-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung schnellauflösender
pharmazeutischer Zubereitungen aus schwerlöslichen, zur Agglomeratbildung
neigenden Wirkstoffen mit einer Auflösungsrate von mindestens 70%
nach 30 Minuten und nach diesem Verfahren hergestellte pharmazeutische
Zubereitungen.
-
Bei Arzneistoffen, die nicht im Magen-Darm-Bereich
selbst ihre Wirkung entfalten können,
sind die Freisetzung aus der Arzneiform im Gastrointestinaltrakt
und die anschließende
Resorption die notwendige Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt:
Problematisch sind dabei solche Wirkstoffe, die aufgrund ihrer schlechten
Löslichkeit,
beziehungsweise ihrer geringen Lösungsgeschwindigkeit,
im wäßrigen Milieu
oder aufgrund einer verhinderten Freisetzung aus dem System der übrigen Hilfsstoffe
eine so geringe Konzentration im Magen-Darm-Trakt erreichen, daß die Auflösung des
Wirkstoffs der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Resorption
ist. Aufgrund der dadurch bewirkten geringen Resorptionsgeschwindigkeit
erreichen solche Wirkstoffe dann keine ausreichende Bioverfügbarkeit.
Als Problemarzneistoffe dieser Art werden normalerweise Wirkstoffe
bezeichnet, die eine Löslichkeit
von weniger als 5 g/l Wasser aufweisen oder deren Auflösungsrate
aus einer festen Arzneiform nach 30 Minuten weniger als 50% beträgt. Löslichkeit
und Freisetzungsrate werden dabei nach genormten Methoden, beispielsweise
gemäß der Paddle-Methode
nach USP XXII bestimmt.
-
Da der Erhöhung der Löslichkeit durch die Natur der
Wirkstoffe relativ enge Grenzen gesetzt sind (beispielhaft seien
genannt Salzbildung, Derivatisierung mit löslichkeitsverbessernden Gruppen,
die die Wirkung nicht beeinflussen oder die im Blut wieder abgespalten
werden, Herstellung löslicher
Solvate oder anderer Komplexe oder die Überführung in energiereiche und
damit besser lösliche
Kristallformen), wurde in der Vergangenheit das Hauptaugenmerk auf
die Erhöhung
der Lösungsgeschwindigkeit
gerichtet. Da nach den bekannten Fick'schen Gesetzen die Auflösungsgeschwindigkeit
proportional der Oberfläche
des Wirkstoffs, dem Konzentrationsgefälle des Wirkstoffs zwischen
der Oberfläche
der Teilchen und der Lösung
sowie der Dicke des an den Teilchen haftenden Diffusionsfilms ist,
bieten sich bei durch Wirkstoff- und Lösungsmedium gegebenen Diffusionskoeffizienten
drei Ansatzpunkte für
eine Erhöhung
der Lösungsgeschwindigkeit.
-
Die Dicke der Diffusionsschicht ist
praktisch abhängig
von der Bewegung der Wirkstoffteilchen im Magen-Darm-Trakt und damit
relativ wenig zu beeinflussen. Der Erhöhung der Konzentrationsgradienten
sind relativ enge Grenzen gesetzt, da man lediglich durch Zusatz
von Sprengmitteln und Tensiden für
eine möglichst rasche
Verteilung der Wirkstoffteilchen über den zur Verfügung stehenden
Gastro-Intestinalraum sorgen kann. Aus diesem Grund wird eine möglichst
große
Wirkstoffoberfläche
erzeugt. So werden Wirkstoffe durch feines Vermahlen oder rasches
Fällen
in einen mikrokristallinen, beziehungsweise amorphen Zustand überführt bzw. durch
Auflösen
in der Schmelze oder Lösung
eines leicht löslichen
Hilfstoffes und anschließendes
Erstarren beziehungsweise Verdampfen des Lösungsmittels eine molekular
disperse, amorphe oder mikrokristalline Verteilung des Wirkstoffs
in dem Hilfsstoff erreicht.
