ES2204121T3 - Carvedilol-galenicos. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de sustancias activas que tienen una velocidad de disolución inferior al 50% después de 30 minutos y tienden a aglomerarse o recristalizarse, teniendo dichos preparados farmacéuticos de rápida disolución una velocidad de disolución de por lo menos 70% después de 30 minutos, en donde se obtiene una suspensión acuosa a partir de la sustancia activa y uno o más adyuvantes acuosolubles, y luego se procesa la suspensión acuosa resultante, con separación del agua, con métodos de por sí conocidos, para formar preparados farmacéuticos sólidos.
Description
Carvedilol-galénicos.
La invención se refiere a un proceso para
preparar preparaciones farmacéuticas de disolución rápida con
sustancias activas difícilmente solubles que tienden a aglomerarse,
con un valor de disolución de al menos el 70% después de 30 minutos,
y a las preparaciones farmacéuticas preparadas por medio de este
proceso.
En el caso de fármacos que no pueden desarrollar
su acción en la misma zona gastrointestinal, la liberación de la
forma de fármaco en el tracto gastrointestinal y la subsiguiente
resorción son una condición necesaria para el efecto terapéutico.
Surgen problemas con respecto a aquellas sustancias activas que,
debido a su pobre solubilidad o su velocidad de disolución baja,
logran una concentración tan baja en el tracto gastrointestinal en
el medio acuoso o debido a la liberación obstruida desde el sistema
de otros adyuvantes, que la disolución de la sustancia activa es el
paso que determina el valor relacionado con la resorción. Debido a
una baja velocidad de resorción como resultado, estas sustancias
activas no logran entonces una adecuada biodisponibilidad. Los
fármacos problemáticos de este tipo normalmente se denominan como
sustancias activas que tienen una solubilidad menor a 5 g/l de agua
o cuya disolución a partir de una forma de fármaco sólido es menor
al 50% después de 30 minutos. La solubilidad y la velocidad de
liberación están determinadas por los métodos estándar, por ejemplo
de acuerdo con el método con paletas de USP XXII.
Como existen límites relativamente limitados para
aumentar la solubilidad debido a la naturaleza de las sustancias
activas (los ejemplos son la formación de sal, derivatización con
grupos que mejoran la solubilidad y que no influyen sobre la acción
o que se vuelven a disociar en sangre, la producción de los solvatos
solubles u otros complejos o la conversión en forma de cristal de
alta energía y, por lo tanto más solubles), anteriormente se ha
dedicado atención al aumento de la velocidad de disolución. Por lo
tanto, de acuerdo con las leyes de Fick conocidas, como la velocidad
de disolución es proporcional al área de la sustancia activa, el
gradiente de concentración de la sustancia activa entre la
superficie de las partículas y la solución, y el espesor de la
película de difusión que se adhiere a las partículas, existen tres
opciones para aumentar la velocidad de disolución en el caso de los
coeficientes de difusión determinados por la sustancia activa y el
medio de solución.
El espesor de la capa de difusión es
prácticamente dependiente del movimiento de las partículas de
sustancia activa en el tracto gastrointestinal y por lo tanto, es
capaz de tener muy poca influencia. Existen límites muy limitados
para aumentar los gradientes de concentración, ya que la
distribución más rápida posible de las partículas de sustancia
activa sobre el área gastrointestinal disponible pueden obtenerse
sólo con la adición de agentes desintegrantes y surfactantes. Por
esta razón, se produce el área de sustancia activa más grande
posible. Por ejemplo, las sustancias activas se convierten por medio
del triturado fino o precipitación rápida al estado microcristalino
o amorfo, o se obtiene una distribución dispersa molecularmente, una
distribución amorfa o microcristalina de la sustancia activa en el
adyuvante por medio de la disolución en la fusión o disolviendo un
adyuvante fácilmente soluble seguido por la solidificación o
evaporación del solvente.
