CN104825406B - 一种盐酸司维拉姆片剂制备工艺 - Google Patents

一种盐酸司维拉姆片剂制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种盐酸司维拉姆片剂制备工艺，包括以下步骤：（1）、取处方量的盐酸司维拉姆100份、助流剂1‑5份和润滑剂1‑3份加入100‑2000份分散剂中，备用；（2）、将步骤（1）中得到的混合料均质搅拌混合，得到混悬液；（3）、将步骤（2）中得到的混悬液置回流塔回收分散剂后，进行减压干燥成粉，按照常规片剂制备工艺即得盐酸司维拉姆片。本发明的盐酸司维拉姆片采用全组份液体分散结晶，辅料使用量仅占全组份的5%以下，分散体系干燥后全组份形成均匀的固体微晶体系，颗粒具有良好的可压性具于较高的磷结合能力，体外崩解时间小于10min；临床安全性也高于国外已有普通片剂。

Description

一种盐酸司维拉姆片剂制备工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种盐酸司维拉姆片剂制备工艺。
背景技术
高磷血症是终末期肾脏疾病（ESRD）患者中最常见的病症，并且80％的透析病人患有此症。该症除引起骨骼方面的疾病外，还会造成心血管系统的损害、软组织钙化和次发性副甲状腺功能亢进及各种可能出现的并发症，有50％的患者因此而死亡。
人体内85％的磷存在于骨骼中，其余分布在骨骼肌的膜与组织结构、皮肤、神经组织与器官中。14%的磷脂细胞，核酸，蛋白磷酸化成细胞膜，作为信号传导，并在能量代谢中发挥重要作用。其余1%存在于细胞外液，主要是甲状旁腺激素（PTH）和活性维生素D，在小肠，肾，骨骼肌中，人体正常血清磷浓度为3～4.5mg/dL。人体摄入的百分之七左右的磷被肠道吸收，存在某些器官和骨骼中，之后磷随尿液排泄，磷在肾器官保持平衡中地位非常重要，随着肾功能的逐渐下降、终末期肾脏疾病（ESRD）患者的血磷排泄逐渐减少，常常出现高磷血症（血清磷值浓度大于4.5mg/dL）。研究表明，在ESRD患者中，持续的高磷血症及钙磷乘积升高与患者的病死率呈正相关。所以控制高磷血症对改善ESRD患者生活质量和预后有重要意义。
目前，治疗高磷血症的方法主要有控制饮食中磷的摄入、血液透析和口服磷结合剂。盐酸司维拉姆为交联多聚烯丙基胺，不含有钙，铝，镁金属离子。胺基质子化而带正电荷（NH3 +)和阴离子磷酸离子（H2PO4 -，HPO4 2-，PO4 3-）通过离子交换和氢键相互结合。这种药物是不溶于水和有机溶剂，不被吸收并随粪便排泄。
盐酸司维拉姆的化学名称为：聚（烯丙基胺基-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟丙烷）盐酸盐，其中（a）和（b）代表伯胺组；（c）代表交联胺组；（n）的代表部分质子胺；（m）代表延长聚合物链数。
盐酸司维拉姆为多聚盐酸丙烯胺，具高度亲水性，在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其胺基几乎完全质子化，通过离子交换结合磷与胆汁酸，由于其为高分子聚合，在胃肠道不被吸收而随粪便排泄,因而全身副作用很少；体外实验pH7时司维拉姆与磷发生高效结合，在体内盐酸司维拉姆与磷的结合主要发生在近端小肠；胃酸抑制剂不降低磷结合效率；在16例健康男性自愿者采用14C标记的盐酸司维拉姆体内研究中显示无全身吸收。除了影响血磷水平，体内、外动物实验已证明盐酸司维拉姆与胆汁酸结合，与胆汁酸结合的离子交换树脂是一种行之有效的降低血液中胆固醇的方法。由于司维拉姆与胆汁酸结合，它可能会干扰正常的脂肪吸收，从而可减少脂溶性维生素如维生素A，D和K的吸收。在临床试验中，总胆固醇及低密度脂蛋白平均值下降了15-31％。2周后才观察到这种效应。甘油三酯，高密度脂蛋白胆固醇和白蛋白没有发生变化。对大鼠和狗进行了用放射性元素标记的司维拉姆单剂量和重复剂量的药代动力学研究。无论是全身放射自显影或对血液，尿液，胆汁和组织样本的液体闪烁计数都可以发现大量的放射性物质。因此，有人得出结论认为司维拉姆不被胃肠道吸收。体外研究结果表明，在模拟胃液（pH值1.2+胃蛋白酶）和胃肠道内容物的影响下司维拉姆没有明显的降解。
