, sowie aus einer wirkstoffhaltigen Zubereitung,
die unter Umständen zusätzlich noch mit wenigstens ei
nem Wirkstoff und soweit erforderlich mit weiteren
Hilfsstoffen gemischt werden kann.
Neben den üblichen Tabletten sind insbesondere auch
Drageekerne, Film- oder Manteltablettenkerne oder zy
linderförmige Stäbchen durch Direkttablettierung bzw.
direkte Komprimierung erhältlich.
Ferner kann die erfindungsgemäße Zubereitung zur Her
stellung größerer Matrixeinheiten verwendet werden, die
verschiedene Wirkstoffe oder den gleichen Wirkstoff in
unterschiedlichen Dosen aufweisen, wobei jeder Wirk
stoff oder jede Dosis einen eigenen, von den anderen
Wirkstoffen oder Dosen unabhängigen Freisetzungszeit
punkt aufweist. Hierzu wird eine wirkstoffhaltige er
findungsgemäße Zubereitung, die auch zusätzlich noch
wenigstens einen Hilfsstoff aufweisen kann, mit wenig
stens einem weiteren oder demselben Wirkstoff, falls
erforderlich unter Zusatz von Hilfsstoffen, wie bei
spielsweise Füll-, Formtrenn- oder Bindemitteln, ge
mischt. Die Mischung wird dann mittels Direkttablettie
rung oder nach anderen bekannten Verfahren zu größeren
Matrixeinheiten verarbeitet. Dies ist besonders bei in
kompatiblen Wirkstoffen vorteilhaft, da diese Vorge
hensweise zu einer räumlichen Trennung der Wirkstoffe
in der Arzneiform führt.
Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung
in einem Verfahren zur Herstellung von größeren Matrix
einheiten werden Modifikationen des Freisetzungsprofils
ermöglicht, da der oder die Wirkstoffe in der größeren
Matrixeinheit unterschiedlich stark in der polymeren
Phase eingeschlossen sind und somit unterschiedlich
schnell freigesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Verwendung der Zubereitung zur
Direkttablettierung weist insbesondere den Vorteil auf,
daß die Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe durch den ange
wandten Trocknungsvorgang gegenüber der herkömmlichen
Feuchtgranulierung, die bisher als Vorstufe zur Kompri
mierung von polymerhaltigen Zubereitungen erforderlich
gewesen ist, nur sehr kurze Zeit der Feuchtigkeit aus
gesetzt werden. Die Temperaturbelastung ist bei den ge
nannten Trocknungsverfahren steuerbar und sogar auszu
schalten, wenn im Luftstrom bei Raumtemperatur getrock
net wird.
Zur Herstellung größerer Matrixeinheiten nach bekannten
Verfahren sei beispielsweise die Herstellung von Pel
lets angeführt. Dazu wird die erfindungsgemäße Zuberei
tung unter Zusatz adäquater Hilfsstoffe mit einem für
die Pelletherstellung üblichen Extruder extrudiert und
über eine anschließende Sphäronisation in Kügelchen von
Pelletgröße überführt. Alternativ kann die Herstellung
über einen Lochwalzenkompaktor mit angeschlossenem Pel
letierbehälter erfolgen. Mögliche Geräte sind Spheroni
zer® und Marumizer®. Ebenso können diese Pellets durch
Einsatz eines Pelletiertellers aus der beschriebenen
Zubereitung hergestellt werden.
Diese Pellets können ebenso wie die Zubereitung selbst
beispielsweise in Kapseln abgefüllt oder zu größeren
Einheiten verpreßt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungs
beispielen und Figuren näher erläutert, die jedoch den
Erfindungsgedanken in keinem Fall einschränken und auf
die bezüglich der Offenbarung aller im Text nicht näher
erläuterten erfindungsgemäßen Einzelheiten ausdrücklich
verwiesen wird.
Beide Komponenten werden mit Hilfe eines Rührers in de
mineralisiertem Wasser dispergiert. Die Dispersion wird
bei einem Feststoffgehalt von bis zu 40 Prozent und
einem Sprühpumpen-Druck von 30-50 bar in einem
Labor-Sprühturm bei Abluft-Temperaturen zwischen 70 und 100
Grad Celsius versprüht.
Das Ergebnis ist ein gut fließfähiges Sprüh-Agglomerat
bestehend aus Lactose und Ethylcellulose in einer Korn
größenverteilung zwischen 1 und 630 µm, wobei der
Hauptanteil von 50-80% zwischen 63 und 400 µm liegt.
