WO1994017793A1 - Verfahren zur herstellung einer s-ibuprofen enthaltenden tablette - Google Patents

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WO1994017793A1
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tablets
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cellulose
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Hermann Franz
Hans Peter Weckenmann
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    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the invention relates to a method for producing a tablet containing S-ibuprofen which releases the active ingredient quickly.
  • S-ibuprofen is the pharmacologically active enantio er of ibuprofen racemate.
  • Ibuprofen is a well-known non-steroidal substance with analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects.
  • the S-ibuprofen differs significantly in its physical properties from the racemate, so that considerable difficulties arise in the production of solid oral forms using conventional techniques.
  • the melting point of S-ibuprofen is very low at 52 ° C, while the racemate melts at 75-78 ° C. This makes the use of conventional granulation techniques for the production of granules almost impossible, since Dry heat input required of drugs to mel- ting 'or sinters.
  • the melting point is a problem even in the production of film tablets with the higher melting ibuprofen racemate. It is known, for example, that film tablets coated too hot also deteriorate the bioavailability.
  • WO 88/02625 describes the production of a soft gelatin capsule which is filled with dissolved ibuprofen.
  • ibuprofen is dissolved in polyethylene glycol.
  • alkalis such as potassium hydroxide.
  • this type of administration is not suitable for S-ibuprofen, since either with this type of solution of the active ingredient there is generally an undesirably high decrease in content due to esterification reactions of S-Ibuprofen with alcohols, or - which is more serious - through the addition of Potassium hydroxide causes racemization of S-ibuprofen.
  • EP-OS 0 299 668 describes the production of hard gelatin capsules by filling with melts. Capsules produced in this way dissolve very slowly again, so that this principle is more suitable for the production of slow release molds than for quick-release molds. Melt embedding is also considered problematic in that crystal modifications with changed bioavailability often occur during storage.
  • the conventional matrix tablets claimed in US Pat. No. 5,009,895 are also sustained-release formulations which, depending on the mixing ratio of S-ibuprofen to hydroxypropylmethyl cellulose, lead to tablets with different retardations.
  • the conventional direct tablet process has the disadvantages that the powder mixture to be compressed flows poorly, the dosing accuracy is inadequate, the tableting speed is not sufficiently fast and the formation of a lid on these tablets cannot be avoided, which in turn makes coating difficult.
  • the object of the invention was therefore to find a tablet containing S-ibuprofen which can be easily produced on the production scale and which releases active ingredients quickly and does not have the disadvantages mentioned above.
  • the invention therefore relates to a process for the production of a tablet containing S-ibuprofen, which releases the active ingredient quickly, which is characterized in that, after the compacting of a powder mixture of active ingredient and the auxiliaries customary for tablet manufacture, dry binders are additionally added to this compact ⁇ mixes and this mixture is then pressed again.
  • the invention furthermore relates to an S-ibuprofen-containing tablet which rapidly releases the active ingredient and which was produced by the process according to the invention.
  • the powder mixture consisting of active ingredient and the auxiliaries customary for tablet production is first pressed in a conventional manner. An additional amount of dry binder is then mixed with this preferably sieved compactate. This mixture is then pressed again.
  • Microcrystalline cellulose is preferably used.
  • the dry binder in the first compact and the dry binder added afterwards can be identical or different.
  • the amount of dry binder added can be between 4% and 50% (% by weight) based on the total weight of the tablet.
  • the amount added is preferably between 4 and 25% by weight, particularly preferably an amount between 6 and 10% by weight.
  • auxiliary substances and carriers which are generally known to the person skilled in the art and galenicists for the production of tablets, can be used as the tablet base.
  • the following substances are preferably used for the powder mixture: talc, starch, microcrystalline cellulose, lactose, highly disperse silicon dioxide, polyvinylpyrrolidone or cellulose powder.
  • Other constituents are, for example, carbohydrates such as mannitol, kaolin, cellulose and / or derivatives such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, calcium carbonate, calcium or magnesium stearate, and also colorants and / or flavorings.
  • the amount of the active ingredient S-ibuprofen can be varied within a wide range and is preferably between 50 and 600 mg per tablet. Tablets with 100 mg, 200 mg or 300 mg of S-ibuprofen are particularly preferred.
  • the amount of the other constituents of the basic powder mixture can also be varied within a wide range.
