KR100520589B1 - 카베딜롤-갈레누스 제제 - Google Patents

카베딜롤-갈레누스 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난용성 활성 물질로부터 속용성 약학 제제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 이 때 활성 물질 및 하나 이상의 수용성 아쥬반트로부터 수성 서스펜션을 제조한 후, 생성된 수성 서스펜션을 통상적인 방법에 따라 물을 제거하면서 처리하여 고상 약학 제제를 제조한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조되어 30분후에 70% 이상의 용해율을 갖는, 활성 물질의 속용성 약학 제제에 관한 것이다.

Description

카베딜롤-갈레누스 제제{CARVEDILOL-GALENICS}
본 발명은 응집하기 쉬운 난용성 활성 물질로부터, 30분 후에 70% 이상의 용해율을 갖는 속용성 약학 제제를 제조하는 방법, 및 이 방법에 의해 제조된 약학 제제에 관한 것이다.
위장 영역에서 약물 작용을 나타낼 수 없는 약물의 경우, 위장관에서 약물 형태로부터 유리된 후 흡수되는 것이 치료 효과를 위해 필요한 조건이다. 상기 약물과 관련하여 생기는 문제는, 낮은 용해도 또는 느린 용해율로 인해 위장관에서 수성 매질중의 농도가 낮다는 것 또는 다른 아쥬반트 시스템으로부터의 방출이 차단됨으로 인해 활성 물질의 용해가 흡수율을 결정하는 단계가 된다는 것이다. 결과적으로 느린 흡수 속도로 인해 상기 활성 물질은 적합한 생체이용률을 갖지 못한다. 이러한 종류의 문제를 갖는 약물은 5g/물ℓ 미만의 용해도를 갖거나 고체 약물 형태로부터의 용해율이 30분 이후에 50% 미만인 활성 물질로 통상 알려져 있다. 용해도와 방출 속도는 표준 방법, 예컨대 USP(미국약전) XXII의 패들 방법에 따라 측정된다.
활성 물질의 특성에 기인하는 용해도를 증가시키는 데는 비교적 엄밀한 제한(예로는 염 형성, 작용에 영향을 미치지 않거나 혈액중에서 다시 분리되는 용해도-증진 그룹에 의한 유도체화, 가용성 용매화물 또는 그 밖의 착체의 생성, 또는 고 에너지 및 그 결과로서 더 가용성인 결정 형태로의 전환이 있다)이 있으므로, 과거에는 주 촛점이 용해율을 증가시키는데 집중되었다. 공지된 픽(Fick) 법칙에 따르면, 용해율은 활성 물질의 면적, 입자 표면과 용액 사이에서의 활성 물질의 농도 구배, 및 입자에 부착되는 확산 필름의 두께에 비례하므로, 활성 물질 및 용액 매질에 의해 결정되는 확산 계수의 경우에는 용해율을 증가시키기 위한 선택안이 3가지 있다.
확산층의 두께는 위장관에서의 활성 물질 입자의 이동에 따라 실제로 결정되고, 따라서 비교적 거의 영향을 줄 수 없다. 이용가능한 위장 영역상에서 활성 물질 입자의 가장 신속한 가능한 분배는 붕해제 및 계면활성제를 첨가함으로써만 이루어질 수 있으므로, 농도 구배를 증가시키는데는 비교적 엄밀한 제한이 있다. 이러한 이유 때문에, 가능한 가장 넓은 면적의 활성 물질이 제조된다. 예컨대, 활성 물질은 미세 분쇄 또는 신속한 침전에 의해 미정질 또는 무정형 상태로 전환되거나, 또는 활성 물질의 아쥬반트에서의 분자상-분산된 무정형 또는 미정질 분배가 용융물에 용해시키거나 또는 쉽게 용해되는 아쥬반트를 용해시킨 후에 고화 또는 용매 증발시킴으로써 얻어진다.
그러나, 분쇄 또는 침전에 의해 수득되는 미정질 또는 무정형 활성 물질 입자는 특히 가압 또는 용매 첨가하에서, 또한 상당히 장기간의 보관하에서, 처리하는 동안의 매우 높은 표면 에너지로 인해 재결정화되는 경향이 있어, 표면적 및 그 결과 용해율이 조절불가능하게 감소하는 것으로 알려졌다. 또한, 미세 입자는 결합 경향을 가져서 비교적 고체 응집체를 형성하는 것으로 알려져 있는데, 고체 응집체는 용매에 투입되는 경우에도 분리되기가 곤란하여, 상응하는 보다 적은 비표면적을 갖는 보다 큰 입자같은 양상을 나타낸다. 결과적으로, 상기 활성 물질은 활성 물질 입자를 부형제 입자에 의해 물리적으로 분리시키기 위해 과량의 가용성 아쥬반트와 함께 분쇄한다. 그러나, 꽤 많은 과량의 아쥬반트를 사용하는 경우에도 활성 물질 입자의 재결정화 또는 응집화가 상기 단계에서 완전히 방지될 수 없어서, 이러한 제제의 용해율은 최적이 아니며 특히 시간에 무관하지 않다.
