PT741565E

PT741565E - Processo para a producao de particulas de ibuprofeno s(+)

Info

Publication number: PT741565E
Application number: PT95906207T
Authority: PT
Inventors: Gerhard Hantich; Torsten Moller; Ernst Hesse
Original assignee: Gebro Pharma Gmbh
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 2000-09-29
Also published as: ES2146744T3; AT401871B; FI112030B; FI962866A0; PL315655A1; ATE191848T1; JP2840132B2; CZ287998B6; FI962866A; EP0741565B1; WO1995020382A1; DE59508198D1; NZ278551A; US5869101A; DK0741565T3; SK282433B6; CA2181810C; AU1449995A; HU9602013D0; SK96496A3

Description

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DESCRIÇÃO EPÍGRAFE: “PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE PARTÍCULAS DE IBUPROFENO Sí+Γ O invento refere-se a um processo para a produção de partículas de ibuprofeno S(+) com fluidez melhorada, principalmente para enchimento de cápsulas ou para compressão em comprimidos.

Como se sabe, o tamanho das partículas e a forma cristalina são parâmetros decisivos para as propriedades tecnológico-farmacêuticas de. ibuprofeno racémico ou opticamente puro. É igualmente sabido, que o ibuprofeno obtido através de diversas reacções apresenta cristais em forma de agulhas, que apresentam fluidez e corrimento muito deficientes. Por estas razões põem-se dificuldades aquando do processamento galénico, p. ex. na compressão em comprimidos ou no fabrico de cápsulas. Tentou ultrapassar-se estas dificuldades, renovando o ibuprofeno racémico através de recristalização (EP-A 120.587, WO 90/03782, WO 92/08686), ou através de um processo de fusão (EP-A 362.728). O primeiro tipo de renovação referido, condiciona a utilização de solventes orgânicos, o que por razões ambientais é frequentemente problemático. Esta desvantagem é evitada no tipo de renovação referido em segundo lugar, exigindo, contudo, a forma de procedimento aí descrita um considerável dispêndio de aparelhos, uma vez que o racemato é aberto por fusão e posteriormente arrefecido sobre uma superfície de contacto. Obtêm-se formações tipo escama, que têm de ser fragmentadas em condições moagem especiais. O dispêndio de aparelhos aqui implicado é demasiadamente grande para poder funcionar economicamente.

Acresce ainda, que o ibuprofeno S(+), cuja eficácia farmacêutica é altamente superior à do racemato, não só possui um ponto de fusão consideravelmente inferior 1