钙和磷在人体内保持精密的平衡，它们都在肾脏、骨骼和内分泌系统的严格控制下，依据人体的需要来吸收、排除与流动；而骨骼扮演一个巨大又可交换的钙磷贮藏处，也是矿物质的提供和缓冲处。据报道，尿毒症患者钙磷的平衡已受到严重破坏和影响，因为饮食中的磷无法避免，肾衰竭病患体内的磷酸盐又不能有效排除，使得血中磷酸盐过多时(高磷血症)会导致多种并发症，包括次发性副甲状腺机能亢进症、肾性骨病变、软组织钙化等，因此这些患者需要磷结合剂加以治疗。现今市面上所使用的磷结合剂内，铝氢氧化物是一个较强的磷结合药物，不过这类药物会导致如骨病变、贫血和脑神经病变等严重的副作用，因此含钙的磷结合剂，在近十年来成为主流的磷结合剂；但钙摄取过量会增加血管钙化和心血管疾病风险。盐酸司维拉姆是一种不含任何金属的聚分子化合物，吸附肠胃道中的磷酸，其结合物由粪便排出体外，无全身性吸收，安全性高。
现有的盐酸司维拉姆是通过常规方法制成片剂的，使用了较多量的辅料，由于盐酸司维拉姆临床治疗剂量较大，因此其制剂的规格也相应较大，比如其片剂规格为800mg/片或400mg/片，在如此大规格的片剂中添加辅料的量必然会受到较大的限制，否则会造成片剂重量和体积太大而使得病人在服用片剂时出现困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种辅料用量较少的盐酸司维拉姆片剂制备工艺，包括以下步骤：
（1）首先取处方量的盐酸司维拉姆100份、助流剂1-5份、润滑剂1-3份加入100-2000份分散剂中，备用；
（2）在上述混合料均质搅拌混合，得到混悬液；
（3）将步骤（2）中得到的混悬液置回流塔回收分散剂后，进行减压干燥成粉，按照常规片剂制备工艺即得盐酸司维拉姆片。
优选的，步骤（2）中均质时间10-30分钟，均质机转速为：1000～10000r/min。
优选的，步骤（3）中干燥温度为50-60℃，时间为2-4小时。
优选的，所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、液体石蜡、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、单月桂蔗糖酸酯、己二酸、富马酸、三醋酸甘油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或一种以上混合物。
所述助流剂选用滑石粉和/或微粉硅胶。
所述分散剂选用无水乙醇、甲醇、异丙醇等小分子醇。
优选的本发明的盐酸司维拉姆片中盐酸司维拉姆的含量为每片100mg-1000mg，其余为药学上可接受的辅料，片重为105mg-1050mg。
本发明的盐酸司维拉姆片与常规的片剂技术相比，辅料使用量更少，仅占组份的5%以下，由于辅料较少，因此采用全组份液体分散结晶，分散体系干燥后全组份形成均匀的固体微晶体系，颗粒具有良好的可压性，盐酸司维拉姆呈微粉状态，具于较高的磷结合能力，体外磷结合率大于0.9g/g，优于国外产品，体外崩解时间小于10min；盐酸司维拉姆分散于助流剂及润滑剂中形成固体微晶态固体分散体，减少了盐酸司维拉姆的聚集，临床安全性高于国外已有普通片剂技术。由于制备工艺相对简单，对设备无特殊要求，在大多数片剂生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本相对较低，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1为治疗前后两组血磷变化情况FAS分析图。
图2为治疗前后两组血磷变化情况PPS分析图。
具体实施方式
实施例1
一种盐酸司维拉姆片剂制备方法，采用以下工艺步骤：其组份(处方量)比例按重量份数计：
1、首先取处方量的盐酸司维拉姆100份、微粉硅胶3份、硬脂酸2份加入1000份无水乙醇中，备用；
2、在上述混合料均质搅拌混合，均质时间30分钟，均质机中转速为：10000r/min；
3、将混悬液置回流塔回收分散剂后，进行减压干燥成粉，干燥温度为：60℃，时间为：4小时；
4、将干颗粒加入快速粉碎机中，粉碎，30目整粒，整粒粉碎机转速：15r/min，备用；
5、将颗粒加入到压片机料斗中，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得盐酸司维拉姆片，压片机转速：20r/min。
样品崩解时限
取本品6片，参照《中国药典》2010年版二部附录XA方法检查，结果见表1。三批供试品均在10分钟内，均符合规定。
表1盐酸司维拉姆片崩解时限检查结果
