TWI690274B - 金屬離子-功能性纖維組分複合組成物,其製備及其用途 - Google Patents
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Abstract
本案提供一種包含呈複合物之金屬離子或簇(諸如二價鐵及/或三價鐵鐵化合物或鎂、鋅、鑭及其他金屬離子化合物)以及纖維組分(諸如阿拉伯膠)的組成物,製備此等標的組成物之方法,及其用於吸附胃腸道及體外系統中之特定可及標的之處置的用途。
Description
本申請案主張於2013年3月8日申請之美國臨時申請案61/774,964該及於2013年9月13日申請之美國臨時申請案61/877,680號的權益。基於所有目的,各申請案係以全文引用方式併入本文中。
本申請案關於從金屬離子-功能性纖維組分複合物所製備之藥用組成物,其可用於吸附胃腸(GI)道及體外系統中之特定可及標的。
高纖飲食有益於健康。纖維增加糞便體積從而減輕便秘。其增加食物量而不增加卡路里含量。纖維吸收水且在消化期間形成凝膠狀組成物,減緩胃部排空及通過腸道,屏蔽碳水化合物與酶接觸,及延遲葡萄糖被胃腸道吸收。纖維消耗可降低總膽固醇及LDL膽固醇。
總纖維係膳食纖維與功能性纖維的總和。膳食纖維係由不易消化之碳水化合物及在植物中固有的且完整之木質素組成。功能性纖維由對於人體具有有益生理效果之經分離的不易消化之碳水化合物組成(Dietary Reference Intakes for Energy,Carbohydrate,Fiber,Fat,Fatty Acids,Cholesterol,Protein,and Amino Acids(Macronutrients),2005,Chapter 7:Dietary,Functional and Total fiber。美國農業部,National Agricultural Library and National Academy of Sciences,Institute of Medicine,Food and Nutrition Board)。
膳食纖維之組成相當大程度地取決於來源(Cummings,What is fiber in "Fiber in human nutrition",1976,1-23)。來自水果及蔬菜(諸如蘋果、柑橘、向日葵、甜菜)之纖維富含果膠;來自穀物(諸如燕麥、大麥、小麥)之纖維富含β-葡聚醣;在大部分食物中,纖維素佔總纖維的三分之一或更少,豆類除外,其中之纖維為約一半;膠通常存在種籽中(Marlett,J Am Diet Assoc.1992,92:175-86;Dietary Reference Intakes for Energy,Carbohydrate,Fiber,Fat,Fatty Acids,Cholesterol,Protein,and Amino Acids(Macronutrients),2005,Chapter 7:Dietary,Functional and Total fiber。美國農業部,National Agricultural Library and National Academy of Sciences,Institute of Medicine,Food and Nutrition Board)。根據美國農業部,大部分纖維組分(諸如膠及
纖維素)可分類為膳食纖維及功能性纖維,視其天然存在於食物中(膳食纖維)或添加至食物(功能性纖維)而定。
纖維之組成可廣義分成兩類:(1)可溶性及(2)不可溶性。可溶性纖維溶解於水中。不可溶性纖維不溶解於水中。可溶性及不可溶性膳食纖維從小腸通至大腸僅受其吸水性(不可溶性纖維)或於水中之溶解性(可溶性纖維)影響。纖維素、木質素、木聚糖等係不可溶性纖維,然而糊精、葡聚糖、膠、菊糖、乳酮糖、果膠、澱粉等為可溶性纖維。
根據已發佈論文(Behall等人,1989,Diabetes Care 12:357-364;Spencer等人,1991,J Nutr 121:1976-1983;Greger JL,J Nutr.1999,129:1434S-5S;Coudray等人,J Nutr.2003,133:1-4;Raschka等人,Bone 2005,37(5):728-735;Scholz-Ahrens等人,J Nutr.2007,137(11 Suppl):2513S-2523S),不易消化之寡醣已顯示出增加數種礦物質(鈣、鎂,在一些實例中為磷)及微量元素(主要為銅、鐵、鋅)的吸收。當礦物質之需求高時,此吸收之刺激更顯著。纖維調解此效果的方式包括不同機制,諸如藉由短鏈脂肪酸酸化腸腔而提高礦物質於腸中之溶解性、增大吸收表面、增加主要在大腸中之結合鈣的蛋白質之表現等。
同時,Shah等人之研究(Diabetes Care,2009,32:990-995)顯示纖維不會顯著顯示鈣及其他礦物
質的攝取。Reinhold等人指出來自小麥及玉米的膳食纖維可阻擋鐵吸收(The American Journal of Clinical Nutrition,1981,34:1384-1391),但Cook等人指出鐵吸收之抑制並非纖維的通用性質(Cook等人,Gastroenterology,1983,85:1354-1358)。
不同功能性纖維組分已顯示出發現不同益處(Dietary Fibre:Components and functions,Salovaara 編,Gates and Tenkanen,2007)。例如,濃縮燕麥β-葡聚醣及阿拉伯膠降低人體的血清膽固醇(Queenan等人,Nutrition Journal 2007,6:6;Ross等人,Am J Clin Nutr,1983,37:368-75)。
金屬離子(諸如乙酸鈣或碳酸鈣、碳酸鎂及碳酸鑭、以及碳酸鋁或氫氧化鋁)用以處置慢性腎臟病(CKD)之高血磷症已行之有年(Daugirdas等人,Semin Dial,2011,24:41-49)。目前正發展以鐵離子為基底之化合物(諸如多核氧氫氧化鐵(III)及檸檬酸鐵(III))用以處置CKD之高血磷症(Phan等人,J Pharmacol Exp Ther,2013,346:281-289;Iida等人,Am J Nephrol,2013,37:346-358)。該等金屬離子結合GI中之磷酸鹽,但亦被吸收至體內,經常導致不想要的全身性副作用。例如,以鈣離子為基底之磷酸鹽結合劑已知會增加高血鈣症,而鋁離子已知會導致鋁毒性。
許多金屬離子對於健康相當重要,但大部分金屬離子在高於正常濃度存在時亦具有毒性。使用功能性
纖維組分及具有就治療及營養用途而言有利性質之金屬離子產生新穎組成物將會有價值。此等結合GI中之不想要的元素(諸如磷酸鹽)而無全身性曝露(即,不可吸收)之組成物將提供實質益處。
金屬離子吸收主要在小腸中發生。已完成許多關於鈣與鐵之吸收的研究。膳食性鐵之吸收為可變過程。所吸收之鐵量與所消化之量相較下為5%至35%之血質鐵,此係視所使用之鐵的類型而定。(Monson ER.,J Am Dietet Assoc.1988;88:786-790)。在植物食物(諸如米、玉米、黑豆、黃豆及小麥)中之鐵的非血質鐵吸收為2%至20%。(Tapiero H,Gate L,Tew KD.,Biomed Pharmacother.2001;55:324-332)。
在許多專利及公開案中已揭示碳水化合物/多醣(諸如聚葡糖、右旋糖、麥芽糖、蔗糖及果糖)與鐵化合物之複合物的製備,該等專利及公開案通常係關於可吸收組成物在GI道中用以提高全身性鐵遞輸以處置缺鐵性貧血。
研究已顯示該等鐵-碳水化合物大幅增強GI道中之鐵吸收,且可用以處置缺鐵及貧血(Hall and Ricketts,Journal of Pharmacy and Pharmacology,1968,20:662-664;Pabón等人,Arch Latinoam Nutr.1986,36:688-700)。
Spengler等人於1994年(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,1994,32:733)描述一種藉由使用NaOH
作為催化劑而將FeCl3.6H2O鍵結於聚葡糖來製備不可溶性氧化鐵(III)氫氧化物(iron(III)oxide hydroxide)的多孔支撐體。WO 2009/078037描述一種用以製造鐵蔗糖複合物來處置貧血的方法。美國專利7674780描述一種用以製備鐵-蔗糖複合物(實質上不含賦形劑),用以提供與蔗糖共沉澱之鐵-蔗糖複合物,以及用以提供在水溶液中之鐵-蔗糖複合物的方法。
美國專利公開2008/0234226提及使用具有碳水化合物之鐵(III)複合物化合物或其衍生物用以製備口服處置慢性發炎腸道疾病(特別是克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)之病患缺鐵狀態的藥物之用途。
美國專利公開2010/0035830描述除了鐵(III)之外還含有鐵(II)的鐵-碳水化合物複合物化合物、含有彼等之藥物、及其用以處置缺鐵性貧血的用途。
美國專利5624668描述用以處置缺鐵之(氧氫)氧化鐵(III)-聚葡糖組成物,其具有橢圓形粒子,較佳分子量在約250,000至300,000道耳頓。
紡織品工業使用鐵之氧化物的微粒作為顏料來對織物染色。此外,氧化鐵係應用於紡織品纖維以嘗試提高合成纖維的導電率。
生質(呈其原生狀態或經化學改質)可用以捕獲水污染物及營養素。
研究已顯示吸附在合成過濾介質或生質上的鐵可從水中移除磷酸鹽(Unnithan等人,J.Appl.Polym.