I (50-54°C) comparativamente ao racemato (75 - 78°C), como também outras características físicas totalmente diferentes, p. ex. comportamentos de dissolução diferentes em solventes habituais, de forma a que a execução dos processos acima referidos para o ibuprofeno S(+) não seja possível também por estas razões. O invento tem por objectivo, a criação de um processo para a produção de partículas de ibuprofeno S(+) com fluidez melhorada, principalmente para o enchimento de cápsulas ou para a compressão em comprimidos, processo esse que funcione de forma económica e que seja, por isso, em grande medida, executável economicamente, não necessitando de uma considerável utilização de solventes orgânicos e, por conseguinte, sem agravo para o meio ambiente, que necessite de reduzido dispêndio de aparelhos, e que possibilite também um processo contínuo. O invento soluciona o problema, na medida em que o ibuprofeno S(+) em cristais grossos é aberto por fusão e, estando derretido, é bem distribuído em seguida num não-solvente, preferencialmente água fria, e bruscamente resfriado a fim de obter uma estrutura primária com cristais finos, sendo o produto resultante em aglomerados, enquanto estrutura secundária, separado por filtragem e secado. A repentina queda de temperatura, que ocorre no ibuprofeno S(+) derretido, através da actuação do não-solvente, provoca uma solidificação da substância activa derretida e uma separação por cristalização numa forma das partículas, que se assemelha de forma surpreendente grande a uma forma de granulado. É surpreendente o facto de resultar daqui uma estrutura primária sob a forma de cristalitos formados irregularmente, cuja relação entre comprimento e largura não vai para além de aproximadamente 1:2. Estes cristalitos aglomeram-se numa estrutura secundária sob a forma de pequenos grãos, de um modo geral com um diâmetro inferior a 1 mm, os quais são essencialmente esferóides e, por conseguinte, têm boa susceptibilidade de corrimento. Este tipo de partículas podem ser directamente sujeitas a compressão, através de recursos habituais, para a obtenção de comprimidos, sendo possível proceder-se a uma dosagem exacta para o fabrico de comprimidos, cápsulas ou de outras formas galénicas. Uma fragmentação dos grânulos obtidos não é, em regra, necessária, podendo ser necessária uma 2 separação granulométrica, p. ex. por meio de peneiração, apenas nos casos em que interesse um tamanho do grânulo bastante uniforme. O processo objecto do presente invento pode ser executado sem solventes orgânicos, evitando, assim, qualquer problema ambiental. Possui um elevado rendimento, o qual pode situar-se acima dos 99%, e tem em comparação com processos, que funcionem com uma utilização de solventes orgânicos, uma maior capacidade de aplicação. O dispêndio em aparelhos e em tempo é consideravelmente menor em comparação com todos os processos acima referidos. Existe ainda a possibilidade, de exercer influência sobre o tamanho do grão do produto através de parâmetros processuais variáveis, a que mais tarde nos referiremos mais detalhadamente. O processo objecto do presente invento pode ser realizado tanto por etapas como também sem interrupções e pode ocorrer imediatamente após a produção usual de ibuprofeno S(+) opticamente puro, a partir de racemato ou, segundo o passo de tratamento final aí usual, através de actualização de hexano. O ibuprofeno S(+) comercialmente corrente apresenta, em regra, um teor mínimo de aproximadamente 98%, mas insignificantes porções de ibuprofeno R(-) não exercem, contudo, uma acção perturbadora no processo objecto do presente invento. As vantagens do processo objecto do presente invento e do produto assim produzido apresentam-se ainda de forma mais evidente, quanto mais pura é a matéria prima.

No processo objecto do presente invento é ainda vantajoso, o facto de o produto obtido possibilitar a redução das quantidades de substâncias adicionais para a transformação galénica, o que tem como consequência uma maior multiplicidade de possibilidades galénicas. A razão pela qual pelo processo objecto do presente invento se obtêm partículas semelhantes a um granulado, cuja relação entre comprimento e largura das partículas constituídas por cristalitos não difere consideravelmente de 1:1, não foi ainda investigada. Pode presumir-se, que o forte cisalhamento exercido sobre o não-solvente é um factor importante, uma vez que a dimensão do cisalhamento determina decisivamente o tamanho do grão e, consequentemente, a velocidade de vskm dissolução do aglomerado de ibuprofeno S(+) produzido, de forma a que através a dimensão do cisalhamento é possível um ajuste para parâmetros eventualmente necessários, bem como um movimento do não-solvente com o objectivo da rápida distribuição do ibuprofeno S(+) derretido adicionado. Daí que, no processo alvo do presente invento, se proceda preferencialmente de forma a que o ibuprofeno S(+) derretido seja adicionado ao não-solvente sob forte agitação. Tal como foi referido, a utilização de uma forte agitação bem como a dimensão do cisalhamento determinam decisivamente o tamanho do grão do ibuprofeno S(+) resultante. A utilização de ferramentas com rotação elevada é vantajosa para o processo de agitação (p. ex. a utilização de um agitador Ultra-Turrax ou de um turboagitador), na medida em que deste modo se consegue obter um tamanho reduzido do grão do aglomerado, sendo possível evitar uma posterior fragmentação mecânica do produto obtido. A temperatura de separação por fusão importa, no âmbito do processo objecto do presente invento, em até 62°C. A esta temperatura, o ibuprofeno S(+) é, enquanto chamado material a granel, completamente derretido. A secagem final do produto cristalizado processa-se, no máximo, a 40 °C, para evitar uma nova separação por fusão do ibuprofeno S(+). A secagem decorre adequadamente no armário de secagem ou sob vácuo. A secagem sob vácuo é especialmente vantajosa, na medida em que com ela se evita mais facilmente uma nova separação por fusão.