Sin embargo, se ha descubierto que las partículas
de sustancia activa microcristalinas o amorfas obtenidas triturando
o por precipitación tienden a recristalizarse debido a su energía de
superficie muy elevada durante el procesamiento, particularmente
bajo presión o el agregado de solventes y, en el caso de
almacenamiento moderadamente prolongado, de manera tal que el área
de superficie y por lo tanto, la velocidad de disolución cae de
manera incontrolable. También se ha descubierto que las partículas
finas tienden a combinarse para formar aglomerados relativamente
sólidos que incluso cuando se introducen en un solvente pueden ser
separados sólo con dificultad y, por lo tanto se comportan como una
partícula correspondiente más grande con un área de superficie
específica menor. Consecuentemente, estas sustancias activas se
trituran junto con los adyuvantes solubles en exceso para, de este
modo, poder lograr la separación física de las partículas de
sustancia activa por medio de las partículas del excipiente. Sin
embargo, incluso con un exceso considerable de adyuvantes, no puede
impedirse completamente por medio de estos pasos, la
recristalización o aglomeración de las partículas de sustancia
activa, de manera tal que la velocidad de disolución de estas
preparaciones no es óptima, y particularmente no es independiente
del tiempo.
La segunda posibilidad de obtener sustancias
activas finalmente divididas es dividir a la sustancia activa en una
matriz de un adyuvante fácilmente soluble hidrofílico. A este
respecto, los polímeros solubles en agua han probado ser
particularmente adecuados, como por ejemplo polivinil pirrolidona,
polietilén glicol y otros. Dependiendo de las propiedades de la
sustancia activa, esto puede lograrse disolviendo la sustancia
activa en una fusión del adyuvante y dispersándola tanto por
solidificación por pulverización o trituración de la fusión
solidificada, donde las partículas resultantes se procesan en
granulados o comprimidos, si esto es necesario después de mezclar
con otros adyuvantes. Si la sustancia activa no es adecuadamente
soluble, o si está dañada por la temperatura de fusión de la
sustancia adyuvante, también pueden disolverse los dos componentes
en un solvente adecuado del que se recuperan en la forma de una
mezcla sustancialmente homogénea después de la separación del
solvente. Una desventaja de este proceso en particular, es que la
difícil solubilidad de la sustancia activa en agua significa que
pueden usarse prácticamente sólo los solventes orgánicos, cuyo
procesamiento está acompañado de los problemas conocidos de
seguridad en el lugar de trabajo y polución ambiental.
\newpage
Además, debido a las condiciones de solubilidad,
no todas las sustancias activas procesarse de este modo, y las
distribuciones resultantes amorfas o dispersas molecularmente de la
sustancia activa en la matriz del adyuvante tienden a
recristalizarse y, por lo tanto, tienden a cambiar la velocidad de
disolución de las sustancias activas.
La WO98/10754 describe un procedimiento para la
preparación de preparados farmacéuticos de rápida disolución en
forma de pellas que contienen por lo menos un agente de redondeo. El
objeto del invento descrito en la WO98/10754 es superar el efecto de
retardo del agente de redondeo.
El objetivo de la invención fue desarrollar un
proceso eficiente compatible con el medio ambiente para la
preparación de preparaciones farmacéuticas de disolución rápida con
sustancias activas de solubilidad difícil que normalmente tienen un
valor de disolución menor al 50% después de los 30 minutos y, que
tienden a aglomerarse o recristalizarse. Otro objetivo de la
invención fue preparar preparaciones farmacéuticas de disolución
rápida con sustancias activas difícilmente solubles como por
ejemplo, carvedilol.
El problema que subyace a esta invención se
resuelve sorprendentemente de manera sencilla por medio de la
preparación de una suspensión acuosa de una sustancia activa de
difícil solubilidad y uno o más adyuvantes solubles en agua seguido
por el procesamiento de esta suspensión acuosa para formar
formulaciones sólidas con remoción del agua.
Más particularmente, la invención se refiere a un
proceso para la preparación de preparaciones farmacéuticas de rápida
disolución de sustancias activas de difícil disolución que tienen un
valor de disolución de al menos el 70% después de 30 minutos, donde
se prepara una suspensión acuosa de la sustancia activa y uno o más
adyuvantes solubles en agua, y luego la suspensión acuosa resultante
se procesa, con remoción del agua, por medio de los procesos
convencionales para formar preparaciones farmacéuticas sólidas.