미세하게 분배된 활성 물질을 얻는 두 번째 가능한 방법은 쉽게 용해되는 친수성 아쥬반트의 매트릭스에 활성 물질을 분배시키는 것이다. 이와 관련하여, 수용성 중합체, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등이 특히 적합한 것으로 판명되었다. 활성 물질의 특성에 따라, 아쥬반트의 용융물에 활성 물질을 용해시키고, 분무 고화 또는 고화된 용융물의 분쇄에 의해 상기 물질을 분산시킴으로써 상기 두 번째 방법이 달성될 수 있으며, 그 후에 생성된 입자를 필요시에는 다른 아쥬반트와 혼합시킨 다음, 과립 또는 정제로 가공한다. 활성 물질이 적절하게 가용성이지 않은 경우, 또는 아쥬반트 물질의 용융 온도에 의해 해를 입는 경우, 2개의 성분은 적합한 용매중에 용해될 수도 있으며 용매 제거후에 상기 용매로부터 실질적으로 균질한 혼합물 형태로 회수된다. 이 공정의 단점은 특히 "활성 물질의 수난용성"이 유기 용매만이 실제로 사용될 수 있으며 그 처리가 작업장 안전 및 환경 오염 측면에서 알려져 있는 문제점을 수반함을 의미한다는 점이다.
게다가, 용해도 조건 때문에, 모든 활성 물질이 이러한 방식으로 가공될 수는 없으며, 아쥬반트 매트릭스중의 활성 물질의 생성된 무정형 또는 분자상-분산된 분포는 재결정화 경향을 갖고, 따라서 활성 물질의 용해율을 변화시키는 경향이 있다.
본 발명의 목적은 일반적으로 30분 후에 50% 미만의 용해율을 가지며 응집 또는 재결정화 경향을 갖는 난용성 활성 물질로부터 속용성 약학 제제를 제조하기 위한 효율적이고 환경 친화적인 방법을 개발하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 예컨대 카베딜롤(carvedilol)과 같은 난용성 활성 물질을 포함하는 속용성 약학 제제를 제조하는 것이다.
본 발명의 기초를 이루는 문제점은 난용성 활성 물질과 하나 이상의 수용성 아쥬반트로부터 수성 서스펜션을 제조한 후, 이 수성 서스펜션을 가공하여 물이 제거된 고상 배합물을 형성시킴으로써 놀랍게도 쉽게 해결된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 난용성 활성 물질로부터 30분후에 70% 이상의 용해율을 갖는 속용성 약학 제제를 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 때 활성 물질 및 하나 이상의 수용성 아쥬반트로부터 수성 서스펜션을 제조한 후, 생성된 수성 서스펜션을 통상적인 공정에 의해 물을 제거하면서 처리하여 고상 약학 제제를 제조한다.
본 발명에 따르면, 예컨대 카베딜롤과 같은 난용성 활성 물질을 하나 이상의 적합한 아쥬반트의 수용액과 혼합한 후, 물을 스트립핑시킨다. 500㎛ 미만의 입경, 바람직하게는 250㎛ 미만의 입경, 특히 바람직하게는 100㎛ 미만의 입경을 갖는 활성 물질을 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 활성 물질은 공지된 방법에 의해 상기 목적을 위해 기계 분쇄시킨다.
한 바람직한 양태에서, 카베딜롤 또는 4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌을 활성 물질로서 사용한다.
본 발명에서 "아쥬반트"란 용어는 활성 물질과 부정적 반응을 하지 않는, 쉽게 물에 용해되는 약학적으로 허용가능한 임의의 물질을 의미한다. 따라서, 모든 통상적인 결합제, 충전제, 붕해제 및/또는 계면활성제(습윤제, 표면활성제)가 사용된다. 모노사카라이드와 디사카라이드, 예컨대 사카로즈, 글루코즈 및 락토즈; 올리고사카라이드와 폴리사카라이드, 예컨대 전분; 당 알콜, 예컨대 만니톨 및 솔비톨; 쉽게 물에 용해되는 셀룰로즈 유도체, 예컨대 메틸하이드록시프로필 셀룰로즈; 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다. 또한, 그 밖의 모든 공지된 약학적 아쥬반트가 사용될 수 있다.