  • the following quantitative ranges can be specified for the production of a preferred basic powder mixture:
  • the tablets according to the invention which rapidly release the active ingredient are produced by sieving the individual constituents of the basic powder mixture and the active ingredient, if necessary, then mixing and then compacting.
  • the sieved compact is then mixed again with the appropriate amount of dry binder, optionally with the addition of talc, and pressed. Compliance with this order is essential to the invention.
  • the tablets produced by this process can be easily processed into film tablets. This further processing can be carried out using the conventional auxiliaries and techniques on a production scale without difficulty.
  • the process according to the invention makes it possible for the first time to produce tablets containing S-ibuprofen which can be easily produced in terms of production without difficulty and without the disadvantages known hitherto and which release the active substance rather than release it quickly.
  • Microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 26.70 mg
  • Microcrystalline cellulose (Avicel® PH 101) 15.00 mg
  • S-ibuprofen and highly disperse silicon dioxide are passed through a sieve and premixed for 10 minutes.
  • Avicel PH 102, insoluble polyvinylpyrrolidone, modified starch, Avicel PH 101 and talc are sieved through a sieve and mixed for 20 minutes.
  • the mixture is compacted at 50 kN using a compactor.
  • the compact is then placed on a vibrating screen.
  • the additional Avicel PH 101 and talc are sieved into this granulate and mixed for 20 minutes. Then this mixture is pressed with a pressing force of 4 kN and tableted.
  • Polyethylene glycol 400 is dissolved in purified water. Talc is suspended in this solution while stirring. This suspension is slowly stirred into the Eudragit L 30 D dispersion and then sieved. This suspension is then sprayed onto cores preheated to approx. 30 ° C. The tablets coated in this way are subsequently dried at 30 + 5 ° C. overnight.
  • Eudragit® L 30 D (30% paint dry substance) 122.0 g purified water 160.0 g
  • the batch size corresponds to 20,000 film-coated tablets.
  • Eudragit® L 30 D (30% paint dry substance) 122.85 g purified water 160.0 g
  • the batch size corresponds to 13 500 film-coated tablets.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Tablette enthaltend S-Ibuprofen sowei S-Ibuprofen-haltige Tabletten, hergestellt nach diesem Verfahren.

Description

Verfahren zur Herstellung- einer S-Ibuprofen enthaltenden Tablette
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Tablette enthaltend S-Ibuprofen.
S-Ibuprofen ist das pharmakologisch wirksame Enantio er des Ibuprofen-Racemats. Ibuprofen ist eine allgemein bekannte nicht steroidale Substanz mit analgetischer, antiinflammato- rischer und antipyretischer Wirkung.
Es hat sich gezeigt, daß die Verabreichung nur der S-Form anstelle des Race ats einen wesentlichen therapeutischen Vorteil darstellt. Dies wird z.B. in den Dokumenten EP-OS 0 267 321 oder WO 89/00421 beschrieben.
Das S-Ibuprofen unterscheidet sich jedoch wesentlich in seinen physikalischen Eigenschaften von dem Racemat, so daß erhebliche Schwierigkeiten auftreten bei der Herstellung von festen oralen Formen bei Anwendung konventioneller Techniken. Der Schmelzpunkt des S-Ibuprofen liegt sehr niedrig bei 52 °C, während das Racemat bei 75-78 °C schmilzt. Dies macht die Anwendung konventioneller Granuliertechniken bei der Herstel¬ lung von Granulaten nahezu unmöglich, da durch die beim Trocknen erforderliche Wärmezufuhr der Wirkstoff ans'chmilzt bzw. sintert. Es ist jedoch aus der Literatur bekannt, daß während der Verarbeitung geschmolzenes oder gesintertes Ibuprofen eine verschlechterte in vivo Bioverfügbarkeit zeigt.
Der Schmelzpunkt stellt selbst bei der Herstellung von Film¬ tabletten mit dem höher schmelzenden Ibuprofen-Racemat ein Problem dar. So ist bekannt, daß bei zu heiß lackierten Filmtabletten sich die Bioverfügbarkeit ebenfalls verschlech¬ tert.