Sci.2002,84:2541-2553;Han等人,第6屆Inter-Regional Conference on Environment-Water,"Land and Water Use Planning and Management,"Albacete,西班牙,2003年,第1-11頁)。以鐵鹽溶液處理經精製白楊木纖維證實從測試溶液移除(鄰)磷酸鹽的能力有限,但經羧甲基纖維素然後經氯化亞鐵處理之預處理纖維改善該磷酸鹽結合能力(Eberhardt等人,Bioresource Technology 2006,97:2371-2376)。
美國專利6022619描述一種形成包含沉積在紡織品基材上之鐵氧化物塗層之的紡織品複合物之方法、一種從水溶液沉積初生狀態(status nascendi)之鐵(III)氧化物以在紡織品基材上形成凝聚塗層的方法。
美國專利公開2009/0181592描述一種具有疏金屬組分(metal phobic component)及親金屬組分(metal philic component)的多組分纖維,該多組分纖維具有可用於織物,以及由彼製成之其他產物的,以經濟地賦予抗靜電性質、抗微生物及抗真菌功效、及紫外線及/或電磁輻射屏蔽中之至少一者。
美國專利公開2011/0086097描述一種製造以澱粉及可溶性碳水化合物為基底之含鐵磷酸鹽吸附劑的製造方法,特別是,一種製造及分離據稱可展現藥理性質之以鐵(III)為基底之磷酸鹽吸附劑的方法。
本文提供新穎組成物,該等組成物保有功能性纖維組分之有益特徵,同時將改變該等功能性纖維組分的性質成為吸附胃腸道及體外系統中之特定可及標的之標的組成物。特別是,將金屬離子化合物附著於功能性纖維組分(下文亦稱為纖維組分)以改變功能性纖維組分之性質或使其增加額外益處。
因此,本文提供金屬離子功能性纖維組分複合物(下文亦稱為金屬離子功能性纖維組分複合物),諸如具有高鐵(II)及鐵(III)含量之鐵功能性纖維組分複合物組成物、鎂功能性纖維組分複合物組成物、或由與金屬離子(鋅或鑭)呈複合物之功能性纖維組分所製成的組成物。
範例功能性纖維組分包括單一組分或二或多種組分之混合物,該(等)組分係選自支鏈澱粉、阿拉伯基木聚糖、纖維素、羧甲基纖維素、聚葡糖、幾丁質、糊精及抗性糊精(resistant dextrin)、阿拉伯膠、瓜爾膠、菊糖、乳酮糖、木質素、果膠、β-葡聚糖、澱粉、蠟及木聚糖等。
阿拉伯膠(亦已知為阿拉伯樹膠(acacia gum、chaar gund、char goond或meska))為一種天然膠,其係由取自兩種阿拉伯樹膠樹之經硬化樹液製成:Senegalia senegal及Vachellia seyal。阿拉伯膠之基礎結構單元為半乳糖(~44%)、鼠李糖(~13%)、阿拉伯膠糖(~27%)、葡萄糖醛酸及4-O-甲基葡萄糖醛酸(~16
%)(Al-Assaf等人,Gum Arabic,Royal Society of Chemistry,2012;Kapoor等人,Carbohyd Res 1991,221:289-293)。來自不同樹種之阿拉伯膠含有不同比例之相同糖類(Glicksman and Sand,Gum Arabic in "Industrial Gums"(L.Whistler,editor),Academic press,1973)。該膠之化學結構已經廣泛研究,揭露出主要由高度分支之多醣所組成的多部分材料(Islam等人,Food Hydrocolloids 1997,11:493-505)。阿拉伯膠在水中具有高度可溶性,此係因高度分支及小流體力學體積所致(Williams等人,Food Hydrocolloids 1990,4:305-311);其在3至9之廣範圍pH範圍內安定(D'AngelwLL.Gums and Stabilisers for the Food Industry,Royal Society of Chemistry,2010)。
本文可用之範例金屬離子化合物包括但不局限於金屬化合物之離子,諸如鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈧、釔、鑭、錒、鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鉻、鉬、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鋁、鉍等。
本文可用之金屬離子化合物包括在化學中一般已知的不同氧化數之該等金屬離子。例如,本文可用之鐵化合物可包括鐵(II)及鐵(III)鹽,包括但不局限於乙酸鐵(II)、檸檬酸鐵(II)、抗壞血酸鐵(II)、草酸鐵(II)、氧化鐵(II)、碳酸鐵(II)、碳酸葡萄糖二酸鐵(II)、甲酸鐵(II)、硫酸鐵(II)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、溴化鐵(II)、碘化
鐵(II)、氟化鐵(III)、乙醯丙酮鐵(II)、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)及其組合。其他實例包括但不局限於與鐵化合物之金屬離子鹽相似的不同金屬離子鹽。
根據本申請案之金屬離子-功能性纖維組分組成物為寡-或多核金屬離子組成物,其中金屬原子係經由氧原子及/或羥基而彼此相互作用,且其中該金屬離子係與功能性纖維組分相互作用呈複合物及/或經由碳、氧、氮及/或氫橋鍵相互作用。該羥基橋亦具有與金屬離子(I)、金屬離子(II)、金屬離子(III)或具有大於III之氧化數的金屬離子之高結合親和性。金屬離子-功能性纖維組分組成物亦可含有鍵結成為複合物或經由氫橋鍵結的水。
根據本申請案之金屬離子-功能性纖維組分組成物的特徵為其金屬離子含量。
例如,根據本申請案之鐵-功能性纖維組分組成物的特徵係其鐵(II)及鐵(III)含量。此意指一些鐵係以2+之氧化態存在,及一些係以3+之氧化態存在。因此,此等係所謂「混價」組成物,其中該金屬離子係以數種氧化態存在。
組成物中之金屬離子的含量為約2至約50重量%。例如,在一些以鐵離子作為金屬離子的實施態樣中,總鐵含量中之鐵(II)及鐵(III)含量為至少2重量%。例如,總鐵含量中之鐵(II)及鐵(III)的含量可為3至50重量%,或3至25重量%,或10至40重量%,或15至
30重量%或20至50重量%,或約10重量%,或約15重量%,或約20重量%,或約30重量%,或約40重量%,或在該等範圍內之任何其他範圍或值。
在一些實施態樣中,功能性纖維組分對金屬離子化合物的選定重量比為約1:0.1至約1:100。例如,約1:2,或約1:3,或約1:4,或約1:5,或約1:6,或約1:7,或約1:8,或約1:9,或任何其他比或值。功能性纖維組分含量為組成物重量之10至98重量%,例如,約10至80重量%,約50至90重量%,約60至90重量%,約70至85重量%,約35至65重量%,約40至60重量%,約45至55重量%,或約20重量%,或約30重量%,或約40重量%,或約50重量%,或在該等範圍內之任何其他範圍或值。
金屬離子-功能性纖維組分組成物中之水含量可至高達10重量%,視乾燥條件而定。舉例來說,水含量為約2至8重量%,約3至7重量%,約2至5重量%,或約5至10重量%,或在該等範圍內之任何其他範圍。
在一些實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分組成物包含在生理或藥學可接受載體中之呈複合物的鐵離子(諸如二價鐵(Fe2+)及/或三價鐵(Fe3+))化合物及功能性纖維組分或其藥學上可接受之鹽。該等組成物可經由活體內、體外、離體或試管內投與給需要彼之個體而用於吸附不想要的因子,包括但不局限於過量鈣、膽固
醇、磷酸鹽、鉀、鈉,以及來自傳染媒介物之毒素。
存在複合物中之金屬離子使得可及分析物。在一實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物組成物包含2至50重量%之金屬離子及50至98重量%之一或多種功能性纖維組分。
在一實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物組成物包含10至50重量%之金屬離子及50至90重量%之一或多種功能性纖維組分。
在一實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物組成物包含10至40重量%之金屬離子及60至90重量%之一或多種功能性纖維組分。
在一實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物組成物包含15至30重量%之金屬離子及70至85重量%之一或多種功能性纖維組分。
在一實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物之密度為1.1至2.0g/cm3。在其他實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物之密度為1.5至1.90g/cm3。在又另一實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物之密度為>1.1g/cm3。例如,鐵功能性纖維組分複合物呈鬆散粉末形式下之密度為1.36g/mL(圖5)。藉由氦比重瓶,測定呈壓縮形式之鐵-阿拉伯膠組成物的密度為1.95g/mL。
金屬離子-功能性纖維組分複合物不溶於水或乙醇或DMSO;且無法藉由將pH調整至酸性條件而使之
可溶。因此,即使在低於2之pH下,該複合物仍保持不溶於水中。
在一實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物組成物係與活性藥學成分(包含化合物或藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體的藥學組成物)調配成藥物。
在其他實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物組成物適於口服投與。
在一實施態樣中,提供一種適用於哺乳類之藥物或基本醫療食品,其包含至少10mg本文所述之金屬離子-功能性纖維組分組成物。該藥物或醫療食品可呈如下文詳細說明之液態溶液、粉末、塊、粉片、於適當液體中之懸浮液或適用之乳液。在一些實施態樣中,該藥物或醫療食品可另外包含一或多種額外成分,其係選自包括但不局限於以下之群組:天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑。
在其他實施態樣中,提供一種用於處置罹患血液中高鈣、磷酸鹽、鉀、鈉在正常範圍外之異常礦物質恆定的病患之方法,該方法包括投與治療有效量之該組成物。
在又另一實施態樣中,提供一種用於處置罹患高血脂症之病患的方法,該方法包括投與治療有效量之該組成物。
在其他實施態樣中,提供一種處置罹患胃腸道中來自傳染媒介物之毒素的病患的方法,該方法包括將治療有效量之該組成物投與給需要彼之病患。
在其他實施態樣中,提供一種處置罹患選自以下之異常代謝參數的病患之方法:葡萄糖、胰島素、GLP-1、升糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦素量,該方法包括投與有效量之該組成物。
在一些態樣中,該組成物每天投與給病患的量係總服用量為至少0.005g/kg/天及至高達約50g/kg/天之該藥物或基本醫療食品。
在其他態樣中,提供一種適合哺乳動物之食品補充物,其包含至少10mg之金屬離子-功能性纖維組分之組成物。該食品補充物可呈如下文詳細說明之液態溶液、粉末、塊、粉片、於適當液體中之懸浮液或適用之乳液。在一些實施態樣中,該食品補充物可另外包含一或多種額外成分,其係選自包括但不局限於以下之群組:天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑。
在其他實施態樣中,提供一種用於處置或預防病患罹患血液中高鈣、磷酸鹽、鉀、鈉在正常範圍外之異常礦物質恆定且維持骨骼健康的方法,該方法包括投與治療有效量之該食品補充物。
在又另一實施態樣中,提供一種用以維持骨
骼健康的方法,該方法包括對個體投與有效之該食品補充物。
在其他實施態樣中,提供一種用以維持正常脂質數據曲線及心血管健康之方法,該方法包括對個體提供有效量之該食品補充物。
本發明提供一種用以維持正常體重的方法,該方法包括對個體提供有效量之該食品補充物。
在另一實施態樣中,提供一種用以維持正常代謝參數(諸如葡萄糖、胰島素、GLP-1、升糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦素量)的方法,該方法包括對個體提供有效量之該食品補充物。
在特定實施態樣中,該食品補充物每天投與個體的量為至少0.2g/天及至高達1500g/天之該食品補充物。
在其他實施態樣中,提供一種用於製備所揭示組成物的方法。通常,在一實施態樣中,在pH於約1.0至約6.0(例如,約1至約4,或約1至約3,或介於約1與<3之間)範圍內之酸性條件下,將金屬離子鹽或金屬離子鹽之混合物與功能性纖維組分或功能性纖維組分之混合物混合在一起。於該混合物中添加鹼鹽。所得之溶液藉由任何適用方法純化去除過量碎屑、鹽、雜質等,以產生基本金屬離子濃度介於約2%至約50%之金屬離子-功能性纖維組分複合物。
在其他實施態樣中,功能性纖維組分對金屬
離子化合物的選定重量比為約1:0.1至約1:100。例如,約1:0.2,或約1:1,或約1:5,或約1:10,或約1:20,或約1:50,或約1:80,或約1:100,或在該等範圍內之任何其他比或值。
在其他實施態樣中,用以達到約1至約3之範圍內的pH之酸係選自以下群組:氫鹵化物及其水溶液,包括但不局限於:氫氯酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI);鹵素含氧酸,諸如次氯酸(HClO)、亞氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、過氯酸(HClO4)以及溴及碘之對應酸、硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟銻酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、鉻酸(H2CrO4)硼酸(H3BO3)。本文中考慮其他酸類,且容易由熟悉本技術之人士識別。