-
Es hat sich jedoch herausgestellt,
daß die
durch Vermahlung oder Fällen
erhaltenen mikrokristallinen beziehungsweise amorphen Wirkstoffteilchen
aufgrund ihrer sehr hohen Oberflächenenergie
beim Verarbeiten, insbesondere unter Druck oder Zusatz von Lösungsmitteln,
sowie bei längerer
Lagerung zur Rekristallisation neigen, wodurch die Oberfläche und
damit die Lösungsgeschwindigkeit
in unkontrollierbarer Weise abnimmt. Darüber hinaus hat sich gezeigt,
daß feine
Teilchen dazu neigen, sich zu relativ festen Agglomeraten zusammenzulagern,
die sich auch beim Einbringen in ein Lösungsmittel nur schwierig auseinanderbrechen lassen
und sich deshalb wie ein entsprechend größeres Teilchen geringerer spezifischer
Oberfläche
verhalten. Deshalb werden solche Wirkstoffe zusammen mit den löslichen
Hilfsstoffen im Überschuß vermahlen,
um so eine physikalische Trennung der Wirkstoffpartikel durch Trägerstoffpartikel
zu erreichen. Auch durch einen erheblichen Überschuß der Hilfsstoffe läßt sich
eine Rekristallisation beziehungsweise Agglomeration der Wirkstoffteilchen
mit diesen Maßnahmen
jedoch nicht vollständig
verhindern, so daß die
Auflösungsgeschwindigkeit
solcher Präparate
nicht optimal, und vor allem aber nicht zeitunabhängig ist.
-
Die zweite Möglichkeit, fein verteilte Wirkstoffe
zu erhalten, besteht darin, den Wirkstoff in einer Matrix eines
hydrophilen, leicht löslichen
Hilfsstoffes zu verteilen. Besonders bewährt haben sich in diesem Zusammenhang
wasserlösliche
Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und andere.
Je nach den Eigenschaften des Wirkstoffs kann dies dadurch erfolgen,
daß der
Wirkstoff in einer Schmelze des Hilfsstoffs gelöst wird und diese entweder
durch Sprüherstarren
oder durch Vermahlen der erstarrten Schmelze zerteilt wird, worauf
die erhaltenen Teilchen gegebenenfalls nach Vermischung mit weiteren
Hilfsstoffen in Granulate oder Tabletten verarbeitet werden. Soweit
der Wirkstoff nicht ausreichend löslich ist beziehungsweise durch
die Schmelztemperatur der Hilfsstoffe geschädigt wird, können beide
Komponenten auch in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden,
aus dem sie nach Entfernung des Lösungsmittels als mehr oder
weniger homogene Mischung zurückgewonnen
werden. Nachteilig bei diesem Verfahren ist insbesondere, daß durch
die Schwerlöslichkeit
des Wirkstoffs in Wasser praktisch nur organische Lösungsmittel
in Frage kommen, mit deren Verarbeitung die bekannten Probleme der
Arbeitsplatzsicherheit und Umweltbelastung verbunden sind.
-
Außerdem können aufgrund der Löslichkeitsverhältnisse
nicht alle Wirkstoffe auf diese Weise verarbeitet werden, und die
erhaltenen amorphen, beziehungsweise molekular dispersen Verteilungen
des Wirkstoffes in der Hilfsstoffmatrix neigen zur Rekristallisation
und damit zu einer Veränderung
der Lösungsgeschwindigkeit
der Wirkstoffe.
-
WO 98/10754 offenbart ein Verfahren
zur Herstellung schnellauflösender
Arzneimittelzubereitungen in Form von Pellets, die mindestens ein
Rundungsmittel enthalten. Die in WO 98/10754 offenbarte Aufgabe
der Erfindung besteht darin, die Verzögerungswirkung des Rundungsmittels
zu überwinden.
-
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde,
ein effizientes und umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung
schnellauflösender
pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen zu entwickeln,
die normalerweise eine Auflösungsrate
von weniger als 50% nach 30 Minuten aufweisen und zur Agglomeratbildung
oder Rekristallisation neigen. Außerdem war es Aufgabe der Erfindung,
schnellauflösende
pharmazeutische Zubereitungen schwerlöslicher Wirkstoffe, wie z.
B. Carvedilol, bereitzustellen.
-
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird überraschend
einfach gelöst
durch Herstellen einer wäßrigen Suspension
aus schwerlöslichem
Wirkstoff und einem oder mehreren wasserlöslichen Hilfsstoffen und anschließender Verarbeitung
dieser wäßrigen Suspension
zu festen Formulierungen unter Entfernung des Wassers.
-
Insbesondere betrifft die Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen
aus schwerlöslichen
Wirkstoffen mit einer Auflösungsrate
von mindestens 70% nach 30 Minuten, dadurch gekennzeichnet, daß man aus
dem Wirkstoff und einem oder mehreren wasserlöslichen Hilfsstoffen eine wäßrige Suspension
herstellt und anschließend
die erhaltene wäßrige Suspension
unter Entfernung des Wassers nach an sich üblichen Verfahren zu festen
pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet.