De acuerdo con la invención, las sustancias
activas difícilmente solubles, como por ejemplo, el carvedilol, se
mezclan con una solución acuosa de uno o más adyuvantes adecuados y
luego se separa el agua. Se ha descubierto que es particularmente
ventajoso usar la sustancia activa en un diámetro de partícula menor
a los 500 \mum, preferentemente, un diámetro de partícula menor a
los 250 \mum, particularmente se prefiere un diámetro de partícula
menor a los 100 \mum. La sustancia activa se tritura mecánicamente
para este propósito por medio de los métodos conocidos per
se.
En una realización preferida, se utiliza como
sustancia activa al carvedilol o
4-[2-hidroxi-3-[4-(fenoximetil)piperidino]-propoxi]-indol.
El término "adyuvante" de acuerdo con la
invención se refiere a cualquiera de las sustancias
farmacéuticamente no objetables solubles en agua que no tienen una
reacción negativa con respecto a la sustancia activa. De esta forma,
se utilizan todos los aglutinantes convencionales, portadores de
relleno, agentes desintegrantes y/o surfactantes (agentes
humectantes, agentes tensoactivos). Se prefieren los mono y
disacáridos, por ejemplo, sacarosa, glucosa y lactosa, los oligo y
polisacáridos, por ejemplo, almidón, alcoholes de azúcar, por
ejemplo manitol o sorbitol; los derivados de celulosa rápidamente
solubles en agua, como por ejemplo metilhidroxipropil celulosa;
polivinilpirrolidonas y polietilén glicoles. Además, pueden usarse
todos los otros adyuvantes farmacéuticamente conocidos.
Se prefieren los adyuvantes fácilmente solubles
en agua ya que, dependiendo de la solubilidad del adyuvante, las
cantidades correspondientes de agua tienen que volver a ser
eliminadas. Para evitar un gasto elevado en la eliminación del agua,
se mantiene tan baja como sea posible la cantidad del adyuvante.
De esta forma, la relación entre la sustancia
activa/adyuvante en la sustancia seca en la suspensión está dentro
de un rango entre 1:0,01 y 1:500, preferentemente dentro de un rango
entre 1:0,1 y 1:50, particularmente se prefiere un rango entre 1:0,1
y 1:10, dependiendo del tipo y magnitud de la formulación y la
cantidad de sustancias necesarias y excipientes.
Si es necesario, se agregan surfactantes a la
suspensión acuosa de la sustancia activa con difícil solubilidad,
la relación entre la sustancia activa y el surfactante está dentro
de un rango hasta 1:1, preferentemente hasta 1:0,3 y hasta 1:0,05 en
una realización particularmente preferida.
Los surfactantes utilizados pueden ser tanto
iónicos y no iónicos, por ejemplo, cloruro de benzalconio, copo
limeros de polioxietileno polioxipropileno (por ejemplo, Pluronic
F68), alquilsulfatos, preferentemente dodecil sulfato de sodio y
estearatos como por ejemplo, estearato de polietilén glicol 400
(Myrj).
De acuerdo con una realización de la invención,
el surfactante se disuelve en agua y la sustancia activa
difícilmente soluble se mezcla en esta solución junto con uno o más
adyuvantes.
Además, puede mezclarse adicionalmente el
excipiente insoluble en agua en la suspensión acuosa de la
sustancia activa y adyuvantes, o la suspensión acuosa puede
aplicarse al excipiente insoluble en agua de este tipo. La
proporción del excipiente soluble en agua en relación con la
sustancia activa puede ser de hasta 50:1. En una variante preferida
la sustancia activa con difícil solubilidad se agita en una
solución acuosa del adyuvante con el excipiente insoluble en agua y,
si es necesario, junto con otros adyuvantes solubles en agua.
Los excipientes insolubles en agua
preferentemente son el dióxido de silicona altamente disperso o el
óxido de aluminio. La proporción del dióxido de silicona altamente
disperso o del óxido de aluminio utilizados es hasta el 20%, basados
en la sustancia activa sólida.