在酸性條件下添加功能性纖維組分及金屬離子化合物之後,可隨意地將鹼鹽添加至該功能性纖維組分/金屬離子混合物以將pH調整於1至6之範圍內。在一些態樣中,鹼鹽係添加至該功能性纖維組分/金屬離子混合物以達到該溶液之pH在大於約3至不大於約12的範圍內。鹼碳酸鹽及鹼金屬氫氧化物為可用於本文範例鹼物質或鹼,惟可考慮其他者。該鹼可選自包括但不局限於以下之群組:LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3及Na2CO3。該鹼可佔該金屬離子-功能性纖維組分混合物之
總重的足以將該混合物的pH改變至所希望範圍之任何重量%。
反應混合物之溫度係在約20℃至約100℃,例如,約30℃,約40℃,約50℃,約60℃,約70℃,約80℃,約90℃,或約100℃之範圍內。時間間隔係在約30分鐘至約48小時,例如,約2小時,約3小時,約4小時,約6小時,約8小時,約12小時,約18小時,約24小時,約30小時,約36小時,約42小時,或約48小時之範圍內。
圖1為圖示該組成物於該方法期間在各步驟之外觀的圖。管1(或編號1):瓜爾膠。管2(或編號2):聚葡糖。管3(或編號3):支鏈澱粉。管4(或編號4):玉米澱粉。(圖1A)該組分係於水中。(圖1B)於添加FeCl3之後再培養1小時。(圖1C)清洗後之經過濾材料。
圖2圖示0.1克該組成物於乾燥狀態下及以磷酸鹽緩衝劑培養3小時之後的外觀。管1:瓜爾膠。管3:支鏈澱粉。管4:玉米澱粉。
圖3為圖示每個樣本0.1g該乾燥組成物的外觀(圖3A),及使用磷酸鹽緩衝劑在室溫下培養3小時後之該組成物的外觀(圖3B)之圖。管2:0.4ml之FeCl3。管3:1ml之FeCl3。管4:2ml之FeCl3。管5:
4ml之FeCl3。
圖4為圖示每克乾燥組成物(圖4A)或每ml膨脹體積(圖4B)之鐵-阿拉伯膠組成物的磷酸鹽結合能力之圖。
圖5圖示該鐵-阿拉伯膠組成物的外觀。
圖6為圖示該鐵-阿拉伯膠組成物在不同放大倍率下的SEM圖片的圖。A:X150。B:X300。
圖7為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、組成物3、磷能解(sevelamer)(Renvela或Renagel)的富磷酸鹽飲食或單獨高Pi食物(無處置)之大鼠的血清磷/磷酸鹽(Pi)量之圖。#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001相較於配劑前;*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001相較於單獨高Pi食物。
圖8為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、組成物3、磷能解(Renvela或Renagel)的富磷酸鹽飲食或單獨高Pi食物(無處置)之大鼠的尿液磷/磷酸鹽(Pi)量之圖。##p<0.01,###p<0.001相較於配劑前;***p<0.001相較於單獨高Pi食物。
圖9為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食或單獨高Pi食物(無處置)之大鼠的血清鈣量之圖。
圖10為圖示餵食含有鐵-阿拉伯膠組成物之
富磷酸鹽飲食的大鼠之血清鐵量的圖。實心條狀:處置前。白色條狀:處置後。
圖11顯示從經載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物處置或單獨高Pi食物(無處置)之大鼠所收集的糞便樣本之外觀。
圖12為圖示餵食經載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食處置或單獨高Pi食物(無處置)之大鼠的糞便重量之圖。***p<0.001相較於單獨高Pi食物。
圖13為圖示餵食經載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食處置或單獨高Pi食物(無處置)之大鼠的糞便磷酸鹽量之圖。*p<0.05,***p<0.001相較於單獨高Pi食物。
圖14為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食之5/6腎切除(NX)之尿毒症大鼠的血清肌酸酐量之圖。未經處置之年齡匹配的假手術(Sham)大鼠係用作對照組。開放條狀:配劑前。實心條狀:配劑後2週。圖案條狀:配劑後4週。
圖15為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食之5/6 NX之尿毒症大鼠的血清BUN量之圖。未經處置之年齡匹配的Sham大鼠係用作對照組。開放條狀:配劑前。實心條狀:配劑後2週。圖案條狀:配劑後4週。
圖16為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食之5/6 NX之尿毒症大鼠的血清磷/磷酸鹽(Pi)量之圖。未經處置之年齡匹配的Sham大鼠係用作對照組。開放條狀:配劑前。實心條狀:配劑後2週。圖案條狀:配劑後4週。
圖17為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食之5/6 NX之尿毒症大鼠的尿液磷/磷酸鹽(Pi)量之圖。未經處置之年齡匹配的Sham大鼠係用作對照組。開放條狀:配劑前。實心條狀:配劑後2週。圖案條狀:配劑後4週。*p<0.05,***p<0.001相較於假手術,相同時間點。
圖18為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食之5/6 NX之尿毒症大鼠的血清鈣量之圖。未經處置之年齡匹配的假手術大鼠係用作對照組。開放條狀:配劑前。實心條狀:配劑後2週。圖案條狀:配劑後4週。
圖19為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)或1%鐵-阿拉伯膠組成物的富磷酸鹽飲食之5/6 NX之尿毒症大鼠的血清鐵量之圖。未經處置之年齡匹配的假手術大鼠係用作對照組。開放條狀:配劑前。實心及圖案條狀:配劑後4週。***p<0.001相較於假手術,配劑前。
圖20顯示從餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)或1%鐵-阿拉伯膠組成物的富磷酸鹽飲食之5/6 NX之尿毒症大鼠所收集的糞便樣本之外觀。未經處置之年齡匹配的假手術大鼠係用作對照組。
圖21為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食之5/6 NX之尿毒症大鼠的糞便重量之圖。未經處置之年齡匹配的假手術大鼠係用作對照組。開放條狀:配劑前。實心條狀:配劑後2週。圖案條狀:配劑後4週。
圖22為圖示餵食含有載劑(1%未經處理之阿拉伯膠)、鐵-阿拉伯膠組成物、磷能解的富磷酸鹽飲食之5/6 NX之尿毒症大鼠的糞便磷酸鹽量之圖。未經處置之年齡匹配的假手術大鼠係用作對照組。開放條狀:配劑前。實心條狀:配劑後2週。圖案條狀:配劑後4週。**p<0.01相較於假手術,相同時間點。
圖23顯示在以模擬胃液於37℃下培養之後於不同時間點之鐵-阿拉伯膠組成物(左)相較於磷能解(Renvela,右)的外觀。
圖24顯示鐵-阿拉伯膠組成物之XPS分析譜:(圖24A)探查譜,(圖24B)C 1s,(圖24C)Fe 2p。
圖25圖示鐵-阿拉伯膠組成物(圖25A)及單獨阿拉伯膠(圖25B)之FT/IR光譜。
圖26顯示得自固態NMR光譜術之13C-NMR
結果:(圖26A)鐵-阿拉伯膠組成物及(圖26B)未經處理之阿拉伯膠。
圖27為圖示地谷新(digoxin)標準(A)相較於經鐵-阿拉伯膠組成物處理之地谷新樣本的代表性HPLC據數曲線的圖。
圖28為圖示該組成物於該方法期間在各步驟之外觀的圖。(圖28A)阿拉伯膠加上MgCl2,於水中pH=2。(圖28B)添加NaOH之後(pH=9)。(C)乾燥後所收集之沉澱物。
圖29顯示Mg-阿拉伯膠組成物之XPS分析譜:(圖29A)探查譜,(圖29B)C 1s,(圖29C)Mg 2p。
圖30圖示57Fe Mössbauer光譜。
茲詳細參考本發明之代表性實施態樣。雖然本發明係與列舉之實施態樣一同說明,但將可暸解不希望本發明侷限於該等實施態樣。反之,希望本發明覆蓋所有替代方案、修改及等效物,彼等可包括在申請專利範圍所界定之本發明範圍內。如此,存在各式各樣之本文所述組成物的適用調配物。該等調配物為實例且無任何限制性。此外,熟悉本技術之人士將瞭解投與組成物及/或其鹽的途徑包括但不局限於口服或消化道投與。雖然可使用超過
一種途徑,但在給定狀態下,某一特別途徑可比其他途徑提供更立即且更有效的反應。
熟悉本技術之人士將可理解與本文所述之方法及材料相似或等效者,彼等可用於本發明之實施且在本發明之實施範圍內。本發明絕不局限於所述方法及材料。
除非另外定義,否則本文所使用之所有技術及科學用詞具有熟悉本發明所屬之技術的人士一般暸解的相同意義。雖然實務上與本文所述相似或等效之任何方法、裝置及材料可用於實施或測試本發明,但現在描述較佳方法、裝置及材料。
本申請案中所引用的所有出版物、公開之專利文件及專利申請案係熟悉該申請案相關技術之人士的水準之指示。本文所引用的所有出版物、公開之專利文件及專利申請案特此係與各個別出版物、公開之專利文件及專利申請案係特別且個別表示為以引用方式併人的相同程度以引用方式併入本文中。
如此申請案(包括申請專利範圍)中所使用,除非內文另外清楚指定,否則單數形「一」、「一個」與「該」包括複數指示對象,且與「至少一個」及「一或多個」互換使用。因此,指示「功能性纖維組分」包括膳食纖維組分之混合物,指示「金屬離子複合物」包括金屬離子複合物之混合物等。
如本文所使用,原已熟悉本技術之人士將理解「約」,且在使用該字的內容中將某種程度地變動。若
內容中使用某一項目的情況下該項目的使用對熟悉本技術之人士而言不清楚,「約」將意指至多為該特定項目的±10%。
除非本文另外指示,否則本文所提之數值範圍僅欲用作個別提到落在該範圍內之各獨立值的速記方法,且各獨立值係以其於本文中似乎個別提及的方式結合至說明書中。
除非本文另外指示或除非與內容明確抵觸,否則本文所述之所有方法可以任何適當順序進行。本文所提供之任何及所有實例或範例用語(例如「諸如」)均僅欲較佳地說明本發明,且除非另外主張,否則不對本發明範圍強加限制。說明書中應無任何用語被視為指示任何對本發明之實施而言是必要的非主張要素。
如本文所使用,用語「包含(comprises/comprising)」、「包括(includes/including)」、「含有(contains/containing)」及其任何變化意欲涵括非排他性地包括,諸如包含、包括或含有要素或要素列表的程序、方法、以製法界定物(product-by-process)或標的組成物不只包括該等要素,而是可包括未明確列出或此等程序、方法、以製法界定物或標的組成物固有之其他要素。
本文揭示與功能性纖維組分複合之金屬離子化合物,該等金屬離子化合物改變功能性纖維組分之性質或使其增加額外益處。如此,本文提供具有高含量金屬離
子(I)、金屬離子(II)、金屬離子(III)及/或金屬離子(Z)(M(Z))(其中M代表金屬離子且Z代表該金屬離子之氧化數(正電荷),且M(Z)代表具有Z氧化等級之金屬)的金屬離子-功能性纖維組分組成物。範例功能性纖維組分包括阿拉伯基木聚糖、纖維素及羧甲基纖維素、幾丁質、糊精及抗性糊精、葡聚糖、阿拉伯膠、菊糖、乳酮糖、木質素、果膠、澱粉、蠟及木聚糖等及其組合。聚合物複合物可為非晶形、結晶及含有10%至90%非晶形及10%至90%結晶之非晶形及結晶區二者的微域。金屬離子(I)、金屬離子(II)及/或金屬離子(Z)之位置可在非晶形或結晶區中或在二者中。
如本文所使用,「功能性纖維組分」(本文亦稱為「纖維組分」)包括但不局限於單一組分或二或多種組分之混合物,該(等)組分係選自多醣,諸如支鏈澱粉、阿拉伯基木聚糖、纖維素,及許多其他膳食纖維組分,諸如羧甲基纖維素、聚葡糖、幾丁質、糊精及抗性糊精、阿拉伯膠、瓜爾膠、菊糖、乳酮糖、木質素、果膠、β-葡聚糖、澱粉、蠟及木聚糖等。該等功能性纖維組分可為天然、合成或其混合物。
本文可用之範例金屬離子化合物包括但不局限於下表所示之金屬(鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈧、釔、鑭、錒、鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鉻、鉬、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鋁、鉍等)。
本文可用之金屬離子化合物包括在化學中一般已知的不同氧化數之該等金屬離子以及不同鹽形式。例如,本文可用之鐵化合物可包括但不局限於乙酸鐵(II)、檸檬酸鐵(II)、抗壞血酸鐵(II)、草酸鐵(II)、氧化鐵(II)、碳酸鐵(II)、碳酸葡萄糖二酸鐵(II)、甲酸鐵(II)、硫酸鐵(II)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、溴化鐵(II)、碘化鐵(II)、氟化鐵(III)、乙醯丙酮鐵(II)、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)及其組合。
本文可用之範例鎂化合物包括但不局限於硫酸鎂、氫氧化鎂、氯化鎂、氧化鎂、葡萄糖酸鎂、蘋果酸鎂、乳清酸鎂、甘胺酸鎂、檸檬酸鎂、硼酸鎂、柳酸鎂、硫酸鎂、溴化鎂、硬脂酸鎂、碳酸鎂等。
本文可用之範例鈣化合物包括但不局限於碳酸鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、硬脂酸鈣、硫酸鈣等。
本文可用之範例鑭化合物包括但不局限於氧化鑭、溴化鑭、氯化鑭、碳酸鑭、氟化鑭等。
其他實例包括但不局限於與上述該鐵、鎂、鈣及鑭化合物相似之不同金屬離子的鹽。
根據一實施態樣之金屬離子-功能性纖維組分
組成物或複合物為寡-或多核金屬離子組成物,其中金屬離子原子係經由氧原子及/或羥基而彼此相互作用,且其中該金屬離子係與功能性纖維組分相互作用為複合物及/或經由碳、氧、氮及/或氫橋鍵相互作用。羥基橋亦具有與金屬離子(I)、金屬離子(II)及/或金屬離子(Z)(其中(Z)代表該金屬離子之氧化數或正電荷,其係以羅馬數字(即,Fe(II))或正電荷Fe2+表示)的高結合親和性。金屬離子-功能性纖維組分組成物亦可含有鍵結成為複合物或經由氫橋鍵結的水。
