CN101129346B - 盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸氨溴索口腔崩解片，它包含有效剂量的盐酸氨溴索以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述盐酸氨溴索先经掩味处理，掩味剂的用量以重量比计，盐酸氨溴索∶掩味剂＝1∶0.1～1.5，然后再与药剂学上可接受的辅料混合制成；其中所述掩味剂为可药用的无机氧化物类或/和可药用的有机酸及其盐类，所述药剂学上可接受的辅料为填充剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。通过本发明得到的盐酸氨溴索口腔崩解片几乎无苦味和麻舌感，崩解时限1分钟以内，溶出度≥90％。本发明产品制备方法简便易控制、成品率高、低能耗、低成本且掩味剂来源广泛。

Description

盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索具有促进粘液排除及溶解分泌物的特性。能增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。盐酸氨溴索以其药理作用明确、疗效确切，低毒副作用和不良反应的特性，其口服制剂已纳入OTC甲类药物范围，在临床上已广泛应用。现有剂型包括片剂、胶囊、口服液、注射剂及粉针剂等。近几年来，一种新的剂型—口腔崩解片，由于其服用方便，特别是适用于老年人、儿童、吞咽困难及野外作业等不便取水的特殊患者而正在大量地开发应用。但是，活性成分盐酸氨溴索味苦、有麻舌感，欲将其制成口腔崩解片，对其进行掩味和矫味处理尤为重要，良好的口感才能有效地提高患者用药的依从性。现有制剂技术中对有效成分进行掩味处理的技术方法有β—环糊精包合法、微囊法和聚乙二醇熔融法等，但这些方法均存在以下局限性或缺点：①成品率低；②不适宜工业化批量生产；③能耗较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种口感良好、药物溶出迅速、吸收快的盐酸氨溴索口腔崩解片。

本发明的另一目的是提供该盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，该方法适宜于工业化批量生产，其操作简便，能耗低，制得的产品成品率高。

本发明的目的是这样实现的：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，它包含有效剂量的盐酸氨溴索以及药剂学上的辅料，其特征在于：上述盐酸氨溴索先经掩味处理，掩味剂的用量以重量比计，盐酸氨溴索∶掩味剂＝1∶0.1～1.5，然后再与药剂学上可接受的辅料混合制成；其中上述掩味剂为可药用的无机氧化物类或/和可药用的有机酸及其盐类，上述药剂学上可接受的辅料为填充剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

上述掩味处理可以通过两种方式：湿法或干法来实现。所谓湿法处理是将上述盐酸氨溴索与选定的掩味剂混合后，加入适量的湿润剂如水或稀乙醇充分润湿，以使混合物料在室温下具有一定的流动性，再经立式胶体磨或乳化均质机循环研磨成糊状，再经初步干燥、真空干燥、粉碎、过筛即可。

所谓干法处理是将上述盐酸氨溴索与选定的掩味剂混合后直接置于球磨机研磨，并保持研磨机转速在每分钟30转以上以及研磨时间不少于30分钟，然后取出过120目筛即可。本发明人经近30批次的实验验证，干法(收得率为98.5％以上)比较湿法(收得率为93.5％～98.0％)具有较高的收得率，且干法省去干燥过程，操作更简便，生产能耗更低。

上述可药用的无机氧化物类为钛白粉或/和滑石粉或/和轻质氧化镁或/和微粉硅胶；上述可药用的有机酸及其盐类为硬脂酸或/和硬脂酸镁或/和硬脂酸钙或/和十二烷基硫酸钠或/和十二烷基硫酸镁。

为了有助于改善本发明产品的口感以及缩短崩解时限、提高体外溶出速度，最好是混合使用上述可药用的无机氧化物类和可药用的有机酸及其盐类(优选十二烷基硫酸钠)作为掩味剂。

上述盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索和掩味剂10～40％，填充剂15～55％，矫味剂0.5～5％，崩解剂8～45％，润滑剂0.5～2％，适量粘合剂。

上述掩味剂的用量以重量比计优选盐酸氨溴索∶掩味剂＝1∶0.3～0.8。

上述掩味剂为以下原料中的一种或几种的混合物：钛白粉、滑石粉、轻质氧化镁、微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；上述填充剂为明胶、甘露醇、乳糖、山梨醇和微晶纤维素中的一种或几种；上述矫味剂为甜叶菊苷、阿斯巴坦和糖精钠中的一种或几种；上述崩解剂为微晶纤维素、低取代—羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；上述粘合剂为水或体积百分比浓度为10～50％的乙醇或重量/体积百分比浓度为1～2％的羟丙甲纤维素水溶液或重量/体积百分比浓度为0.5～5％的明胶水溶液；上述润滑剂为滑石粉或/和硬脂酸镁。

