CN101129351A - 一种补铁剂组合物,其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种作为补铁剂的药物组合物，其中含有甘氨酸亚铁和抗氧化剂，并可含有药用载体；本发明还公开了含有上述组合物制剂，以及该组合物和制剂的制备方法，以及该组合物用于预防与治疗铁缺乏症的用途。该组合物能够明显提高铁在肠道内的吸收率，有效改善缺铁性贫血。

Description

一种补铁剂组合物，其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种具有补铁作用的药物组合物，其制备方法，以及含有该组合物的药物制剂、保健品或食品，该组合物用于铁缺乏症的预防与治疗。具体的，该组合物含有甘氨酸亚铁作为活性成分。

背景技术

铁是人体必需的微量元素之一。是人体许多生理过程中不可取少的物质，也是血红蛋白的核心部分，人对铁的需要量因年龄和生理状况不同而不同。根据中国营养学会制定的中国居民膳食营养素参考摄入量规定，铁的每日推荐摄入量为1-10岁为12mg/天，11-18岁男性为15-20mg/天，女性为18-25mg/天，18-50岁人士为15mg/天。孕期早期妇女为15mg/天，中期为25mg/天，晚期为35mg/天，乳母则为25mg/天。

贫血是指血液中红细胞数以及血红蛋白低于正常值的一种疾病。常见的贫血可分为小细胞低色素贫血、巨红细胞贫血和再生障碍性贫血。

缺铁性贫血(IDA)是指体内贮存铁不足，影响血红蛋白合成所引起的一种小细胞低色素性贫血。是世界各地包括我国贫血中最常见的一种。本病发病率甚高，几乎遍及全球，无论城市或乡村，儿童、成年或老年人均可发生。在钩虫病流行地区，发病率特别高。据世界卫生组织调查报告，全世界约有10％～30％的人群有不同程度的缺铁。男性发病率约10％，女性大于20％。亚洲发病率高于欧洲。

三价铁和有机铁在肠道内不容易吸收，必须变成游离的二价铁才被吸收，故多采用二价铁做为补铁剂。目前补铁药物的主要成分为硫酸亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁等，这些补铁剂的生物利用度较低，人体难以充分吸收利用，而且硫酸亚铁等无机补铁剂对肠胃有较大刺激。

非血红素铁的吸收则受到较多因素的影响，胃肠道中的pH对铁复合物的形成及溶解性有一定作用，进而影响铁的吸收；据张和平等人的研究表明(pH、抗坏血酸对硫酸亚铁化学状态的影响，内蒙古农牧学院学报，1994年12月)，抗坏血酸的存在可以促进亚铁的溶解，促进其离子化以及保持离子态铁稳定地以二价形式存在，有效地防止了亚铁在高pH环境下的不溶及二价铁被氧化为三价铁。国外研究表明：抗坏血酸在胃酸条件下表现为具有还原性，但由于抗坏血酸的稳定性与pH密切相关，在酸性条件下，抗坏血酸相对较稳定，随pH升高，其稳定性下降，而且随贮存时间的延长，其损失率将加大，所以随pH升高，时间延长，抗坏血酸的还原作用减弱(Noidm S.J.et al.Effect of pH and ascorbic acidon iron valence in model system and in food.J.food Sci.1981，46：606)。抗坏血酸作为一种抗氧化剂，是铁吸收的有效促进因子，其有助于Fe³⁺向Fe²⁺的转变并保持+2价，后者是铁的吸收状态；同样，柠檬酸、乳酸、丙酮酸、琥珀酸以及酒石酸等也可促进铁的吸收。

Krishnan等人在2005年8月4日公开的美国专利申请，其公开号为US2005/0170014A1之中公开了以羰基铁为活性成分的补铁剂。该补铁剂中所含有的羰基铁的含铁量可达98％，但是其中所含的铁是0价铁，因此需要在一定的环境条件下转化成二价铁后才能被人体吸收。