Na avaliação das investigações efectuadas, constatou-se que a quantidade de não-solvente utilizada em percentagem de peso importa, convenientemente, em 3 a 7 vezes a quantidade em percentagem de peso do ibuprofeno S(+) utilizado, preferencialmente na quantidade 5 vezes maior. Um considerável aumento da porção de água acima deste valor privilegiado não exerce uma melhoria sobre as propriedades do produto. Esta pequena quantidade de não-solvente frio a utilizar, possibilita maiores depósitos de carga do que no caso de processos com utilização de solventes orgânicos. A utilização de água fria como não-solvente é a mais adequada, podendo, contudo, ser também utilizados outros não-solventes conhecidos para o processo de resfriamento brusco, p. ex. misturas de água com 4 uma porção de reduzida percentagem de líquido orgânico, tal como metanol, etanol etc., devendo seleccionar-se o procedimento processual, especialmente a temperatura do não-solvente utilizado e ou a quantidade de substância activa utilizada, de forma a que não se verifique qualquer dissolução considerável da substância activa, i.e., de forma a que nas condições do processo a força não-solvente da mistura de agentes de têmpera se mantenha no ibuprofeno e não seja afectada consideravelmente. A expressão "não-solvente" deverá significar, que é admissível a dissolução das insignificantes porções da substância activa.

Através da utilização de diversas substâncias adicionais, p. ex. agentes auxiliares de decomposição ou agentes aglutinantes, é possível influenciar os parâmetros processuais da galénica. Na sequência das investigações, observou-se surpreendentemente, que mediante a utilização do ibuprofeno S(+) produzido de acordo com o presente invento não só era possível, sem problemas, a compressão directa de comprimidos de libertação rápida, ou seja, sem complicados passos de granulagem, mas também a produção de formas de administração por via oral com libertação retardada da substância activa, p. ex. de comprimidos retard. Pode supor-se, que a forma com cristais finos dos cristalitos contidos na aglomeração de partículas esferóides da estrutura secundária tem como consequência uma junção mais densa destas partículas, de forma a que a solubilidade das partículas de substância activa seja reduzida através da redução da superfície livre. Daí resulta a vantagem de não ser necessária qualquer matriz separada, de forma a obter-se um efeito retardado dos produtos galénicos. Aumenta-se assim também a abundância das possibilidades galénicas.

Assim sendo, pode juntar-se à massa fundida do agente auxiliar de decomposição do ibuprofeno S (+), p. ex. celulose de carboximetilo de reticulação transversal, polivinilopirrolidona de reticulação transversal ou celulose microcristalina, a fim de obter-se uma dissolução mais rápida, visando uma libertação mais rápida da substância activa. Do mesmo modo, podem utilizar-se agentes aglutinantes comuns, p. ex. derivados de celulose, especialmente celulose hidroxipropilometilica . A seguir, descreve-se o processo objecto do presente invento com base nalguns exemplos:

Exemplo 1 100,0g de ibuprofeno S(+) em cristais grossos são aquecidas num recipiente de aço fino através de uma placa de aquecimento. A substância activa está totalmente fundida a uma temperatura de produto de 60°C.

[0014] 500,Og de água fria (temperatura ambiente aproximadamente 20°C) são colocadas num recipiente adequado (copo químico) e agitadas com um agitador magnético. A massa fundida de ibuprofeno S(+) é juntada de uma só vez prosseguindo-se com a agitação da água. Após pouco tempo forma-se um produto fortemente granulado, o qual é, em seguida, separado da fase aquosa através de filtro adequado. O produto final é seco durante 2 horas a 40°C sob vácuo e em seguida passado através de um crivo Frewitt de 1,25 mm. (A temperatura final da água, após ocorrência da solidificação da massa fundida, era de 27°C).