本发明的另一目的即上述口腔崩解片的制备方法为：首先将上述配比中的盐酸氨溴索和掩味剂进行掩味处理，然后粉碎、过筛；再加入上述配比中的填充剂、矫味剂和加入(即“内加”)部分崩解剂混匀，加入粘合剂制成湿颗粒、干燥；最后加入上述配比中的润滑剂和加入(即“外加”)剩余量的崩解剂混匀，压片得成品。上述掩味处理可以湿法处理，也可以干法处理。

所谓湿法处理是将上述配比中的盐酸氨溴索和掩味剂混合后，加入水或体积百分比浓度小于50％的稀乙醇充分润湿，使其在常温下具有一定的流动性，再经胶体磨或乳化均质机循环研磨3～5次使成糊状，在常压下干燥至近干时真空干燥，粉碎过120目筛即可。

所谓干法处理是将上述配比中的盐酸氨溴索和掩味剂混合后，直接置于球磨机研磨，并保持研磨机转速在每分钟30转以上以及研磨时间不少于30分钟，然后取出过120目筛即可。

本发明的有益效果是：1、本发明中的掩味处理方法显著不同于其他众多的掩味处理：如β—环糊精包合法、微囊法及PEG熔融法等。本发明中掩味处理的特点是通过在活性成分盐酸氨溴索中加入掩味剂并进行掩味处理，使掩味剂能有效地屏蔽活性成分盐酸氨溴索的苦味和麻舌感。志愿者盲试主诉：本发明产品口感良好，无异味，无沙砾感；另外，本发明在制备方法中将崩解剂分成两部分加入，即所谓的“内加”和“外加”两部分，更有利于制得的本发明产品缩短“崩解时间”，使其具备固有的剂型特点：服用方便、不需用水，快速崩解、吸收快，生物利用度高等。2、本发明中的掩味处理方法比较现有的β—环糊精包合法、微囊法以及PEG熔融法等，成品收得率高，其收得率稳定在93％以上；能耗较低，仅使用小功率电机即可；且在工业化批量生产中操作简便。3、本发明产品及其制备方法具有低成本特点：本发明中的掩味剂，是药学上普遍采用的辅料，相对于其他掩味方法所采用的药用辅料价格低廉，且用量少；而掩味处理中可以采用具有研磨、粉碎、均质化功能的制药工业普遍使用的生产设备，其价格低廉，维护方便，功率小，运行费用低。同时，本发明产品的制备方法简单，工艺条件易控制，且以制药工业中的常规生产设备即可大批量、经济、方便地实施生产，故生产成本低廉。

总之，通过本发明中的配比和制备方法能有效而稳定地使其产品盐酸氨溴索口腔崩解片的口感良好，经志愿者盲试主诉：几乎无苦味和麻舌感。这说明本发明中选定的掩味剂不管采用湿法还是采用干法进行掩味处理均能较好掩蔽盐酸氨溴索的不适味感。同时本发明产品达到的口腔崩解片主要质量控制指标为崩解时限1分钟以内，溶出度≥90％。另外，本发明中的制备方法简便易控制、成品率高、低能耗、低成本且掩味剂来源广泛。

本发明人将本发明中的掩味处理方法与现有的几种掩味处理进行比较如下表。

本发明中的掩味处理方法与现有技术的比较

 

掩味方法	主要辅料	掩味原理	产品收得率	应用情况
					包合法	环糊精及其衍生物、硫脲、尿素、去氧胆酸等	药物主分子进入环糊精分子腔内	一般60～80％	能耗较高、少用于批量生产，多用于增溶技术及稳定有效成分
微囊法	明胶、果胶、硬脂酸、聚乙烯、乙基纤维素、丙烯酸树脂等	包囊材料包裹药物外层而成	60～90％	能耗较高、少用于工业化生产，多用于增溶技术靶向制剂技术
					聚乙二醇(PEG)熔融法	PEG-4000PEG-6000PEG-10000等	药物以分子状态分散于PEG片状晶格中	60～100％	适用药物少、辅料量大、能耗高、少用于生产，大多应用于固体分散技术
本发明	微粉硅胶、轻质氧化镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、钛白粉等	利用辅料比表面积大的特性，覆盖于药物微粉表面，屏蔽异味	>93％	辅料来源广、价廉，产品收得率高，能耗低，操作简便，适于工业化生产