目前使用的补铁剂普遍存在的两个问题：1)铁在肠胃道吸收差，生物利用度低；2)铁对肠胃道粘膜有刺激性，可以导致恶心、呕吐、腹痛和便秘。

本发明人研究发现以甘氨酸亚铁络合物和抗氧化剂为主要成分的补铁剂组合物可以克服现有技术的补铁剂所存在的缺陷。甘氨酸亚铁是铁与甘氨酸的内络合物，其分子式是：(C₂H₄O₂N₂)₂Fe  其中的含铁量为27.5％。虽然其含铁量不及羰基铁，但是，其中所含的铁是二价铁，而不是原子铁，易于被人体吸收。其中的甘氨酸和铁均是营养源，具有较好的营养效价，是接近于体内天然状态的微量元素补充剂，可以被完全吸收和利用。甘氨酸亚铁具有良好的化学稳定性，可避免矿物质之间的相互拮抗作用，且具有溶解性好、吸收率高、无刺激、无毒害等优点。

本发明的补铁剂是高效吸收利用的补铁剂，并可有效地防止亚铁在高pH环境下被氧化为三价铁，从而确保药剂对缺铁性贫血的疗效，可用于治疗或预防铁缺乏症。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种具有补铁作用的药物组合物，该组合物含有甘氨酸亚铁、抗氧化剂以及药用载体。

如果需要，该组合物中还可以含有其它有益于人体健康的，或用于补充人体所需营养成分的活性成分。

本发明组合物以甘氨酸亚铁络合物作为活性成分，所述的甘氨酸亚铁是铁与甘氨酸的内络合物，其分子式是：(C₂H₄O₂N₂)₂Fe，其中的含铁量为27.5％，作为补铁剂，该络合物具有较高营养效价和生物利用度。

该络合物的高营养效价和生物利用度可能是由于：

(1)由于其中的甘氨酸和铁均是营养源，因此具有较好的营养效价，是接近于体内天然状态的微量元素补充剂，可以被完全吸收和利用；

(2)虽然甘氨酸亚铁的含铁量不及现有技术已知的含有羰基铁的补铁剂，但由于其中所含的铁是二价铁，而不是原子铁，更易于被人体吸收；

(3)人体通过肠壁吸收营养，特别是需要吸收氨基酸以保持摄取营养物质，所有的氨基酸有大约95％被吸收。因为甘氨酸亚铁是铁与甘氨酸通过共价键形成的内络合物，分子结构稳定，不产生游离的铁，且具有足够小的分子，因此在消化道运输过程中可以完整地以化合物形式通过肠壁，使其中的铁质具有完全的生物利用性。而现有技术中已知的其它形式的铁源在被吸收前必须在体内被消化或离解，而离子形式的铁会引起有害的胃肠道副作用如便秘和急性腹痛等。

(4)甘氨酸亚铁具有良好的化学稳定性，可避免矿物质之间的相互拮抗作用，且具有溶解性好、吸收率高、无刺激、无毒害等优点。

普通铁化合物的生物利用度可能会受各种吸收抑制物的影响，如植酸盐，纤维，鞣酸等等。而甘氨酸亚铁的生物利用度明显优于任何其他形式的铁剂的原因是它能超越这些障碍，并保证其被完整地吸收。例如，即使存在相同的抑制物，甘氨酸亚铁的吸收也比硫酸亚铁高4.5倍。

本发明的药物组合物中含有抗氧化剂，可有效地防止亚铁在高pH环境下，例如在胃酸条件下被氧化为三价铁，从而可确保药剂对缺铁性贫血的疗效。其中所述的抗氧化剂可选自维生素C、维生素E、柠檬酸、β胡萝卜素、茶多酚、丁基羟基茴香醚、肌肽、甘草提取物、迷迭香、丙酮酸、琥珀酸和酒石酸中的至少一种或其中任意二种或多种的组合。优选的抗氧化剂选自维生素C、维生素E、柠檬酸、β胡萝卜素和茶多酚或其任意组合，更优选相同或类似数量的维生素C、维生素E和柠檬酸的组合，该混合抗氧化剂具有更好的抗氧化性作用。

由于本发明组合物使用的抗氧化剂大都是人体所需营养元素，或者是对人体有益无害的试剂，因此对其使用量没有特别的限制，只要其加入量能够满足抗氧化作用的需要即可。特别是当抗氧化剂使用的是人体所需的营养元素和对人体有益的试剂时更是如此。

本发明的药物组合物中各组分的含量以重量百分数计，甘氨酸亚铁的含量为5～90％，抗氧化剂至少是甘氨酸亚铁的二十分之一，其余为药用载体。

以重量百分数计，本发明组合物中甘氨酸亚铁的含量优选为15～55％，更优选甘氨酸亚铁的含量为20～40％；抗氧化剂与甘氨酸亚铁的重量比为1∶4～1∶20，其余为药用载体。