Exemplo 2 100,0g de ibuprofeno S(+) em cristais grossos são separadas por cristalização em 500,Og de água fria de acordo com o exemplo 1. Em vez de um turboagitador é utilizado um agitador Ultra-Turrax. O produto daí resultante é sujeito durante 2 horas a secagem a 40?C sob vácuo. Não é necessária uma posterior fragmentação ou peneiração de acordo com o exemplo 1, na medida em que o diâmetro do grão é inferior a 1,25 mm. (Temperatura final da água: 27°C)

Exemplo 3 120,0g de ibuprofeno S(+) em cristais grossos são derretidas de acordo com o exemplo 1 e 2, e na massa fundida são dispersadas 13,0g de celulose carboximetílica de cálcio sob a acção de agitador magnético. A dispersão é posteriormente adicionada, de uma só vez, a 800g de água fria sob agitação através 6 de agitador Ultra-Turrax. Os passos seguintes correspondem ao exemplo 2. Também aqui não é necessária qualquer outra fragmentação e qualquer peneiração, devido ao reduzido tamanho do aglomerado. (Temperatura final da água: 23°C)

Exemplo 4 10 kg de ibuprofeno S(+) em cristais grossos são aquecidos num recipiente de aço fino através de uma placa de aquecimento. A substância activa está completamente derretida a 62°C de temperatura do produto. 50 kg de água (aproximadamente 20°C) são deitados numa cuba de aço inoxidável 1501 e agitados com um turboagitador. A massa fundida de ibuprofeno S(+) é juntada à água, de uma só vez, e decorridos 20 segundos é separado, por cristalização, um produto, que é separado por filtragem e secado sob vácuo a 40°C durante 2 horas.

Em seguida o produto final é passado por um crivo Frewitt de 1,25 mm. (Temperatura final da água: 26°C).

Exemplo 5 200g de ibuprofeno S(+) em cristais grossos são aquecidas num recipiente de aço fino através de uma placa de aquecimento, estando a substância activa completamente derretida a aproximadamente 60°C de temperatura do produto. 1000g de água (aproximadamente 20°C) são deitadas num copo químico e agitadas com um Ultra-Turrax. A massa fundida de ibuprofeno S(+) é adicionada em seguida continuamente gota a gota, sendo separado por cristalização um produto fino. Este é secado durante 2 horas a 40°C sob vácuo. Não é necessária uma fragmentação. (Temperatura final da água: 28°C) 7

Exemplo 6 200g de ibuprofeno S(+) em cristais grossos são derretidas de acordo com o exemplo 5 e cristalizam através de junção de água fria. A introdução da massa fundida no não-solvente processa-se por injecção através de um bocal aquecido. O produto fino obtido é separado por filtragem e secado sob vácuo a 40°C. Não é necessária uma outra fragmentação. (Temperatura final da água: 27°C)

Exemplo 7 300g de ibuprofeno S(+) em cristais grossos são derretidas(a uma temperatura de produto de 80°C) num copo químico, e agitadas com um Ultra-Turrax. Em seguida juntam-se, de uma só vez, 1,5 kg de água fria (20°C), formando-se sob continuação da agitação um produto fino, o qual é separado por filtragem e secado durante 2 horas a 40°C sob vácuo. Não é necessária uma outra fragmentação. (Temperatura final da água: 27°C)

Exemplo de fórmula para um comprimido de ibuprofeno S(+) com substância activa elaborada de acordo com o presente invento (Indicações em mg/comprimido)

Para a produção dos comprimidos foram misturados entre si os seguintes componentes:

Ibuprofeno S(+) produzido de acordo com o 300,0 exemplo 4 96,0 Celulose microcristalina 15,0 Celulose carboximetílica de cálcio 15,0 Talco O comprimido é produzido por compressão directa a partir da mistura. O comprimido já pronto possui os seguintes dados de medição:

Massa do comprimido 426 mg 8

Resistência à fractura 11 kp Forma redondo, abaulado Diâmetro 11 mm Decomposição em H20 (37°C) máx. 1:45 min A libertação da substância activa de comprimidos assim produzidos foi alvo de análise. Serviu de meio uma solução de fosfato pH 7,2. O resultado é apresentado sob a forma de um diagrama na Fig. 1, no qual se apresenta na ordenada a substância activa liberta em % e na abcissa o tempo em minutos.