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，但本发明不局限于这些实施例。

实施例1：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，钛白粉10％，十二烷基硫酸钠2.5％，40％稀乙醇适量，山梨醇28.5％，微晶纤维素24％，低取代—羟丙纤维素8％，阿斯巴坦2％，水适量，硬脂酸镁占干颗粒重的0.8％。

上述盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

1.首先进行掩味处理：即按上述配比将盐酸氨溴索、钛白粉、十二烷基硫酸钠混和均匀后，加入体积百分比浓度为40％稀乙醇260ml，搅匀使成均匀混悬液，常温下具有一定的流动性。置于乳化均质机(间隙调节：+10～+20)循环研磨15分钟以上，确保所有物料研磨3次使成糊状均质混合物，60℃～70℃温度下常压干燥至近干时再真空干燥至干，粉碎，过120目筛，称重，备用。

2.按上述配比将山梨醇、微晶纤维素(MCC)、低取代—羟丙基纤维素(L-HPC)、阿斯巴坦(其中MCC、L-HPC分别先称取三分之二作内加，另三分之一在总混时与硬脂酸镁一起外加，这样更有利于快速崩解)混匀后加水适量制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重，再按上述配比加入润滑剂硬脂酸镁以及外加量的崩解剂，混匀，压片。

上述配方共配制5000片，计算平均片重120.5mg。6名志愿者盲试口感微甜无苦味、2名口感微甜后微苦，均未有麻舌感，有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度2.8kg/cm2，崩解时限33秒，溶出度98.5％。

实施例2：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，微粉硅胶12.5％，甘露醇14.5％，乳糖12％，微晶纤维素26％，低取代—羟丙纤维素8％，阿斯巴坦和糖精钠的混合物2％，体积百分比浓度为1％的羟丙甲纤维素水溶液适量，硬脂酸镁占干颗粒重的0.8％。

上述盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

1.首先进行掩味处理：即按上述配比将盐酸氨溴索、微粉硅胶混匀后，置于球磨机研磨，控制转速45转/分钟，研磨时间60分钟，倾出，过120目筛，称重，备用。

2.按上述配比将甘露醇、乳糖、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、阿司巴坦(其中MCC、L-HPC分别先称取三分之二作内加，另三分之一在总混时与硬脂酸镁一起外加)，混匀后加体积百分比浓度为1％的羟丙甲纤维素水溶液适量制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重，再按上述配比加入润滑剂硬脂酸镁以及外加量的崩解剂，混匀，压片。

上述配方共配制3000片，计算平均片重118.8mg。6名志愿者盲试主诉口感微苦、不麻舌，无沙砾感。另2名感觉无明显异味。测得片剂硬度3.0kg/cm2，崩解时限38秒，溶出度96.5％。

实施例3：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，硬脂酸镁8％，十二烷基硫酸钠4.5％，甘露醇32.5％，微晶纤维素20％，羧甲基纤维素钠8％，糖精钠2％，水适量，滑石粉占干颗粒重的0.8％。

上述盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

1.首先进行掩味处理：即按上述配比将盐酸氨溴索、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用。

2.按上述配比将甘露醇、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、阿司巴坦(其中MCC、CMC-Na分别先称取三分之二作内加，另三分之一在总混时与滑石粉一起外加)混匀后加水适量制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重，再按上述配比加入润滑剂滑石粉以及外加量的崩解剂，混匀，压片。

上述配方共配制3000片，计算平均片重122.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，2名有感苦味，1名稍感麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度3.3kg/cm2，崩解时限42秒，溶出度93.9％。

实施例4：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，轻质氧化镁10％，硬脂酸2.5％，甘露醇24.5％，微晶纤维素28％，羧甲基淀粉钠8％，糖精钠和甜叶菊苷的混合物2％，体积百分比浓度为1.5％的明胶水溶液适量，硬脂酸镁占干颗粒重的0.8％。

上述盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

1.首先进行掩味处理：即按上述配比将盐酸氨溴索、轻质氧化镁和硬脂酸经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制球磨机转速60转/分钟，研磨时间45分钟，倾出过120目筛，称重，备用。

2.按上述配比将甘露醇、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、阿司巴坦(其中MCC、CMS-Na可先称取三分之二作内加，另三分之一在总混时与硬脂酸镁一起外加)混匀后加体积百分比浓度为1.5％的明胶水溶液适量制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重，加入润滑剂硬脂酸镁以及外加量的崩解剂，混匀，压片。

上述配方共配制5000片，计算平均片重123.5mg。8名志愿者盲试口感几无苦味、不麻舌，无沙砾感。测得片剂硬度2.5kg/cm2，崩解时限22秒，溶出度97.0％。