쉽게 물에 용해되는 아쥬반트가 바람직한데, 그 이유는 아쥬반트의 용해도에 따라 상응하는 양의 물이 다시 제거되어야 하기 때문이다. 따라서, 물을 제거하는데 드는 고 비용을 피하기 위해, 아쥬반트의 양은 가능한 한 적게 한다.
따라서, 서스펜션중 건조 물질 상태의 활성 물질/아쥬반트의 비는 배합물의 유형과 양 및 필요한 물질과 부형제의 양에 따라, 1:0.01 내지 1:500, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:50, 특히 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10 범위이다.
필요시에, 계면활성제를 난용성 활성 물질의 수성 서스펜션에 첨가하며, 활성 물질 대 계면활성제의 비는 1:1 이하, 바람직하게는 1:0.3 이하, 특히 바람직한 양태에서는 1:0.05 이하의 범위이다.
사용되는 계면활성제는 이온성 및 비이온성 둘다일 수 있고, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체(예컨대, 플루로닉(Pluronic) F68), 알킬설페이트, 바람직하게는 나트륨 도데실 설페이트 및 스테아레이트(예: 폴리에틸렌 글리콜-400-스테아레이트(Myrj))이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 계면활성제를 물에 용해시키고, 이 용액에서 난용성 활성 물질을 하나 이상의 아쥬반트와 함께 혼합한다.
또한, 수-불용성 부형제를 활성 물질 및 아쥬반트의 수성 서스펜션에서 더 혼합할 수 있거나, 또는 수성 현탁액을 상기 종류의 수-불용성 부형제에 적용한다. 활성 물질에 대한 수-불용성 부형제의 비는 50:1 이하일 수 있다. 바람직한 변형 양태에서, 난용성 활성 물질을 수-불용성 부형제 및 필요시에는 그 밖의 수용성 아쥬반트와 함께 수성 아쥬반트 용액에서 교반한다.
수-불용성 부형제는 바람직하게는 고 분산된 이산화규소 또는 산화 알루미늄이다. 사용되는 고 분산된 이산화규소 또는 산화 알루미늄의 비율은 고체 활성 물질을 기준으로 할 때 20% 이하이다.
바람직하게는 수성 서스펜션의 제조 이후에 바람직하게는 수성 서스펜션을 공지된 방법에 의해 고상 약학 제제로 전환시킨다. 예컨대, 바람직한 변형 양태는 분무 건조이며, 그 결과 건조기의 크기 및 미립화 유형에 따라 분말 또는 과립이 수득된다. 이러한 분말 또는 과립(과립화 전후의 분말도 가능)을 예컨대, 정제, 당제, 캡슐, 펠릿 또는 환약과 같은 고상 약물 형태로 더 가공한다. 필요시에, 다른 통상적인 아쥬반트, 예를 들어, 충전제, 예컨대 친수성 카보하이드레이트, 바람직하게는 글루코즈, 락토즈 및 사카로즈(예: 만니톨 및 솔비톨과 같은 당 알콜); 전분 및 전분 유도체; 결합제, 예컨대 젤라틴, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 유도체 및 L-HPC; 붕해제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로즈, 전분 1500 및 나트륨 카복시메틸 전분; 이온성 및 비이온성 계면활성제 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 폴리에틸렌 글리콜; 윤활제 및 이형제(mould release agent), 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 1-헥사데칸올; 유동 조절제, 예컨대 고 분산된 이산화규소; 및 활석이 필요시에 혼합될 수 있다.
다른 변형 양태에서, 예컨대 유동층 또는 고속 혼합기에서의 습식 과립화를 위해, 수성 서스펜션을 가능하게는 상기 통상적인 아쥬반트와 함께 직접 사용하며, 생성된 과립은 건조시켜 공지된 방식으로 더 가공한다. 물을 증발시킴으로써 활성 물질 입자는 우선 서스펜션에 용해된 아쥬반트 층으로 피복된다. 또한, 이와 같이 피복된 입자는 본래의 아쥬반트와 합쳐져서 보다 큰 단위체를 형성한다. 서스펜션 체적이 본래의 아쥬반트 체적에 비해 큰 경우, 습식 과립화를 여러 단계에서 실시하는게 유리한데, 즉 과립화 도중에 중간 건조 단계가 있다.