*国外产品为美国Genzyme Generals公司的renagel(400mg规格)
样品体外磷结合率测定
取本品20片，精密称定，研成极细粉（过九号筛），精密称取适量（约相当于盐酸司维拉姆0.13g）,置150ml碘量瓶中，精密加入磷酸二氢钾溶液【取磷酸二氢钾2.72g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。】100ml在37℃水浴中振荡40分钟，转速150转/分，过滤，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在460nm的波长处测定吸光度；另精密量取上述磷酸二氢钾溶液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定吸光度，按下式计算磷结合率：
A1：磷酸二氢钾对照溶液吸光度
A2：供试品溶液吸光度
M1：磷酸二氢钾重量
M2：供试品重量
M3：平均装量
D1：磷酸二氢钾对照溶液稀释倍数
D2：供试品溶液稀释倍数
G：标示量
表2三批样品磷结合量测定结果
*国外产品为美国Genzyme Generals公司的renagel(400mg规格)
实施例2
一种盐酸司维拉姆片剂制备方法，采用以下工艺步骤：其组份(处方量)比例按重量份数计：
1、首先取处方量的盐酸司维拉姆100份、微粉硅胶5份、硬脂酸4份加入2000份无水乙醇中，备用；
2、在上述混合料均质搅拌混合，均质时间20分钟，均质机中转速为：5000r/min；
3、将混悬液置回流塔回收分散剂后，进行减压干燥成粉，干燥温度为：60℃，时间为：4小时；
4、将干颗粒加入快速粉碎机中，粉碎，30目整粒，整粒粉碎机转速：15r/min，备用；
5、将颗粒加入到压片机料斗中，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得盐酸司维拉姆片，压片机转速：20r/min
样品崩解时限
取本品6片，参照《中国药典》2010年版二部附录XA方法检查，结果见表3。三批供试品均在10分钟内，均符合规定。
表3盐酸司维拉姆片崩解时限检查结果
体外磷结合率测定
取本品20片，精密称定，研成极细粉（过九号筛），精密称取适量（约相当于盐酸司维拉姆0.13g）,置150ml碘量瓶中，精密加入磷酸二氢钾溶液【取磷酸二氢钾2.72g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。】100ml在37℃水浴中振荡40分钟，转速150转/分，过滤，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在460nm的波长处测定吸光度；另精密量取上述磷酸二氢钾溶液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定吸光度，按下式计算磷结合率：
A1：磷酸二氢钾对照溶液吸光度；A2：供试品溶液吸光度
M1：磷酸二氢钾重量；M2：供试品重量
M3：平均装量
D1：磷酸二氢钾对照溶液稀释倍数
D2：供试品溶液稀释倍数
G：标示量
表4三批样品磷结合量测定结果
实施例3
一种盐酸司维拉姆片剂制备方法，采用以下工艺步骤：其组份(处方量)比例按重量份数计：
1、首先取处方量的盐酸司维拉姆100份、微粉硅胶2份、硬脂酸1份加入500份无水乙醇中，备用；
2、在上述混合料均质搅拌混合，均质时间30分钟，均质机中转速为：10000r/min；
3、将混悬液置回流塔回收分散剂后，进行减压干燥成粉，干燥温度为：60℃，时间为：4小时；
4、将干颗粒加入快速粉碎机中，粉碎，30目整粒，整粒粉碎机转速：15r/min，备用；
5、将颗粒加入到压片机料斗中，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得盐酸司维拉姆片，压片机转速：20r/min。
崩解时限
取本品6片，参照《中国药典》2010年版二部附录XA方法检查，结果见表5。三批供试品均在10分钟内，均符合规定。
表5盐酸司维拉姆片崩解时限检查结果
体外磷结合率测定
