DE68903431T2

DE68903431T2 - Arzneistoff in kombination mit einem geschmacksueberdeckenden stoff und verfahren zu dessen herstellung.

Info

Publication number: DE68903431T2
Application number: DE8989110402T
Authority: DE
Inventors: John E Botzolakis; Michael R Harris; Russell U Nesbitt
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1988-06-09
Filing date: 1989-06-08
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2009-06-09
Also published as: EP0345787B1; DE68903431D1; ATE82119T1; JPH0236130A; GR3006923T3; US4910023A; EP0345787A2; EP0345787A3; ES2052813T3

Description

Arzneimittel werden für gewöhnlich oral verabreicht. Für diesen Verabreichungsweg müssen sie in eine für das Einnehmen geeignete Form gebracht werden. Dabei muß das Arzneimittel in einer Art formuliert werden, daß nicht nur eine Freisetzung in den erforderlichen Dosierungsmengen gewährleistet ist, sondern zeitweise auch, je nach Beschaffenheit des Arzneimittels, daß das Arzneimittel vor einer raschen Aufnahme von Feuchtigkeit geschützt ist.
Bestimmte hygroskopische Arzneimittel weisen einen ausgeprägten unangenehmen Geschmack oder Geruch auf. Darüberhinaus treten bei hygroskopischen und wachsartigen Arzneimitteln während der Verarbeitung zu Tabletten und Kapseln Schwierigkeiten auf. Als Beispiele für Arzneimittel, welche eine oder mehrere der genannten Eigenschaften aufweisen, sind zu nennen: Oxtriphyllin, Procainamidhydrochlorid, Gemfibrozil, Disopyramidphosphat, Fenoprofen-Calcium, Atenolol, Piracetam, Carbamazepin, Tetracyclinhydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Rifamprin, Lincomycinhydrochlorid, Clindamycinhydrochlorid, Cefaclor, Cefadroxil, Cefradin (englisch: cephrabine), Thiaminhydrochlorid, Ascorbinsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methocarbamol, Methyldopa, Sulindac, Desipraminhydrochlorid, Ranitinhydrochlorid, Ethionamid, Divalproex-Natrium, Meprobamat, Captopril und Aminophyllin(e). Diese Arzneimittel sind ebenso wie andere unangenehm schmeckende hygroskopische Arzneimittel, für die in dieser Beschreibung angegebene Zweckbestimmung als schlecht geschmackskorrigierte Arzneimittel bekannt und werfen aufgrund ihres unangenehmen Geschmacks wie auch ihrer schwierigen Handhabung sowohl für den Arzneimittelhersteller als auch für den Patienten Probleme auf, zumal es für Letzteren schwierig ist, ausreichende Mengen des betreffenden Arzneimittels einzunehmen.
Siliciumdioxyd stellt ein in der Tablettierungskunst allgemein für die Verarbeitung zu Tabletten verwendetes Hilfsmittel dar. Allgemein werden niedrige Konzentrationen an Siliciumdioxyd, üblicherweise unter 2%, verwendet. James Michael Dunn, EP-A-108 218, beschreibt die Herstellung von Tabletten mit konstanter Freisetzungsgeschwindigkeit aus wasserlöslichen Arzneimitteln unter Verwendung von pyrogener Kieselsäure als Gleitmittel mit einer Prozentrate von 0,5 bis 3 (englisch: 0,5 to 3 rate percent).
In der US-A-4 536 511 (Wolfgang Eisher et al.) ist eine spezifische Arzneimittelkombination offenbart, welche Anteile an Siliciumdioxyd und Cellulose von deutlich weniger als 1% enthält, um die Bindungs- und Fließeigenschaften in einem Feuchtgranulierungssystem für das Arzneimittel Muzolimin zu verbessern.