根據本發明之金屬離子-功能性纖維組分組成物的特徵係金屬離子(I)、金屬離子(II)、金屬離子(III)或具有大於三電荷之金屬離子的含量。此意指一些金屬離子係以1+或2+之氧化等級(oxidation level)存在,一些係以3+或更大之氧化等級存在。因此,此等係所謂「混價」化合物,其中該金屬離子係以數種氧化等級並存。「氧化態」或「氧化數」係化學化合物中一原子之氧化程度的指標。雖然彼等具有略微不同之意思,但大部分情況下使用氧化態或氧化數並無關緊要。因此,如本文所使用,這兩個用語係互換使用。
更特別的是,氧化態係指一分子中之一原子的氧化程度。該分子之各原子對於該所有氧化態之總和等於該分子或離子之全部電荷的分子具有明顯氧化態。各原子係根據依據電負度及元素週期表群組的預定規則而分派氧化態值。
另一方面,氧化數係用於配位複合物化學。彼等係指若共用原子之所有配位基及電子對被移除時該中心原子具有的。因此,氧化數係若所有配位基及電子對被移除時之配位化合物中的中心原子所具有的電荷。該氧化數經常具有與氧化態相同數值。
如本文所使用,氧化數/態係以羅馬數字表示。正氧化數省略+號。氧化數可於元素符號右側之上標(例如,FeIII),或在元素名稱後之括號[例如,Fe(III)]中看到,該元素名稱與該刮號之間通常無空格。又,如本文所使用,氧化數係以正電荷表示,即,Fe(2+)或Fe+2等。
在一些實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分組成物之總金屬離子含量中的金屬離子(I)、金屬離子(II)及/或金屬離子(Z)(其中Z代表金屬離子之氧化數)為至少2重量%。例如,總金屬離子含量中的金屬離子(I)、金屬離子(II)及/或金屬離子(Z)(其中Z代表金屬離子之氧化數)可為2至50重量%,或3至50重量%或3至25重量%,或20至50重量%,或10至50重量%,或10至40重量%或15至30重量%,或約10%,或約20%,或約30%,或約40%,或在該等範圍內之任何其他範圍或值。
例如,在一些以鐵離子作為金屬離子的實施態樣中,鐵-功能性纖維組分組成物的總鐵含量中之鐵(II)及鐵(III)含量為至少2重量%。例如,總鐵含量中之鐵
(II)及鐵(III)的含量可為2至50重量%,或3至50重量%或3至25重量%,或20至50重量%,或10至50重量%,或10至40重量%或15至30重量%,或約10%,或約20%,或約30%,或約40%,或在該等範圍內之任何其他範圍或值。
在一些實施態樣中,功能性纖維組分對金屬離子化合物的選定重量比為約1:1至約1:10。例如,約1:2,或約1:3,或約1:4,或約1:5,或約1:6,或約1:7,或約1:8,或約1:9,或任何其他比或值。該組成物之功能性纖維組分的含量為10至98重量%,例如,約10至80重量%,約50至90重量%,約60至90重量%,約70至85重量%,約35至65重量%,約40至60重量%,約45至55重量%,或約20%,或約30%,或約40%,或約50重量%,或在該等範圍內之任何其他範圍或值。金屬離子(I)、金屬離子(II)及/或金屬離子(III)係在該功能性纖維組分表面上及該整體功能性纖維組分中;選定之表面與整體金屬離子含量的重量比可為10至90重量%或90至10重量%及在其間。金屬離子-功能性纖維組分組成物之作用不受金屬離子在某一位置相較於其他位置的影響。
金屬離子-功能性纖維組分組成物中之水含量可至高達10重量%,視乾燥條件而定。舉例來說,水含量為約2至8重量%,約3至7重量%,約2至5重量%,或約5至10重量%,或在該等範圍內之任何其他範
圍。
在一些實施態樣中,金屬離子-功能性纖維組分組成物包含在生理或藥學可接受載體中之呈複合物的金屬離子(I)、金屬離子(II)及/或金屬離子(Z)(其中Z代表金屬離子之氧化數)化合物及功能性纖維組分或其藥學上可接受之鹽。構成治療調配物之組成物可為含有非金屬離子之功能性纖維組分及含有金屬離子之功能性纖維組分的混合物。視應用而言,含有金屬離子之功能性纖維組分的量為1至100重量%。該等組成物可經由活體內、體外、離體或試管內投與給需要彼之個體而用於吸附不想要的因子,包括但不局限於過量鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀、鈉,以及來自傳染媒介物之毒素。該金屬離子-功能性纖維組分組成物包含至少2重量%之金屬離子(I/II/III)與3至50重量%之金屬離子(I/II/III),10至80重量%之功能性纖維組分。在一些態樣中,該等組成物另外係在鹼性條件下經處理。
例如,在一些實施態樣中,鐵離子為該組成物中之金屬離子。該鐵-功能性纖維組分組成物包含在生理或藥學可接受載體中之呈複合物的二價鐵(Fe2+)及/或三價鐵(Fe3+)化合物及功能性纖維組分或其藥學上可接受之鹽。構成治療調配物之組成物可為含有非鐵離子之功能性纖維組分及含有鐵(II)及鐵(III)之功能性纖維組分的混合物。視應用而言,含有鐵之功能性纖維組分的量為1至100重量%。該等組成物可經由活體內、體外、離體
或試管內投與給需要彼之個體而用於吸附不想要的因子,包括但不局限於過量鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀、鈉,以及來自傳染媒介物之毒素。鐵-功能性纖維組分組成物包含至少2重量%之鐵(II/III)與3至50重量%之鐵(II/III),10至80重量%之功能性纖維組分。在一些態樣中,該等組成物另外係在鹼性條件下經處理。
如本文所使用,用語「最小金屬離子釋放」係指在生理條件下少於5重量%之金屬離子從包含金屬離子-功能性纖維組分複合物或其鹽的組成物釋放出。
例如,如本文所使用,用語「最小鐵釋放」係指在生理條件下少於5重量%之鐵從包含鐵-功能性纖維組分複合物或其鹽的組成物釋放出。
其他實例係,如本文所使用,用語「最小鎂釋放」係指在生理條件下少於5重量%之鎂從包含鎂-功能性纖維組分複合物或其鹽的組成物釋放出。
本發明亦提供藥學組成物,其包含與活性藥學成分(包含化合物或藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體的藥學組成物)調配成藥物的金屬離子-功能性纖維組分複合物組成物。
載體可為慣用載體其中任一者,且僅由物理化學考量(諸如溶解性及缺乏與活性化合物之反應性)及投與途徑所限制。熟悉本技術之人士將理解,除了以下所述之藥學組成物外,本發明方法之化合物可調配成包含型複合物,諸如環糊精包含型複合物或脂質體。
本文所述之藥學上可接受之載體(例如,載劑、佐劑、賦形劑及稀釋劑)係熟悉本技術之人士所詳知,且公眾容易取得。較佳係藥學上可接受之載體為對活性劑呈惰性者及在使用條件下無有害副作用或毒性者。
載體之選擇一部分可由本發明特別化合物或其鹽以及其他所使用的活性劑或藥物決定,以及由用以投與該化合物之特別方法決定。因此,有本發明方法之藥學組成物的各種適用調配物。以下供口服、鼻腔、非經腸、皮下、椎管內、靜脈內、肌內、腹膜間(interperitoneal)、直腸、經皮、舌下、鼻內、頜間、眼部及陰道投與之調配物為範例,且絕無限制。熟悉本技術之人士將理解該等投與本發明化合物或其鹽的途徑為已知,且雖然可使用多於一種途徑來投與特別化合物,但某一特別途徑可比其他途徑提供更立即且更有效的反應。
在一實施態樣中,提供一種適用於哺乳類之藥物或醫療食品,其包含至少10mg本文所述之金屬離子-功能性纖維組分組成物。該藥物或醫療食品可呈如下文詳細說明之液態溶液、粉末、塊、粉片、於適當液體中之懸浮液或適用之乳液。在一些實施態樣中,該藥物或醫療食品可另外包含一或多種額外成分,其係選自包括但不局限於以下之群組:天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑。
如本文所使用,用語「藥物」或「藥學組成
物」包括用以處置疾病或醫療狀態的物質或製劑。
如本文所使用,用語「醫療食品」(如Orphan Drug Act(21 USC.360ee(b)(3)之5(b)部分所界定)為「經調配成在醫師監督下經腸道消化或投與且目的係供經由醫療評估根據公認科學原理所建立之需要不同營養要求的疾病或病況之特殊膳食管理的食品。」
基於舉例說明目的,本文描述適於口服投與的調配物。口服調配物可包括(a)液態溶液,諸如溶解於稀釋劑(諸如水、鹽水或橘子汁)中之有效量其組成物;(b)膠囊、小藥囊、錠劑、菱形口含錠及口含錠(troche),各含有預定量之呈固體或顆粒形式的活性成分;(c)粉末;(d)於適當液體中之懸浮液;(e)奈米或微粒子;及(f)適用之乳液。液態調配物可包括稀釋劑,諸如水及醇,例如乙醇、苯甲醇及聚乙二醇,其添加或未添加藥學上可接受之界面活性劑。膠囊形式可為原本硬殼或軟殼明膠型膠囊,其含有例如,界面活性劑、潤滑劑及惰性填料(諸如乳糖、蔗糖、磷酸鹽及玉米澱粉)。錠劑形式可包括以下之一或多者:乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、微晶型纖維素、阿拉伯樹膠、明膠、瓜爾膠、膠態氧化矽、交聯羧甲基纖維鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑及藥理相容之賦形劑。菱形口含錠形式可包含在調味劑(通常為蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠)中
之活性成分,以及包含在惰性基底(諸如明膠及甘油)中之活性成分的小錠(pastille),或除了該活性成分之外含有蔗糖及阿拉伯樹膠、乳液、凝膠等,此等賦形劑為熟悉本技術之人士已知。
該組成物可於一天當中任何時候消耗,例如作為餐點,在餐前、用餐期間或餐後等消耗。主治醫師最終將決定最佳配劑時間。
本文所述之本發明組成物可投與於體外系統以吸附在試管內之體外系統中的特定可及標的。此外,本發明之組成物可投與活體內或離體的個體。
本發明之組成物可投與細胞,例如,投與個體之細胞。個體包括例如細菌、酵母、真菌、植物及哺乳類。在一些實施態樣中,個體為哺乳類。哺乳類包括但不局限於囓齒目(諸如小鼠)及兔形目(order Logomorpha)(諸如兔子)、食肉目(包括貓(Feline/cat)及犬(狗))、偶蹄目(包括牛(Bovine/cows)及豬(Swine/pig))、奇蹄目(Perssodactyla)(包括馬(Equine/horse))、靈長目、卷尾猴科(Ceboid)或猴(Simioid/monkey)、類人猿(人類及人猿)。舉例來說,該哺乳類為人類。此外,該個體可為前述個體(包括哺乳類,例如人類)任一者之未出生後代,此情況下該個體或該個體之細胞的任何篩選或組成物投與該個體或該個體之細胞可在子宮內進行。
組成物之量或劑量應足以在合理時段內影響
個體的治療或預防反應。適當之劑量將視疾病之性質及嚴重性或待處理或預防之痛苦以及其他因素而定。例如,該劑量亦將由可能伴隨特定組成物之投與的任何副作用存在與否、性質及程度而定。主治醫師最終將考慮各種因素(諸如年齡、體重、一般健康、飲食、性別、待投與之組成物、投與途徑及所處置之病況的嚴重性)來決定本發明組成物用以處置各個別病患的劑量。組成物之範例劑量為病患可容忍且不招致嚴重副作用的最大值。典型劑量可為例如,約0.005g/kg/天至約50g/kg/天。
該組成物可用於任何目的,包括但不局限於處置、預防或診斷疾病或病況;可用以處置、預防或診斷疾病或病況之化合物的篩選,或以下疾病或病況之機制或成因的研究,該研究可用以例如發展用來處置、預防或診斷疾病或病況之方法。不希望受到任何特定理論限制,一般認為本發明之組成物特別可用於涉及胃腸道及體外系統中之特定可及標的之吸附的疾病及病況。
「診斷(diagnose/diagnosing/diagnosis)」及其變化係指根據一或多種個徵兆、症狀、資料或其他與該個體有關之資訊來偵測、測定或識別個體之健康狀態或狀況。個體之健康狀態可診斷為健康/正常(即,診斷無疾病或病況)或診斷為生病/不正常(即,診斷為存在或評估為具有疾病或病況的特徵)。用語「診斷(diagnose/diagnosing/diagnosis)」等係就特定疾病或病況而言包括該疾病的初始偵測;該疾病之特徵表現或分
類;偵測該疾病之進展、緩解或復發或再活化;及偵測對個體投與處置或治療之後的疾病反應。疾病或病況之診斷包括區別具有該疾病或病況之個體與不具該疾病或病況之個體。
「預後(prognose/prognosing/prognosis)」及其變化係指預測具有疾病或病況個體中之該疾病或病況的未來病程(例如,預測病患存活率),且此等用語包括評估對個體投與處置或治療之疾病反應。「預後」及其變化亦意指預測該個體在未來預選定時間點時該疾病的跡象(EVD)或無疾病跡象(NED)。預後日期可稱為時間點1(TP1),預選定之未來時間點可稱為時間點2(TP2),且可包括特殊未來日期或日期範圍,例如處置後續追蹤。
「評估(evaluate/evaluating/evaluation)」及其變化包括「診斷」、「處置」、「預後」及監測經處置個體中的復發。「評估」可包括以下任一者:1)診斷,即初始偵測是否存在疾病或病況;2)時間點1(TP1)之預後,時間2(TP2)之處置未來結果,即TP2可接著治療;3)該疾病或病況明顯治癒後偵測或監測疾病進程或復發,即,其中「明顯治癒後監測」意指在個體接受成功處置時測試該個體,及/或4)偵測從潛伏感染至活性疾病之進程。
如本文所使用之「處置」係指基於預防失調之病理發展或改變的意圖所進行之介入。因此,「處置」
係指治療及預防或防範措施。需要處置者包括已具有該失調者以及必須預防該失調者。
如本文所使用之「治療」係指基於預防失調之病理發展或改變的意圖所進行之介入。「治療」係指使用特定疾病治療劑(fighting agent)鎖定特定疾病目標之各種方法。例如,標靶治療可包括經由活體內、體外、離體或試管內投與而對有需要之個體提供在生理可接受載體中之金屬離子-功能性纖維組分組成物以供吸附不想要的因子,該等因子包括但不局限於過量鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀、鈉,以及來自傳染媒介物之毒素。
如本文所使用,用語「藥學上可接受」意指由聯邦或州政府之管理機構或美國藥典(US Pharmacopoeia)所核准或列於其他一般公認的藥典中可用於動物,更特別係用於人類。「載體」係指用以投與治療之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑,且包括但不局限於滅菌液體,諸如水及油。