Exemplo de fórmula para uma cápsula de gelatina rígida com substância activa elaborada de acordo com o presente invento (depósito 105g)

Misturaram-se os seguintes componentes:

Ibuprofeno S(+) produzido de acordo com o 100,Og exemplo 1 5,0g Talco A mistura caracteriza-se por muito boas capacidades de corrimento. O enchimento da cápsula decorreu com um utensílio comum de laboratório.

Por cápsula foram utilizadas 190,5 mg de carga da cápsula, o que corresponde a 181,5mg de ibuprofeno S(+)

Em cápsulas produzidas desta forma foi analisada a libertação da substância activa. Os resultados são apresentados no diagrama da Fig. 2, em que na ordenada se apresenta a substância activa liberta em % e na abcissa o tempo em minutos.

Exemplo de fórmula para um comprimido de accão retardada de ibuprofeno S(+) com substância activa elaborada de acordo com o presente invento (indicações em mg/comprimido) 9

Foram misturados os seguintes componentes:

Ibuprofeno S(+) produzido de acordo com o 400,0 exemplo 4 40,0 Celulose hidroxipropilometílica 40,0 Cera glicólica montana 2,7 Dióxido de silício de alta dispersão 33,3 Talco A partir da mistura foram produzidos comprimidos por compressão directa, que apresentavam as seguintes características:

Massa do comprimido 516,0 mg Resistência à fractura 9 kp Forma redondo, abaulado Diâmetro 11 mm

Os comprimidos assim produzidos foram estudados quanto à libertação da substância activa, tendo sido utilizada como meio uma solução de fosfato pH 7,2. Em iguais condições, foram analisados comprimidos de idêntica formulação com substância activa com cristais grossos produzida de forma habitual. Os resultados são apresentados no diagrama da Fig. 3, em que, na ordenada, se apresentava a substância activa liberta em % e na abcissa o tempo em horas. Os comprimidos produzidos com substância activa elaborada de acordo com o presente invento apresentaram o traçado de libertação representado por linhas contínuas, enquanto que os comprimidos de comparação produzidos com a substância activa com cristais grossos apresentavam o traçado de libertação representado por linhas tracejadas. É notório, que o comportamento retardado dos comprimidos contendo a substância activa elaborada de acordo com o presente invento foi consideravelmente mais favorável. 10

Comportamento de dissolução do ibuprofeno S(+)

Foi utilizado o seguinte modo de procedimento de ensaio: 400 mg de ibuprofeno S(+) são pesadas com precisão e adicionadas a 900 ml de solução de fosfato temperada (37°C) pH 7,2. Decorridos 2, 4, 6, 8, 10 e 12 min. procedeu-se à respectiva recolha de amostras e posteriormente à determinação da substância activa dissolvida. Os ensaios de dissolução foram efectuados num aparelho de teste habitual através do método Paddle (definição sêxtupla).

Obtiveram-se os seguintes resultados:

Da avaliação das investigações resultou, que durante os primeiros minutos, o ibuprofeno S(+) elaborado de acordo com o presente invento se dissolve no meio um pouco mais lentamente que a substância activa em cristais grossos. Decorridos aproximadamente 10 minutos, tanto o ibuprofeno S(+) em cristais grossos, como o ibuprofeno S(+) elaborado de acordo com o presente invento se encontram totalmente dissolvidos. A causa provável deste comportamento de dissolução retardado é a conglomeração dos cristalitos em aglomerados maiores, de forma a que, comparativamente, esteja em contacto com o meio uma menor superfície da substância activa.

Os resultados são apresentados no diagrama da Fig. 4, em que se apresenta na ordenada a substância activa liberta em %, e na abcissa o tempo em minutos. O traçado representado por linhas contínuas corresponde ao ibuprofeno S(+) elaborado de acordo com o presente invento, enquanto que o traçado representado pela linha tracejada corresponde a ibuprofeno S(+) em cristais grossos, produzido de forma tradicional.