In der US-A-4 526 777 (Cheryl D. Blume et al.) ist die Kombination von zwei Trockengranulierungen beschrieben, wobei mikrokristalline Cellulose als Bindemittel und Sprengmittel zusammen mit Syloid zur Verbesserung der Fließfähigkeit in den im Vorhergehenden erwähnten niedrigen Konzentrationen verwendet wird.
In den US-A-4 461 759, 4 522 804, 4 521 402 und 4 521 401 (James M. Dunn) ist die Verwendung von 0,4 bis 3,09% Siliciumdioxyd in Kombination mit hydriertem pflanzlichen Öl und einem Acrylsäurepolymer beschrieben.
In der US-A-4 609 675 (Robert M. Franz) ist die Verwendung von Siliciumdioxyd in einer Konzentration von 1% zur Trockengranulierung von Ibuprofen beschrieben.
Das US-A-4 478 819 (Hercelin) enthält die Lehre, Siliciumdioxyd bei der Herstellung von Granulaten mittels Extrusion zu verwenden. In der US-A-4 442 086 (James M. Quinlan) ist die Verwendung von Siliciumdioxyd als Gleitmittel in 0,05% nicht übersteigenden Anteilen beschrieben.
Das US-A-4 415 547 enthält die Lehre, Siliciumdioxyd als puderförmiges Pulver für die Herstellung von Pellets, die anschließend zu Tabletten verpreßt werden, zu verwenden.
In der US-A-3 592 927 (Maximilian Koffler) ist eine Calciumpantothenat-Zubereitung beschrieben, welche in trockener, frei fließender Form durch Einarbeiten von Siliciumdioxyd in einer niedrigen Konzentration von weniger als 5% während des Konfektionierungsprozesses hergestellt wird.
In der US-A-4 338 311 (Ralph A. Heasley) ist eine stabile feste Zubereitung von Cholinsalicylat und hydrophilem Siliciumdioxyd in verhältnismäßig hohen Anteilen (mehr- als 25 Gew.-%), wobei das SiO&sub2; als Tablettierungshilfsmittel verwendet wird, beschrieben.
Darüberhinaus ist in der EP-A-167 191 der Einschluß von Siliciumdioxyd als Hilfsmittel für das direkte Pressen von Tabletten beschrieben. In der EP-A-136 100 ist die Kombination von Sucralfat mit mikrokristalliner Cellulose und kolloidalem Siliciumdioxyd als Suspendiermittel in extrem niedrigen Einsatzmengen beschrieben.
Entsprechend der Lehre dieser Erfindung können verschiedene Arzneimittel mit unangenehmem Geschmack mit Hilfe eines einzartigen Feuchtgranulierungsprozesses verarbeitet werden, bei dem eine Aufschlämmung des Arzneimittels in Wasser zusammen mit kolloidalem Siliciumdioxyd und, gemäß einer besonders bevorzugten Ausgestaltung, mit mikrokristalliner Cellulose getrocknet wird. Bei dieser Ausgestaltung wird die mikrokristalline Cellulose zusammen mit dem kolloidalen Siliciumdioxyd auf den Arzneimittelpartikeln adsorbiert.
Der Ausdruck "Arzneimitteln mit unangenehmem Geschmack" besagt im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, daß es sich um Arzneimittel handelt, welche unangenehm schmecken und/oder riechen und/oder hygroskopisch und/oder klebrig sind.
Das Ergebnis ist eine schützende Beschichtung mit Siliciumdioxyd, welches unangenehmen Geschmack und Geruch überdeckt, die Absorption von Feuchtigkeit herabsetzt und außerdem das Anhaften der Granulatkörner auf den bei der Granulatherstellung verwendeten Stempelflächen vermindert. Durch Adsorption von Siliciumdioxyd auf der Teilchenoberfläche des unangenehm schmeckenden, hygroskopischen Arzneimittels wird nicht nur erreicht, daß das Arzneimittel leichter zu verarbeiten ist, sondern daß darüberhinaus der unangenehme Geschmack und/oder Geruch überdeckt wird, wodurch dem Endprodukt eine bessere Verträglichkeit und verbesserte Akzeptanz durch den Patienten verliehen wird.