在上文所述的药物组合物中还含有药用载体，根据制药领域的常识，本专业普通技术人员知道如何选择所用药用载体的类别和使用量。所述的药用载体包括赋形剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和粘合剂，并可选择性地含有食用色素、甜味剂或芳香剂。

具体的，所述的崩解剂选自：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羧丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的至少一种或其中任意二种或多种的组合；所述的粘合剂选自：微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、环糊精和海藻酸钠中的至少一种或其中任意二种或多种的组合；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁中的至少一种或其中任意二种或多种的组合；如含有甜味剂和芳香剂时，所述的甜味剂选自：甘露醇、甜菊糖、山梨醇、木糖醇、阿巴斯甜、甜菊苷、麦芽糖醇、葡聚糖、葡萄糖醇、低聚果糖和低聚木糖中的至少一种或其中任意二种或多种的组合，其中优选低聚果糖等低聚糖，因为市售的低聚糖不易在肠道内分解，能在肠道粘膜表面形成保护层，从而可缓解药物对肠胃道的刺激；以及所述的芳香剂可以选择使用各种可食用的芳香剂，优选使用奶粉。

优选的，本发明的药物组合物中所使用的崩解剂是交联聚维酮，粘合剂是微晶纤维素，和润滑剂是硬脂酸镁。

更具体地，本发明的组合物可以根据需要制成各种药用制剂，优选便于携带和服用的剂型，更优选各种适于口服的剂型，包括固体状态的口服制剂或液体状态的口服制剂。固体口服制剂例如片剂、胶囊、微胶囊或颗粒剂等，特别优选包衣的片剂，包衣的目的是防潮、避光、隔绝空气以增加药物稳定性；控制药物扩散、释放速度；并可使药片更美观。最优选咀嚼片。如采用液体赋形剂以及其它所需要的辅剂，可以制成液体状态的口服制剂，例如口服液，或制成颗粒冲剂，在使用时冲服。

本发明的另一目的是提供了本发明组合物的制备方法，所述的制备方法通常是将所用的原料混合，按照制药领域常规的制剂方法制成所需的剂型，并根据需要用常规方法进行适当的包衣。

例如，可按照下述方法制备本发明组合物和含有该组合物的片剂：

1、原辅料的加工与处理：所有原辅料经检验合格后，按要求过100目筛，必要时要进行碾磨加以粉碎。

2、按上述优选组合物的配料比称取所述的主药和辅料，首先将甘氨酸亚铁与甜味剂混合等量递加混匀，再过一次筛混合一次。加入交联聚微酮、硬脂酸镁、维生素C、微晶纤维素充分混合均匀。混匀后过100目筛，置密闭容器存放12小时后压片。

如需制备包衣片剂，可按照下述方法将片剂包衣：

取市售的胃溶型薄膜包衣预混剂，用50～80％的乙醇溶液配制成含量为5～15％的包衣液。将片剂置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷包衣液边吹热风(30～80℃，优选温度30～50℃)，置烘箱内，60℃干燥2～5小时，优选3小时左右，即得包衣的片剂。

本发明的另一目的是提供了预防和治疗铁缺乏症的方法，该方法包括给铁缺乏症患者施用治疗有效量的本发明药物组合物或含有该组合物的各种制剂；给需要预防铁缺乏症的群体或个体施用预防有效量的本发明药物组合物或含有该组合物的各种制剂。

根据给药目的不同，例如用于预防还是治疗铁缺乏症，所需给药的剂量不同。在用于治疗铁缺乏症时，应根据患者的性别、年龄、身体状况、疾病的严重程度等调整施用剂量，必要时在医生指导下调整施用剂量。以口服240mg/片的片剂为例，成人预防剂量每天一片或半片；成人的治疗剂量为每天3次，每次2-3片；孕妇或青春期女性补充营养剂量每天1-2次，每次1-2片。由于甘氨酸亚铁具有高度生物利用度，因此，推荐的治疗剂量通常低于硫酸亚铁或琥珀酸亚铁等其它补铁剂。

本发明的又一目的是提供含有上述组合物的保健品或食品，应用所述的保健品或食品有益于易患铁缺乏症的人群，特别是老人、儿童、妇女(特别是孕妇)加强营养，预防铁缺乏症。

在本发明的保健品或食品中，上述组合物的含量通常低于用于治疗时药剂中的剂量。

本发明的保健品或食品例如复合维生素和复合微量元素的混合制剂，其中以甘氨酸亚铁为铁剂来源，并以本发明所述的抗氧化剂作为必要的辅料；又如，各种含有本发明组合物的强化食品，如面包、饼干等。

