KR100700721B1

KR100700721B1 - 안정성 및 용출율이 향상된 ｓ(+)-이부프로펜의 정제

Info

Publication number: KR100700721B1
Application number: KR1020000053291A
Authority: KR
Inventors: 지상철
Original assignee: 지상철
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2007-03-27
Also published as: KR20020020284A

Abstract

본 발명은 유효성분으로서 S(+)-이부프로펜을 포함하는 소염진통제의 정제에 관한 것으로, S(+)-이부프로펜을 소량의 용매에 용해시키고 이를 흡착제에 흡착시킨 후 속효성 붕해제를 포함하여 S(+)-이부프로펜 정제 또는 코팅정제를 제조하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 방법으로 제조된 S(+)-이부프로펜 정제들은 빠른 용출속도와 함께 충분한 안정성을 나타낸다.

S(+)-이부프로펜

Description

안정성 및 용출율이 향상된 Ｓ(+)-이부프로펜의 정제 {Tablets of S(+)-Ibuprofen having improved stability and dissolution rate}

도 1은 실시예 2와 공지의 방법으로 제조된 S(+)-이부프로펜 정제로부터 시험 개시일 및 40℃, 75% 상대습도에서 8주간 보관 후 인공 위액에서의 약물 용출 양상을 나타낸 것이다.

본 발명은 S(+)-이부프로펜을 포함하는 소염진통제의 정제에 관한 것이다.

이부프로펜은 유효성과 안전성이 우수한 프로피온산계의 비스테로이드성 소염진통제중의 하나로서, 아라키돈산에서 프로스타글란딘이 합성되는데 관여하는 효소인 시클로옥시게나제를 가역적으로 억제, 프로스타글란딘의 생합성을 저해하여 항염증작용, 해열작용 및 진통작용 등의 약효를 나타내며 류마티스성 관절염 및 그 관련질환에 광범위하게 사용되고 있다. 이 약물은 통상 정제의 형태로 제제화되어 100∼ 800 ㎎의 용량을 경구투여한다.

이부프로펜은 S(+)체와 R(-)체의 두 가지 이성체로 존재하는 것이 밝혀졌으며, R(-)-이부프로펜은 인체내에서 S(+)-이부프로펜으로 변환되어 약효를 나타내기 는 하지만, S(+)-이부프로펜이 라세믹체 이부프로펜의 약효를 나타내는 주체인 것으로 알려져 있다. 따라서 라세믹체의 이부프로펜 대신 S(+)-이부프로펜만을 함유하는 제제를 사용하면 투여량이 반으로 줄어들게 되고 그에 따라 제제의 크기도 적어질 뿐만 아니라, 부작용도 감소하게 되므로 최근 이 S(+)-이부프로펜을 사용한 제제에 많은 관심이 집중되어 왔다.

미국특허 제 4,851,444호, 제 4,980,375호 및 제 5,541,227호에는 라세믹체의 이부프로펜 대신 S(+)-이부프로펜의 사용에 대하여 자세한 처방이나 특별한 제조방법없이 언급하였으며, 미국특허 제 5,240,712호에는 서방성의 S(+)-이부프로펜 제제에 관하여 언급하고 있다.

또한, 라세믹체 이부프로펜의 융점은 75∼ 77℃인데 비하여 S(+)-이부프로펜의 융점은 약 50℃ 정도인 것으로 보고되어 있다. S(+)-이부프로펜의 낮은 융점으로 인해 제조된 정제의 물리적 안정성이 나쁜 경향을 나타내게 되어 고형제제로 제제화하는데 있어 어려움이 있었다. 특히 S(+)-이부프로펜은 해열 진통 효과를 가지고 있는 약물로서, 복용후 가급적 빠른 시간내에 약효를 얻기 위한 속효성 제제에 많은 관심을 기울여 왔다. 그러나, S(+)-이부프로펜은 라세믹체의 이부프로펜과 마찬가지로 물에 매우 난용성이기 때문에 제제화를 통한 이 약물의 용출율을 향상시킨 내용에 관한 여러 특허들이 있다.

미국특허 제 6,066,332호에는 젤라틴을 사용하여 S(+)-이부프로펜을 미립자로 제조하여 속효성 제제화한 내용이 있으나 그 제조공정이 복잡한 단점이 있다.