La conversión de la suspensión preferentemente
acuosa en preparaciones farmacéuticas sólidas después de la
preparación de la suspensión preferentemente acuosa se realiza con
métodos conocidos per se. Por ejemplo, una variante
preferida es el secado por pulverización, como resultado del cual,
se obtienen, dependiendo del tamaño del secador y del tipo de
atomización, polvos o granulados. Estos polvos o granulados (polvos
después de posiblemente una granulación anterior) se procesan luego
en formas de fármacos sólidos como por ejemplo, comprimidos,
grageas, cápsulas, pellas o glóbulos. Si es necesario, también se
pueden mezclar adyuvantes convencionales, por ejemplo rellenos como
por ejemplo, carbohidratos hidrofílicos, como por ejemplo azúcar,
preferentemente glucosa, lactosa y sacarosa, por ejemplo alcoholes
de azúcar, como manitol y sorbitol; por ejemplo almidón o derivados
de almidón; aglutinantes como por ejemplo, gelatina, celulosa
microcristalina, derivados de polivinil pirrolidona y
L-HPC; agentes desintegrantes, como por ejemplo
carboximetil celulosa, almidón 1500 y almidón de carboximetil sodio,
surfactantes iónicos y no iónicos, lubricantes, por ejemplo talco o
polietilén glicoles; agentes lubricantes y agentes para liberar
moldes, por ejemplo estearato de magnesio o calcio, ácido
esteárico, 1-hexadecanol; reguladores de flujo, por
ejemplo dióxido de silicona altamente disperso, y talco.
En otra variante, se usa la suspensión acuosa
directamente para la granulación en húmedo, por ejemplo, en un
lecho fluidizado o en una mezcladora de alta velocidad,
posiblemente con dichos adyuvantes convencionales, y el granulado
resultante se seca y luego se procesa de la manera conocida per
se. Por evaporación del agua, las partículas de la sustancia
activa se revisten inicialmente con una capa de adyuvantes disuelta
en la suspensión. Además, estas partículas revestidas se combinan
con los adyuvantes originales para formar unidades más grandes. Si
el volumen de suspensión es elevado en relación con el volumen del
adyuvante original, la granulación en húmedo se lleva a cabo de
manera ventajosa en una cantidad de pasos, es decir, se interponen
pasos de secado intermedios durante la granulación.
En otra variante de la invención, la suspensión
que contiene a la sustancia activa se aplica a los pellas o
glóbulos o se utiliza para la preparación de pellas.
En otra variante del proceso, se prepara una
preparación farmacéutica sólida secando por pulverización desde la
sustancia activa suspendida en los adyuvantes fusionables, y esta
suspensión puede como variante contener también un excipiente
altamente disperso, por ejemplo dióxido de silicona.
El proceso de acuerdo con la invención tiene la
ventaja de que no necesita el uso de solventes orgánicos o
temperaturas elevadas.
Se ha descubierto que la sustancia activa en la
suspensión acuosa preparada y utilizada de acuerdo con la invención
está presente en la forma de cristal inicial estable que no cambia
durante el procesamiento, de manera tal que, se eliminan
sustancialmente los cambios en la modificación del cristal en las
preparaciones farmacéuticas sólidas de las sustancias activas de
difícil solubilidad preparadas por medio del proceso de acuerdo con
la invención. Esto significa que no existen proceso de conversión
significativos o recristalización sin control en otras
modificaciones del cristal durante el almacenamiento de las formas
de administración. Los adyuvantes disueltos en la suspensión se
obtienen en una mezcla de sustancia parcial o completamente amorfa
después del secado. Esta estructura de la mezcla de la sustancia se
mantiene sustancialmente incluso en el caso de almacenamiento
durante muchos años, y esto se ha confirmado, por ejemplo por medio
de las pruebas de difracción de rayos X.
El objeto de la presente invención también es una
preparación farmacéutica de disolución rápida de una sustancia
activa difícilmente soluble, preferentemente, carvedilol, con una
velocidad de disolución de al menos un 70% después de los 30
minutos, la sustancia activa preferentemente está embebida en una
mezcla de sustancial parcial o completamente amorfa o está
encerrada en una mezcla de sustancia parcial o completamente
amorfa.