实施例5：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，滑石粉10％，硬脂酸钙2.5％，30％稀乙醇适量，乳糖28.5％，微晶纤维素24％，羧甲基淀粉钠8％，甜叶菊苷2％，体积百分比浓度为20％的乙醇适量，硬脂酸镁占干颗粒重的0.8％。

上述盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：

1.首先进行掩味处理：即按上述配比将盐酸氨溴索、滑石粉和硬脂酸钙经初步混匀后，加入体积百分比浓度为30％稀乙醇320ml，搅匀使成均匀混悬液，常温下具有一定的流动性。置于胶体磨(间隙调节：+10～+20)重复研磨4次。用浅盘承接糊状均质混合物，60℃～70℃温度下干燥至近干时真空干燥至干，粉碎过120目筛，称重，备用。

2.按上述配比将乳糖、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、甜叶菊苷(其中MCC、CMS-Na可先称取三分之二作内加，另三分之一在总混时与硬脂酸镁一起外加，这样更有利于快速崩解)，混匀后加体积百分比浓度为20％的乙醇适量制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重，加入润滑剂硬脂酸镁以及外加量的崩解剂，混匀，压片。

上述处方共配制4000片，计算平均片重120.8mg。7名志愿者盲试主诉口感几无苦味、不麻舌，无沙砾感，有1名稍有辛辣麻舌感。测得片剂硬度2.6kg/cm2，崩解时限32秒，溶出度98.5％。

Claims (8)

1.一种盐酸氨溴索口腔崩解片，它包含有效剂量的盐酸氨溴索以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述盐酸氨溴索先经掩味处理，掩味剂的用量以重量比计，盐酸氨溴索∶掩味剂＝1∶0.1～1.5，然后再与药剂学上可接受的辅料混合制成；其中所述掩味剂为可药用的无机氧化物类或/和可药用的有机酸及其盐类，所述可药用的无机氧化物类为钛白粉或/和滑石粉或/和轻质氧化镁或/和微粉硅胶，所述可药用的有机酸及其盐类为硬脂酸或/和硬脂酸镁或/和硬脂酸钙或/和十二烷基硫酸钠或/和十二烷基硫酸镁；所述药剂学上可接受的辅料为填充剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；其中各组分配比以重量百分比计：盐酸氨溴索和掩味剂10～40％，填充剂15～55％，矫味剂0.5～5％，崩解剂8～45％，润滑剂0.5～2％，适量粘合剂。

2.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其中所述掩味处理是将所述盐酸氨溴索与所述掩味剂混合后，加入湿润剂，再经研磨成糊状，真空干燥，粉碎即可。

3.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其中所述掩味处理是将所述盐酸氨溴索与所述掩味剂经混合后，直接置于球磨机研磨，过筛即可。

4.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其中所述掩味剂，以重量比计，盐酸氨溴索∶掩味剂＝1∶0.3～0.8。

5.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其中所述掩味剂为以下原料中的一种或几种的混合物：钛白粉、滑石粉、轻质氧化镁、微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；所述填充剂为明胶、甘露醇、乳糖、山梨醇和微晶纤维素中的一种或几种；所述矫味剂为甜叶菊苷、阿斯巴坦和糖精钠中的一种或几种；所述崩解剂为微晶纤维素、低取代-羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述粘合剂为水或体积百分比浓度为10～50％的乙醇或重量/体积百分比浓度为1～2％的羟丙甲纤维素水溶液或重量/体积百分比浓度为0.5～5％的明胶水溶液；所述润滑剂为滑石粉或/和硬脂酸镁。

6.如权利要求1～5中任一权利要求所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其特征在于：首先将所述配比中的盐酸氨溴索和掩味剂进行掩味处理，然后粉碎、过筛；再加入所述配比中的填充剂、矫味剂和部分崩解剂混匀，加入粘合剂制成湿颗粒、干燥；最后加入所述配比中的润滑剂和剩余量的崩解剂混匀，压片得成品。

7.如权利要求6所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其中所述掩味处理是将所述配比中的盐酸氨溴索和掩味剂混合后，加入水或体积百分比浓度小于50％的稀乙醇充分润湿，使其在常温下具有一定的流动性，再经3～5次循环研磨使成糊状，在常压下干燥至近于时真空干燥，粉碎过120目筛即可。

8.如权利要求6所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其中所述掩味处理是将所述配比中的盐酸氨溴索和掩味剂混合后，直接置于球磨机研磨，并保持研磨机转速在每分钟30转以上，研磨时间不少于30分钟，然后取出过120目筛即可。