Caracterização da estrutura de ibuprofeno S(+)

As estruturas de ibuprofeno S(+) elaborado de acordo com o presente invento e de ibuprofeno S(+) produzido de forma habitual foram analisadas sob o microscópio. Os resultados estão representados nas Fig. 5 a 12, estando a estrutura 11 primária respectivamente apresentada nas figuras 5, 7, 9 e 11, representada numa ampliação aproximadamente 80 vezes superior, e nas figuras 6, 8, 10 e 12 a estrutura secundária numa ampliação aproximadamente 20 vezes superior. Obteve-se o seguinte resultado: 1. Para ibuprofeno S(+) em cristais grossos, elaborado de forma tradicional: A estrutura primária (Fig. 5) corresponde à estrutura secundária (Fig. 6). Trata-se de cristais vítricos transparentes com aspecto em forma de coluna, que apresentam uma superfície plana. O material contém relativamente bastante material fragmentado. O comprimento de cada um dos cristais é de até 500 pm, a largura de até 150 pm, a relação comprimento, largura é, em média, de aproximadamente 1:3. 2. Ibuprofeno s(+) elaborado de acordo com o presente invento, segundo o exemplo 1, através de um agitador magnético: Enquanto estrutura primária (Fig. 7) obtêm-se cristalitos esferóides de forma irregular com um tamanho relativamente uniforme. O comprimento destes cristais importa em até 60 μυτι, a largura em até 30 pm, a relação entre comprimento e largura é, em média, de 1:1 a 1:2 Enquanto estrutura secundária (Fig.8), obtiveram-se aglomerados de cristalitos com superfícies, em parte, lisas. Em parte, os cristais isolados são, em parte, perceptíveis. O diâmetro dos aglomerados oscila fortemente e importa em até 1,5 mm aproximadamente. 3. Ibuprofeno S(+) elaborado de acordo com o presente invento segundo o exemplo 2, por meio de um Ultra-Turrax: A estrutura primária (Fig. 9) mostra cristalitos esferóides de forma irregular com um tamanho relativamente uniforme. O comprimento importa em até 50 pm, a largura até 20 pm, sendo a relação entre comprimento e largura de, em média, aproximadamente de 1:1. 12

Enquanto estrutura secundária (Fig. 10) obteve-se uma aglomeração de cristalitos com superfície fortemente estruturada. O diâmetro dos aglomerados oscila relativamente pouco, e importa em até 1,0 mm. 3. Ibuprofeno S(+) elaborado de acordo com o presente invento segundo o exemplo 3 com celulose carboximetílica de cálcio como substâncias adicionais:

Enquanto estrutura primária (Fig. 11), obtiveram-se cristalitos esferóides de forma irregular com tamanho relativamente uniforme. O comprimento destes cristais importava em até 50 μιτι, a largura até 30 μιτι, e sendo a relação entre comprimento e largura, em média, de aproximadamente de 1:1

Enquanto estrutura secundária (Fig. 12), obteve-se uma aglomeração, declarada somente em parte, de cristalitos com muitos cristalitos isolados. Predominavam superfícies lisas e brilhantes. O diâmetro do aglomerado importava em até 1,5 mm.

Identificação de ibuprofeno S(+) elaborado de acordo com o presente invento em formas medicamentosas sólidas (comprimidos, draqeias. cápsulas)

As diferenças na forma e no tamanho dos cristais de ibuprofeno S(+) tradicional em cristais grossos e ibuprofeno S(+) de acordo com o presente invento, são tão gravosas, que (dependendo das substâncias adicionais utilizadas) é possível uma identificação relativamente segura do génese da substância activa. Em regra, o teor de ibuprofeno S(+) será sempre muito elevado, de forma a que seja somente necessária uma avaliação da componente principal da forma medicamentosa. O comprimido ou a drageia, ou o conteúdo de uma cápsula é triturado de forma cuidadosa com um almofariz e uma mão do almofariz, e o pó daí resultante observado sob um microscópio.