Las preparaciones farmacéuticas sólidas
preparadas de acuerdo con la invención tienen una velocidad de
disolución sorprendentemente elevada de al menos el 70%,
preferentemente al menos el 80% después de 30 minutos. Más
particularmente, con el proceso de acuerdo con la invención, es
posible preparar composiciones farmacéuticas sólidas de carvedilol
o acetato de
4-[2-hidroxi-3-[4-(fenoximetil)piperidino]-propoxi]-indol,
con esta velocidad de disolución.
En comparación, las velocidades de disolución de
las sustancias puras o polvos de estas sustancias activas con
adyuvantes hidrofílicos son en algunos casos mucho menores al 50%
después de 30 minutos. Debido a la elevada tendencia de estas
sustancias activas a aglomerarse, el aumento del área de superficie
por medio de trituración no resulta en una mejora significativa en
la velocidad de disolución, incluso con el agregado de adyuvantes
hidrofílicos. De acuerdo con esto, los granulados, tabletas y
cápsulas preparadas por medio de los métodos convencionales y con
adyuvantes farmacéuticos convencionales también tienen velocidades
de disolución insatisfactorias de la sustancia activa. Incluso si
las tabletas están preparadas con una sustancia activa micronizada,
la velocidad de disolución después de los 30 minutos es inferior al
50% (compárese, Ejemplos 1 y 2).
Las preparaciones obtenidas de acuerdo con la
invención también pueden usarse como base para las preparaciones de
liberación modificada. Mientras, por ejemplo, que en el caso de las
formas de retardo convencionales con sustancias activas de difícil
solubilidad, la liberación de la sustancia activa está determinada
no sólo por los adyuvantes retardadores sino sustancialmente
también por el comportamiento de disolución de las sustancias
activas difícilmente solubles, cuando se utilizan las preparaciones
de acuerdo con la invención, es posible lograr una liberación
controlada que dependa solamente de los adyuvantes retardadores.
Esta invención se explicará con detalle a
continuación con referencia a los Ejemplos.
Ejemplo 1: (Ejemplo
comparativo)
Las velocidades de disolución in vitro de
las sustancias activas
4-[2-hidroxi-3-[4-(fenoximetil)piperi-dino]-propoxi]-indol
(forma de acetato) (A) y carvedilol (B), o las formas trituradas
con adyuvantes hidrofílicos, en forma de polvo.
| Velocidad de disolución in vitro | ||||||
| Formulación | Mg | Proceso | después minutos en % | |||
| 10 | 20 | 30 | 60 | |||
| Sustancia activa A | Sustancia pura | 31 | 43 | 50 | 58 | |
| Sustancia activa A | 80 | Micronizadas juntas | 40 | 46 | 53 | 62 |
| Lactosa D 80 | 60 | |||||
| Sustancia activa B | Sustancia pura | 36 | 46 | 49 | 56 | |
| Sustancia activa B | 30 | Micronizadas juntas | 20 | 26 | 27 | 29 |
| Sacarosa | 30 | |||||
| Sustancia activa B | 30 | Micronizadas juntas | 24 | 26 | 27 | 29 |
| Lactosa D80 | 30 |
Ejemplo 2: (ejemplo
comparativo)
El carvedilol/lactosa triturado por chorro se
mezcló con otros adyuvantes hidrofílicos y agentes desintegrantes
como por ejemplo, lactosa,
poli(1-vinil-2-pirrolidona),
y
poli-(1-vinil-2-pirrolidona)
reticulada, granulada con una solución de estearato de polietileno
(Myrj 52), se secó y se tamizó. El granulado se mezcló con los
adyuvantes farmacéuticos convencionales, como por ejemplo,
poli(1-vinil-2-pirrolidona),
dióxido de silicona altamente disperso y reticulado, y estearato de
magnesio y se comprimió para formar comprimidos.
| 10 | 20 | 30 | 60 | Min |
| 22 | 36 | 42 | 50 | % |
Las velocidades de disolución in vitro en
este y los siguientes ejemplos se determinaron de acuerdo con USP
XXII, método con paletas en un tampón acuoso pH 4,5.