Allgemein sind Siliciumdioxydanteile von 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Kombination aus dem Arzneimittel und den anderen, in fester Form vorliegenden, Komponenten notwendig, um einen merklichen Maskierungseffekt zu bewirken.
Das in der Kombination verwendete Arzneimittel ist üblicherweise in einer Konzentration von 30 bis 70 Gew.-% neben anderen für gewöhnlich verwendeten Granulier- und Tablettierhilfsmitteln vorhanden, wobei letztere notwendigerweise oder gewünschtenfalls zugesetzt werden und einem auf dem einschlägigen Gebiet der Technik versierten Fachmann bekannt sind, um eine Zubereitung zu erhalten, bei der die Gesamtkombination (Trockengewicht) 100% beträgt.
Besonders bevorzugt ist die Zugabe eines Trocknungsmittels, welches mikrokristalline Cellulose enthält, welche mit besonderem Vorzug in einer Menge von bis zu annähernd 45 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 45 Gew.-% der Kombination zugesetzt wird. Mikrokristalline Cellulose dient außerdem als Füllstoff/Bindemittel, welcher bzw. welches zur Bildung besonders geeigneter Granulatkörner beiträgt und beim Pressen der Granulatkörner im Zuge des Tablettierungsvorganges hilfreich ist.
Wie oben erwähnt, schließt die vorliegende Erfindung einen einzigartigen Feuchtgranulierungsprozeß ein, bei dem kolloidales Siliciumdioxyd und vorzugsweise noch andere Trägerstoffe, insbesondere mikrokristalline Cellulose, auf den Partikeln eines besonders hygroskopischen Arzneimittels mit unangenehmem Geschmack adsorbiert werden. Sobald der Granulierungsprozeß abgeschlossen ist, wird die Mischung in einem Ofen getrocknet, vermahlen und tablettiert, um Tabletten mit geeigneter Größe zu erhalten. Der Zubereitung können vor dem Tablettieren Gleitmittel und Sprengmittel ebenso zugesetzt werden wie Farbstoffe, wie in der einschlägigen Technik wohl bekannt ist. Nach diesem Verfahren können unter Anwendung verhältnismäßig geringer Kräfte Tabletten mit ausgezeichneter Kompressibilität und einer Härte von über 2 N·m (englisch: 20 kg) erhalten werden. Der gleiche Prozeß kann für die Herstellung von Granulatkörnern, die in Hartgelatinekapseln abzufüllen sind, angewandt werden.
Außerdem kann eine Filmbeschichtung vorgenommen werden, um eine zusätzliche Feuchtigkeitsbarriere zu schaffen.
Arzneimittel, bei denen das erfindungsgemäße Verfahren mit besonderem Gewinn angewandt wird, sind 3-Phenoxypyridinmonosulfat, Pramiracetam und Gemfibrozil. Wenn diese Arzneimittel in Kombination mit Siliciumdioxyd verwendet werden, so werden die bei ihrer Verarbeitung auftretenden Schwierigkeiten in erheblichem Masse vermindert, wobei der ihnen eigene unangenehme Geschmack ebenfalls auf ein Minimum verringert wird. [Pramiracetam ist N-{2-[Bis(1-methylethyl)amino]ethyl}-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, -Sulfat (1 : 1)].
Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren folgen mit Anwendung auf zwei spezifische Arzneimittel. Diese Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung von Arzneimitteln mit schlechtem Geschmack. Die im ersten Beispiel verwendeten Ingredienzien sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