Die so hergestellte Zubereitung zeichnet sich insbeson
dere aufgrund ihres Merkmals, daß die polymere Phase
inkohärent und die Hilfsstoff- und/oder Wirkstoffphase
kohärent ist, sowie ihrer angenähert sphärischen Form
und ihrer Oberflächenbeschaffenheit (Kavitäten, Lakto
se) als sehr gut mit Wirkstoff misch- und beladbar aus.
Bei lipophilen Wirkstoffen kann die Freisetzungsdauer
der Wirkstoffe bei direkter Mischung mit der Zuberei
tung bis zum Faktor drei gegenüber nicht retardierten
Tabletten verlängert werden. Die Freisetzungsdauer kann
wiederum durch Veränderung des Polymer-Anteiles in der
Tablettiermasse, z. B. durch Zumischen eines Füllstoffes
der Typen Stärke oder Laktose variiert werden.
Die Herstellung erfolgt wie in 1. beschrieben, die Mi
schung der Komponenten Lactose:Ethylcellulose:ASS er
folgt im Gewichtsverhältnis 45 : 45 : 10.
Die unter 1. hergestellte Wirkstoff-freie
Lactose-Ethylcelluose-Zubereitung wird mit ASS im Verhältnis
90 : 10 gemischt, der Mischung wird 0,5% Aerosil und 1%
Magnesiumstearat zugesetzt und direkttablettiert.
Der unter 2. hergestellten ASS-beladenen Lac
tose-Ethylcelluose-Zubereitung werden 0,5% Aerosil und 1%
Magnesiumstearat zugesetzt und direkttablettiert.
Alle Komponenten werden in demineralisiertem Wasser
dispergiert und auf eine gewünschte pumpen- und druck
abhängige Viskosität eingestellt. Es erfolgt die Ver
sprühung nach den oben beschriebenen Verfahren. Die so
hergestellte Zubereitung ist aufgrund ihrer Pulverei
genschaften unmittelbar für die Direkttablettierung ge
eignet, wobei durch den variabel einstellbaren Prozent
anteil an Polymer - durch Zumischung von weiteren
Hilfsstoffen, variable Tablettenhärte - die Freigabe
des Wirkstoffes im gewünschten Umfang verzögert werden
kann.
In Fig. 1 ist die Herstellung einer erfindungsgemäßen
Zubereitung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren darge
stellt: Der Matrixbildner (z. B. Polymerpartikel) wird
in Wasser dispergiert, der Hilfsstoff und/oder Wirk
stoff wird ebenfalls in der Wasserphase gelöst bzw.
dispergiert und die Suspension wird versprüht, wobei
das Wasser durch Trocknen entfernt wird. Es entsteht
eine Zubereitung, die selbst aus kleinen Polymerparti
keln zusammengesetzt ist, wobei die Zwischenräume mit
dem Hilfsstoff (links) oder mit Hilfs- und Wirkstoff
gefüllt sind (rechts). Die Zubereitung weist eine
inkohärente polymere Phase und eine kohärente Hilfs-
und/oder Wirkstoffphase auf.
Fig. 2 zeigt ein Beispiel für die Verwendung der
erfindungsgemäßen Zubereitung zur Herstellung größerer
Matrixeinheiten. Die wirkstofffreie Zubereitung (z. B.
aus Polymer und Lactose) wird mit dem Wirkstoff (in
Pulverform) gemischt, gegebenenfalls Tablettierhilfs
stoffe soweit erforderlich zugesetzt und die Mischung
direkttablettiert. Aufgrund der angenähert sphärischen
Form der Zubereitung ist ein gutes Fließen gesichert,
so daß auch eine Zubereitung mit hohem Anteil an poly
merer Phase direkt verpreßt werden kann. Unter Druck
bildet die Zubereitung eine größere Matrixeinheit mit
Gerüststruktur aus.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren
werden in Fig. 3a gezeigt. Hier ist ein Tropfen eines
organischen Lösungsmittels mit darin gelöstem Matrix
bildner (z. B. Polymer) in einer Wasserphase dispergiert
(O/W-Emulsion), wobei der Wirkstoff in der organischen
Phase gelöst (links) oder bei unlöslichen Wirkstoffen
dispergiert (rechts) sein kann. Die Entfernung des or
ganischen Lösungsmittels führt zu Zubereitungen, bei
denen der Wirkstoff in der polymeren Phase molekular
dispers (gelöst) bzw. partikulär eingeschlossen und die
polymere Phase kohärent ist.