Se disolvieron 75 mg de Myrj 52 en 700 g de agua
purificada, y luego se mezcló en la solución con un agitador de
alta velocidad 300 g de carvedilol, 300 g de sacarosa e
hidroxipropil metil celulosa. La suspensión acuosa se secó por
pulverización.
| 10 | 20 | 30 | 60 | Min |
| 73 | 81 | 83 | 86 | % |
69 g del producto secado por pulverización de
acuerdo con el Ejemplo 3 se mezclaron con adyuvantes hidrofílicos
(por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol, etc.), agentes
desintegrantes (por ejemplo, un excipiente altamente disperso
(dióxido de silicona, óxido de aluminio altamente disperso, etc.) y
un aglutinante de
poli(1-vinil-2-pirrolidona)
y se granuló con agua. El granulado húmedo se secó, se tamizó y
luego se presionó con un agente para la liberación del molde (si se
requiere el agregado de un agente de flujo y/o agente
desintegrante), para formar comprimidos que tienen un contenido de
sustancia activa de 30 mg y un peso final de 180 mg.
| 10 | 20 | 30 | 60 | Min |
| 81 | 88 | 96 | 98 | % |
El producto secado por pulverización de acuerdo
con el Ejemplo 3 se mezcló con adyuvantes hidrofílicos, si se
requieren agentes de flujo, agentes desintegrantes y agentes de
liberación del molde, y se envasó en cápsulas con máquinas
convencionales de encapsulación.
| 10 | 20 | Min |
| 95 | 100 | % |
Se disolvieron 76 mg Myrj 52 en 700 g de agua
purificada, y luego 300 g de carvedilol y 300 g de sacarosa se
mezclaron en la solución con un agitador de alta velocidad.
La suspensión de granulación acuosa de acuerdo
con el Ejemplo 6 fue absorbida por una mezcla de adyuvantes
hidrofílicos, agente desintegrante, excipiente altamente disperso y
un aglutinante, se secó y se tamizó.
Con el empleo de un agente de liberación de
molde, si se requiere también un agente de flujo y agente
desintegrante, se obtuvieron comprimidos con un peso final de 180 mg
con un contenido de 30 mg de carvedilol.
| 10 | 20 | 30 | 60 | Min |
| 78 | 90 | 93 | 97 | % |
La suspensión de sustancia activa de acuerdo con
la invención, o los productos para pulverización granulados
preparados con ella, pueden contener un surfactante (por ejemplo,
estearato de polioxietileno) en la forma de Myrj 52 o Myrj 53. En la
suspensión, la relación entre la sustancia activa y el surfactante
puede estar dentro de un rango entre hasta 1:1, preferentemente
hasta 1:0,3.
Si se requiere, el adyuvante de hidroxipropil
metil celulosa (Pharmacaot 603) puede agregarse en la suspensión
secada por pulverización para mejorar el rociado y las propiedades
del producto.
La sustancia activa de acetato de
4-[2-hidroxi-3-[4-(fenoximetil)piperidino]-propoxi]-indol
se agitó para formar una solución acuosa de
poli(1-venil-2-pirrolidona)
junto con un excipiente altamente disperso (por ejemplo, óxido de
silicona altamente disperso) y un agente desintegrante (por ejemplo,
poli(1-vinil-2-pirrolidona)
reticulada (Primojel) y se homogeneizó.
La suspensión acuosa se secó por
pulverización.
| 10 | 20 | 30 | 60 | Min |
| 933 | 97 | 99 | 100 | % |
La sustancia acuosa se agitó para formar una
solución acuosa de
poli(1-venil-2-pirrolidona)
con un excipiente altamente disperso (dióxido de silicona altamente
disperso) y un agente desintegrante (por ejemplo
poli-(1-vinil-2-pirrolidona),
entrecruzada, Primojel) y homogeneizada.
La suspensión acuosa de la granulación fue
absorbida sobre una mezcla de adyuvantes hidrofílicos, agentes
desintegrantes y un excipiente altamente disperso, se secó y se
tamizó.