如本文所使用,用語「生理可接受之載體」係指常與藥物併用之任何載體或賦形劑。此等載體或賦形劑包括但不局限於油、澱粉、蔗糖及乳糖。
金屬離子-功能性纖維組分組成物之「藥學上可接受之鹽」或「鹽」係適於投與個體之含有離子鍵的所揭示組成物之產物,且通常藉由使所揭示之組成物與酸或鹼反應產生。藥學上可接受之鹽可包括但不局限於酸加成鹽,包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫
鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、芳基烷基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽及酒石酸鹽;鹼金屬陽離子,諸如Li、Na、K;鹼土金屬鹽,諸如Mg或Ca;或有機胺鹽。
「藥學組成物」係包含呈適於投與個體之形式的所揭示組成物之調配物。本發明之藥學組成物較佳係調配成與其計畫投與途徑相容。
如本文所使用,用語「治療有效量」通常意指改善如本文所述之待預防、減輕或處置的失調之至少一種症狀的必要量。關於本文所述之組成物的「治療有效量」一詞應意指在有意義數量之需要此處置的個體投與該組成物而提供特殊藥理反應的劑量。應強調的是,即使此劑量被熟悉本技術之人士視為治療有效量,但在特別實例中對特別個體投與治療有效量並非始終能有效處置本文所述之病況/疾病。
因此,在一態樣中,提供一種處置從胃腸道及體外系統中之特定可及標的之吸附獲益的疾病之方法。該方法包括對有需要之病患投與治療有效量之本發明的組成物。前述方法適用於為疾病所苦或具有疾病(該疾病係諸如從胃腸道及體外系統中之特定可及標的之吸附獲益的疾病)發展風險之個體或病患。此等疾病包括例如骨失調、心血管疾病、與腎臟病相關之心血管併發症、內皮細胞功能異常、副甲狀腺機能亢進症、高血鈣症、高血磷症、免疫失調、左心室肥大、異常細胞增生疾病、蛋白尿
症、腎臟病、病毒感染、細菌感染、肌肉骨骼系統失調、高血壓、高三酸甘油酯血症、脂質失調、高脂蛋白血症、高血脂症、異常血脂症、糖尿病、高膽固醇血症、多發性硬化症、骨髓化生不良症候群、近端肌肉病變(proximal myopathy)、早衰症、代謝症候群、胰島素抗性、肥胖症。該疾病之一或多種症狀係在投與該組成物之後預防、減輕或消除,從而至少某種程度地有效處置或預防該疾病。
病患或個體可為任何動物、家禽、家畜或野生動物,包括但不局限於貓、狗、馬、豬及牛,及較佳為人類病患。如本文所使用,用語病患及個體可互換使用。
在其他態樣中,提供一種用於製備所揭示組成物的方法。通常,在一實施態樣中,在pH於約1.0至約6.0(例如,約1至約4,或約1至約3)範圍內之酸性條件下,將金屬離子鹽或金屬離子鹽之混合物與功能性纖維組分混合在一起。於該混合物中添加鹼鹽。所得之材料藉由任何適用方法純化去除過量碎屑、鹽、雜質等,以產生基本金屬離子濃度介於約2%至約50%之金屬離子-功能性纖維組分複合物。
在其他態樣中,金屬離子-功能性纖維組分複合物藉由包含以下步驟之方法製備:(a)在pH<7(較佳地,約1至約3之範圍內;或介於約1與<3之間)下混合一或多種纖維組分及金屬離子化合物;(b)使步驟(a)之反應混合物的溫度維持在室溫與100℃之間;
(c)使步驟(b)之反應混合物冷卻至室溫(或至<40℃);(d)使用鹼調整pH直到形成沉澱物;(e)清洗直到pH成中性;以及(f)分離該形成之金屬離子-功能性纖維組分複合物,其中該金屬離子含量為2至50重量%之量。
在其他實施態樣中,用以達到約1至約3之範圍內的pH之酸係選自以下群組:氫鹵化物及其溶液,包括但不局限於:氫氯酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI);鹵素含氧酸,諸如次氯酸(HClO)、亞氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、過氯酸(HClO4)以及溴及碘之對應酸、硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟銻酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、鉻酸(H2CrO4)硼酸(H3BO3)。本文中考慮其他酸類,且容易由熟悉本技術之人士識別。
在酸性條件下添加功能性纖維組分及金屬離子化合物之後,可將鹼鹽添加至該功能性纖維組分/金屬離子混合物以將pH調整於1至6之範圍內。在各種實施態樣中,將pH調整至大於約3及小於約12之範圍內。鹼碳酸鹽及鹼金屬氫氧化物為可用於本文範例鹼物質,惟可考慮其他者。該鹼可選自包括但不局限於以下之群組:LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3及Na2CO3。該鹼可佔該金屬離子-功能性纖維組分混合物之總重的足
以改變該混合物之pH的任何重量%。
反應混合物之溫度係在約20℃至約100℃,例如,約30℃,約40℃,約50℃,約60℃,約70℃,約80℃,約90℃,或約100℃之範圍內。時間間隔係在約30分鐘至約48小時,例如,約2小時,約3小時,約4小時,約6小時,約8小時,約12小時,約18小時,約24小時,約30小時,約36小時,約42小時,或約48小時之範圍內。
以下實例僅提供作為舉例說明目的,且不希望限制由附錄主張權項所界定之本申請案的範圍。本文所述之所有實例係使用熟悉本技術之人士熟知且例行的標準技術進行。
實施例1
將1克(g)之瓜爾膠(Sigma G4129),或1g之聚葡糖(Sigma 31392),或1g之支鏈澱粉(Sigma A8515),或1g之玉米澱粉(Sigma S4180)混入27.5ml之水中。於60℃預熱。
製備於水中0.37g/ml之FeCl3(FeCl3.6H2O,Sigma F2877)的水溶液,pH在1至2之範圍內。
將2ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分混合物中。添加水至最終體積為30ml(pH為1至2)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
圖1A顯示添加FeCl3之前該組分於水中之外觀。瓜爾膠吸收水且變成凝膠狀,幾乎為固態且難以混合。聚葡糖及支鏈澱粉可溶於水中。玉米澱粉形成懸浮液。
圖1B顯示於添加FeCl3之後於60℃下再培養1小時的該組分之外觀。除了顏色改變外,各組分之狀態(凝膠狀、可溶及懸浮液)保持相同。無法充分混合該瓜爾膠製劑。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH為~7。
在添加NaOH之後,各管中形成沉澱物。管1(瓜爾膠(gum guar))在添加NaOH之前已出現凝膠狀材料。沉澱物之量各異。圖1C顯示清洗後之經過濾材料的外觀;在聚葡糖及支鏈澱粉製劑中回收到非常少量沉澱物。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。再次,管1(瓊脂(gum agar))難以處理且無法適當清洗。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。從聚葡糖回收少於0.1g;從支鏈澱粉回收少於0.5g;從瓜爾膠或玉米澱粉回收1+g。
使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克來自瓜爾膠、支鏈澱粉及玉米澱粉之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(1.37ml之
85%磷酸,3.18g之碳酸鈉及4.68g之NaCl,於1公升水中,pH=7.0)添加至各樣本,且在室溫下培養3至24小時。離心處理及收集上澄液。因聚葡糖製劑無足夠材料,故其未予測試。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。計算結合之磷酸鹽且藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
圖2顯示0.1克該組成物於乾燥狀態下及以磷酸鹽緩衝劑培養3小時之後的外觀。於曝露於磷酸鹽緩衝劑後3小時,該等組成物之膨脹體積為:瓜爾膠為1.3ml,支鏈澱粉為0.3ml,及玉米澱粉為0.25ml。
實施例2
將1g之木聚糖(Sigma x4252),或1g之糊精(Roquette 338111 W Nutriose FM06),或1g之菊
糖(Sigma 370959)混入15ml之水中。於60℃預熱。木聚糖形成懸浮液;糊精及菊糖可溶於水中。
將2ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分混合物中。添加水至最終體積為20ml(pH為1至2)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH介於7與8之間。
在添加NaOH之後,各管中形成沉澱物。然而,沉澱物之量各異。糊精或菊糖製劑中回收非常少量之沉澱物。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。從菊糖回收少於0.1g;從糊精回收少於0.5g;從木聚糖回收1+g。
使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克來自木聚糖及糊精之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1所述)添加至各樣本,且在室溫下培養3小時。離心處理及收集上澄液。因菊糖製劑無足夠材料,故其未予測試。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。
於曝露於磷酸鹽緩衝劑後3小時,該等組成物之膨脹體積為:木聚糖為0.3ml及糊精為0.12ml。
實施例3
將1g之膳食纖維(例如得自Nature's Secret 之Ultimate Fiber),或1g之阿拉伯膠(Sigma G9752或Sigma 30888),或1g之果膠(Sigma 76282)添加至27.5ml之水中。於60℃預熱。該膳食纖維形成懸浮液;阿拉伯膠可溶;果膠為凝膠狀,幾乎為固態且難以混合。
將1ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維或纖維組分混合物中。添加水至最終體積為30ml(pH為1至2)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。無法充分混合該果膠製劑。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH介於8與10之間。各管中形成沉澱物。管3(果膠)在添加NaOH之前已出現凝膠狀材料。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。再次,管3(果膠)難以處理且無法適當清洗。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)添加至各樣本,且在室溫下培養24小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
實施例4
將1g之纖維素(Sigma C6288),或1g之木質素(Sigma 370959),或0.8g之阿拉伯膠加上0.2g之木質素,或0.5g之阿拉伯膠加上0.5g之木質素,或0.5g之阿拉伯膠加上0.4g之木質素加上0.1g之纖維素添加至27.5ml之水中。於60℃預熱。所有樣本均形成懸浮液。
將1ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分混合物中。添加水至最終體積為30ml(pH為1至2)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH介於6與7之間。除了懸浮液中之粒子外,各管中形成更多沉澱物。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例3)添加至各樣本,且在室溫下培養3及24小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
實施例5
將1g之阿拉伯膠加上0.1g之纖維素或1g之阿拉伯膠加上0.1g之纖維素及0.1g之糊精添加至15
ml之水中。於60℃預熱。
將2ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分混合物中。添加水至最終體積為20ml(pH為1至2)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH為~7。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)添加至各樣本,且在室溫下培養24小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
實施例6
將1g之阿拉伯膠混入15ml之水中。於60℃預熱。
將0、0.4、1、2、4ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分混合物中。添加水至最終體積為20ml(具有FeCl3之pH為1至2,無FeCl3之pH=4)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH介於6與7之間。
在不添加FeCl3之下,管1中未形成沉澱物。藉由過濾以水清洗其他管中沉澱之材料,直到濾液澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)添加至各樣本,且在室溫下培養24小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
圖3A顯示每個樣本於0.1g乾燥組成物下之外觀。
圖3B顯示使用磷酸鹽緩衝劑在室溫下培養3小時後之該組成物的外觀。
圖4A及4B顯示在不同FeCl3之量下的組成物之磷酸鹽結合能力。
實施例7
將1g之阿拉伯膠混入15ml之水中。於60℃預熱。