또한, 통상의 정제 제조방법을 이용하여 S(+)-이부프로펜의 속효성 제제를 제제화한 방법으로 WO 제 94/10993호에는 S(+)-이부프로펜을 수용성 연합제, 콜로이드성 이산화규소 및 기타 통상의 첨가제들을 사용하여 습식 과립압축법으로 정제를 제조하는 방법이 나타나 있으며, 미국특허 제 5,869,102호에는 S(+)-이부프로펜을 0.01~ 0.3 중량%의 실리카, 30~ 50 중량%의 미세결정셀룰로오스 및 0.01~ 0.3 중량%의 활택제와 혼합하여 직타법으로 정제를 제조한 방법이 나타나 있다. 또한 미국특허 제 5,631,296호에서는 소량의 염기성 무기물질을 첨가하여 습식법으로 S(+)-이부프로펜 펠렛을 제조함으로서 제제당 주약의 함량을 높이고 이 제제로부터 약물이 신속하게 용출됨을 특허화하였다. 그러나 이들 방법으로 제조된 S(+)-이부프로펜 정제는 인공 장액에서의 용출율은 우수하나 인공 위액에서의 용출율이 낮으며, 안정성 시험의 가속조건인 40℃, 75% 상대습도의 조건에서 보관하면 물리적 안정성이 나빠 경시적으로 노란색으로 착색되어 표면에 반점이 생기거나 경도가 저하되며, 심하면 정제가 물렁물렁해지거나 찌그러지는 등의 현상을 관찰할 수 있다. 또한, 이들 정제들은 제조직후에는 신속하였던 인공 장액에서의 용출율이 경시적으로 저하되는 경향을 나타낸다. 이러한 제제는 연중 온도가 높지 않은 시기나 지역에서는 큰 문제가 되지 않으나, 온도가 높아지는 여름이나 고온 다습한 지역에서는 정제에 반점이 생기거나 모양이 변하는 등 제제의 상품성에 큰 영향을 미치게 된다.

이에 착안하여 본 발명자들은 S(+)-이부프로펜을 단순히 부형제와 고체상태에서 물리적으로 혼합하는 것보다 S(+)-이부프로펜에 대하여 높은 용해도를 나타내 는 용매를 소량 사용하여 용해시킨 후 흡착제에 흡착시키고 이를 정제화함으로서, 결과 용출율 및 안정성이 동시에 우수한 S(+)-이부프로펜 정제를 제조할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 유효성분으로서 S(+)-이부프로펜을 포함하는 소염진통제의 정제에 관한 것으로, S(+)-이부프로펜을 소량의 용매에 용해시키고 이를 흡착제에 흡착시킨 후, 속효성 붕해제를 포함하여 S(+)-이부프로펜 정제를 제조함을 특징으로 한다.

본 발명의 정제에 사용되는 용매로는 S(+)-이부프로펜에 대하여 높은 용해도를 나타내는 용매를 사용하며, 이에는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 저분자량의 액상 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜 등이 있다. 그 사용량은 S(+)-이부프로펜 양에 대하여 1∼ 10 중량%로 하는 것이 바람직하다. 그러나 이 용매들을 사용하지 않고 S(+)-이부프로펜만을 용융시켜 제조하거나 용매의 사용량이 1% 보다 적을 경우, S(+)-이부프로펜을 용해시키기에는 용매량이 부족하여 흡착제에 흡착시킬 때 결정으로 재석출되어 용출율을 저하시킨다. 또한, 용매의 사용량이 10% 보다 많을 경우, 혼합물의 유동성이 적어지고 제조된 정제의 경도가 낮아지게 된다.

S(+)-이부프로펜을 흡착하는데 사용되는 흡착제로는 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 스테아린산의 금속염 등이 있다. 흡착제 양은 S(+)-이부프로펜 양에 대하 여 5∼ 50 중량%로 하는 것이 좋다. 흡착제의 함량이 이보다 적을 경우 S(+)-이부프로펜과 용매의 혼합물이 제대로 흡착되지 않고 성형성이 나쁘며, 이보다 많을 경우 혼합물의 밀도가 낮아져 타정이 어려워지며 타정이 되더라도 제조된 정제의 경도가 낮아지거나 용해 시간을 지연시키게 된다.

기타 S(+)-이부프로펜 정제를 제조하기 위해서는 첨가제들이 필요한데 특히, 속효성 붕해제의 첨가가 필수적이다. 속효성 붕해제로는 크로스카멜로오스 나트륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 카르복시메틸전분 나트륨 등이 있다. 또한, 이 속효성 붕해제는 정제당 0.1∼ 5 중량%로 포함하는 것이 바람직하다.