取本品20片，精密称定，研成极细粉（过九号筛），精密称取适量（约相当于盐酸司维拉姆0.13g）,置150ml碘量瓶中，精密加入磷酸二氢钾溶液【取磷酸二氢钾2.72g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。】100ml在37℃水浴中振荡40分钟，转速150转/分，过滤，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在460nm的波长处测定吸光度；另精密量取上述磷酸二氢钾溶液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定吸光度，按下式计算磷结合率：
A1：磷酸二氢钾对照溶液吸光度
A2：供试品溶液吸光度
M1：磷酸二氢钾重量
M2：供试品重量
M3：平均装量
D1：磷酸二氢钾对照溶液稀释倍数
D2：供试品溶液稀释倍数
G：标示量
表6三批样品磷结合量测定结果
实施例4
一种盐酸司维拉姆片剂制备方法，采用以下工艺步骤：其组份(处方量)比例按重量份数计：
1、首先取处方量的盐酸司维拉姆100份、微粉硅胶5份、滑石粉3份加入500份甲醇中，备用；
2、在上述混合料均质搅拌混合，均质时间30分钟，均质机中转速为：10000r/min；
3、将混悬液置回流塔回收分散剂后，进行减压干燥成粉，干燥温度为：60℃，时间为：4小时；
4、将干颗粒加入快速粉碎机中，粉碎，30目整粒，整粒粉碎机转速：15r/min，备用；
5、将颗粒加入到压片机料斗中，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得盐酸司维拉姆片，压片机转速：20r/min
崩解时限
取本品6片，参照《中国药典》2010年版二部附录XA方法检查，结果见表7。三批供试品均在10分钟内，均符合规定。
表7盐酸司维拉姆片崩解时限检查结果
体外磷结合率测定
取本品20片，精密称定，研成极细粉（过九号筛），精密称取适量（约相当于盐酸司维拉姆0.13g）,置150ml碘量瓶中，精密加入磷酸二氢钾溶液【取磷酸二氢钾2.72g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。】100ml在37℃水浴中振荡40分钟，转速150转/分，过滤，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在460nm的波长处测定吸光度；另精密量取上述磷酸二氢钾溶液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定吸光度，按下式计算磷结合率：
A1：磷酸二氢钾对照溶液吸光度
A2：供试品溶液吸光度
M1：磷酸二氢钾重量
M2：供试品重量
M3：平均装量
D1：磷酸二氢钾对照溶液稀释倍数
D2：供试品溶液稀释倍数
G：标示量
表8三批样品磷结合量测定结果
实施例5
一种盐酸司维拉姆片剂制备方法，采用以下工艺步骤：其组份(处方量)比例按重量份数计：
1、首先取处方量的盐酸司维拉姆100份、微粉硅胶4份、硬脂酸镁2份加入500份甲醇中，备用；
2、在上述混合料均质搅拌混合，均质时间30分钟，均质机中转速为：10000r/min；
3、将混悬液置回流塔回收分散剂后，进行减压干燥成粉，干燥温度为：60℃，时间为：4小时；
4、将干颗粒加入快速粉碎机中，粉碎，30目整粒，整粒粉碎机转速：15r/min，备用；
5、将颗粒加入到压片机料斗中，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得盐酸司维拉姆片，压片机转速：20r/min
崩解时限
取本品6片，参照《中国药典》2010年版二部附录XA方法检查，结果见表9。三批供试品均在10分钟内，均符合规定。
表9盐酸司维拉姆片崩解时限检查结果
体外磷结合率测定
取本品20片，精密称定，研成极细粉（过九号筛），精密称取适量（约相当于盐酸司维拉姆0.13g）,置150ml碘量瓶中，精密加入磷酸二氢钾溶液【取磷酸二氢钾2.72g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。】100ml在37℃水浴中振荡40分钟，转速150转/分，过滤，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在460nm的波长处测定吸光度；另精密量取上述磷酸二氢钾溶液2ml，置50ml容量瓶中，加入显色试剂15ml，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定吸光度，按下式计算磷结合率：