As Fig. 13 e 14 mostram respectivamente uma amostra com substância activa em cristais grossos elaborada de forma habitual (Fig. 13) e com a substância activa 13 elaborada de acordo com o presente invento (Fig. 14), respectivamente numa ampliação aproximadamente 90 vezes superior.

Lisboa, 0 JUW. 2000

ÓfJCiAl DA PROPRíEDADf fr€XJSTRtA,l

rRANCI5CO.DE NOVAES ACLNTE OflGAL DA rRCPRSDAD!: Ír iOUSTRIAL Av. Duq'.jc D' Ávila, 32, T - ',300 USCOA TlL.: S-i/ í u-i / 315dj3ô 14

Claims

REIVINDICAÇÕES
2.
3.
4.
5.
6.
7. Processo para a produção de ibuprofeno S(+) com uma capacidade de fluidez melhorada especialmente para introdução em cápsulas ou para compressão em comprimidos, caracterizado pelo facto de o ibuprofeno S(+) em cristais grossos ser separado por fusão e, estando derretido, bem distribuído em seguida num não-solvente, preferencialmente água fria, e a massa fundida de ibuprofeno S(+) bruscamente resfriada a fim de obter assim uma estrutura primária finamente cristalina, sendo o produto resultante em aglomerados, enquanto estrutura secundária, separado por filtragem e secado. Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ibuprofeno S(+) fundido ser adicionado ao não-solvente sob forte agitação. Processo, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o agitar se processar através de ferramentas com rotação elevada. Processo, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o ibuprofeno S(+) fundido ser adicionado ao não-solvente de uma só vez. Processo, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o ibuprofeno S(+) ser adicionado ao não-solvente por meio de injecção através de um bocal aquecido. Processo, conforme reivindicado nas reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de a temperatura de separação por fusão importar em até 62°C. Processo, conforme reivindicado nas reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de o produto separado por cristalização ser secado a um máximo de 40°C, preferencialmente sob vácuo ou no armário de secagem.
Processo, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de a quantidade de não-solvente utilizada em percentagem de peso importar em 3 a 7 vezes a quantidade em percentagem de peso do ibuprofeno S(+), preferencialmente em 5 vezes a quantidade. 1 8.
9. Processo, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de, como não-solvente, se adicionar água em percentagem reduzida a, pelo menos, um líquido orgânico, p. ex. metanol, etanol etc., sendo o procedimento processual, especialmente a temperatúra do não-solvente utilizado e ou a quantidade do ibuprofeno S(+) utilizado, escolhidos de forma a que não ocorra qualquer dissolução considerável da substância activa.
10. Processo, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de à massa fundida de ibuprofeno S(+) se adicionarem agentes auxiliares de decomposição, p. ex. celulose carboximetilica de reticulação transversal, poliviniloporrolidona de reticulação transversal ou celulose microcristalina, e, ou agentes aglutinantes, p. ex. derivados de celulose, especialmente celulose hidroxipropilometílica.
11. Partículas de ibuprofeno S(+) caracterizadas por cristalitos com uma estrutura primária finamente cristalina, conglomeradas em aglomerados enquanto estrutura secundária.
12. Partículas de ibuprofeno S(+) caracterizadas pelo facto de serem produzidas segundo um processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10.
13. Utilização de partículas de ibuprofeno S(+), conforme reivindicado na reivindicação 12, eventualmente sob adição de substâncias adicionais e/ou de substâncias que funcionem como veículos, para a produção de formas de apresentação medicamentosa especialmente de comprimidos por compressão directa ou cápsulas de gelatina rígida.
14. Utilização, conforme reivindicado na reivindicação 13, para a produção de comprimidos com libertação retardada da substância activa, sob adição de agentes auxiliares de produção de comprimidos. 3 o m. 2000 Lisboa,

FRANCISCO DE NOVAES ACINTE OriCIAL DA PRCPREDADC INDUSTRIAL Av.· Duque D' Ávila, 32, T - «00 USCOA 2