Verschiedene Darreichungsformen wurden bisher im Stand der Technik beschrieben. Beispielsweise wird in der WO 88/02625 die Herstellung einer Weichgelatinekapsel beschrieben, die mit gelöstem Ibuprofen befüllt wird. Hierbei wird Ibuprofen in Polyethylenglykol gelöst. Die Löslichkeit darin kann noch verbessert werden, indem Ibuprofen partiell mit Laugen, wie Kaliumhydroxid, neutralisiert wird. Diese Art der Darreichung ist jedoch nicht für das S-Ibuprofen geeignet, da es entweder bei dieser Art der Lösung des Wirkstoffs allgemein durch Veresterungsreaktionen von S-Ibuprofen mit Alkoholen zu unerwünscht hohen Gehaltsabnahmen kommt, oder aber - was gravierender ist - durch den Zusatz von Kaliumhydroxid eine Racemisierung des S-Ibuprofens eintritt.
In der EP-OS 0 299 668 wird die Herstellung von Hartgelatine¬ kapseln durch Befüllung mit Schmelzen beschrieben. Derart hergestellte Kapseln lösen sich allerdings nur sehr langsam wieder auf, so daß dieses Prinzip eher zur Herstellung von Retardformen als von schnellfreisetzenden Formen geeignet ist. Schmelzeinbettungen gelten auch insofern als problema¬ tisch, als während der Lagerung häufig Kristallmodifikationen mit geänderter Bioverfugbarkeit auftreten.
Bei den im US-Patent 5,009,895 beanspruchten konventionellen Matrixtabletten handelt es sich ebenfalls um Retardformulie¬ rungen, die je nach eingesetztem Mischungsverhältnis von S-Ibuprofen zu Hydroxypropylmethylcellulose zu unterschied¬ lich stark retardierten Tabletten führen.
Das konventionelle Direkttablettlerverfahren hat aus produk¬ tionstechnischer Sicht die Nachteile, daß die zu verpressende Pulvermischung schlecht fließt, die Dosiergenauigkeit unzu¬ reichend ist, die Tablettiergeschwindigkeit nicht ausreichend schnell ist und sich eine Deckelbildung dieser Tabletten nicht vermeiden läßt, was wiederum eine Lackierung erschwert.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine im Produk- tions aßstab leicht herstellbare S-Ibuprofen enthaltende Tablette mit schneller Wirkstoffabgäbe aufzufinden, welche die oben erwähnten Nachteile nicht aufweist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch eine Kom- paktierung der Pulvermischung und eine daran anschließende Zumischung eines Trockenbindemittels Tabletten mit den erwünschten Vorteilen ohne Einschränkungen im Produkt10ns- maßstab hergestellt werden können. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur 'Herstel¬ lung einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Tablette enthaltend S-Ibuprofen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nach dem Korrpaktieren einer Pulvermischung aus Wirkstoff und den für die Tablettenherstellung üblichen Hilfsstoffen zusätzlich noch Trockenbindemittel zu diesem Kompaktat zuge¬ mischt und diese Mischung anschließend nochmals verpreßt wird.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung eine den Wirkstoff schnell freisetzende S-Ibuprofen-haltige Tablette, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird zunächst nach konventioneller Weise die aus Wirkstoff und den für die Tablettenherstellung üblichen Hilfsstoffen bestehende Pulver¬ mischung verpreßt. Anschließend mischt man zu diesem vorzugs¬ weise gesiebten Kompaktat eine zusätzliche Menge an Trocken¬ bindemittel. Diese Mischung wird dann nochmals verpreßt.
Die naheliegende Lösung, die Zugabe von mehr Trockenbindemit¬ tel zur Anfangspulvermischung, kann die beschriebenen Nach¬ teile nicht beheben. Um so überraschender ist es, daß sich durch das erfindungsgemäße Vorgehen Tabletten ohne jede Einschränkungen im Produktionsmaßstab herstellen lassen.
Auch die Weiterverarbeitung der nach diesem Verfahren herge¬ stellten Tabletten, beispielsweise zu Filmtabletten, ist unter Verwendung der konventionellen Hilfsstoffe und Verfah- ren dann ohne weiteres im Produktionsmaßstab möglich. Als Trockenbindemittel, welches erfindungsgemäß zusätzlich zum ersten Kompaktat zugemischt wird, kommen allgemein bekannte Substanzen wie Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, modifizierte Stärke oder kristalline Lactose oder auch direkt tablettierbare Tablettiergrundlagen, wie
Ludipress® oder Cellactose® in Frage. Vorzugsweise wird mikrokristalline Cellulose eingesetzt.
Das Trockenbindemittel im ersten Kompaktat und das danach zugesetzte Trockenbindemittel können identisch oder auch verschieden sein.