상기의 성분 이외에 정제를 제조하기 위하여 통상 제제학적으로 사용 가능한 부형제, 연합제, 활택제 및 색소 등의 첨가제를 사용할 수 있다.

또한, 상기와 같이 제조된 정제는 다시 통상 제제학적으로 사용 가능한 코팅제를 사용하여 당의정, 필름코팅정으로 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.

S(+)-이부프로펜 100

디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2

콜로이드성 이산화규소 50

가교 폴리비닐피롤리돈 5

유당 13

S(+)-이부프로펜 100 g에 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2 g을 가하여 습윤시키고 60℃에서 용융시킨 후, 이 온도를 유지시키면서 콜로이드성 이산화규소 50 g에 흡착시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 80호체로 사과하고 가교 폴리비닐피롤리돈 5 g과 유당 13 g을 가하여 잘 혼합한 후 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 중량이 170 ㎎이 되도록 타정하였다.

실시예 2.

S(+)-이부프로펜 300

디에틸렌글리콜모노에틸에테르 15

콜로이드성 이산화규소 60

크로스카멜로오스 나트륨 5

유당 40

미세결정셀룰로오스 78

스테아린산마그네슘 2

S(+)-이부프로펜 300 g에 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 15 g을 가하여 습윤시키고 60℃에서 용융시킨 후, 이 온도를 유지시키면서 콜로이드성 이산화규소 60 g에 흡착시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 80호체로 사과하고 크로스카멜로오스 나트륨 5 g, 유당 40 g, 미세결정셀룰로오스 78 g을 가하여 잘 혼합하고 다시 스테아린산마그네슘 2 g을 가한 후 10 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 중량이 500 ㎎이 되도록 타정하였다.

실시예 3.

S(+)-이부프로펜 200

디에틸렌글리콜모노에틸에테르 10

콜로이드성 이산화규소 40

폴리비닐피롤리돈 1

가교 폴리비닐피롤리돈 6

미세결정셀룰로오스 42

스테아린산마그네슘 1

S(+)-이부프로펜 200 g에 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 10 g을 가하여 습윤시키고 60 ℃에서 용융시킨 후, 이 온도를 유지시키면서 콜로이드성 이산화규소 40 g에 흡착시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 80호체로 사과하였다. 따로 이소프로판올 10 ㎖에 폴리비닐피롤리돈 1 g을 용해시키고 이 용액을 이용하여 상기 혼합물을 연합하여 18호체로 과립화하였다. 다음 35℃에서 5시간동안 건조하고 다시 20호체로 사과한 후 가교 폴리비닐피롤리돈 6 g과 미세결정셀룰로오스 42 g을 가하고 잘 혼합하고 추가로 스테아린산마그네슘 1 g을 가한 후 10 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 중량이 300 ㎎이 되도록 타정하였다.

실시예 4.

S(+)-이부프로펜 300

폴리에틸렌글리콜 400 24

탈크 40

카르복시메틸전분 나트륨 10

전분 121

스테아린산 5

S(+)-이부프로펜 300 g에 폴리에틸렌글리콜 400을 24 g 가하여 습윤시키고 60℃에서 용융시킨 후, 이 온도를 유지시키면서 탈크 40 g에 흡착시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 80호체로 사과하고 카르복시메틸전분 나트륨 10 g, 전분 121 g, 스테아린산 5 g을 가하여 잘 혼합한 후 10 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 중량이 500 ㎎이 되도록 타정하였다.

실시예 5.

S(+)-이부프로펜 600

디에틸렌글리콜모노에틸에테르 60

콜로이드성 이산화규소 30

카르복시메틸전분 나트륨 12

유당 50

미세결정셀룰로오스 44

스테아린산마그네슘 4

S(+)-이부프로펜 600 g에 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 60 g을 가하여 습윤시키고 60℃에서 용융시킨 후, 이 온도를 유지시키면서 콜로이드성 이산화규소 30 g에 흡착시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 80호체로 사과하고 카르복시메틸전분 나트륨 12 g, 유당 50 g, 미세결정셀룰로오스 44 g을 가하고 잘 혼합하고 다시 스테아린산마그네슘 4 g을 가한 후 15 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 중량이 800 ㎎이 되도록 타정하였다.