本发明的药物组合物和其制剂解决了目前补铁剂普遍存在的两个主要问题：提高了生物利用度，相应的就降低了用药量；与此同时又解决了铁对肠胃道粘膜有刺激性的问题。特别是采用了咀嚼片的剂型，更便于患者携带和使用。

具体实施方式

下面的实施例用于进一步说明本发明，但本发明不限于此。

实施例1：制备片剂

组合物的组成：

甘氨酸亚铁            75g

维生素C               5g

硬脂酸镁              2g

微晶纤维素MCC(PH102)  118g

交联聚维酮            40g

制成                  1000片

                                      

制备工艺：

市售的、符合药用标准的上述原辅料经检验合格后，按上述配方称取上述主药和各辅料，首先将甘氨酸亚铁与微晶纤维素充分混合均匀后过100目筛。

将硬脂酸镁、交联聚维酮、维生素C混合后碾磨，过100目筛。再与微晶纤维素、甘氨酸亚铁末混合后压片。

实施例2：制备片剂

维生素C与维生素E、柠檬酸混合抗氧化剂更有利于抗氧化性作用，可促进补铁剂的吸收。

本实施例组合物的组成为：

甘氨酸亚铁            75g

维生素C               2g

维生素E               2g

柠檬酸                2g

硬脂酸镁              1g

微晶纤维素MCC(PH102)  108g

交联聚维酮            20g

环糊精                20g

羧甲基纤维素钠        10g

                                            

制成                  1000片

制备工艺：按上述组成称取适量原辅料，过100目筛备用。先将维生素C、维生素E、柠檬酸进行碾磨混合过筛；硬脂酸镁同环糊精、羧甲基纤维素钠碾磨混合过筛，然后与甘氨酸亚铁混合过100目筛，按照常规方法压片。

实施例3：制备片剂

组合物的组成是：

甘氨酸亚铁            75g

维生素C               2g

β胡萝卜素            2g

柠檬酸                1g

低聚果糖              10g

硬脂酸镁              1g

微晶纤维素MCC(PH102)  99g

环糊精                30g

羧甲基纤维素钠        20g

                                             

制成                  1000片

制备工艺：按上述处方称取适量原辅料，过100目筛备用。先将维生素C、维生素E、柠檬酸进行碾磨混合，再与环糊精、山梨醇、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，其余同实施例1制备片剂。

实施例4：制备片剂

组合物的组成是：

甘氨酸亚铁          73g

维生素C             2g

茶多酚              2g

柠檬酸              2g

硬脂酸镁            1g

羟乙基甲基纤维素    80g

乙基纤维素          30g

环糊精              30g

交联聚乙烯吡咯烷酮  20g

                                           

制成                 1000片

制备工艺：按上述处方称取适量原辅料，过100目筛备用。先将维生素C、维生素E、柠檬酸进行碾磨混合，硬脂酸镁同乙基纤维素、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，其余同实施例1制备片剂。

实施例5：制备片剂

组合物的组成是：

甘氨酸亚铁            75g

维生素C               2g

维生素E               1g

肌肽                  1g

聚乙二醇              1g

微晶纤维素MCC(PH102)  80g

羧甲基淀粉钠          30g

环糊精                30g

羧甲基纤维素钠        20g

                                              

制成                  1000片

制备工艺：按上述处方称取适量原辅料，过100目筛备用。先将维生素C、维生素E、肌肽进行碾磨混合，聚乙二醇同环糊精、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠混合，其余同实施例1制备片剂。

实施例6：制备咀嚼片

加入奶粉和适量甜味剂后，可将本发明组合物制成咀嚼片。

组合物的组成如下：

甘氨酸亚铁  80g

奶粉粉末    1000g

甘露醇      15g

山梨醇      10g

阿巴斯甜    5g

维生素C     2g

茶多酚      2g

柠檬酸                1g

聚乙二醇4000          2g

微晶纤维素MCC(PH102)  80g

甲基纤维素            40g

羟乙基甲基纤维素      30g

                                               

制成                  2000片

制备工艺：按上述处方称取适量原辅料，过100目筛备用。先将甘氨酸亚铁与微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、阿巴斯甜、奶粉粉末充分混合均匀后过筛。再将维生素C、茶多酚、柠檬酸进行碾磨混合，聚乙二醇4000同甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素混合，压片后制成咀嚼片。