본 발명의 다른 변형 양태에서, 활성 물질을 함유하는 서스펜션을 펠릿 또는 환약에 적용하거나, 또는 펠릿의 제조에 사용한다.
본 방법의 다른 변형 양태에서, 용융가능한 아쥬반트에 현탁된 활성 물질로부터 분무 건조에 의해 고상 약학 제제를 제조하며, 이 서스펜션은 고 분산된 부형제, 예컨대 이산화규소를 변형체로서 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 유기 용매 또는 고온을 이용할 필요가 없는 잇점을 갖는다.
본 발명에 따라 제조되어 사용되는 수성 서스펜션중 활성 물질은 가공 동안에 변하지 않는 안정한 초기 결정 형태로 존재하여서, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 난용성 활성 물질의 고상 약학 제제에서는 결정 변형의 변화가 실질적으로 없음이 밝혀졌다. 이는 투여형을 보관하는 동안, 다른 결정 변형으로의 심각한 전환 과정 또는 비조절성 재결정화가 없음을 의미한다. 서스펜션에 용해되는 아쥬반트는 건조 이후에 부분 또는 완전 무정형 물질의 혼합물로 얻어진다. 무정형 물질 혼합물의 상기 구조는 수 년 동안 보관되는 경우에도 실질적으로 유지되며, 이는 예컨대 X-선 회절 시험에 의해서도 확인되었다.
또한, 본 발명의 청구물질은 30분 이후에 70% 이상의 용해율을 갖는, 난용성 활성 물질, 바람직하게는 카베딜롤의 속용성 약학 제제이며, 상기 활성 물질은 바람직하게는 부분 또는 완전 무정형 물질의 혼합물에 임베딩(embedding)되거나 또는 부분 또는 완전 무정형 물질의 혼합물에 둘러싸여 있다.
본 발명에 따라 제조된 고상 약학 제제는 30분 이후에 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상의 놀랍게도 높은 용해율을 갖는다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 따르는 방법에 의해 상기 용해율을 갖는 카베딜롤 또는 4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌, 아세테이트의 고상 약학 제제를 제조할 수 있다.
이와 비교하여, 친수성 아쥬반트를 갖는 상기 활성 물질의 순수 물질 또는 분말의 용해율은 몇몇 경우에서 30분 이후에 50% 훨씬 미만이다. 이들 활성 물질은 응집 경향이 크기 때문에, 분쇄에 의해 표면적을 증가시키는 것이 용해율을 크게 증가시키지는 않으며, 심지어 친수성 아쥬반트를 첨가하는 경우에도 용해율을 크게 증가시키지 않는다. 따라서, 통상적인 방법에 의해 통상적인 약학 아쥬반트를 사용하여 제조된 과립, 정제 및 캡슐도 역시 만족스럽지 않은 활성 물질 용해율을 갖는다. 미분화된 활성 물질을 사용하여 정제를 제조하는 경우에도, 30분 후의 용해율은 50% 미만이다(실시예 1과 2를 비교한다).
또한, 본 발명에 따라 제조된 제제는 변형된 방출 제제에 대한 기재로서 사용될 수 있다. 예컨대, 난용성 활성 물질을 갖는 통상적인 지연(retard) 형태의 경우, 활성 물질의 방출은 지연 아쥬반트에 의해서만이 아니라 실질적으로는 난용성 활성 물질의 용해 거동에 의해서도 결정되는 반면, 본 발명에 따른 제제가 사용되는 경우에는 지연 아쥬반트에만 단독으로 의존하여 방출 조절을 달성할 수 있다.
본 발명은 이후 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
실시예 1(비교 실시예)
활성 물질, 즉, 4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌(아세테이트 형태)(A) 및 카베딜롤(B), 친수성 아쥬반트를 포함하는 분쇄 형태-분말 형태의 생체외 용해율
배합물 ㎎ 공정 하기 시간 경과후 생체외 용해율(%)
10분 20분 30분 60분
활성 물질 A 순수 물질 31 43 50 58
활성 물질 A락토즈 D 80 8060 함께미분화 40 46 53 62
활성 물질 B 순수 물질 36 46 49 56
활성 물질 B사카로즈 3030 함께미분화 20 26 27 29
활성 물질 B락토즈 D 80 3030 함께미분화 24 26 27 29
실시예 2(비교 실시예)
미분화 활성 물질을 함유한 정제의 용해율
제트 분쇄된 카베딜롤/락토즈를 다른 친수성 아쥬반트 및 붕해제, 예컨대 락토즈, 가교 결합된 폴리(1-비닐-2-피롤리딘), 및 폴리에틸렌 스테아레이트 용액(Myrj 52)에 의해 과립화된 폴리(1-비닐-2-피롤리딘)과 혼합하고 건조시킨 후 스크리닝시켰다. 과립을 통상적인 약학적 아쥬반트, 예컨대 가교결합된 폴리(1-비닐-2-피롤리돈), 고 분산된 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제로 압축시켰다.