將10ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分混合物中。添加水至最終體積為20ml(pH為1至2)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH為~4。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液
澄清且pH為~7。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,添加5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1),且在室溫下培養24小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
在使用磷酸鹽緩衝劑於室溫下培養後不同時間點時組成物之膨脹體積為:20分鐘,0.25ml;1小時,0.25ml;2小時,0.3ml;3小時,0.3ml;24小時,0.3ml。
於24小時之組成物的磷酸鹽結合結果為0.41mmol/g乾燥組成物及0.137mmol/ml膨脹體積。
實施例8
將1g之羧甲基纖維素,或1g之阿拉伯膠加上0.1g之纖維素及0.1g之木質素,或1g之阿拉伯膠加上0.1g之纖維素及0.1g之糊精及0.1g之木質素混入15ml之水中。羧甲基纖維素為凝膠狀且難以處理;其他樣本形成懸浮液。於60℃預熱。
將4ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分混合物中。添加水至最終體積為20ml。使該混
合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH介於6與7之間。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)添加至各樣本,且在室溫下培養3小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
使用BioAssay System(型錄# DIFE-250)之QuantiChromTM鐵檢定套組來測定上澄液中之鐵量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化鐵量。
實施例9
將0.9g之阿拉伯膠加上0.1g之瓜爾膠,或0.8g之阿拉伯膠加上0.2g之瓜爾膠,或0.9g之阿拉伯膠加上0.1g之瓜爾膠加上0.1g之支鏈澱粉,或0.9g之阿拉伯膠加上0.1g之瓜爾膠加上0.1g之玉米澱粉,或1g之阿拉伯膠單獨混入25ml之水中。於60℃預熱。所有樣本均形成懸浮液。
將4ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分混合物中。添加水至最終體積為30ml(pH為1至2)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH為8至10。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)添加至各樣本,且在室溫下培
養3小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
實施例10
將50g之阿拉伯膠完全溶解於60℃的水中。
添加200ml FeCl3(呈如實施例1之溶液)。添加水至1公升(最終體積)。
使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH介於6與7之間。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清且pH為中性。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。獲得約55g之組成物1。
圖5顯示呈鬆散粉末形式之3g乾燥材料的體
積為2.2ml。密度為1.36g/ml(g/cm3)。藉由氦比重瓶,測得密度為1.95g/cm3。
藉由感應耦合電漿光學發射光譜法(ICP-OES),測得乾燥組成物(稱為組成物1)中之鐵含量21%(即,1g乾燥組成物中有0.21g之鐵)。
於0.1克之乾燥組成物中,添加5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1),且在室溫下培養3及24小時。離心處理及收集上澄液。
在不同研究中,於0.1克乾燥組成物中,添加5ml之模擬胃液(0.2%(w/v)NaCl,0.7%(v/v)HCl,無胃蛋白酶)及在60℃下藉由細胞粉碎機以最大速度音波處理5分鐘。於音波處理之後立刻及於音波處理之後4天離心處理及收集上澄液。
使用QuantiChromTM鐵檢定套組(型錄# DIFE-250,BioAssay Systems,Hayward,CA)來測定上澄液中之鐵量。
計算於24小時之時釋放至磷酸鹽溶液的鐵為0.02%。
圖6為圖示組成物在不同放大倍率下的SEM圖片的圖。A:X150。B:X300。
實施例11
將50g之阿拉伯膠溶解於60℃的水中。混入5g之纖維素,5g之木質素及5g之糊精。
添加200ml FeCl3(呈如實施例1之溶液)。添加水至1公升(最終體積)。
使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。
將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH介於6與7之間。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清且pH為中性。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。產率為56g。
使用0.1克之乾燥組成物(稱為組成物2),添加5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1),且在室溫下培養24小時。離心處理及收集上澄液。
如實施例8般測定上澄液的磷酸鹽或鐵量。
藉由氦比重瓶,測得組成物2之密度為1.90g/cm3。
實施例12
如實施例10中所述製備鐵-阿拉伯膠(組成物1)。如實施例3所述製備大規模鐵-纖維(從50g之膳食纖維開始;組成物3)。混合該組成物之乾燥粉末與高磷酸鹽飲食(490g之正常粉末大鼠飼料((Teklad LM-485,Harlan,Michigan,US),含有0.7%之磷及1%之鈣加上3.23g KH2PO4+1.67g K2HPO4),以使該組成物之量為總混合物的0.04至5重量%。徹底混合該混合物。
作為對照組,製備具有Renagel(磷能解鹽酸鹽)或Renvela(磷能解碳酸鹽)粉末與正常粉末大鼠飼料及KH2PO4+K2HPO4的混合物,磷能解之量為總混合物的0.2至5重量%。徹底混合該混合物。
將雄性Sprague Dawley大鼠置入代謝籠(metabolic cage),每個籠置入1隻大鼠。收集尿液及糞便樣本為時24小時。從每隻大鼠收集血液樣本作為血清製劑。
以含有高磷酸鹽及如上述不同製劑之飲食餵食大鼠。
四天後,將該等大鼠置入代謝籠,每個籠置入1隻大鼠。收集尿液及糞便樣本為時24小時。從每隻大鼠收集
血液樣本以製備血清。血清鈣(Ca)係使用Stanbio LiquiColor鈣檢定套組(型錄#0150-250,Stanbio,Boerne,TX)測量。血清及尿液磷/磷酸鹽係使用如上述之BioVision磷酸鹽比色檢定測定。在800℃下將2克每個24小時糞便樣本灰化30分鐘。灰係以5ml之12N HCl在室溫下藉由渦流及搖動~60分鐘來萃取。上澄液係藉由離心處理收集,並使用等體積之12N NaOH中和。該混合物再次離心處理,且收集上澄液以供磷酸鹽測定。計算24小時期間之總尿液及糞便磷酸鹽量。使用QuantiChromTM檢定套組(型錄# DIFE-250,BioAssay Systems,Hayward,CA)來測定血清鐵量。
圖7顯示餵食不同食品製劑之大鼠的血清磷酸鹽濃度。
圖8顯示餵食不同食品製劑之大鼠的尿液磷酸鹽濃度。
圖9顯示餵食不同食品製劑之大鼠的血清鈣濃度。
圖10顯示在處置之前及鐵-阿拉伯膠組成物處置之後的大鼠之血清鐵量。血清鐵量無顯著差異。
圖11顯示從經組成物1處置之大鼠所收集的糞便樣本外觀。
圖12顯示僅在5% Renagel組中觀察到糞便重量顯著改變。
圖13顯示在以劑量依賴方式經組成物1處置
之組別中的糞便磷酸鹽量明顯較高。
實施例13
如實施例10般製備組成物1。混合該組成物之乾燥粉末與高磷酸鹽飲食(490g之正常粉末大鼠飼料((Teklad LM-485,Harlan,Michigan,US),含有0.7%之磷及1%之鈣加上3.23g KH2PO4+1.67g K2HPO4),以使該組成物之量為總混合物的0.2重量%或1重量%。徹底混合該混合物。
作為對照組,製備具有Renvela(磷能解碳酸鹽)粉末與正常粉末大鼠飼料及KH2PO4+K2HPO4的混合物,磷能解之量為總混合物的0.2或1重量%。徹底混合該混合物。
準備5/6腎切除之大鼠,並如前述般處理(Wu-Wong等人,Br J Pharmacol 2011;164:551-60;Am J Nephrol 2013;37:310-9)。簡而言之,以標準兩步驟手術剝離方法對重量為200g之雄性Sprague Dawley大鼠進行腎切除術。在第二次手術後6週當已確定產生尿毒症(由高血清肌酸酐及BUN量表示)時,對大鼠餵食食物中含有鐵-阿拉伯膠組成物或Renvela(如上述)的高磷酸鹽飲食(如上述之正常粉末大鼠飼料加上KH2PO4+K2HPO4)為時4週。未經處置之年齡匹配的假手術大鼠係用作對照組。在第0天(劑量前24小時)、第14天及第28天抽血。於第0天以及第14天及第28天將每隻動物置入代謝
籠,並在24小時期間收集尿液及糞便樣本。
使用如上述之Stanbio LiquiCo1or鈣檢定套組來測量血清及尿液Ca(鈣)。使用化學分析儀測量血清及尿液肌酸酐。使用Stanbio酶BUN檢定套組(型錄#2050-450)測量血清BUN濃度。血清及尿液磷/磷酸鹽係使用如上述之BioVision磷酸鹽比色檢定測定。在800℃下將2克每個24小時糞便樣本灰化30分鐘。灰係以5ml之12N HCl在室溫下藉由渦流及搖動~60分鐘來萃取。上澄液係藉由離心處理收集,並使用等體積之12N NaOH中和。該混合物再次離心處理,且收集上澄液以供磷酸鹽測定。計算24小時期間之總尿液及糞便磷酸鹽量。使用如上述之QuantiChromTM鐵檢定套組測量血清鐵量。
使用單向ANOVA然後使用Dunnett事後測試檢定組別之間的差異。使用t測試檢定同一組內之處置前及處置後的差異。各組中使用使用n=8-12之樣本大小。
圖14及15顯示5/6 NX大鼠之血清肌酸酐及BUN量明顯升高,此表示一致之尿毒症狀態。以指示劑量之Renvela或鐵-阿拉伯膠組成物處置無明顯效果(相較於同一組中之配劑前)。
圖16顯示餵食不同食品製劑之大鼠中的血清磷酸鹽濃度。在假手術及經載劑處置之組中,血清磷酸鹽量有偏高傾向(相較於配劑前)。以指示劑量之Renvela或鐵-阿拉伯膠組成物處置維持與配劑前相同之血清Pi量。
圖17顯示餵食不同食品製劑之大鼠中的尿液磷酸鹽濃度。
圖18顯示餵食不同食品製劑之大鼠中的血清鈣濃度。
圖19顯示NX大鼠之血清鐵量顯著降低;以1%之鐵-阿拉伯膠組成物處置的組別中觀察到血清鐵無顯著改變(相較於NX組)。
圖20顯示從經鐵-阿拉伯膠組成物處置之大鼠所收集的糞便樣本外觀。
圖21顯示糞便重量無顯著改變。
圖22顯示在經鐵-阿拉伯膠組成物處置之組別中的糞便磷酸鹽量明顯較高。
實施例14
取0.1克之乾燥組成物1。添加5ml之模擬胃液(0.2%(w/v)NaCl,0.7%(v/v)HCl,無胃蛋白酶)。於37℃培養。
作為對照組,同時準備呈粉末形式的0.1g之磷能解(Renvela)代替該鐵-阿拉伯膠組成物。
圖23顯示在37℃下培養期間之不同時間點時該鐵-阿拉伯膠組成物與磷能解的外觀。
該鐵-阿拉伯膠組成物與磷能解在曝露於模擬胃液後60分鐘時的體積(cm3):0.4與4.1cm3。大膨脹體積可能與GI不舒服有關。
實施例15
如實施例1製備磷酸鹽溶液,其pH在2至9,且最終磷酸鹽濃度為20mM。
將0.1克乾燥組成物1添加至5ml之不同pH的該磷酸鹽緩衝劑。再次測量pH。在室溫下培養24小時。離心處理且收集上澄液以供藉由磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)進行磷酸鹽測定。
實施例16
如實施例10製備三批鐵-阿拉伯膠組成物,但第三批係經部分清洗(以濾液中存在顏色表示)。
藉由XPS(X射線光電子光譜法)分析該等樣本。XPS實驗係使用Kratos Axis-165儀器進行。藉由單色Al-Kα X射線源(15kV,10mA)從樣本表面以30度照射樣本。光電子係藉由半球形分析儀之8個甬道在700x300微米的面積上偵測,其中光譜儀的掠出角為0。使用恆定分析儀能量(CAE)模式達成該偵測。
以160eV之通過能量(pass-energy)、1.0
eV步距及100msec之停留時間(dwell time)獲得探查掃描;然而以20eV之通過能量、0.1eV之步距及200msec獲得窄掃描。所有掃描係在電荷中性系統運作下進行。電荷參照(charge-referencing)係以284.8eV之不定碳尖峰位置完成。XPS分析室基礎壓力優於2E-10托耳,而工作壓力優點於3E-9托耳。
圖24A顯示來自XPS分析之第一批鐵-阿拉伯膠組成物的探查譜。半定量數據係列於表14。
圖24B顯示鐵-阿拉伯膠組成物之C 1s譜。結果與作為複合物主要組分之阿拉伯膠的化學組成一致。
圖24C顯示Fe 2p譜。結果表示存在鐵離子,且鐵離子與氧或碳之間可能相互作用。
獲得與第二批次之鐵-阿拉伯膠組成物類似的結果。半定量數據係列於表15。
第三批次之鐵-阿拉伯膠組成物的半定量數據係列於表16。
單獨使用阿拉伯膠(無處理)之半定量數據係列於表17。
實施例17
將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。
將2ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為1至2)。使該混合物在搖動器中於室溫下搖動1小時。
添加NaOH直到pH為~7。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液
澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,添加5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1),且在37℃下培養3小時。離心處理及收集上澄液。
如實施例8般測定上澄液的磷酸鹽或鐵量。
組成物於使用緩衝劑培養3小時後的膨脹體積為:0.65ml。
實施例18
將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。將2ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為1至2)。立即添加NaOH直到pH為~7。形成沉澱物。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,添加5ml之20
mM磷酸鹽溶液(如實施例1),且在37℃下培養3小時。離心處理及收集上澄液。
如實施例8般測定上澄液的磷酸鹽。
測得結合之磷酸鹽為0.22mmol/g乾燥組成物。
實施例19
樣本1:將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。將2ml之FeCl2(Sigma 372870,0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為3.0)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH為~7。
樣本2:將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。將2ml之乙酸鐵(II)(Sigma 339199,0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為3.5)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH為~7。
樣本3:將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。將2ml之L-抗壞血酸鐵(II)(Sigma A0207,0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為4.6)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH且觀察沉澱物形成。即使在pH 13下亦形成非常少量沉澱物。
樣本4:將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水
中。將2ml之FeSO4(Sigma 215422,0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為3.7)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH且觀察沉澱物形成。即使在pH 13下亦形成非常少量沉澱物。
樣本5:將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。將2ml之檸檬酸鐵(III)(Sigma F6129,0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為1.1)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH為~7。
樣本6:將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。將2ml之磷酸鹽鐵(Sigma 436011,0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為4.8)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH且觀察沉澱物形成。即使在pH 12下亦形成非常少量沉澱物。
樣本7:將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。將2ml之焦磷酸鐵(III)(Sigma P6526,0.37g/ml於水中)添加至纖維組分中。添加水至最終體積為14ml(pH為6.1)。使該混合物在搖動器中於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。添加NaOH直到pH為~7。
藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液
澄清。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,添加5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1),且在37℃下培養3小時。離心處理及收集上澄液。
就FeSO4(樣本4)而言,由於形成非常少量沉澱物且只回收0.05g之乾燥材料,將0.05克該經乾燥組成物與2.5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)混合且在37℃下培養3小時。離心處理及收集上澄液。
如實施例8般測定上澄液的磷酸鹽。
實施例20
將0.5g之阿拉伯膠混入10ml之水中。以NaOH中和2ml之FeCl3(0.37g/ml於水中)直到pH為~7。形成沉澱物。結合該纖維組分與該經中和之Fe溶液。添加水至最終體積為14ml。使該混合物在搖動器中
於60℃下搖動1小時。將該混合物冷卻至<30℃。藉由過濾以水清洗該沉澱之材料,直到濾液澄清。留下非常少量沉澱物。
使用食品乾燥器乾燥該材料24小時。使用堅果研磨機研磨該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,添加5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1),且在37℃下培養3小時。離心處理及收集上澄液。
如實施例8般測定上澄液的磷酸鹽。
測得結合之磷酸鹽為0.09mmol/g乾燥組成物。
實施例21
藉由FT/IR光譜法(傅立葉轉換紅外線;JASCO FT/IR-4100)分析得自實施例13之乾燥鐵-阿拉伯膠組成物。使用單純阿拉伯膠作為對照組。結果與作為複合物主要組分之阿拉伯膠的化學組成一致。
代表結果係示於圖25。
實施例22
可藉由固相NMR分析鐵-阿拉伯膠組成物。
藉由750MHz固相NMR光譜法(750型,以30kHz+旋轉)分析得自實施例13之乾燥鐵-阿拉伯膠組成物。
圖26顯示組成物1(鐵-阿拉伯膠)與阿拉伯膠(未處理)之固態13C-NMR譜。
該鐵-阿拉伯膠組成物不只不可溶於水中,亦不可溶於乙醇及DMSO中。
實施例23
在試管內進行研究以檢驗鐵-阿拉伯膠組成物之可能藥物相互作用。
製備於水中10mg/ml之依那普利(enalapril)或塞浦沙星(ciprofloxacin)儲備溶液。來自實施例11之乾燥鐵-阿拉伯膠組成物或Renvela(0.1g/管)係在室溫(RT=22℃)下以1.5ml之水加上0.5ml之依那普利或塞浦沙星儲備溶液(5mg/樣本)培養1小時。將該等樣本離心處理並收集上澄液。每個樣本之沉澱物係以2ml之水清洗3次。倒掉上澄液。製備只有依那普利或塞浦沙星之管作為標準。將所有樣本調整至與標準管相同之體積。製備每個樣本2ml之等分部分以供HPLC分析。
殺鼠靈(warfarin)及地谷新而言,製備於乙醇中5mg/ml之儲備溶液。該鐵-阿拉伯膠組成物或(0.1g/管)係在室溫(RT=22℃)下以1ml之殺鼠靈或地谷新儲備溶液(5mg/樣本)培養1小時。將該等樣本離心處理並收集上澄液。每個樣本之沉澱物係以2ml之乙醇清洗3次。倒掉上澄液。製備只有殺鼠靈或地谷新之管作為標準。將所有樣本調整至與標準管相同之體積。
樣本係以12,000 x g離心處理10分鐘,且將上澄液蒸發至乾並在1ml之初始LC溶劑中重建,且將10μl注入HPLC系統。
所使用之裝置為Shimadzu LC-20AD HPLC-PDA-ITTOF。該HPLC係由除氣器、二元泵唧系(binary pumping system)、具有50μl樣本環路之自動取樣器組成。標準係藉由PDA(光電二極體陣列)使用提供UV之氘燈及提供可見光之鎢絲燈掃描,以測定各化合物之吸收波長。該PDA掃描200至400nm之間的所有UV光。於5:95%(0.1%甲酸/乙腈,v/v)開始之線性梯度係在10分鐘期間斜線上升至95:5%(乙腈/0.1%甲酸,v/v)10分鐘,然後在初始條件下再平衡5分鐘。使用LC溶液版本3.5(Shimadzu)。所有溶劑為LC-MS級(0.2μm經過濾),水係來自內部Siemens過濾系統(18.2mΩ)。流率為0.3ml/ml。總運作時間為15分鐘。使用Waters C18 BEH管(2.1 X 50mm,1.8um)。
重要化合物係藉由質譜法在100-1000 m/z(Shimadzu離子阱飛行時間(time of flight)確認。
圖27顯地谷新標準相較於鐵-阿拉伯膠組成物-經處置地谷新樣本的代表性HPLC據數曲線。結果係彙總於表20。
試管內結果與大約2.8g的Renagel(或Renvela)膠囊使健康個體中之塞浦沙星生物利用率降低大約50%,但對於地谷新、依那普利及殺鼠靈無效果的目前理解一致(資訊引用自Renagel或Renvela包裝盒內附仿單)。
實施例24
將0.5g之阿拉伯膠混入15ml之水中。將MgCl2(EM Science MX0045,1g之MgCl2於2ml之水中)添加至纖維組分。添加HCl直到pH為1至2。添加水直到最終體積為20ml。混合物完全溶於水中。使該混合物在60℃下培養1小時。將該混合物冷卻至<30℃。
添加NaOH。在添加NaOH之後,於pH=3開始形成沉澱物。於pH=6或9形成更多沉澱物。
以50ml之水清洗沉澱之材料三次。藉由離
心處理收集沉澱物。
使用食品乾燥器乾燥該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,添加5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1),且在室溫下培養16小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.1g)正規化磷酸鹽之量。
圖28A顯示阿拉伯膠加上MgCl2於水中之外觀;該等材料完全溶於水中。
圖28B顯示添加NaOH直到pH為9之後該組分的外觀。
圖28C顯示經乾燥之沉澱物的外觀。
表21彙總磷酸鹽結合結果。
實施例25
將0.5g之阿拉伯膠混入15ml之水中。於60℃預熱。
將0.5g、1g、2g、4g之MgCl2(於2ml之水中)添加至纖維組分混合物中(pH為4至5)。添加HCl直到pH為1至2。添加水直到最終體積為22.5ml。
混合物完全溶於水中。使該混合物在60℃下培養1小時。將該混合物冷卻至<30℃。
添加NaOH直到pH為9。
以50ml之水清洗沉澱之材料三次。藉由離心處理收集沉澱物。
使用食品乾燥器乾燥該材料。
使用0.05克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)添加至各樣本,且在37℃下培養3小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.05g)正規化磷酸鹽之量。
實施例26
將0.5g之阿拉伯膠混入15ml之水中。於60℃預熱。
將於2ml水中之1g不同金屬離子(如表23
所示)添加至纖維組分混合物中。測定該混合物之pH。
添加HCl直到pH為1至2。添加水直到最終體積為20ml。具有檸檬酸Zn及吡啶甲酸鉻之混合物不完全溶解;所有其他樣本完全溶於水中。使該混合物在60℃下培養1小時。將該混合物冷卻至<30℃。
添加NaOH直到pH>7,或直到沉澱物之形成可見為止。具有CaCl2、KCl及檸檬酸Mg之樣本即使在pH>10下亦未形成沉澱物。
以50ml之水清洗沉澱之材料三次。藉由離心處理收集沉澱物。
使用食品乾燥器乾燥該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)添加至各樣本,且在室溫下培養24小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組
成物的數量(即,0.05g)正規化磷酸鹽之量。
實施例27
將0.5g之阿拉伯膠混入15ml之水中。於60℃預熱。
將於2ml水中之不同金屬離子的混合物(如表25所示(添加至纖維組分混合物。測定該混合物之pH。
將HCl添加至碳酸鑭樣本直到pH為1至2。將水添加至各樣本直到最終體積為20ml。具有碳酸鑭之混合物不完全溶解;所有其他樣本完全溶於水中。使該混合物在60℃下培養1小時。將該混合物冷卻至<30℃。
添加NaOH直到pH>7,或直到沉澱物之形成可見為止。在具有檸檬酸Zn之樣本中形成非常少沉澱物。
以50ml之水清洗沉澱之材料五次。藉由離心處理收集沉澱物。
使用食品乾燥器乾燥該材料。
使用0.1克之乾燥組成物,將5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)添加至各樣本,且在室溫下培養24小時。離心處理及收集上澄液。
使用磷酸鹽比色檢定(得自BioVision之型錄#K410-500)測定上澄液中之磷酸鹽量。藉由所使用之組成物的數量(即,0.05g)正規化磷酸鹽之量。
實施例28
來自實施例26之4號樣本係如上述藉由XPS分析。
圖29A顯示得自XPS分析之探查譜。半定量數據係列於表27。
圖29B顯示C 1s譜。結果與作為複合物主要組分之阿拉伯膠的化學組成一致。
圖29C顯示Mg 2p譜。結果表示存在鎂離子,且鎂離子與氧或碳之間可能相互作用。
實施例29
0.1克之來自實施例26的4號樣本係使用5ml之20mM磷酸鹽溶液(如實施例1)在室溫下培養24小時。離心處理及收集上澄液。
使用Stanbio LiquiColor鎂檢定套組(型錄#0130,Stanbio,Boerne,TX)測定上澄液中之Mg量。
釋放至上澄液中之Mg為2.2mg/g乾燥組成物,經計算為1.32%。
實施例30