A1：磷酸二氢钾对照溶液吸光度
A2：供试品溶液吸光度
M1：磷酸二氢钾重量
M2：供试品重量
M3：平均装量
D1：磷酸二氢钾对照溶液稀释倍数
D2：供试品溶液稀释倍数
G：标示量
表10三批样品磷结合量测定结果
实施例6
在进行血液透析的，有血磷水平升高的慢性肾脏病患者中进行的一项多中心、随机化、双盲、剂量调整的试验。试验共11周，分为2个阶段：·筛选阶段：3周；治疗阶段：8周。选取180例正接受血液透析的男女性慢性肾脏病受试者，将被随机化分组接受试验药物，A组为对照组60例，B组为试验组120例。受试者被随机化分入2个双盲试验组中的1组。盐酸司维拉姆，起始剂量2片（400mg/片），随每日3餐服用（共6片）或相匹配的安慰剂（400mg/片）；起始剂量2片，随每日3餐服用（共6片）
临床试验结果：
在8周治疗后，有近一半（45.69%）的患者在8周末血磷水平达标（血磷水平在1.78mmol/l），而安慰剂只有15%达标，与安慰剂对比，差异有统计学意义。具体实验结果见表11：
表11、血磷达标率情况及比较
血脂四项，总胆固醇在盐酸司维拉姆治疗4、8周后，分别下降0.61、0.58mmol/l，治疗前后组内比较，差异具有统计学意义；安慰剂治疗4、8周后，分别下降0.00、0.07mmol/l，治疗前后组间比较，差异无统计学意义。与安慰剂组间比较，4、8周的差异皆具有统计学意义。整个试验中，LDL低密度脂蛋白，具有同样的下降作用。但是对甘油三酯及HDL高密度脂蛋白没有作用。与国外的盐酸司维拉姆数据对比，在降血脂方面保持高度的一致性（总胆固醇及LDL下降，对HDL及甘油三酯无作用）。
表12、治疗前后两组总胆固醇情况及比较
根据预先规定的优效性假设检验（差异性分析），对临床疗效判定及用药8周后血磷水平下降进行差异性分析，结果显示司维拉姆组的治疗8周后较基线的下降值与安慰剂组比较，差异有统计学意义。无论是中心实验室检测还是由当地医院检测的血磷值，差异皆有统计学意义。FAS人群：用药8周后中心实验室实测血磷下降分别为：司维拉姆组0.60mmol/l，安慰剂组为0.01mmol/l，组间T检验及协方差比较均有统计学意义。PP人群：用药8周后中心实验室实测血磷下降分别为：司维拉姆组0.65mmol/l，安慰剂组为0.01mmol/l，组间T检验及协方差比较均有统计学意义。
HCO3-在盐酸司维拉姆治疗8周后，上升0.98mmol/l，治疗前后组内比较，差异具有统计学意义；安慰剂治疗8周后，上升0.15mmol/l，治疗前后组内比较，差异无统计学意义。盐酸司维拉姆与安慰剂组间比较，差异无统计学意义。Cl-在盐酸司维拉姆治疗8周后，上升0.14mmol/l，治疗前后组内比较，差异无统计学意义；安慰剂治疗8周后，上升0.83mmol/l，治疗前后组内比较，差异无统计学意义。盐酸司维拉姆与安慰剂组间比较，差异无统计学意义。
安全性数据方面：本次试验A组共70例（58.3%）受试者发生不良事件136例次；B组共32例（53.33%）受试者发生不良事件46例次；两组不良事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。表明与安慰剂相比，盐酸司维拉姆不良事件的发生率基本一致。本次试验A组共47例（39.5%）受试者发生不良反应81例次；B组共11例（18.33%）受试者发生不良反应15例次；两组不良事件发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。表明与安慰剂相比，盐酸司维拉姆片不良反应的发生率明显高于安慰剂。这是由于其药物作用机制决定的。盐酸司维拉姆片主要不良反应多轻、中度的消化道反应，如上腹不适（14.29%）、腹胀（9.24%）、恶心（6.72%）、便秘及大便干燥（7.56%）、呕吐（3.36%）、头痛（2.52%）、反酸（1.68%），其余不良反应发生率都小于1%。与FDA盐酸司维拉姆临床研究数据比较，消化不良（16.2%）、恶心（20.2%）、呕吐（22.2%）、腹泻（19.2%）、便秘（8.1%）和头痛（9.1%）等，通过本发明的方法制备得到的盐酸司维拉姆的不良反应率较低。
实施例7