La aplicación de la suspensión de la granulación
a la mezcla del adyuvante se llevó a cabo en un molino convencional,
un granulador o por medio de la pulverización en un lecho
fluidizado.
| 10 | 20 | 30 | 60 | Min |
| 71 | 88 | 94 | 97 | % |
La suspensión secada por pulverización de acuerdo
con el Ejemplo 8 y el granulado de acuerdo con el Ejemplo 9,
obtenidos por absorción de la suspensión acuosa de granulación sobre
adyuvantes especiales, puede procesarse por medio de los métodos
conocidos per se para formar comprimidos, comprimidos de
película, grageas, pellas, cápsulas de gelatina dura o cápsulas de
gelatina blanda.
| 10 | 20 | 30 | 60 | Min |
| 84 | 92 | 94 | 96 | % |
Claims (17)
1. Un proceso para la preparación de
composiciones farmacéuticas a partir de sustancias activas que
tienen una velocidad de disolución inferior al 50% después de 30
minutos y tienden a aglomerarse o recristalizarse, teniendo dichos
preparados farmacéuticos de rápida disolución una velocidad de
disolución de por lo menos 70% después de 30 minutos, en donde se
obtiene una suspensión acuosa a partir de la sustancia activa y uno
o más adyuvantes acuosolubles, y luego se procesa la suspensión
acuosa resultante, con separación del agua, con métodos de por sí
conocidos, para formar preparados farmacéuticos sólidos.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la sustancia activa utilizada es carvedilol o
4-[2-hidroxi-3-[4-(fenoximetil)piperidino]-propoxi]-indol.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, donde la sustancia activa tiene un diámetro de partícula menor
a los 500 \mum, preferentemente menor que 250, más particularmente
menor que 100 \mum.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde los adyuvantes solubles en agua usados
como aglutinantes, relleno, agentes desintegrantes y/o surfactantes
son convencionales per se.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde la relación entre la sustancia activa y
el adyuvante en la sustancia seca en la suspensión es de 1:0,01 y
1:500, preferentemente entre 1:0,1 y 1:50.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde se agrega un surfactante a la
suspensión acuosa, estando la relación entre la sustancia activa y
el surfactante dentro de un rango hasta 1:1, preferentemente hasta
1:0,3.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde el surfactante se disuelve en agua y
luego la sustancia activa se mezcla junto con uno o más
adyuvantes.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde el excipiente insoluble en agua se
mezcla en la suspensión acuosa o la suspensión se aplica al
excipiente.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde la sustancia activa se agita junto con
el excipiente insoluble en agua en una solución adyuvante acuosa, si
se requiere, junto con otros adyuvantes solubles en agua.
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8
ó 9, donde el excipiente insoluble en agua es dióxido de silicona u
óxido de aluminio altamente disperso.
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde las preparaciones farmacéuticas
sólidas se obtienen a partir de la suspensión acuosa por secado por
pulverización.
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde las preparaciones farmacéuticas
sólidas se obtienen a partir de una suspensión acuoso por
granulación en húmedo, preferentemente, en un lecho fluidizado o una
mezcladora de alta velocidad.
13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde las preparaciones farmacéuticas se
obtienen por solidificación por pulverización de la sustancia
activa suspendida en adyuvantes fusionables.
14. Un preparado farmacéutico de rápida
disolución de una sustancia activa que tiene una velocidad de
disolución inferior al 50% después de 30 minutos y tiende a
aglomerarse o recristalizarse, teniendo dicha composición
farmacéutica de rápida disolución una velocidad de disolución de por
lo menos 70% después de 30 minutos, preparado con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13.
15. Un preparado farmacéutico de rápida
disolución de una sustancia activa que tiene una velocidad de
disolución inferior al 50% después de 30 minutos y tiende a
aglomerarse o recristalizarse, teniendo dicha composición
farmacéutica de rápida disolución una velocidad de disolución de por
lo menos 70% después de 30 minutos, obtenido con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde la sustancia activa se embebe en
una mezcla de sustancial parcial o totalmente amorfa o se incluye en
una mezcla de sustancia parcial o totalmente amorfa.
16. Un preparado farmacéutico, de conformidad con
la reivindicación 14 ó 15, conteniendo como sustancia activa
carvedilol.
\newpage
17. Empleo del procedimiento de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de
composiciones farmacéuticas de rápida disolución de una sustancia
activa que tiene una velocidad de disolución inferior al 50% después
de 30 minutos y tiende a aglomerarse o recristalizarse, teniendo
dicho preparado farmacéutico de rápida disolución una velocidad de
disolución de por lo menos 70% después de 30 minutos.
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