-
Gemäß der Erfindung werden schwerlösliche Wirkstoffe,
wie z. B. Carvedilol, mit einer wäßrigen Lösung eines oder mehrerer geeigneter
Hilfsstoffe vermischt und anschließend das Wasser ausgedampft.
Dabei erwies es sich als besonders vorteilhaft, den Wirkstoff mit
einem Teilchendurchmesser von weniger als 500 μm, vorzugsweise mit einem Teilchendurchmesser
von weniger als 250 μm,
besonders bevorzugt mit einem Teilchendurchmesser von weniger als
100 μm,
einzusetzen. Der Wirkstoff wird dazu nach an sich bekannten Methoden
mechanisch zerkleinert.
-
In einer bevorzugten Ausführungsform
werden Carvedilol oder 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol
als Wirkstoffe einsetzt.
-
„Hilfsstoffe" sind im Sinne der
Erfindung alle leicht wasserlöslichen,
pharmazeutisch unbedenklichen und mit dem Wirkstoff nicht negativ
reagierenden Stoffe. So werden alle an sich üblichen Binde-, Füll-, Spreng- und/oder
grenzflächenaktive
Mittel (Netzmittel, Tenside) eingesetzt. Dabei kommen bevorzugt
Mono- und Disaccharide, wie z. B. Saccharose, Glucose und Lactose;
Oligo- und Polysaccharide, wie z. B. Stärke; Zuckeralkohole, wie z.
B. Mannit und Sorbit; gut wasserlösliche Cellulosederivate, wie
z. B. Methylhydroxypropylcellulose; Polyvinylpyrrolidone und Polyethylenglycole
zur Anwendung. Darüber
hinaus sind alle weiteren bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffe
einsetzbar.
-
Leicht wasserlösliche Hilfsstoffe sind bevorzugt,
da, je nach Löslichkeit
des Hilfsstoffes, entsprechende Wassermengen wieder entfernt werden
müssen.
Zur Vermeidung eines großen
Aufwandes bei der Entfernung des Wassers wird deshalb die Hilfsstoffmenge
so gering wie möglich
gehalten.
-
So liegt das Wirkstoff-Hilfsstoffverhältnis der
Trockensubstanz in der Suspension im Bereich von 1 : 0,01 bis 1
: 500, vorzugsweise im Bereich 1 : 0,1 bis 1 : 50, besonders bevorzugt
bei 1 : 0,1 bis 1 : 10, in Abhängigkeit
von der Formulierungsart und -größe und der
Menge notwendiger Stoffe und Trägerstoffe.
-
Gegebenenfalls werden der wäßrigen Suspension
des schwerlöslichen
Wirkstoffes grenzflächenaktive
Mittel zugegeben, wobei das Verhältnis
Wirkstoff zu grenzflächenaktivem
Mittel im Bereich bis zu 1 : 1, vorzugsweise bis zu 1 : 0,3, in
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
bis zu 1 : 0,05 liegen kann.
-
Die verwendeten grenzflächenaktiven
Mittel können
sowohl ionisch als auch nichtionisch sein, wie z. B. Benzalkoniumchlorid,
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (z. B. Pluronic F 68),
Alkylsulfate, vorzugsweise Natrium-Dodecylsulfat und Stearate, wie
Polyethylenglycol-400-stearat (Myrj).
-
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform
wird ein grenzflächenaktives
Mittel in Wasser gelöst
und der schwerlösliche
Wirkstoff wird zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen dieser
Lösung
zugemischt.
-
Darüber hinaus kann der wäßrigen Suspension
aus Wirkstoff und Hilfsstoffen zusätzlich ein wasserunlöslicher
Träger
zugemischt werden, oder die wäßrige Suspension
wird auf einen solchen wasserunlöslichen Träger aufgebracht.
Dabei kann der Anteil des wasserunlöslichen Trägers im Verhältnis zum
Wirkstoff bis zu 50 : 1 betragen. In einer bevorzugten Variante
wird der schwerlösliche
Wirkstoff zusammen mit dem wasserunlöslichen Träger und gegebenenfalls zusammen
mit weiteren wasserlöslichen
Hilfsstoffen in eine wäßrige Hilfsstofflösung eingerührt.