在进行血液透析的，有血磷水平升高的慢性肾脏病患者中进行的一项多中心、随机化、双盲、剂量调整的试验。试验共11周，分为2个阶段：·筛选阶段：3周·治疗阶段：8周，A组为实验组60例，服用为通过本发明的方法制得的盐酸司维拉姆片剂；B为对照组60例，服用Genzyme Generals公司的renagel。选取120例正接受血液透析的男女性慢性肾脏病受试者，将被随机化分组接受试验药物。受试者被随机化分入2个双盲试验组中的1组：盐酸司维拉姆；起始剂量2片（400mg/片），随每日3餐服用（共6片）或相匹配的对照组（美国GenzymeGenerals公司的renagel400mg/片）；起始剂量2片，随每日3餐服用（共6片）。
临床试验结果：
在8周治疗后，有近一半（46.12%）的患者在8周末血磷水平达标（血磷水平在1.78mmol/l），而阳性对照组只有40.2%达标，与本发明组对比，差异有统计学意义。
HCO3 -在盐酸司维拉姆治疗8周后，上升0.95mmol/l，治疗前后组内比较，差异具有统计学意义；阳性对照组治疗8周后，上升0.85mmol/l，治疗前后组内比较，具有统计学意义。盐酸司维拉姆与阳性对照组间比较，无统计学意义。Cl-在盐酸司维拉姆治疗8周后，上升0.16mmol/l，治疗前后组内比较，差异无统计学意义；阳性对照组治疗8周后，上升0.13mmol/l，治疗前后组内比较，差异无统计学意义。盐酸司维拉姆与阳性对照组间比较，差异无统计学意义。
安全性数据方面：本次试验A组共33例（55.0%）受试者发生不良事件55例次；B组共41例（68.33%）受试者发生不良事件56例次；两组不良事件发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。表明与阳性对照组相比，盐酸司维拉姆片不良反应的发生率明显低于阳性对照组。这是由于其药物处方组成和制备方法不同决定的。
本发明的盐酸司维拉姆片不良反应发生率平均为56.65%，较之国外上市盐酸司维拉姆片（不良反应发生率66.8%）、美国FDA官方盐酸司维拉姆片（不良反应发生率78%）更少。主要是本发明优化了制备工艺，采用全处方液体分散，干燥后体系形成均匀的微晶态固体分散体。盐酸司维拉姆呈微晶状态，具于较高的磷酸盐结合能力，降低高磷血症患者血磷；盐酸司维拉姆均匀分散于助流剂及润滑剂中形成固体微晶态固体分散体，片剂快速崩解而无粘结性，减少了盐酸司维拉姆的聚集，胃肠副作用代，临床安全性高于已有普通片剂，制剂水平带来的更具有安全性的产品。
本发明实施例中采用的设备名称及型号为GHL-250型高速混合制粒机、KZL-180型快速整粒粉碎机、ZP37D旋转式压片机均为常规设备，其他型号的设备亦可使用，使用的辅料料为市场所购，原料为江苏信孚药业有限公司自制。
以上显示仅描述了本发明的主要特征和发明点。本领域的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制。在不脱离发明点和保护范围的前提下，本发明还会有各种变化，这些变化和改进都将落入本发明要求保护的范围内。

Claims (4)

1.一种盐酸司维拉姆片剂制备方法，包括以下步骤：
(1)、首先取处方量的盐酸司维拉姆100份、助流剂1-5份和润滑剂1-3份加入100-2000份分散剂中，备用；
(2)、将步骤(1)中得到的混合料均质搅拌混合，得到混悬液；
(3)、将步骤(2)中得到的混悬液置回流塔回收分散剂后，进行减压干燥成粉，按照常规片剂制备方法即得盐酸司维拉姆片；
其中，所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的一种或一种以上混合物；
所述助流剂选用滑石粉和/或微粉硅胶；
所述分散剂选用无水乙醇或甲醇。
2.如权利要求1所述的盐酸司维拉姆片剂制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中均质时间10-30分钟，均质机转速为：1000～10000r/min。
3.如权利要求1所述的盐酸司维拉姆片剂制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中干燥温度为50-60℃，时间为2-4小时。
4.如权利要求1-3任一项所述的盐酸司维拉姆片剂制备方法，其特征在于，所述盐酸司维拉姆片中盐酸司维拉姆的含量为每片100mg-1000mg，其余为药学上可接受的辅料，片重为105mg-1050mg。
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