Die Menge des zusätzlich zugemischten Trockenbindemittel kann zwischen 4 % und 50 % (Gew.%) bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette betragen. Vorzugsweise liegt die zugesetzte Menge zwischen 4 und 25 Gew.%, insbesondere bevorzugt ist eine Menge zwischen 6 und 10 Gew.%.
Als Tablettengrundlage können die üblichen Hilfs- und Träger- Stoffe, die für die Tablettenherstellung dem Fachmann und Galeniker allgemein bekannt sind, verwendet werden. Vorzugsweise werden folgende Stoffe für die Pulvermischung verwendet: Talkum, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Lactose, hochdisperses Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon oder Cellulosepulver. Weitere Bestandteile sind z.B. Kohlen¬ hydrate wie Mannit, Kaolin, Cellulose und/oder Derivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl- cellulose, Calciumcarbonat, Calcium- oder Magnesiumstearat, ferner Färb- und/oder Aromastoffe. Die Menge des Wirkstoffs S-Ibuprofen kann in weiten Bereichen variiert werden und liegt vorzugsweise zwischen 50 und 600 mg pro Tablette. Besonders bevorzugt sind Tabletten mit 100 mg, 200 mg oder 300 mg S-Ibuprofen.
Die Menge der anderen Bestandteile der Pulvergrundmischung kann ebenfalls in einem weiten Bereich variiert werden. Beispielsweise können folgende Mengenbereiche für die Her¬ stellung einer bevorzugten Pulvergrundmischung angegeben werden:
(Die Angaben sind Gewichtsprozente und beziehen sich auf die Menge des Wirkstoffs.)
Talkum 2.5 - 15 % Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) 0.0 - 10 %
Hochdisperses Si02 2.5 - 10 %
Modifiz. Stärke 2.5 - 25 %
Mikrokrist. Cellulose
(Avicel® PH 102, Fa. FMC, Corp.) 0.0 - 50 % Mikrokrist. Cellulose
(Avicel® PH 101, Fa. FMC, Corp.) 0.0 - 50 %
Die erfindungsgemäßen, den Wirkstoff schnell freisetzenden Tabletten werden hergestellt, indem man die einzelnen Bestandteile der Pulvergrundmischung und den Wirkstoff, falls erforderlich, siebt, sodann mischt und anschließend kompak- tiert. Das gesiebte Kompaktat wird dann anschließend mit der entsprechenden Menge an Trockenbindemittel, gegebenfalls unter Zusatz von Talkum, erneut gemischt und gepresst. Die Einhaltung dieser Reihenfolge ist erfindungswesentlich. Die nach diesem Verfahren hergestellten Tabletten können ohne weiteres zu Filmtabletten weiterverarbeitet werden. Diese Weiterverarbeitung kann unter Verwendung der konventionellen Hilfsstoffe und Techniken im Produktionsmaßstab ohne Schwie- rigkeiten erfolgen.
Dem Fachmann sind diese Lackierungsverfahren bekannt oder leicht aus der Literatur zugänglich.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren sind erstmals S-Ibuprofen-haltige Tabletten herstellbar, die ohne Schwie¬ rigkeiten und ohne die bisher bekannten Nachteile leicht im Produk ionsmaßs ab hergestellt werden können und die den Wirkstoff nicht retardiert sondern schnell freisetzen.
Beispiel 1
Herstellung einer 100 mg S-Ibuprofen-Tablette
Bestandteile der Rohtablette:
S-Ibuprofen 100,00 mg
Talkum 3,80 mg Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) ringöffnend vernetzt 4,00 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid 4,80 mg Modifizierte Stärke 6,70 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 26,70 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101) 15,00 mg
Talkum 5, 00 mg Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101) 15,00 mg Oberzug :
Polyethylenglycol 400 0,14 mg
Talkum 0,45 mg
Poly- (ethylacrylat, methacrylsäure) 1:1 250 000 (Lacktrockensubstanz aus Eudragit® L 30 D,
Fa. Röhm Pharma GmbH) 0,91 mg
S-Ibuprofen und hochdisperses Siliciumdioxid werden über ein Sieb gegeben und 10 Minuten vorgemischt. Zu dieser Vor- mischung werden Avicel PH 102, unlösliches Polyvinylpyrroli- don, modifizierte Stärke sowie Avicel PH 101 und Talkum über ein Sieb zugesiebt und 20 Minuten gemischt.