실험예 1. 물리화학적 안정성 및 용출 시험

상기 실시예 2에서 제조한 S(+)-이부프로펜 정제의 물리화학적 안정성을 측정하였다. 대조군으로는 공지 기술(미국 특허 제 5,631,296호)에 따라 제조되어 시판되고 있는 S(+)-이부프로펜 정제(상품명: 덱스옥티펜(DexOptifen 300, lot No. 7001, 스위스 스피리그(Spirig)사 제품)를 사용하였다. 이들 시료들을 온도 40℃, 75% 상대습도의 조건에서 보관한 후, 2, 4 및 8주일째에 채취하여 제제의 성상을 육안으로 관찰하였으며 시료중 S(+)-이부프로펜의 함량을 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 또한 시험시작 및 보관 8주째에는 다음과 같이 제제로부터의 S(+)-이부프로펜의 용출양상을 측정하여 약물의 용출속도의 안정성을 비교하였다. 즉, 대한약전 일반시험법 제 2법(패들법)에 따라 3정을 가지고 용출시험하되 시험액으로는 붕해시험법의 제 2액(pH 6.8)을 사용하였다. 시험액 900 ㎖를 용기에 넣고 패들을 100 rpm의 속도로 회전시킨 다음 1정씩을 용기에 넣고 5, 10, 15, 20, 30 및 40분 후에 각각 용출액 2 ㎖를 취하여 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하였다. 검액 중 S(+)-이부프로펜의 함량은 고속 액체크로마토그래피법을 이용하여 분석하였다.

결과는 표 1과 같으며, 이 표에 나타난 바와 같이 두 가지 S(+)-이부프로펜 정제 모두 함량에서는 큰 변화가 나타나지 않았으나, 본 발명의 S(+)-이부프로펜 정제가 공지 기술에 따른 S(+)-이부프로펜 정제보다 물리적 안정성이 월등히 우수하다는 것을 알 수 있다. 또한, 도 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 S(+)-이부프로펜 정제가 공지 기술에 따라 제조한 S(+)-이부프로펜 정제보다 신속한 용출율을 나타내었으며, 공지 기술에 따라 제조한 S(+)-이부프로펜 정제가 시험 시작시와 보관 8주째의 용출양상에 큰 차이를 보인 반면 본 발명의 S(+)-이부프로펜 정제는 시험시작시와 보관 8주째의 용출양상에 거의 차이를 나타내지 않아 제제로부터 약물의 용출속도가 매우 안정함을 알 수 있다.

40℃, 75% 상대습도에서 8주간 보관한 S(+)-이부프로펜 정제의 안정성 시험 결과*

시료명	시험항목	경 과 시 간
시료명	시험항목	시험시작	2주	4주	8주
실시예 2	외관	백색 정제	변화없음	약한 황색을 띤 백색 정제	약한 황색을 띤 백색 정제
실시예 2	함량(%)	100	100.3±0.6	98.8±1.1	99.5±1.2
공지기술	성상	백색 정제	황색의 물러진 정제	황색의 물러진 정제	황색의 물러진 정제
공지기술	함량(%)	100	98.3±1.7	98.6±1.3	97.1±1.9

*평균치(±표준편차), n=3

**공지기술: 미국특허 제5,631,296호의 S(+)-이부프로펜 정제

본 발명은 경구용으로 강력한 해열진통을 나타내는 S(+)-이부프로펜을 유효성분으로 하는 정제로서, 기존의 S(+)-이부프로펜을 유효성분으로 하는 고형제제보다 안정성이 우수하고 용출속도도 신속하다.

Claims

S(+)-이부프로펜을 소량의 용매에 용해시키고 이를 흡착제에 흡착시킨 후, 속효성 붕해제를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하며,

상기 용매가 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 저분자량의 액상 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜로부터 선택된 것이며,

상기 흡착제가 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 스테아린산의 금속염으로부터 선택된 것인

S(+)-이부프로펜 정제.
삭제
제 1항에 있어서, 용매가 S(+)-이부프로펜 양에 대하여 1∼ 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 S(+)-이부프로펜 정제.
삭제
제 1항에 있어서, 흡착제가 S(+)-이부프로펜 양에 대하여 5∼ 50 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 S(+)-이부프로펜 정제.
제 1항에 있어서, 속효성 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 카르복시메틸전분 나트륨으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 S(+)-이부프로펜 정제.
제 6항에 있어서, 속효성 붕해제가 정제당 0.1∼ 5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 S(+)-이부프로펜 정제.
제 1항에 있어서, 부형제, 연합제, 활택제 및 색소로 부터 선택된 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 S(+)-이부프로펜 정제.