实施例7：制备咀嚼片

组合物的组成是：

甘氨酸亚铁            80g

奶粉粉末              1000g

甘露醇                10g

山梨醇                10g

低聚果糖              10g

维生素C               2g

维生素E               2g

琥珀酸                1g

聚乙二醇6000          2g

微晶纤维素MCC(PH102)  100g

羟丙基甲基纤维素      30g

羧甲基淀粉钠          20g

                                                 

制成                  2000片

制备工艺：按上述处方称取适量原辅料，过100目筛备用。先将甘氨酸亚铁与微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、低聚果糖、奶粉粉末充分混合均匀后过筛。再将维生素C、维生素E、琥珀酸进行碾磨混合，聚乙二醇6000同羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠混合，压片后制成咀嚼片。

实施例8：制备包衣片剂

组合物的组成是：

甘氨酸亚铁            75g

维生素C               4g

硬脂酸镁              2g

微晶纤维素MCC(PH102)  100g

环糊精                20g

交联聚维酮            20g

羧甲基纤维素钠        10g

胃溶型薄膜包衣粉      适量

                                           

制成                  1000片

制备工艺：按上述处方称取适量原辅料，过100目筛备用。先将硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠、环糊精混合，其余同实施例1，制成片剂。

包衣：取胃溶型薄膜包衣预混剂(市售)，用50～80％的乙醇溶液配制成含量为5～15％的包衣液。将片剂置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷包衣液边吹热风(30～80℃，优选温度30～50℃)，置烘箱内，60℃干燥2～5小时(优选3小时左右)，即得包衣片剂。

Claims (10)

1.一种用作补铁剂的组合物，该组合物含有甘氨酸亚铁、抗氧化剂以及药用载体，所述的甘氨酸亚铁是甘氨酸与二价铁形成的络合物。

2.按照权利要求1所述的组合物，其中各组分的含量以重量百分数计，甘氨酸亚铁的含量为5～90％，抗氧化剂至少是甘氨酸亚铁的二十分之一，其余为药用载体。

3.按照权利要求2所述的组合物，其中以重量百分数计甘氨酸亚铁的含量优选为15～55％，抗氧化剂的含量与甘氨酸亚铁含量的重量比优选为1∶4～1∶20，其余为药用载体。

4.按照权利要求3所述的组合物，其中以重量百分数计甘氨酸亚铁的含量为20～40％，抗氧化剂的含量与甘氨酸亚铁含量的重量比为1∶10～1∶20。

5.按照权利要求1所述的组合物，其中所述的抗氧化剂选自维生素C、维生素E、柠檬酸、β胡萝卜素、茶多酚、丁基羟基茴香醚、肌肽、甘草提取物、迷迭香、丙酮酸、琥珀酸和酒石酸中的至少一种或其中任意二种或多种的组合；优选抗氧化剂选自维生素C、维生素E、柠檬酸、β胡萝卜素和茶多酚或其任意组合；更优选的抗氧化剂是维生素C、维生素E和柠檬酸的组合。

6.按照权利要求1所述的组合物，其中所述的药用载体包括赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，并可选择性地含有甜味剂或芳香剂，其中所述的崩解剂选自：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羧丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的至少一种或其中任意二种或多种的组合；所述的粘合剂选自：微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、环糊精和海藻酸钠中的至少一种或其中任意二种或多种的组合；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁中的至少一种或其中任意二种或多种的组合；如含有甜味剂和芳香剂时，所述的甜味剂选自：甘露醇、甜菊糖、山梨醇、木糖醇、阿巴斯甜、甜菊苷、麦芽糖醇、葡聚糖、葡萄糖醇、低聚果糖和低聚木糖中的至少一种或其中任意二种或多种的组合，以及芳香剂优选使用奶粉；其中优选的的崩解剂是交联聚维酮；优选的粘合剂是微晶纤维素；以及优选的润滑剂选用硬脂酸镁。

7.按照权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其中所述的组合物可制剂成适于口服的制剂。

8.按照权利要求7所述的组合物，其中所述的口服制剂是胶囊或片剂，优选的片剂是咀嚼片。

9.按照权利要求1-8任意一项所述的组合物用于制备补铁药剂的用途。

10.保健品或食品，其中含有权利要求1-8任意一项所述的组合物。