카베딜롤의 생체외 용해율은 10분후에 22%이고, 20분후에 36%이며, 30분후에 42%이고, 60분후에 50%이었다.
본 실시예 및 하기 실시예에서 생체외 용해율은 pH 4.5의 수성 완충액중에서 USP XXII, 패들 방법에 따라 측정하였다.
실시예 3
분무 건조를 위한 카베딜롤 서스펜션
Myrj 52 75㎎을 정제수 700g에 용해시킨 후, 카베딜롤 300g, 사카로즈 300g 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 용액내에서 고속 교반기를 사용하여 혼합하였다. 수성 서스펜션을 분무 건조시켰다.
생체외 용해율은 10분후 73%이고, 20분후 81%이며, 30분후 83%이고, 60분후 86%이었다.
실시예 4
카베딜롤 정제
실시예 3에 따라 분무-건조된 생성물 69g을 친수성 아쥬반트(예: 락토즈, 사카로즈, 만니톨 등), 붕해제(예: 나트륨 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리(1-비닐-2-피롤리돈), 옥수수 전분), 고 분산된 부형제(예: 이산화규소, 고 분산된 산화 알루미늄 등) 및 결합제(예: 폴리(1-비닐-2-피롤리돈))과 혼합하고, 물을 사용하여 과립화하였다. 습윤 과립을 건조시키고, 스크리닝시킨 후 이형제를 사용하여 가압하여서(필요시에는 유동제 및/또는 붕해제를 첨가한다) 30㎎의 활성 물질 함량 및 180㎎의 최종 중량을 갖는 정제를 제조하였다.
정제로부터의 생체외 용해율은 10분후 81%이고, 20분후 88%이며, 30분후 96%이고, 60분후 98%이었다.
실시예 5
카베딜롤 캡슐
실시예 3에 따라 분무-건조된 생성물을 친수성 아쥬반트, 필요시에는 유동제, 붕해제 및 이형제와 혼합하고, 통상적인 캡슐 충전 기계에 의해 캡슐내에 포장하였다.
캡슐 충전제로부터의 생체외 용해율은 10분후 95%이고, 20분후 100%이었다.
실시예 6
카베딜롤 과립 서스펜션
Myrj 52 75㎎을 정제수 700g에 용해시킨 후, 카베딜롤 300g과 사카로즈 300g을 고속 교반기를 사용하여 용액에서 혼합하였다.
실시예 7
카베딜롤 정제
실시예 6에 따르는 수성 과립 서스펜션을 친수성 아쥬반트, 붕해제, 고 분산된 부형제 및 결합제의 혼합물에 흡수시키고 건조시킨 후 스크리닝시켰다.
이형제, 필요시에는 유동제와 붕해제도 사용하여, 180㎎의 최종 중량과 30㎎의 카베딜롤 함량을 갖는 정제를 제조하였다.
생체외 용해율은 10분후 78%이고, 20분후 90%이며, 30분후 93%이고, 60분후 97%이었다.
본 발명에 따르는 활성 물질 서스펜션 또는 이로부터 제조된 분무 제품 또는 과립은 Myrj 52 또는 Myrj 53 형태의 계면활성제(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)를 함유할 수 있다. 서스펜션에서, 활성 물질 대 계면활성제의 비는 1:1 이하, 바람직하게는 1:0.3 이하의 범위일 수 있다.
필요시에는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(파마카오트(Pharmacaot) 603) 아쥬반트를 분무 건조 서스펜션에 첨가하여 분무 및 제품 특성을 개선시킬 수 있다.
실시예 8
4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌 아세테이트
분무 건조를 위한 서스펜션
활성 물질인 4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌 아세테이트를 고 분산된 부형제(예: 고 분산된 이산화규소) 및 붕해제(예: 가교결합된 폴리(1-비닐-2-피롤리딘), 프리모젤(Primojel))와 함께 수성 폴리(1-비닐-2-피롤리돈) 용액에서 교반시키고 균질화하였다.
수성 서스펜션을 분무 건조하였다.
생체외 용해율은 10분후 93%이고, 20분후 97%이며, 30분후 99%이고, 60분후 100%이었다.
실시예 9
4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌 아세테이트
과립 서스펜션
수성 물질을 수성 폴리(1-비닐-2-피롤리돈) 용액에서 고 분산된 부형제(예: 고 분산된 이산화규소) 및 붕해제(예: 가교결합된 폴리(1-비닐-2-피롤리돈), 프리모젤)와 함께 교반시키고 균질화하였다.
수성 과립 서스펜션을 친수성 아쥬반트, 붕해제 및 고 분산된 부형제의 혼합물에 흡수시키고 건조시킨 후 스크리닝시켰다.
과립 서스펜션을 아쥬반트 혼합물에 적용시키는 것은 통상적인 밀, 과립화 기계에서 실시하거나, 또는 유동층에서 분무에 의해 실시하였다.
과립으로부터 4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌 아세테이트의 생체외 용해율은 10분후 71%이고, 20분후 88%이며, 30분후 94%이고, 60분후 97%이었다.
실시예 10
4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌 아세테이트
정제와 캡슐
실시예 8에 따르는 분무-건조된 서스펜션, 및 특수한 아쥬반트상에 수성 과립 서스펜션을 흡수시킴으로써 수득되는 실시예 9에 따르는 과립을 공지된 방법에 따라 가공하여서 정제, 필름 정제, 당제, 펠릿, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다.
정제로부터 4-[2-하이드록시-3-[4-(페녹시메틸)피페리디노]-프로폭시]-인돌 아세테이트의 생체외 용해율은 10분후 84%이고, 20분후 92%이며, 30분후 94%이고, 60분후 96%이었다.

Claims (18)

  1. 난용성 활성 물질로서 500㎛ 미만의 입경을 갖는 카베딜롤(carvedilol)과 하나 이상의 수용성 아쥬반트(adjuvant)로부터 수성 서스펜션을 제조한 후, 생성된 수성 서스펜션을 물을 제거하면서 공지된 방법으로 처리하여 정제, 펠릿 또는 캡슐 형태의 고상 약학 제제를 형성시킴을 포함하는,
    pH 4.5의 수성 완충액중에서 USP(미국약전) XXII 패들 방법에 따라 측정시 30분후에 70% 이상의 생체외(in vitro) 용해율을 갖는 속용성 약학 제제를 상기 난용성 활성 물질로부터 제조하는 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    사용되는 수용성 아쥬반트가 통상적인 결합제, 충전제, 붕해제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    서스펜션중 건조 물질 상태에서의 활성 물질 대 아쥬반트의 비가 1:0.01 내지 1:500의 범위인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    1:1 이하의 활성 물질 대 계면활성제의 비로 계면활성제를 수성 서스펜션에 첨가하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    계면활성제를 물에 용해시킨 후 활성 물질을 하나 이상의 아쥬반트와 혼합하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    수-불용성 부형제를 수성 서스펜션중에서 혼합하거나, 서스펜션을 부형제에 적용시키는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    활성 물질을 수-불용성 부형제와 함께 수성 아쥬반트 용액중에서 교반하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    수-불용성 부형제가 고 분산된 이산화규소 또는 산화 알루미늄인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    수성 서스펜션으로부터 분무 건조에 의해 고상 약학 제제를 제조하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    수성 서스펜션으로부터 습식 과립화에 의해 고상 약학 제제를 제조하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    용융가능한 아쥬반트에 현탁된 활성 물질로부터 분무 고화에 의해 고상 약학 제제를 제조하는 방법.
  14. 제 1 항의 방법에 따라 제조되고, pH 4.5의 수성 완충액중에서 USP(미국약전) XXII 패들 방법에 따라 측정시 30분후에 70% 이상의 생체외 용해율을 갖는, 난용성 활성 물질로서 카베딜롤을 포함하는 속용성 약학 제제.
  15. 활성 물질이 부분 또는 완전 무정형 물질의 혼합물에 임베딩(embedding)되거나 또는 부분 또는 완전 무정형 물질의 혼합물에 의해 둘러싸여 있고,
    제 1 항의 방법에 따라 제조되며, pH 4.5의 수성 완충액중에서 USP(미국약전) XXII 패들 방법에 따라 측정시 30분후에 70% 이상의 생체외 용해율을 갖는, 난용성 활성 물질로서 카베딜롤을 포함하는 속용성 약학 제제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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