-
Als wasserunlösliche Träger kommen vorzugsweise hochdisperses
Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid zur Anwendung. Vorzugsweise liegt
der Anteil von hochdispersem Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid bei
bis zu 20%, bezogen auf den festen Wirkstoff.
-
Die sich an die Zubereitung der vorzugsweise
wässrigen
Suspension anschließende Überführung dieser
in feste pharmazeutische Zubereitungen erfolgt nach an sich üblichen
Verfahren. So ist eine bevorzugte Variante die Sprühtrocknung,
wodurch je nach Trocknergröße und Zerstäubungsart
Pulver oder Granulate erhalten werden. Diese Pulver oder Granulate
(Pulver gegebenenfalls nach vorheriger Granulierung) werden zu festen
Arzneiformen wie, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets oder
Globuli weiter verarbeitet. Gegebenenfalls werden dabei weitere übliche Hilfsstoffe,
wie z. B. Füllstoffe
wie hydrophile Kohlenhydrate, wie z. B. Zucker, vorzugsweise Glucose,
Lactose und Saccharose, z. B. Zuckeralkohole, wie Mannit und Sorbit;
z. B. Stärke
und Stärkederivate;
Bindemittel, wie z. B. Gelatine, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon-Derivate
und L-HPC; Sprengmittel, wie z. B. Carboxymethylcellulose, Starch
1500 und Natrium-Carboxymethylstärke, ionische
und nichtionische grenzflächenaktive
Mittel, Gleitmittel, wie z. B. Talkum oder Polyethylenglycole; Schmier-
und Formtrennmittel, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, Stearinsäure, 1-Hexadecanol; Fließregulierungsmittel,
wie z. B. hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum können auch gegebenenfalls zugemischt
werden.
-
In einer anderen Variante wird die
wäßrige Suspension
direkt zur Feuchtgranulierung, z. B. in der Wirbelschicht oder im
Schnellmischer, gegebenenfalls mit den genannten üblichen
Hilfsstoffen eingesetzt, und das entstandene Granulat wird in an
sich bekannter Weise getrocknet und weiterverarbeitet. Durch das
Verdunsten des Wassers überziehen
sich zunächst
die Wirkstoffpartikel mit einer Schicht aus den in der Suspension
gelösten
Hilfsstoffen. Zusätzlich
werden diese überzogenen
Partikel mit den ursprünglichen
Hilfsstoffen zu größeren Einheiten
verbunden. Wenn ein im Verhältnis
zum Volumen an ursprünglichem
Hilfsstoff hohes Suspensionsvolumen vorliegt, führt man die Feuchtgranulierung
vorteilhafterweise in mehreren Schritten durch, das heißt, es werden
während
der Granulierung Zwischentrocknungsschritte eingeschoben.
-
In einer weiteren Variante der Erfindung
wird die wirkstoffhaltige Suspension auf Pellets oder Globuli aufgetragen
oder zur Herstellung von Pellets verwendet.
-
In einer weiteren Verfahrensvariante
wird aus dem in schmelzbaren Hilfsstoffen suspendierten Wirkstoff
eine feste pharmazeutische Zubereitung durch Sprühtrocknung hergestellt, wobei
diese Suspension als Variante auch einen hochdispersen Träger, wie
z. B. Siliciumdioxid, enthalten kann.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil,
daß weder
die Verwendung organischer Lösungsmittel
noch hohe Temperaturen notwendig sind.
-
Es hat sich gezeigt, daß der Wirkstoff
in der erfindungsgemäß hergestellten
und eingesetzten wäßrigen Suspension
in der stabilen Ausgangskristallform vorliegt, die sich auch während der
Verarbeitung nicht ändert,
so daß Änderungen
in der Kristallmodifikation bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten festen pharmazeutischen Zubereitungen der schwerlöslichen
Wirkstoffe weitgehend auszuschließen sind. Das heißt, es finden
keine signifikanten Umwandlungsprozesse bzw. unkontrollierte Rekristallisationen
in andere Kristallmodifikationen während der Lagerung der Darreichungsformen
statt. Die in der Suspension gelösten
Hilfsstoffe fallen nach dem Trocknen in einem teil- oder vollamorphen
Substanzgemisch an. Diese Struktur des Substanzgemisches bleibt
auch bei Lagerung über
Jahre weitgehend erhalten, was z. B. durch Röntgenbeugungsuntersuchungen
bestätigt
wird.