Die Mischung wird mittels eines Kompaktors bei 50 kN koiηpak- tiert. Das Kompaktat wird dann über ein Schwingsieb abgelegt. Zu diesem Granulat werden das zusätzliche Avicel PH 101 und Talkum dazugesiebt und 20 Minuten gemischt. Dann wird diese Mischung mit einer Preßkraft von 4 kN verpreßt und tablet¬ tiert.
Aufbringen des Überzugs:
Polyethylenglycol 400 wird in gereinigtem Wasser gelöst. In dieser Lösung wird unter Rühren Talkum suspendiert. Diese Suspension wird langsam in die Eudragit L 30 D - Dispersion eingerührt und anschließend gesiebt. Diese Suspension wird dann auf ca. 30 °C vorgewärmte Kerne aufgesprüht. Die so lackierten Tabletten werden über Nacht bei 30 + 5 °C nachge¬ trocknet.
Eigenschaften: Rohtabletten Filmtabletten
Bruchfestigkeit: 60 - 110 N > 50 N
Zerfallszeit: 20 - 50 Sekunden < 2 Minuten Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden Filmtabletten enthaltend 200 mg S-Ibuprofen hergestellt:
Bestandteile der Rohtablette
S-Ibuprofen 4000,0 g
Talkum 152,0 g
Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) 160,0 g
Hochdisperses Siliciumdioxid 192,0 g
Modifizierte Stärke 268,0 g
Avicel® PH 102 (Mikrokrist. Cellulose) 1068,0 g
Avicel® PH 101 (Mikrokrist. Cellulose) 600,0 g
Talkum 200,0 g
Avicel® PH 101 600,0 g
Überzug:
Polyethylenglycol 400 5,4 g Talkum 18,0 g
Eudragit® L 30 D (30 % Lacktrockensubstanz) 122,0 g Gereinigtes Wasser 160,0 g
Die Ansatzgröße entspricht 20 000 Filmtabletten.
Eigenschaften: Rohtabletten Filmtabletten Bruchfestigkeit: 60 - 110 N > 50 N Zerfallszeit: 20 - 50 Sek. < 2 Min. Beispiel 3
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man aus dem folgenden Ansatz erfindungsgemäße Tabletten, die 300 mg S-Ibuprofen enthalten.
Bestandteile der Rohtablette S-Ibuprofen 4050,00 g Talkum 153,90 g
Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) 162,00 g Hochdisperses Siliciumdioxid 194,40 g Mikrokrist. Cellulose (Avicel® PH 102) 1081,40 g Mikrokrist. Cellulose (Avicel® PH 101) 607,50 g Modifizierte Stärke 271,35 g
Talkum 202,50 g Avicel® PH 101 607,50 g
Überzug: Polyethylenglycol 400 5,67 g Talkum 18,22 g
Eudragit® L 30 D (30 % Lacktrockensubstanz) 122,85 g Gereinigtes Wasser 160,0 g
Die Ansatzgröße entspricht 13 500 Filmtabletten.
Eigenschaften: Rohtabletten Filmtabletten Bruchfestigkeit; 60 - 110 N > 50 N Zerfallszeit: 20 - 50 Sek. < 2 Min.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Tablette enthaltend S-Ibuprofen, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Kompaktieren einer Pulvermi¬ schung aus Wirkstoff und den für die Tablettenherstellung üblichen Hilfsstoffen zusätzlich noch Trockenbindemittel zu diesem Kompaktat zugemischt und diese Mischung anschließend nochmals verpresst wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zusätzlich zugemischten Trockenbindemittels 4-50 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, beträg .
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Trockenbindemittel mikrokristalline Cellulose oder Cellulosepulver, modifizierte Stärke oder kristal- line Lactose eingesetzt wird.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Pulvermischung vorzugs¬ weise aus folgenden Komponenten besteht: S-Ibuprofen, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, modi¬ fizierte Stärke und mikrokristalline Cellulose und gege¬ benenfalls quervernetztes Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) .
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß abschließend ein mit konven¬ tionellen Hilfsmitteln hergestellter Filmüberzug auf die Tablette aufgebracht wird.
6. Eine den Wirkstoff schnell freisetzende S-Ibuprofen- hal ige Tablette, hergestellt nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an S-Ibuprofen 50 mg bis 600 mg beträgt.
PCT/EP1994/000280 1993-02-10 1994-02-01 Verfahren zur herstellung einer s-ibuprofen enthaltenden tablette WO1994017793A1 (de)

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