BEISPIEL 1

TABELLE I

Ingredienzien pro 1000

Tablettenkern

3-Phenoxypyridinmonosulfat 786,450 g
Kolloidales Siliciumdioxyd NF 2,359 g
Wasser, gereinigt 120,000 ml
Natriumlaurylsulfat NF 2,280 g
Crospovidon NF 22,800 g
Kolloidales Siliciumdioxyd NF 177,911 g
Mikrokristalline Cellulose NF (Pulver) 91,200 g
Crospovidon NF 34,200 g
Calciumstearat NF (Pulver) 11,400 g
Talcum USP 11,400 g
Wasser, gereinigt q.s.
1'140,00 g
Eine Probe wurde, wie angegeben, hergestellt, indem zunächst das Arzneimittel zusammen mit kolloidalem Siliciumdioxyd unter Verwendung einer Hammermühle bis zu einer Korngröße entsprechend einem 1B-Sieb vermahlen wurde. In einem getrennten Arbeitsgang wurde Natriumlaurylsulfat in einem Planetenrührwerk mit Wasser vermischt, worauf die wäßrige Mischung mit dem Gemisch aus Siliciumdioxyd und 3-Phenoxypyridinmonosulfat vermischt wurde. Dann wurde Crospovidon als Sprengmittel hinzugefügt.
Zu dieser Mischung wurde kolloidales Siliciumdioxyd hinzugefügt und während 5 Minuten eingemischt, worauf mikrokristalline Cellulose zugesetzt wurde. Das erhaltene Granulat wurde danach in einem Ofen bei 50ºC bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 0,5% getrocknet, unter Verwendung eines IB-Siebes vermahlen und danach mit Calciumstearat, Crospovidon und Talcum vereinigt. Durch Verpressen von 1'140 mg der Mischung wurden unter Verwendung eines elliptischen Stempels (englisch: ellipital punch) Tabletten hergestellt, deren Härte im allgemeinen zwischen 1,85 bis 2 N·m (englisch: 18 and 20 kgm) lag.
Jede Tablette wurde dann mit einem Filmüberzug versehen, wobei eine annähernd 4%-ige Überzugsmasse mit einem Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose verwendet wurde.

Claims

1. Arzneimittelzubereitung, enthaltend eine Kombination aus einem teilchenförmigen Arzneimittel und kolloidalem Siliciumdioxyd, wobei das kolloidale Siliciumdioxyd in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Kombination, vorliegt und an dem teilchenförmigen Arzneimittel unter Bildung eines Schutzüberzuges adsorbiert ist.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des Arzneimittels in der Kombination 30 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Kombination, beträgt.

3. Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein als Trocknungsmittel wirkendes Adjuvans beigemischt enthält.

4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Adjuvans mikrokristalline Cellulose ist.

5. Aus der Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4 gebildete Tablette, enthaltend wenigstens ein Mitglied der aus Trägerstoffen, Spreng- und Gleitmitteln bestehenden Gruppe.

6. Verfahren zur Herstellung einer in fester Form vorliegenden Dosierungsform aus der Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen I bis 5, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:

a) Bildung einer Aufschlämmung des Arzneimittels in Wasser;

b) Adsorption des kolloidalen Siliciumdioxyds an der Oberfläche des Arzneimittels, um einen Schutzüberzug zu bilden; und

c) Trocknen der Arzneimittelzubereitung.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß mikrokristalline Cellulose zusammen mit dem Siliciumdioxyd zugegesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Proben vermahlen und tablettiert werden.

9. 3-Phenoxypyridinmonosulfat in Kombination mit Siliciumdioxyd als Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 5.

10. Pramiracetam in Kombination mit Siliciumdioxyd als Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 5.

11. Gemfibrozil in Kombination mit Siliciumdioxyd als Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 5.

12. Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 9 bis 11, enthaltend mikrokristalline Cellulose in einer Menge von bis zu 45 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Kombination aus Arzneimittel und Siliciumdioxyd.

13. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 9 bis 12 zur Minimierung unerwünschter Geschmackseffekte eines Arzneimittels.

14. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 9 bis 12 zur Minimierung der Feuchtigkeitsabsorption und der Klebrigkeit eines Arzneimittels.