-
Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist auch eine schnellauflösende
pharmazeutische Zubereitung eines schwerlöslichen Wirkstoffes, vorzugsweise
Carvedilol, mit einer Auflösungsrate
von mindestens 70% nach 30 Minuten, wobei der Wirkstoff vorzugsweise
in einem teil- oder vollamorphen Substanzgemisch eingebettet oder
von einem teil- oder vollamorphen Substanzgemisch umhüllt ist.
-
Die erfindungsgemäß hergestellten festen pharmazeutischen
Zubereitungen weisen eine überraschend
hohe Auflösungsrate
von mindestens 70%, vorzugsweise mindestens 80% nach 30 Minuten
auf. Insbesondere können
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
feste pharmazeutische Zubereitungen von Carvedilol oder 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol
Acetat mit dieser Auflösungsrate
hergestellt werden.
-
Im Vergleich dazu liegen die Auflösungsraten
der Reinsubstanzen oder Pulver dieser Wirkstoffe mit hydrophilen
Hilfsstoffen zum Teil weit unter 50% nach 30 Minuten. Durch die
hohe Neigung dieser Wirkstoffe, Agglomerate zu bilden, führt die
Vergrößerung der
Oberfläche
durch Mahlung auch bei Zugabe hydrophiler Hilfsstoffe nicht zu einer
signifikanten Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit. Demzufolge
weisen die mit den üblichen
Methoden und mit üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffen hergestellten Granulate, Tabletten, Kapseln
ebenfalls unbefriedigende Wirkstoffauflösungsraten auf. Auch bei Bereitstellung
von Tabletten mit mikronisiertem Wirkstoff liegt die Auflösungsrate
nach 30 Minuten unter 50% (vgl. Beispiele 1 und 2).
-
Die erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen
können
auch als Basis für
Zubereitungen mit modifizierter Freisetzung eingesetzt werden. Während z.
B. bei herkömmlichen
Retardformen mit schwerlöslichen Wirkstoffen
die Wirkstoff-Freisetzung nicht nur von den retardierenden Hilfsstoffen,
sondern mehr oder weniger auch vom Auflösungsverhalten der schwerlöslichen
Wirkstoffe bestimmt wird, kann bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen
eine Freisetzungssteuerung in alleiniger Abhängigkeit von den retardierenden Hilfsstoffen
erreicht werden.
-
Anschließend soll die Erfindung an
Beispielen näher
erläutert
werden.
-
Beispiel
1: (Vergleichsbeispiel)
In-vitro-Auflösungsraten der Wirkstoffe 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol
(Acetat-Form) (A) und Carvedilol (B) beziehungsweise der Vermahlungen
mit hydrophilen Hilfsstoffen – in
Pulverform.
-
Beispiel 2: (Vergleichsbeispiel)
-
Auflösungsrate von Tabletten mit
mikronisiertem Wirkstoff
-
Carvedilol/Lactose-Strahlmahlung
wurde mit weiteren hydrophilen Hilfsstoffen und Sprengmitteln wie Lactose,
Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon}, vernetzt, und Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon) gemischt,
mit einer Polyethylenstearat-Lösung
(Myrj 52) granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wurde
mit üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), vernetzt, hochdispersem
Siliciumdioxid und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
-
In-vitro-Auflösungsrate
von Carvedilol nach Min. in %:
-
Die In-vitro-Auflösungsraten in diesem und den
folgenden Beispielen wurden nach USP XXII, Paddle-Methode in wäßrigem Puffer
pH 4,5 bestimmt.
-
Beispiel 3:
-
Carvedilol-Suspension
zur Sprühtrocknung
-
75 mg Myrj 52 wurden in 700 g Wasser,
gereinigt, gelöst
und anschließend
300 g Carvedilol, 300 g Saccharose und Hydroxypropylmethylcellulose
mit einem schnellaufenden Rührer
in die Lösung
eingearbeitet. Die wäßrige Suspension
wurde sprühgetrocknet.
-
-
Beispiel 4:
-
Carvedilol-Tabletten
-
69 g des nach Beispiel 3 sprühgetrockneten
Produktes wurden mit hydrophilen Hilfsstoffen (z. B. Lactose, Saccharose,
Mannit etc.), Sprengmitteln (z. B. Natriumcarboxymethylstärke, Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), vernetzt,
Maisstärke),
hochdispersem Träger
(Siliciumdioxid, hochdispers, Aluminiumoxid etc.) und Bindemittel
Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon)
gemischt und mit Wasser granuliert. Das feuchte Granulat wurde getrocknet,
gesiebt und anschließend
mit einem Formtrennmittel (gegebenenfalls Zusatz eines Fließmittels
und/oder Sprengmittels) zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von
30 mg und einem Endgewicht von 180 mg verpreßt.