Die Fig. 3b zeigt die im Stand der Technik beschriebe
nen Verfahren, die zur Vermeidung von Rückständen des
organischen Lösungsmittels in der Zubereitung das Poly
mer in wäßriger Lösung lösen. Der Wassertropfen mit ge
löstem Matrixbildner (z. B. Polymer) ist in einem orga
nischen Lösungsmittel dispergiert (W/O-Emulsion), wobei
der Wirkstoff in der Wasserphase gelöst (links) oder
bei unlöslichen Wirkstoffen dispergiert (rechts) sein
kann. Die Entfernung des Wassers führt wie in Fig. 3a
wieder zu Zubereitungen, bei denen der Wirkstoff in der
polymeren Phase molekulardispers (gelöst) bzw. partiku
lär eingeschlossen ist. Die polymere Phase ist hier
ebenfalls kohärent.
Fig. 4 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren zur Her
stellung der erfindungsgemäßen Zubereitung. Die polyme
re Phase ist nicht gelöst sondern in Wassertropfen dis
pergiert bzw. suspendiert, die durch Sprühen in einer
Gasphase verteilt werden. Ein Hilfsstoff (z. B. Lactose,
links) oder ein Hilfsstoff und ein Wirkstoff (rechts)
sind ebenfalls im Wassertropfen gelöst oder dispergiert
bzw. suspendiert. Nach Entfernen des Wassers entsteht
eine wirkstofffreie Hilfsstoff-Polymer-Zubereitung
(links) oder eine Wirkstoff-Hilfsstoff-Polymer-Zu
bereitung (rechts), wobei die polymere Phase in bei
den Fällen inkohärent ist.
Claims (16)
1. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
mit einer Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfs
stoff und/oder einer Wirkstoffphase mit wenigstens ei
nem Wirkstoff und einer polymeren Phase mit wenigstens
einem Polymer,
dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase der Zu
bereitung inkohärent und daß die Hilfs- und/oder Wirk
stoffphase der Zubereitung kohärent ist.
2. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase der Zu
bereitung frei von Hilfs- und/oder Wirkstoff ist.
3. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der polymeren
Phase der Zubereitung 1 bis 98% beträgt.
4. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der polymeren
Phase der Zubereitung 10 bis 95% beträgt.
5. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der polymeren
Phase der Zubereitung mehr als 15% und höchstens 90%
beträgt.
6. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der polymeren
Phase der Zubereitung 40 bis 70% beträgt.
7. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase ein Po
lyacrylat und/oder ein Polymethacrylat aufweist.
8. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase ein Cel
lulosederivat aufweist.
9. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase ein na
türliches Polymer aufweist.
10. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds
nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffphase wenig
stens einen Füllstoff und/oder wenigstens ein Bindemit
tel aufweist.
11. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form
eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprü
che 1 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, daß die Phasen der Zubereitung
zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspen
diert und gelöst werden, wobei die polymere Phase in
der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension
anschließend sprühgetrocknet wird.
12. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form
eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprü
che 1 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, daß die Phasen der Zubereitung
zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspen
diert und gelöst werden, wobei die polymere Phase in
der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension
anschließend in einem Fließbett- oder Wirbel
schicht-Trockner getrocknet wird.
13. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form
eines polymerhaltigen Compounds nach Anspruch 11 oder
12,
dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit ein wäßri
ges oder organisches Suspensionsmittel ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form
eines polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprü
che 11 bis 13,
dadurch gekennzeichnet, daß der Suspension wenigstens
ein Bindemittel und/oder wenigstens ein Netzmittel
und/oder wenigstens ein Weichmacher zugesetzt wird.
15. Verwendung der Zubereitung in Form eines polymer
haltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 14
zur Herstellung von größeren Matrixeinheiten mit kon
trollierten Freisetzungseigenschaften nach bekannten
Verfahren.
16. Verwendung der Zubereitung in Form eines polymer
haltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 14
zur Herstellung von Tabletten und/oder größeren Matrix
einheiten mit kontrollierten Freisetzungseigenschaften
mittels Direkttablettierung.
Priority Applications (10)
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DE1996151734 DE19651734C2 (de) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Zubereitung in Form eines Polymer-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Polymer-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten |
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EP97953773A EP0948321B1 (de) | 1996-12-12 | 1997-12-10 | Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds |
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