57Fe Mössbauer光譜法係用以研究組成物1。該等測量係使用在透射幾何(transmission geometry)中以恆定加速模式操作的MS4光譜儀進行。就低溫測量而言,使用Janis SVT-400低溫恆溫器。使用保持在室溫
(RT)之於Rh中的100mCi 57Co作為來源。進行三個測量:i)在RT下零外部磁場,ii)在80K下零外部磁場,及iii)在80K下具有77mT之與進入的γ-射線垂直之外部磁場。所有質心偏移δ係在RT下針對金屬α-鐵給定。光譜係使用Recoil軟體最小平方擬合(Lagarec等人,Mössbauer Spectral Analysis Software for Windows,1.0;加拿大渥太華大學物理系,1998)。
來自該等擬合之參數(質心偏移(δ)、四極分裂(quadrupole splitting)(ΔEQ)、勞倫茲線寬(Γ)及強度(I)係彙總於表28(I之估計誤差為±3%,以及δ及ΔEQ之估計誤差為±0.005mm/s,以及Γ之估計誤差為±0.01mm/s)。
該等光譜係描繪於圖30。
Mössbauer光譜法中之δ為經由測量57Fe核的s-電子密度來表示Fe原子之氧化態的良好指標。例如,
高自旋Fe+3與Fe+2之δ為在RT中於FeS中為約0.25mm/s與0.70mm/s(Arnon等人,Nature,1957,180:182)。於[Fe4S4]+2(其中有兩對Fe+2Fe+3)中,有一個非定域電子在Fe+2與Fe+3之間躍移,造成一對非定域Fe+2.5Fe+2.5之δ為約0.50。δ值為0.351mm/s表示該樣本中之所有Fe原子呈高自旋Fe+3態。Fe3+可能與氧相關聯而提供電負度。
本文描述本發明之各種實施態樣。熟悉本技術之人士在閱讀上述說明時將可明白許多變化。本發明人預期技術人士於適當時使用此等變化,且本發明人希望以本文特別描述以外的方式實施。因此,本發明人預期附錄主張權項所引用的標的之所有修改及等效物經適用法律許可。此外,除非另外指示或另外與內容明確抵觸,否則上述元素之所有可能變化的任何組合包括在本發明內。
Claims (57)
- 一種組成物,其包含複合至阿拉伯膠之氧化數為Z的金屬M(即(M(Z),其中Z為選自1至4(I至IV)之整數或其混合物)或其藥學上可接受之鹽,其中該組成物不易於分散在含水介質中;其中該金屬的離子(M(Z))係選自由以下所組成之群組:鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈧、釔、鑭、錒、鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鉻、鉬、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鋁、鉍及其混合物之金屬的離子。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該金屬的離子係選自由以下所組成之群組:鐵、鎂、鈉、鋅、鉻及釩以及其混合物之金屬的離子。
- 如申請專利範圍第1至2項中任一項之組成物,其中該金屬離子之氧化數係選自+1、+2及+3或其混合物。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該金屬離子係選自由以下所組成之群組:Fe(II)、Fe(III)或其混合物。
- 一種包含複合至阿拉伯膠的Fe(II)及/或Fe(III)或其藥學上可接受之鹽的組成物,其中該Fe(II)及/或Fe(III)二者均緊密結合至該阿拉伯膠且在試管內或活體內曝露於胃液時少於5重量%鐵釋放。
- 如申請專利範圍第5項之組成物,其中該組成物於呈鬆散粉末形式時之密度為>1.1g/ml及在其壓縮乾燥形式時之密度為>1.5g/mL。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該阿拉伯膠在與該金屬的離子反應前是水溶性。
- 如申請專利範圍第4項之組成物,其中Fe(II)及/或Fe(III)為選自由以下所組成之群組的鹽之形式:乙酸鐵(II)、檸檬酸鐵(II)、抗壞血酸鐵(II)、草酸鐵(II)、氧化鐵(II)、碳酸鐵(II)、碳酸葡萄糖二酸鐵(II)、甲酸鐵(II)、硫酸鐵(II)、 氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、溴化鐵(II)、碘化鐵(II)、氟化鐵(III)、乙醯丙酮鐵(II)、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)及其組合。
- 如申請專利範圍第5項之組成物,其中Fe(II)及/或Fe(III)為選自由以下所組成之群組的鹽之形式:乙酸鐵(II)、檸檬酸鐵(II)、抗壞血酸鐵(II)、草酸鐵(II)、氧化鐵(II)、碳酸鐵(II)、碳酸葡萄糖二酸鐵(II)、甲酸鐵(II)、硫酸鐵(II)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、溴化鐵(II)、碘化鐵(II)、氟化鐵(III)、乙醯丙酮鐵(II)、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)及其組合。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該金屬離子-阿拉伯膠複合物包含至少2重量%之該一或多種金屬離子及至少10重量%之該阿拉伯膠。
- 如申請專利範圍第10項之組成物,其中該複合物包含2至50重量%之該等金屬離子及50至98重量%之該阿拉伯膠。
- 如申請專利範圍第10項之組成物,其中該複合物包含10至50重量%之該等金屬離子及50至90重量%之該阿拉伯膠。
- 如申請專利範圍第10項之組成物,其中該複合物包含10至40重量%之該等金屬離子及60至90重量%之該阿拉伯膠。
- 如申請專利範圍第10項之組成物,其中該複合物包含15至30重量%之該等金屬離子及70至85重量%之該阿拉伯膠。
- 如申請專利範圍第1至2、4至14項中任一項之組成物,其中該複合物為寡或多核金屬離子複合物。
- 如申請專利範圍第1至2、4至14項中任一項之組成物,其中該複合物為結晶、非晶形或包含10%至90%非晶形及10%至90%結晶之非晶形及結晶區二者的微域。
- 如申請專利範圍第1至2、4至14項中任一項之組成物,其中該金屬離子-阿拉伯膠複合物在約1至約10之pH範圍內能結合礦物質、離子、代謝物。
- 如申請專利範圍第1至2、4至14項中任一項之組成物,其中該金屬離子-阿拉伯膠複合物能結合GI道中之過量磷酸鹽。
- 如申請專利範圍第1至2、4至14項中任一項之組成物,其中該金屬離子-阿拉伯膠複合物在pH1至12下安定,且在介於1至12之間的pH範圍保持有效。
- 一種藉由包括以下步驟之方法所製備的金屬離子-阿拉伯膠複合物:(a)在pH<3下混合阿拉伯膠及金屬離子化合物或金屬離子化合物之混合物;(b)使步驟(a)之反應混合物的溫度維持在室溫與100℃之間;(c)使步驟(b)之反應混合物冷卻至<40℃;(d)使用鹼調整pH直到形成沉澱物為止;及(e)清洗直到pH成中性為止;以及(f)分離該形成之金屬離子-阿拉伯膠複合物,其中該金屬離子含量為2至50重量%之量。
- 如申請專利範圍第20項之金屬離子-阿拉伯膠複合物,其中於步驟(a)之pH係介於約1與<3之間。
- 如申請專利範圍第20項之金屬離子-阿拉伯膠複合物,其中在步驟(b)期間該反應混合物隨意地曝於壓力下。
- 如申請專利範圍第20項之金屬離子-阿拉伯膠複合物,其中藉由添加選自由以下所組成之群組的酸而達到pH<3:氫鹵化物,諸如氫氯酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI);鹵素含氧酸,諸如次氯酸(HClO)、亞氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、過氯酸(HClO4)以及溴及碘之對應酸;硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟銻酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、鉻酸(H2CrO4)及硼酸(H3BO3)。
- 如申請專利範圍第20項之金屬離子-阿拉伯膠複合物,其中步驟(d)包含添加選自以下之鹼:LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3及MgCO3。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該組成物為活性藥學成分。
- 一種藥學組成物,其包含(i)如申請專利範圍第1項之組成物或其藥學上可接受之鹽及(ii)藥學上可接受之載體。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該組成物係調配成營養補充物、飲料、點心棒或穀類早餐食品。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該組成物係調配成藥物或醫療食品。
- 如申請專利範圍第25至28項中任一項之組成物,其中該組成物適於口服投與。
- 如申請專利範圍第25至28項中任一項之組成物,其中該組成物係選自由以下所組成之群組(a)液態溶液;(b)膠囊、小藥囊、錠劑、菱形口含錠、粉片及粉末;(c)於適當液體中之懸浮液;及(d)適用之乳液。
- 如申請專利範圍第25至28項中任一項之組成物,其中該組成物係用以從傳染媒介物吸附過量鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀及鈉中之一或多者。
- 一種如申請專利範圍第1或5項之組成物的用途,其用於製造用以處置個體之高血磷症、高血鉀症、高血鈣症及高血脂症之藥物。
- 一種如申請專利範圍第1或5項之組成物的用途,其用於製造用以處置個體之流體及鹽過負荷的藥物。
- 如申請專利範圍第1至2、4至14項中任一項之組成物,其經調配以用於根據體外、離體或試管內投與給需要彼之個體。
- 如申請專利範圍第1至2、4至14項中任一項之組成物,其嵌入體外系統中。
- 一種如申請專利範圍第1或5項之組成物的用途,其用於製造用以吸附病患之過量鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀或鈉的藥物。
- 一種藥學組成物或基本醫療食品,其包含在生理載體中至少10mg的如申請專利範圍第1或5項之組成物。
- 如申請專利範圍第37項之藥學組成物或基本醫療食品,其係調配成液態溶液、藥丸、錠劑、粉末、塊、粉片、於適當液體中之懸浮液或適用之乳液。
- 如申請專利範圍第37項之藥學組成物或基本醫療食品,其另外包含一或多種選自由以下所組成之群組之成分:天然調味劑、人工調味劑、主要微量(major trace)及超微量(ultra-trace)礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及甜味劑。
- 一種如申請專利範圍第37項之藥學組成物的用途,其係用於製備用以處置罹患血液中高鈣、磷酸鹽、鉀、鈉在正常範圍外之異常礦物質恆定的病患之藥物。
- 一種如申請專利範圍第37項所定義之藥學組成物的用途,其係用於製備用以處置罹患高血脂症之病患的藥物。
- 一種如申請專利範圍第37項所定義之藥學組成物的用途,其係用於製備用以處置罹患選自以下之異常代謝參數的病患之藥物:葡萄糖、胰島素、GLP-1、升糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦素量。
- 一種適合哺乳動物之食品補充物,其包含至少10mg如申請專利範圍第1項之金屬離子-阿拉伯膠之組成物。
- 如申請專利範圍第43項之食品補充物,其係調配成液態溶液、粉末、塊、粉片、於適當液體中之懸浮液或適用之乳液。
- 如申請專利範圍第43項之食品補充物,其包含一或多種選自由以下所組成之群組的額外成分:天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠或甜味劑。
- 一種如申請專利範圍第43至45項之食品補充物的用途,其係用於製備用以處置罹患血液中高鈣、磷酸鹽、鉀、鈉在正常範圍外之異常礦物質恆定的病患且維持骨骼健康之藥物。
- 如申請專利範圍第43至45項中任一項所定義之食品補充物,其係用於用以維持個體骨骼健康的方法。
- 如申請專利範圍第43至45項中任一項所定義之食品補充物,其係用於用以維持個體正常脂質數據曲線(profile)及心血管健康之方法。
- 如申請專利範圍第43至45項中任一項所定義之食品補充物,其係用於用以維持個體正常體重的方法。
- 如申請專利範圍第43至45項中任一項所定義之食品補充物,其係用於用以維持個體正常代謝參數的方法,該代謝參數係選自由葡萄糖、胰島素、GLP-1、升糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦素量所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1或5項所定義之組成物,其係用於處置高血磷症、高血鉀症、高血鈣症及高血脂症之方法。
- 如申請專利範圍第1或5項所定義之組成物,其係用於處置流體及鹽過負荷的方法。
- 如申請專利範圍第1或5項所定義之組成物,其係用於吸附過量鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀或鈉的方法。
- 如申請專利範圍第37項所定義之藥學組成物或基本醫療食品,其係用於處置罹患血液中高鈣、磷酸鹽、鉀、鈉在正常範圍外之異常礦物質恆定的病患之方法。
- 如申請專利範圍第37項所定義之藥學組成物或基本醫療食品,其係用於處置罹患高血脂症之病患的方法。
- 如申請專利範圍第37項所定義之藥學組成物或基本醫療食品,其係用於處置罹患選自以下之異常代謝參數的病患之方法:葡萄糖、胰島素、GLP-1、升糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦素量。
- 如申請專利範圍第43至45項中任一項所定義之食品補充物,其係用於處置罹患血液中高鈣、磷酸鹽、鉀、鈉在正常範圍外之異常礦物質恆定的病患且維持骨骼健康之方法。
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