-
In-vitro-Auflösungsrate
aus den Tabletten:
-
Beispiel 5:
-
Carvedilol-Kapseln
-
Das nach Beispiel 3 sprühgetrocknete
Produkt wurde mit hydrophilen Hilfsstoffen, gegebenenfalls Fließmitteln,
Sprengmitteln und Formtrennmitteln gemischt und auf herkömmlichen
Kapselfüllmaschinen
in Kapseln abgefüllt.
-
In-vitro-Auflösungsrate
aus der Kapselfüllmasse:
-
Beispiel 6
-
Carvedilol-Granuliersuspension
-
75 g Myrj 52 wurden in 700 g Wasser,
gereinigt, gelöst
und anschließend
300 g Carvedilol und 300 g Saccharose mit einem schnellaufenden
Rührer
in die Lösung
eingearbeitet.
-
Beispiel 7
-
Carvedilol-Tabletten
-
Die wäßrige Granuliersuspension nach
Beispiel 6 wurde auf eine Mischung von hydrophilen Hilfsstoffen,
Sprengmittel, hochdispersem Träger
und Bindemittel aufgezogen, getrocknet und gesiebt.
-
Unter Zusatz eines Formtrennmittels,
gegebenenfalls auch eines Fließmittels
und Sprengmittels, wurden Tabletten mit einem Endgewicht von 180
mg mit einem Gehalt von 30 mg Carvedilol hergestellt.
-
-
Die erfindungsgemäße Wirkstoffsuspension beziehungsweise
die daraus hergestellten Sprühprodukte oder
Granulate können
ein grenzflächenaktives
Mittel (z. B. Polyoxyethylenstearat) in Form von Myrj 52 oder Myrj
53 enthalten. In der Suspension kann das Verhältnis von Wirkstoff zu grenzflächenaktiven
Mittel im Bereich bis zu 1 : 1, vorzugsweise bis zu 1 : 0,3 liegen.
-
Gegebenenfalls wird der Hilfsstoff
Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacaot 603) der Sprühtrocknungssuspension
zur Verbesserung der Sprüh-
und Produkteigenschaften zugesetzt.
-
Beispiel 8:
-
4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol
Acetat
-
Suspension zur Sprühtrocknung
-
Der Wirkstoff 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol
Acetat wurde in eine wäßrige Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon)-Lösung zusammen
mit einem hochdispersen Träger
(z. B. hochdispersem Siliciumoxid) und einem Sprengmittel (z. B.
Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon),
vernetzt, Primojel) eingerührt
und homogenisiert.
-
Die wäßrige Suspension wurde sprühgetrocknet.
-
-
Beispiel 9:
-
4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol
Acetat
-
Granuliersuspension
-
Der Wirkstoff wurde in eine wäßrige Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon)-Lösung zusammen
mit einem hochdispersen Träger
(z. B. hochdispersem Siliciumdioxid) und einem Sprengmittel (z.
B. Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), vernetzt, Primojel) eingerührt und
homogenisiert.
-
Die wäßrige Granuliersuspension wurde
auf eine Mischung von hydrophilen Hilfsstoffen, Sprengmitteln und
hochdispersem Träger
aufgezogen, getrocknet und gesiebt.
-
Das Aufbringen der Granuliersuspension
auf die Hilfsstoffmischung erfolgte in einem üblichen Kneter, Granulator
oder durch Aufsprühen
im Wirbelbett.
-
In-vitro-Auflösungsrate
von 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol Acetat
aus Granulat:
-
Beispiel 10:
-
4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol
Acetat
-
Tabletten und Kapseln
-
Sowohl die sprühgetrocknete Suspension nach
Beispiel 8 als auch das Granulat nach Beispiel 9, erhalten durch
Aufziehen der wäßrigen Granuliersuspension
auf spezielle Hilfsstoffe, können
nach an sich bekannten Methoden zu Tabletten, Filmtabletten, Dragees,
Pellets, Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln verarbeitet
werden.
-
In-vitro-Auflösungsrate
von 4-[2-Hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidino]propoxy]indol Acetat
aus Tabletten:
