TWI589232B - 鐵纖維組成物、其製備方法及用途 - Google Patents
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Description
本申請案係關於用於胃腸(GI)道及於體外系統中吸附某些可得之標的物之醫藥組成物。
具有供治療用途之有利性質的鐵聚合複合物受到很大的關注。含葡聚糖、右旋糖、麥芽糖、蔗糖、及果糖之鐵複合物已成為一些專利及出版品的焦點。
紡織工業使用氧化鐵微粒作為染織物的顏料。此外，氧化鐵亦應用至紡織纖維上以試圖增加合成纖維的傳導性。
生物質(天然狀態或化學改良)可用以捕捉水污染物及營養物。
研究已顯示，吸附於合成過濾介質或生物質上的鐵可自水中移除磷酸鹽(Unnithan et al.,J.Appl.Polym.Sci.2002,84,2541-2553；Han et al.,6th Inter-Regional Conference on Environment-Water,“Land and Water Use Planning and Management,”Albacete,Spain,2003,pp.1-11)。將精製山楊木纖維以鐵鹽溶液處理證實了由測試溶液中移除(正)磷酸鹽的能力有限，但將纖維以羧甲基纖維素預處理接著以氯化亞鐵處理則可改善磷酸鹽結合能力(Eberhardt et al.Bioresource Technology 2006,97,2371-2376)。
Spengler等人於1994年(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,1994,32：733)說明藉使用氫氧化鈉作為催化劑將FeCl3‧6H2O連接至葡聚糖上以製備不可溶性氫氧化氧化鐵(III)多孔載體之方法。
美國專利5624668說明具有較佳分子量範圍約250,000至300,000道耳吞之橢圓形微粒以治療鐵缺乏症的羥基氧化鐵-葡聚糖組成物。
美國專利6022619說明形成紡織組成物之方法(其包含將氧化鐵塗料沈積於紡織基材上)，自水性溶液中沈積初生態氧化鐵(III)以於紡織基材上形成黏性塗料之方法。
美國專利7674780說明製備鐵-蔗糖複合物(實質上不含賦形劑)之方法，提供與蔗糖共同沈澱之鐵-蔗糖複合物之方法，及提供於水性溶液中之鐵-蔗糖複合物之方法。
美國專利公開第2008/0234226號說明含碳水化合物或其衍生物之鐵(III)複合化合物於製備供口服治療慢性炎性腸病，尤其是克隆氏症及潰瘍性結腸炎的病患之鐵缺乏狀態之醫藥上的用途。
美國專利公開第2010/0035830號說明除了鐵(II)外，亦含有鐵(III)之鐵-碳水化合物複合化合物，其製備方法，含彼之醫藥，及其於治療鐵缺乏性貧血之用途。
美國專利公開第2011/0086097號說明製造以澱粉及可溶性碳水化合物為基底之含鐵磷酸鹽吸附劑之製造方
法，尤其是，製造及離析聲稱可顯現藥理學性質之以鐵(III)為基底之磷酸鹽吸附劑之方法。
WO2009/078037說明製造鐵蔗糖複合物以治療貧血之方法。
碳水化合物與鐵化合物之複合物的製備已揭露於許多專利及出版品中，且通常涉及可於胃腸道中吸收以用於增加系統性鐵遞送以治療鐵缺乏性貧血之組成物。
高纖維飲食有利於健康。纖維可增加糞便的量而減輕便秘。其增加食物的體積而不會增加卡洛里含量。纖維可吸附水且在消化期間形成凝膠狀組成物，減緩胃及腸運送之排空，保護碳水化合物免於酵素分解，及延緩葡萄糖被胃腸道吸收。纖維之消耗可降低總膽固醇及LDL膽固醇。
美國農業部列出功能纖維作為可包括於飲食中之離析纖維來源(Dietary Reference Intakes for Energy,Carbohydrate,Fiber,Fat,Fatty Acids,Cholesterol,Protein,and Amino Acids(Macronutrients),2005,Chapter 7：Dietary,Functional and Total fiber.U.S.Department of Agriculture,National Agricultural Library and National Academy of Sciences,Institute of Medicine,Food and Nutrition Board)。
通常，纖維不會結合至礦物質及維生素，因此不會限制彼等被胃腸道吸收。但是證據顯示，纖維來源可增加礦物質被胃腸道所吸收，雖然此主題仍在積極研究中。一些
報告指出，纖維(尤其是菊糖型式)為大有可為之物質，其可協助改善人營養中可利用礦物質之吸收且幫助骨骼健康。
根據已公開之論文(Behall et al.1989,Diabetes Care 12：357-364；Spencer et al.1991,J Nutr 121：1976-1983；Greger JL,J Nutr.1999,129：1434S-5S；Coudray et al.J Nutr.2003,133：1-4；Raschka et al.Bone 2005,37(5)：728-35；Scholz-Ahrens et al.J Nutr.2007,137(11 Suppl)：2513S-2523S)，不可消化之寡醣已顯示可增加一些礦物質(鈣、鎂、一些情況下、磷)及痕量元素(主要為銅、鐵、鋅)之吸收。當對礦物質之需求高時，則吸收之刺激更為顯著。纖維如何調解此效應之不同機轉係諸如腸腔被短鏈脂肪酸酸化增加腸內礦物質之溶解度、吸收表面之擴大、主要於大腸中之鈣結合蛋白的表現增加等等。同時，Shah等人(2009,Diabetes Care,32：990-5)指出，纖維不會顯著地影響鈣及其他礦物質的吸收。
使用纖維與鐵創造出具有醫療及營養用途之有利性質的新穎化合物將是有價值的。
本文提供新穎組成物，其保留纖維之有利特徵且同時將纖維特性改變成可於胃腸道及於體外系統中吸附某些可得之標的物的物質組成。尤其，將鐵化合物連接至纖維以進一步改變或增加纖維特性之優勢。
因此，本文提供具有高含量鐵(II)及鐵(III)之鐵纖維複合組成物。
例示纖維包括天然纖維、人造纖維及其組合。這些纖維包括多重纖維型式，亦即含有各種不同纖維組成物之共聚物、三聚物或無規聚合物或者彼等可構成隨意地含有鐵化合物之纖維混合或複合材料。
化學上，膳食纖維係由非澱粉多醣諸如阿拉伯木聚糖、纖維素、及許多其他植物組份諸如抗性糊精、菊糖、木質素、蠟、幾丁質、果膠、β-葡聚糖、及寡醣所組成。
用於本文中之例示鐵化合物包括(但不限定於)乙酸亞鐵(II)、檸檬酸亞鐵(II)、抗壞血酸亞鐵(II)、草酸亞鐵(II)、氧化亞鐵(II)、碳酸亞鐵(II)、碳酸蔗糖亞鐵(II)、甲酸亞鐵(II)、硫酸亞鐵(II)、氯化亞鐵(II)、氯化鐵(III)、溴化亞鐵(II)、碘化亞鐵(II)、氟化鐵(III)、乙醯丙酮亞鐵(II)、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)、及其組合。
根據本申請案之鐵纖維組成物為寡或多核鐵複合物，其中該鐵原子經由氧原子及/或羥基彼此鍵結，且其中該鐵係鍵結至複合物中之纖維上及/或經由碳、氮及/或氫橋鍵鍵結。羥基橋亦對鐵(II)及/或鐵(III)具有高結合親合力。鐵纖維組成物亦可含有水鍵結成複合物或經由氫橋鍵鍵結。
根據本申請案之鐵纖維組成物的特徵為其鐵(II)及鐵(III)含量。此意指一些鐵係以2+之氧化程度存在且
一些以3+之氧化程度存在。因此稱之為‘混合價”組成物，其中金屬係以數種氧化一起存在。
一些實施例中，總鐵含量中之鐵(II)與鐵(1II)含量為至少2重量%。例如，總鐵含量中之鐵(II)與鐵(III)含量為2至50重量%、或3至50重量%、或3至25重量%、10至50重量%、或10至40重量%、或15至30重量%、或20至50重量%、或約10重量%、或約15重量%、或約20重量%、或約30重量%、或約40重量%、或任何其他範圍或彼些範圍內之值。一些實施例中，所選定之纖維與鐵化合物之重量比為約1：1至約1：10。例如，約1：2、或約1：3、或約1：4、或約1：5、或約1：6、或約1：7、或約1：8、或約1：9、或任何其他比或值。組成物中之纖維含量為10至98重量%，例如，約10至80重量%、約50至90重量%、約60至90重量%、約70至85重量%、約35至65重量%、約40至60重量%、約45至55重量%、或約20重量%、或約30重量%、或約40重量%、或約50重量%、或任何其他範圍或彼些範圍內之值。
鐵纖維組成物中之水含量依乾燥狀況而定最多可為10重量%。例如，水含量約2至8重量%、約3至7重量%、約2至5重量%、或約5至10重量%、或彼些範圍內之任何其他範圍。
一些實施例中，鐵纖維組成物包含於生理學或藥學上可接受之載體中、於複合物或其藥學上可接受之鹽中之亞
鐵(Fe2+)及/或鐵(Fe3+)化合物及膳食纖維。這些組成物可用於經由生物體內(in vivo)、體外(extracorporeal)、生物體外(ex vivo)、或試管內投服予有此需求之個體以吸附不期望的物質包括(但不限定於)鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀、鈉、及感染物中的毒素。
該鐵纖維組成物包含至少2重量%鐵(II/III)與3至50重量%鐵(II/III)，10至80重量%纖維。一些方面，組成物已於鹼性條件下處理。鐵(II/III)係存在於可提供接近分析物之複合物中。
一實施例中，鐵纖維複合組成物包含2至50重量%之鐵及50至98重量%之一或多種纖維。
一實施例中，鐵纖維複合組成物包含10至50重量%之鐵及50至90重量%之一或多種纖維。
一實施例中，鐵纖維複合組成物包含10至40重量%之鐵及60至90重量%之一或多種纖維。
一實施例中，鐵纖維複合組成物包含15至30重量%之鐵及70至85重量%之一或多種纖維。
一實施例中，鐵纖維複合組成物調配成醫藥。
另一實施例中，鐵纖維複合組成物適於經口投服。
另一實施例中，供治療個體之有效量為約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天。
一實施例中，係提供適於哺乳動物之包含至少400毫克本文所述鐵纖維組成物的基本醫藥食品。該醫藥食品可為如下所詳述之液態溶液、粉末、棒、圓片、於適當液體
中之懸浮液、或於適當乳膠(emulsion)之形式。一些實施例中，醫藥食品可進一步包含一或多種額外之選自包括(但不限定於)下列群組之成分：天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠、及/或甜味劑。
另一實施例中，係提供治療受血中增高之鈣、磷酸鹽、鉀、鈉超出正常範圍外之異常礦物質體內平衡所苦的病患之方法，其包含投服治療有效量之醫藥食品。
再另一實施例中，係提供治療罹患高血脂症的病患之方法，其包含投服治療有效量之基本醫藥食品。
另一實施例中，係提供治療受胃腸道中感染物中之毒素所苦的病患之方法，其包含將治療有效量之基本醫藥食品投服予有此需求之病患。
另一實施例中，係提供治療受異常之選自葡萄糖、胰島素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦體素濃度之代謝參數所苦的病患之方法，其包含投服有效量之基本醫藥食品。
一些方面，基本醫藥食品係投服總食用份量至少0.01克/公斤/天且最多約20克/公斤/天之基本醫藥食品之量每日予病患。
一實施例中，鐵纖維複合組成物之總量係以單一劑量或多重劑量每日給予個體。
另一方面，係提供適於哺乳動物之包含至少400毫克
鐵纖維組成物的食物補充品。該食物補充品可為如下所詳述之液態溶液、粉末、棒、圓片、於適當液體中之懸浮液、或於適當乳膠中之形式。一些實施例中，食物補充品可進一步包含一或多種額外之選自包括(但不限定於)下列群組之成分：天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠、及/或甜味劑。
另一實施例中，係提供治療受血中增高之鈣、磷酸鹽、鉀、鈉超出正常範圍外之異常礦物質體內平衡所苦的病患之方法，其包含投服治療有效量之食物補充品。
再另一實施例中，係提供保持骨骼健康之方法，其包含投服有效量之食物補充品予個體。
另一實施例中，係提供保持正常脂肪變化及心血管健康之方法，其包含提供有效量之食物補充品予個體。
本說明書提供保持正常體重之方法，其包含提供有效量之食物補充品予個體。
進一步實施例中，係提供保持正常代謝參數諸如葡萄糖、胰島素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦體素濃度之方法，該方法包含提供有效量之食物補充品予個體。
某些方面，食物補充品係以至少0.75克/天且最多1500克/天之食物補充品的量每日投服予個體。
另一方面，係提供製備所揭露組成物之方法。通常，一實施例中，將鐵鹽或鐵鹽混合物與纖維載體於酸性條件
下、於約1.0至約6.0之pH範圍內(例如，約1至約4，或約1至約3)一起混合。將鹼鹽加至混合物中。藉任何方法將所得溶液去除過量殘屑、鹽、雜質等等予以純化，以得具有介於約2%至約50%間之基本鐵濃度的鐵纖維複合物。
用以達到約1至約3之pH範圍內的酸可選自鹵化氫及其水性溶液之群組，包括(但不限定於)：氫氯酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI)；鹵素含氧酸諸如次氯酸(HClO)、亞氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、過氯酸(HClO4)、及溴和碘之相應酸；硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟銻酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、鉻酸(H2CrO4)、及硼酸(H3BO3)。其他酸可於本文考慮且可由熟諳此藝者輕易鑑定。
將纖維與鐵化合物於酸性條件下混合後，可將鹼鹽加至纖維/鐵混合物中以改變pH至至少3。一些方面，將鹼鹽加至纖維/鐵混合物中以使溶液之pH達到大於約3至不大於約12之範圍內。鹼碳酸鹽及鹼金屬氫氧化物為本文可用之例示鹼物質，然而其他者亦可考慮。鹼可選自以下之群組，包括(但不限定於)：氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、氫氧化鎂(Mg(OH)2)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳
酸鎂(MgCO3)、及碳酸鈉(Na2CO3)。鹼可包含足以改變混合物之pH到期望範圍之鐵纖維混合物總重之任何重量%。
反應混合物之溫度在約20℃至約100℃之範圍內，例如，約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、或約100℃。時間間隔在約60分鐘至約48小時之範圍內，例如，約2小時、約3小時、約4小時、約6小時、約8小時、約12小時、約18小時、約24小時、約30小時、約36小時、約42小時、或約48小時。
現將詳細提出本發明之代表性實施例。雖然本發明將與列舉之實施例一起說明，但應了解，本發明不希望只限制在彼些實施例中。相反地，本發明意在涵蓋可包括在如同申請專利範圍所定義之本發明範圍內的所有替代物、修飾物、及同等物。因此，有各種不同之本文所述組成物的適當配方。這些配方為例示而絕非限制。再者，熟諳此藝者理解，組成物及/或其鹽之投服路徑包括(但不限定於)經口或消化道投服。雖然可使用大於一種以上之路徑，但在既定狀況下，特定路徑可比其他路徑提供更立即且更有效的反應。
熟諳此藝者了解許多類似或同等於本文所述者之方法及材料，其可用於或在本發明之操作範圍內。本發明絕不
只限制在所述之方法及材料中。
除非另有定義，否則本文所用之技術及科學術語具有如同熟諳本發明所隸屬技藝者一般理解者相同的定義。雖然類似或同等於本文所述者之任何方法、裝置及材料均可用於本發明之操作及測試中，然而現將說明較佳之方法、裝置及材料。
本申請案中所引述之所有公開、公告之專利文件、及專利申請案均指示本申請案所相關之技藝的技術水平。本文中所引述之所有公開、公告之專利文件、及專利申請案均併入以供相同程度之參考，就如同每一所指定之個別公開、公告之專利文件、及專利申請案係具體且個別地併入以供參考。
除非內容中另有明白規定，否則本申請案(包括附加之申請專利範圍)中所用之單數形式均包括複數，且可與“至少一種”及“一或多種”交替使用。因此，有關“一種膳食纖維”包括膳食纖維混合物，有關“一種鐵複合物”包括鐵複合物之混合物等等。
本文中所用之“約”為熟諳此藝者所了解且將依其所被使用之上下文而有一些程度之變化。如果熟諳此藝者對此術語之使用無法因其上下文而清楚時，則“約”意指最多為特定術語之正或負10%。
除非另有指定，否則本文中值的範圍之列舉僅意在充作個別地對每個落在該範圍內的個別值之速記法，且每一個別的值均併入本說明書中就猶如其在本文中被個別引述
一樣。
除非在本文中另有指定或另在上下文中清楚否定，否則本文中所述之所有方法均可以任何適當順序進行。除非另有請求，否則本文所提供之任何及所有實施例、或例示語言(例如“諸如”)之使用僅意在較佳地闡述本發明而非對本發明之限制。本說明書中沒有語言應被解釋成表示為對本發明之操作而言為基本之任何未申請專利成分。
本文中之術語“包含”、“包括”、“含有”及其任何變化意在涵蓋非獨佔性內含物，以使得包含、包括或含有成分或成分列表之製法、方法、製法產物、或物質組成並非僅包括彼些成分，而亦可包括此製法、方法、製法產物、或物質組成中未明顯列出或固有之其他成分。
本文揭露複合至纖維上以進一步改變或增加膳食纖維特性之優勢的鐵化合物。因此，本文提供具有高含量鐵(II)及鐵(III)之鐵纖維組成物。例示纖維包括天然纖維、人造纖維及其組合。聚合複合物可為非晶形、晶狀且含有10%至90%非晶形及10%至90%晶狀範圍內之非晶形及晶狀區域二者的微相區(microdomain)。鐵(II)及鐵(III)的所在位置可在非晶形或晶狀區域或此二區域內。
膳食纖維意指植物食品之難消化部分。本文中所用之“膳食纖維”包括(但不限定於)非澱粉多醣諸如阿拉伯木聚糖、纖維素、及許多其他植物組份諸如抗性糊精、菊糖、木質素、蠟、幾丁質、果膠、β-葡聚糖、及寡醣。膳食纖維可為天然存在、合成或其混合物。
例示之鐵化合物包括(但不限定於)乙酸亞鐵(II)、檸檬酸亞鐵(II)、抗壞血酸亞鐵(II)、草酸亞鐵(II)、氧化亞鐵(II)、碳酸亞鐵(II)、碳酸蔗糖亞鐵(II)、甲酸亞鐵(II)、硫酸亞鐵(II)、氯化亞鐵(II)、氯化鐵(III)、溴化亞鐵(II)、碘化亞鐵(II)、氟化鐵(III)、乙醯丙酮亞鐵(II)、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)、及其組合。
根據一實施例之鐵纖維組成物或複合物為寡或多核鐵組成物，其中該鐵原子經由氧原子及/或羥基彼此鍵結，且其中該鐵係鍵結至纖維上成為複合物及/或經由碳、氮或氫橋鍵鍵結。羥基橋亦對鐵(II)及/或鐵(III)具有高結合親合力。鐵纖維組成物亦可含有水鍵結成複合物或經由氫橋鍵鍵結。
根據本發明之鐵纖維組成物的特徵為其鐵(II)及鐵(III)含量。此意指一些鐵係以2+之氧化程度存在且一些以3+之氧化程度存在。因此稱之為“混合價”化合物，其中金屬係以數種氧化度一起存在。
一些實施例中，鐵纖維組成物的總鐵含量中之鐵(II)與鐵(III)含量為至少2重量%。例如，總鐵含量中之鐵(II)與鐵(III)含量為2至50重量%、或3至50重量%、或3至25重量%、或20至50重量%、或10至50重量%、或10至40重量%、或15至30重量%、或約10重量%、或約15重量%、或約20重量%、或約30重量%、或約40重量%、或任何其他範圍或彼些範圍內之
值。一些實施例中，所選定之纖維與鐵化合物之重量比為約1：1至約1：10。例如，約1：2、或約1：3、或約1：4、或約1：5、或約1：6、或約1：7、或約1：8、或約1：9、或任何其他比或值。組成物重量中之纖維含量為10至98重量%，例如，約10至80重量%、約50至90重量%、約60至90重量%、約70至85重量%、約35至65重量%、約40至60重量%、約45至55重量%、或約20重量%、或約30重量%、或約40重量%、或約50重量%、或任何其他範圍或彼些範圍內之值。鐵(II)與鐵(III)位在纖維的表面上及於散纖維中。所選定之纖維表面相對於散纖維內之鐵含量重量比可為10至90重量%或90至10重量%及二者中間。與其他位置相比，鐵纖維組成物之作用不會因為鐵位在某一位置而受到影響。
鐵纖維組成物中之水含量依乾燥狀況而定最多可為10重量%。例如，水含量約2至8重量%、約3至7重量%、約2至5重量%、或約5至10重量%、或彼些範圍內之任何其他範圍。
一些實施例中，鐵纖維組成物包含於生理學或藥學上可接受之載體中、於複合物或其藥學上可接受之鹽中之亞鐵(Fe2+)及/或鐵(Fe3+)化合物及膳食纖維。製備醫療配方之組成物可為不含鐵之纖維與含鐵(II)及鐵(III)之纖維的混合物。含鐵之纖維量依本申請案而為1至100重量%。這些組成物可用於經由生物體內(in vivo)、體外(extracorporeal)、生物體外(ex vivo)、或試管內
投服予有此需求之個體以吸附不期望的物質包括(但不限定於)鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀、鈉、以及感染物中的毒素。該鐵纖維組成物包含至少2重量%鐵(II/III)與3至50重量%鐵(II/III)，10至80重量%纖維。一些方面，該組成物進一步已於鹼性條件下處理。
本文中所用之“鐵”化合物、其鹽、鐵纖維複合物或組成物，術語“鐵”均包括鐵(II)或亞鐵及鐵(III)或鐵化合物二者或其組合。
本文中所用之術語“液體”包括(但不限定於)水、體液、水性及有機溶劑、水性及有機溶液。
一實施例中，係提供適於哺乳動物之包含至少400毫克本文所述鐵纖維組成物的醫藥食品。該醫藥食品可為如下所詳述之液態溶液、粉末、棒、圓片、於適當液體中之懸浮液、或於適當乳膠中之形式。一些實施例中，醫藥食品可進一步包含一或多種額外之選自包括(但不限定於)下列群組之成分：天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠、及/或甜味劑。
本文中所用之術語“醫藥食品”如同於Orphan Drug Act(21 U.S.C.360ee(b)(3))之章節5(b)中所定義，為“經調配以於醫師監督下由腸部消耗及投服且旨在對特殊營養需求的疾病或病況進行特定飲食管理的食品，該食品以已認可之科學原理為基準，為醫學評估所確認”。
適於口服之配方在本文中係說明以供闡述之目的。口
服配方可包括(a)液態溶液，諸如有效量之其組成物溶於稀釋劑諸如水、鹽水、或柳橙汁中；(b)膠囊、香袋(sachet)、片劑、錠劑、及含片，每一者含有預定量之活性成分，呈固狀或顆粒狀；(c)粉末；(d)於適當液體中之懸浮液；(e)奈米或微米微粒；及(f)適當乳膠。液態配方可包括稀釋劑，諸如水及醇類，例如，乙醇、苄醇、及聚乙烯醇類，加入或未加入藥學上可接受之表面活性劑。膠囊形式可為含有(例如)表面活性劑、潤滑劑、及惰性載體、諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣、及玉米澱粉之一般硬或軟殼明膠型式。片劑形式可包括一或多種乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、微晶纖維素、金合歡膠、明膠、瓜爾膠、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、濕化劑、防腐劑、增香劑、及藥學上可相容之賦形劑。錠劑形式可包括於調味劑通常為蔗糖及金合歡膠及黃蓍膠中之活性成分，且錠片包括於惰性藥基諸如明膠及甘油、或蔗糖及金合歡膠中之活性成分，乳膠、凝膠等等除了活性成分外，亦含有諸如技藝中已知之賦形劑。
組成物可於該天之任何時間消耗，例如作為餐食，或在餐食之前、之期間、或之後消耗。
本文所述之本發明組成物可於試管內投服至體外系統以於體外系統中吸附某些可得之標的物。再者，本發明組成物可於生物體內或生物體外投服予個體。
本發明組成物可投服予細胞，例如個體之細胞。個體包括(例如)細菌、酵母菌、黴菌、植物、及哺乳動物。一些實施例中，個體為哺乳動物。哺乳動物包括(但不限定於)囓齒目(order Rodentia)，諸如鼷鼠；及兔形目(order Logomorpha)，諸如兔；食肉目(order Carnivora)，包括貓科動物(貓)及犬科動物(犬)；偶蹄目(order Artiodactyla)，諸如牛科動物(母牛)及豬科動物(豬)；奇蹄目(order Perssodactyla)，包括馬科動物(馬)；靈長目(order Primats)、新世界猴(Ceboids)、或猴(Simioids)；類人猿目(order Anthropoids，人及猿)。舉例來說，哺乳動物為人。再者，個體可為任何前述個體包括哺乳動物(例如人)之未誕生的後代，此情況下，可於子宮內進行個體或個體細胞之篩選，或將組成物投服予該個體或個體之細胞。
組成物之量或劑量必需足以於合理的時間框架內影響醫療或預防反應。適當的劑量將依待治療或預防之疾病或痛苦之特性及嚴重度，以及其他因素而定。例如，劑量亦依投服特定組成物可能伴隨之任何不利副作用的存在、特性及程度而決定。最終，主治醫師將考量各種因素，諸如年齡、體重、一般健康狀況、飲食、性別、待投服之組成物、投服路徑、及待治療病況之嚴重度來決定本發明組成物之劑量以治療每一個別病患。組成物之例示劑量為病患可耐受而不會招致嚴重副作用的最大量。一般劑量可(例如)為約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天。
本組成物可用於任何目的包括(但非限制)疾病或病況之治療、預防、或診斷，可用於治療、預防、或診斷疾病或病況的化合物之篩選，或疾病或病況之基本機轉或原因的研究，此研究可用於(例如)發展治療、預防、或診斷疾病或病況的方法。不希望被任何特定理論所束縛，咸信本發明組成物特別有用於涉及胃腸道中或體外系統中某些可得之標的物的吸附之疾病及病況。
“診斷”及其變化意指以個體有關之一或多種徵象、症狀、數據、或其他資訊為基礎，對個體之健康狀態或病況的察覺、測定、或確認。個體之健康狀態可診斷為健康/正常(亦即診斷為疾病或病況不存在)或診斷為生病/異常(亦即診斷為疾病或病況存在、或特徵之評估)。術語“診斷”等等涵蓋有關於特定疾病或病況，疾病之最初察覺；疾病之特徵化或分類；疾病之進展、緩解、或再發或再活化的察覺；治療或醫療之投服予個體後之疾病反應之察覺。疾病或病況之診斷包括將具有該疾病或病況之個體與不具有該疾病或病況之個體區分。
“預後”及其變化意指具有疾病或病況之個體的疾病或病況之未來過程的預測(亦即預測病患活存率)，且此術語涵蓋對治療或醫療投服予病患的疾病反應之評估。“預後”及其變化亦意指預測個體於未來預選定之時間點的疾病證據(EVD)或無疾病證據(NED)。預後之日可稱之為時間點1(TP1)，且預選定之未來時間點可稱之為時間點2(TP2)且可包括特定之未來日期或日期範圍，例
如治療後之追蹤。
“評估”及其變化涵蓋已治療個體之復發的“診斷”、“評估"、“預後”及監測。“評估”可包括下列任一者1)診斷，亦即最初察覺疾病或病況之存在或不存在；2)於時間點1(TP1)預後，於時間點2(TP2)之未來治療結果，亦即時間點2(TP2)可追隨在醫療之後；3)於該疾病或病況之表觀治癒後，察覺或監測疾病之進展或再發，亦即其中“於表觀治癒後監測”意指於他或她接受成功治療後的一個時間點測試該個體，及/或4)察覺活性疾病潛伏感染之進展。
本文所用之“治療”意指以本發明進行之介入以預防病症之發展或改變病症之病理學。因此，“治療”意指醫療性及預防性評量。需要治療者包括己患有病症者以及待預防病症者。
本文所用之“醫療”意指以本發明進行之介入以預防病症之發展或改變病症之病理學。“醫療”意指以特定疾病戰鬥藥劑以針對特定疾病之各種方法。例如，標靶醫療可包括將於生理學上可接受之載體中之鐵纖維組成物經由生物體內(in vivo)、體外(extracorporeal)、生物體外(ex vivo)、或試管內提供予有此需求之個體以吸附不期望的物質包括(但不限定於)鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀、鈉、及感染物中的毒素。
本文中所用之術語“藥學上可接受”意指經由美國聯邦政府或州政府之管理機構所認可或於美國藥典或其他一般
認知之用於動物及更尤其哺乳動物之藥典中所列出。術語“載體”意指與醫療劑一起投服之稀釋劑、輔劑、賦形劑、或載劑且包括(但不限定於)無菌液體諸如水及油類等。
如同本文中所用之術語“生理學上可接受之載體”意指常與藥劑一起使用之任何載體或賦形劑。此載體或賦形劑包括(但不限定於)油類、澱粉、蔗糖及乳糖。
“藥學上可接受之鹽”或鐵纖維組成物之“鹽”為所揭露之含有離子鍵之組成物的產物，且常係藉令所揭露之組成物與適於投服予個體之酸或鹼反應而製得。“藥學上可接受之鹽”可包括(但不限定於)酸加成鹽包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷磺酸鹽、芳磺酸鹽、芳烷磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、及酒石酸鹽；鹼金屬陽離子諸如鋰、鈉、鉀，鹼土金屬鹽諸如鎂或鈣，或有機胺鹽。
“藥學組成物”為包含所揭露組成物之適於投服予個體之形式的配方。本發明之藥學組成物較佳係調配成可與所欲之投服路徑相容。
本文中所用之術語“治療有效量”通常意指改善本文所述之待預防、待減輕、或待治療之病症的至少一種症狀所需之量。與本文所述組成物有關之詞組“治療有效量”應意指組成物投服予顯著數目之有此治療需求之病患後能提供具體藥理學反應之劑量。要強調的是，投服予特定個體之治療有效量於特定情況下並非都有效以治療本文所述之病
況/疾病，即使此劑量被熟諳此藝者視為是治療有效量。
因此，一方面係提供治療可因於胃腸道及於體外系統中吸附某些可得之標的物而得利之疾病之方法。該方法包含投服治療有效量之本說明書組成物予有此需求的病患。前述方法適用於罹患疾病或有發展疾病危險性之個體或病患，該疾病為諸如可因於胃腸道及於體外系統中吸附某些可得之標的物而得利之疾病。此疾病包括(但不限定於)骨疾、心血管疾病、與腎病有關之心血管併發症、內皮功能障礙、副甲狀腺機能亢進、高血鈣症、高磷酸鹽血症、免疫病症、左心室肥大、增生疾病、蛋白尿、腎病、病毒感染、細菌感染、肌內骨骼病症、高血壓、高三酸甘油酯血症、脂肪病症、高脂蛋白血症、高血脂症、異常血脂症、糖尿病、高膽固醇血症、多發性硬化、骨髓造血不良症候群、近端肌肉病變、早老症、代謝症候群、胰島素抗性、肥胖症。疾病之一或多種症狀在投服本組成物之後受到預防、減輕、或消除，因此有效以治療或預防疾病達至少一些程度。
病患或個體可為任何動物、馴養動物、家畜或野生，包括(但不限定於)貓、狗、馬、豬及牛，且較佳為人病患。如同本文中所用之術語病患及個體可交替使用。
另一方面係提供製備所揭露組成物之方法。通常，一實施例中，將鐵鹽或鐵鹽混合物與纖維載體於酸性條件下、於約1.0至約6.0之pH範圍內(例如，約1至約4，或約1至約3)一起混合。將鹼鹽加至混合物中。藉任何
適當方法將所得溶液去除過量殘屑、鹽、雜質等等予以純化，以得具有介於約2%至約50%間之基本鐵濃度的鐵纖維複合物。
用以達到約1至約3之pH範圍內的酸可選自鹵化氫及其溶液之群組，包括(但不限定於)：氫氯酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI)；鹵素含氧酸諸如次氯酸(HClO)、亞氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、過氯酸(HClO4)、及溴和碘之相應酸；硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟銻酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、鉻酸(H2CrO4)、及硼酸(H3BO3)。其他酸可於本文考慮且可由熟諳此藝者輕易鑑定。
將纖維與鐵化合物於酸性條件下混合後，可將鹼鹽加至纖維/鐵混合物中以改變pH至至少3。各種實施例中，將pH調整到大於約3及小於約12之範圍內。鹼碳酸鹽及鹼金屬氫氧化物為本文可用之例示鹼物質，然而其他者亦可考慮。鹼可選自以下之群組，包括(但不限定於)：氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、氫氧化鎂(Mg(OH)2)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳酸鎂(MgCO3)、及碳酸鈉(Na2CO3)。鹼可包含足以改變混合物pH之鐵纖維混合物總重之任何重量%。
反應混合物之溫度在約20℃至約100℃之範圍內，例
如，約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、或約100℃。時間間隔在約60分鐘至約48小時之範圍內，例如，約2小時、約3小時、約4小時、約6小時、約8小時、約12小時、約18小時、約24小時、約30小時、約36小時、約42小時、或約48小時。
下列提供之實施例僅供闡述之目的而不欲限制在如同附加申請專利範圍所定義之本申請案範圍內。本文所述之所有實施例均使用熟諳此藝者所詳知且常規之標準技術進行。
製備0.5克/毫升濃度、於pH1-3範圍內之於水中的氯化鐵(FeCl3)水性溶液(FeCl3‧6H2O，Sigma 087K0204)。
將0.5克膳食纖維(例如，Ultimate纖維或同等物)與12.5毫升氯化鐵(FeCl3)溶液(pH<3)混合，再令混合物於搖動器中搖動1小時，或邊搖動邊於室溫下24小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
在對照組方面，將0.5克纖維與10毫升水混合。將混合物於室溫下徐緩搖動24小時。
使用食物脫水機將材料乾燥24小時。
將1毫升含10 mM磷酸鹽之D-PBS(Invitrogen)與0.08克乾燥組成物加至每一樣品中，再於室溫下保溫至少1小時。離心再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，充分混合，離心再收集上層液。重覆上述過程5次。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定上層液中之磷酸鹽濃度。
圖1展示不含鐵化合物之纖維與培育1小時或24小時後之鐵纖維製劑之間對其於吸附磷酸鹽之效應的比較。FeCl3-纖維-1小時組成物中，於6份上層液中吸附的磷酸鹽為184微莫耳/克乾燥材料。FeCl3-纖維-24小時組成物中，於6份上層液中吸附的磷酸鹽為218微莫耳/克乾燥材料。不含FeCl3之纖維組成物則吸附0微莫耳磷酸鹽。圖2展示不含鐵化合物之纖維(管4)及FeCl3-纖維-24小時(管6)之照片。
製備0.5克/毫升濃度、較佳於pH1-3範圍內之於水中的氯化鐵(FeCl3)水性溶液。
將0.5克纖維與5克氯化鐵(FeCl3)於10毫升水中混合。將混合物於室溫下徐緩搖動24小時或48小時。將0.1克氫氧化鉀(KOH)加入。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止(使用
離心法或藉通過濾紙中過濾)。
在對照組方面，將0.5克纖維與10毫升水混合。將混合物邊搖動於室溫下培育48小時。將0.1克氫氧化鉀(KOH)加入。以水清洗直至上層液之pH=7為止。
使用食物脫水機將材料乾燥24小時。
將1毫升含10 mM磷酸鹽之D-PBS(Invitrogen)與0.08克乾燥組成物加至每一樣品中，再於室溫下保溫至少1小時。離心再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，充分混合，離心再收集上層液。重覆上述過程5次。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定上層液中之磷酸鹽濃度。
圖3展示不含鐵化合物之纖維與培育24小時或48小時後之鐵纖維製劑之間對其於吸附磷酸鹽之效應的比較。FeCl3-纖維-48小時組成物中，於6份上層液中吸附的磷酸鹽為118微莫耳/克乾燥組成物磷酸鹽。FeCl3-纖維-48小時組成物中，於6份上層液中吸附的磷酸鹽為118微莫耳/克乾燥材料。FeCl3-纖維-24小時組成物中，於6份上層液中吸附的磷酸鹽為212微莫耳/克乾燥材料。以氫氧化鉀(KOH)處理之單獨纖維於6份上層液中吸附的磷酸鹽為28微莫耳/克乾燥材料。圖4展示單獨纖維(管1)相對於FeCl3-纖維-48小時樣品(管2)及FeCl3-纖維-24小時樣品(管6)之物理外觀。
將0.5克或1克纖維與5克氯化鐵(FeCl3)於10毫升水中混合。將混合物邊搖動邊於室溫下培育24小時。將0.67克氫氧化鈉(NaOH)之1毫升水液加入。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
以另外之氫氧化鈉(NaOH)調整pH直至pH=7為止。然後以水清洗再兩次(藉離心法)。
取出約1克之濕材料。將0.5毫升D-PBS加入，再培育30分鐘，充分混合，離心，再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，充分混合，離心再收集上層液。重覆上述過程3次。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，培育10分鐘，離心再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，培育30分鐘，離心再收集上層液。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定上層液中之磷酸鹽濃度。
圖5展示1：10比之纖維：FeCl3相對於1：5比之纖維：FeCl3之間對其於吸附磷酸鹽之效應的比較。纖維：FeCl3=1：10之組成物吸附27微莫耳磷酸鹽/克濕組成物。纖維：FeCl3=1：5之組成物吸附14微莫耳磷酸鹽。圖6展示兩種製劑(管1：1：10組成比之纖維：FeCl3。管2：1：5組成比之纖維：FeCl3)之物理外觀。
將2克或3克纖維與5克氯化鐵(FeCl3)於30毫升水中混合。將混合物邊搖動邊於室溫下培育2小時。將0.3克氫氧化鉀(KOH，pH約4.5)加入。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
以氫氧化鈉(NaOH)調整pH直至pH=7為止。然後以水清洗再兩次(藉離心法)。
取出約1克之濕材料。將0.5毫升D-PBS加入，再培育30分鐘，充分混合，離心，再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，充分混合，離心再收集上層液。重覆上述過程3次。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，培育10分鐘，離心再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，培育30分鐘，離心再收集上層液。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定上層液中之磷酸鹽濃度。
圖7展示纖維：FeCl3=2：5組成物相對於纖維：FeCl3=3：5組成物之間對其於吸附磷酸鹽之效應的比較。纖維：FeCl3=2：5之組成物吸附9微莫耳磷酸鹽/克濕材料。纖維：FeCl3=3：5之組成物吸附10微莫耳磷酸鹽。圖8展示兩種製劑(管3：纖維：FeCl3=2：5之組成物。
管4：纖維：FeCl3=3：5之組成物)之物理外觀。
將4克或5克纖維與5克氯化鐵(FeCl3)於110毫升水中混合。將混合物邊搖動邊於室溫下培育2小時。將氫氧化鈉(NaOH)加入至pH=9。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止(pH=7.0)。
取出約1克之濕材料。將0.5毫升D-PBS加入，再培育30分鐘，充分混合，離心，再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，充分混合，離心再收集上層液。重覆上述過程4次。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，培育30分鐘，離心再收集上層液。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定上層液中之磷酸鹽濃度。
圖9展示纖維：FeCl3=4：5組成物相對於纖維：FeCl3=1：1組成物之間對其於吸附磷酸鹽之效應的比較。纖維：FeCl3=4：5之組成物吸附25微莫耳磷酸鹽/克濕材料。纖維：FeCl3=1：1之組成物吸附25微莫耳磷酸鹽。
取出約1克之實施例5中的纖維：FeCl3=1：1組成物。將0.5毫升D-PBS加入。一管中，將2微升12.5N氫
氧化鈉(NaOH)加入。另一管中，將2微升濃氫氯酸(HCl)加入。另一管中，將2微升濃乙酸加入。於室溫下培育30分鐘，充分混合，測量pH，離心再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中。藉將如上所述之12.5N氫氧化鈉(NaOH)、濃氫氯酸(HCl)或濃乙酸加至相應之管中以調整pH。充分混合，測量pH，離心再收集上層液。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，充分混合，離心再立即收集上層液，重覆3次。
將0.5毫升D-PBS加至沈澱物中，培育30分鐘，離心再收集上層液。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定上層液中之磷酸鹽濃度。圖10展示纖維：FeCl3=1：1組成物於不同pH下之磷酸鹽結合性質。表1總結其數據。
將0.5克纖維與5克氯化鐵(FeCl3)於10毫升水中混合。將混合物於室溫下培育過夜。將0.1克氫氧化鉀(KOH)加入。混合，再於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
在對照組方面，將0.5克纖維與10毫升水混合。將混合物於室溫下培育過夜。將0.1克氫氧化鉀(KOH)加入。混合，再於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
由每一樣品中移出1克濕纖維混合物至柱上；將含10 mM磷酸鹽之D-PBS(Invitrogen)加入。於室溫下培育至少1小時。以1毫升/分液之量收集分液。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定分液中之磷酸鹽濃度。
圖11展示不含鐵化合物之纖維與鐵纖維製劑之間對其於吸附磷酸鹽之效應的比較。該圖展示未結合之磷酸鹽(而不是結合之磷酸鹽)。分液中所吸附之磷酸鹽為49微莫耳/克濕材料。單獨纖維組成物並不吸附磷酸鹽。
將100克膳食纖維(例如Organic Triple纖維或同等物)與500克氯化鐵(FeCl3)於1.5升水中混合。將混合物於室溫下培育過夜。將10克氫氧化鉀(KOH)加入。混合，再於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
在對照組方面，將100克纖維與1.5升水混合。將混合物於室溫下培育過夜。將0.1克氫氧化鉀(KOH)加入。混合，再於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
由每一樣品中移出1克濕材料(1克濕纖維=0.12克乾纖維)至柱上，將含10 mM磷酸鹽之D-PBS(Invitrogen)加入。於室溫下培育至少1小時。以1毫升/分液之量收集分液。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定分液中之磷酸鹽濃度。
圖12展示不含鐵化合物之纖維與鐵纖維製劑之間對
其於吸附磷酸鹽之效應的比較。該圖展示未結合之磷酸鹽(而不是結合之磷酸鹽)。分液中所吸附之磷酸鹽為47微莫耳/克濕材料。
將100克膳食纖維與100克氯化鐵(FeCl3)於2.2升水中混合。將混合物邊搖動邊於室溫下培育24小時。將46克氫氧化鈉(NaOH)加入。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。使用食物脫水機將材料乾燥24小時。
將4毫升含20.4 mM磷酸二氫鉀(KH2PO4)及23.9 mM磷酸氫二鉀(K2HPO4)之磷酸鹽溶液與1克乾燥組成物加入，再於室溫下培育至少1小時。離心再收集上層液。
在對照組方面，將1克膳食纖維美達施(Metamucil)與4毫升含20.4 mM磷酸二氫鉀(KH2PO4)及23.9 mM磷酸氫二鉀(K2HPO4)之磷酸鹽溶液混合，再於室溫下培育至少1小時。液體部分完全被美達施(Metamucil)所吸收。因此，將另2毫升含20.4 mM磷酸二氫鉀(KH2PO4)及23.9 mM磷酸氫二鉀(K2HPO4)之磷酸鹽溶液加入。離心再收集上層液。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定上層液中之磷酸鹽濃度。圖13展示鐵纖維組成物與美達施(Metamucil)之間對吸附磷酸鹽的比
較。
取出49克實施例9中乾燥之纖維：氯化鐵(FeCl3)=1：1組成物。將該組成物與490克正常大鼠食物及3.23克磷酸二氫鉀(KH2PO4)及+1.67克磷酸氫二鉀(K2HPO4)混合。將混合物碾磨直至成粉狀為止。
在對照組方面，取出49克乾燥單獨纖維組成物(處理期間無鐵)。將該組成物與490克正常大鼠食物及3.23克磷酸二氫鉀(KH2PO4)及+1.67克磷酸氫二鉀(K2HPO4)混合。將混合物碾磨直至成粉狀為止。
將雄史培格-達利(Sprague-Dawley)大鼠置於代謝籠中，每籠一隻大鼠。收集24小時尿樣品。且收集每隻大鼠之血液樣品以供血清之製備。然後將大鼠置於正常籠中。一些大鼠供應含將大有單獨纖維與KH2PO4+K2HPO4之粉狀大鼠食物。其他大鼠則供應含有鐵纖維組成物及與KH2PO4+K2HPO4之粉狀大鼠食物。
四天後，將大鼠置於代謝籠中，每籠一隻大鼠。收集24小時尿樣品。且收集每隻大鼠之血液樣品以製備血清。測定每一尿及血清樣品之磷/磷酸鹽濃度。每群具有至少5隻大鼠。
以單獨纖維處理之大鼠的血清磷酸鹽增加，但以鐵纖維處理之大鼠則無(圖14A)。圖14B展示餵食單獨纖維組成物的大鼠相對於餵食鐵纖維組成物的大鼠於24小時
期間之尿磷酸鹽濃度。圖15展示由以單獨纖維處理相對於以鐵纖維處理之大鼠中收集的糞便樣品之物理外觀。
處理期間兩群大鼠所消耗之食物量並無顯著差異。
將5克Fe4O2P6(Sigma p6526)於30毫升水中混合。藉加入濃氫氯酸調整pH直至pH為1為止。將0.5克纖維加入。將混合物邊搖動邊於室溫下培育2小時。將氫氧化鈉(NaOH)加入以中和。混合再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
取出0.94克濕材料。將0.5毫升D-PBS加入，再簡短培育，充分混合，離心再收集上層液。
重覆上述過程再5次。
使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定上層液中之磷酸鹽濃度。
圖16展示鐵：纖維組成物對吸附磷酸鹽之效應；6份上層液中所吸附之磷酸鹽為9微莫耳/克濕材料。
將實施例9之纖維：氯化鐵(FeCl3)組成物濺塗上鉑/鈀，再固定在鋁台上，再於Hitachi S3000N Variable Pressure SEM(掃描式電子顯微鏡)下檢查。
圖17展示鐵纖維組成物於不同放大倍數下之SEM照片。
將1克纖維與0、0.2、0.6、2及5克氯化鐵(FeCl3)於20毫升水中混合(含FeCl3之pH範圍為1至2.05；不含FeCl3者之pH=7.38)。將混合物於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。使用食物脫水機乾燥。
由每一樣品中移出0.1克乾燥組成物，再與8毫升水與2毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，以乙酸調整pH至7.0)混合。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供藉磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
圖18展示每一樣品之最終膨脹體積。
圖19展示組成物以每克乾燥組成物，或每毫升以磷酸鹽緩衝液培育後之最終體積(最終膨脹體積)常態化後之磷酸鹽結合性質。
將0.1克實施例13管#4之纖維：氯化鐵(FeCl3)組成物(纖維：鐵為1：2比)與2毫升、4毫升、6毫升、及8毫升實施例13所述之磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。每一管內加入稀釋緩衝液(不含磷酸之相
同緩衝液)到8毫升/管的最終體積以產生5 mM、10 mM、15 mM及20 mM之最終磷酸鹽濃度。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供藉磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
圖20展示以每克乾燥鐵纖維材料常態化之鐵纖維組成物，於不同磷酸鹽濃度下之磷酸鹽結合性質。
每管中，將1克纖維與5克氯化鐵(FeCl3)於40毫升水中混合(pH=1.44)。將混合物於室溫下培育至少1小時。將不同量之12.5N氫氧化鈉加入以使得pH值改變成下列者：管1，pH=1.44；管2，pH=1.72；管3，pH=2.14；管4，pH=3.1；管5，pH=7；管6，pH=9.43。混合再於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。使用食物脫水機乾燥。
由每一樣品中移出0.1克乾燥組成物，再與8毫升水與2毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
圖21展示0.1克之鐵纖維組成物於乾燥狀態及以磷酸鹽緩衝液培育後的物理外觀。
圖22A展示鬆散形式之乾燥組成物的體積(初始體
積)及以磷酸鹽緩衝液培育後之最終體積(最終膨脹體積)。圖22B展示以每克乾燥鐵纖維、或每毫升乾燥鐵纖維(初始體積)，或每毫升以磷酸鹽緩衝液培育後之最終體積(最終膨脹體積)常態化後之鐵纖維組成物的磷酸鹽結合性質。
在鐵纖維組成物製備期間加入25 mM(最終濃度)Tris緩衝液的結果並無顯著差異。
將100克膳食纖維與100克氯化鐵(FeCl3)於2.2升水中混合。將混合物邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。將45.4克氫氧化鈉(NaOH)加入(最終pH=10)。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈為止。
使用食物脫水機將材料乾燥。
藉感應偶合電漿光學放射光譜術(ICP-OES)，測得此乾燥鐵纖維組成物中之鐵含量為15.3%。
將0.1克此乾燥鐵纖維組成物與實施例14中所述之磷酸鹽溶液及稀釋緩衝液混合到20毫升/管之最終量以產生0 mM、1 mM、2.5 mM及5 mM之最終磷酸鹽濃度。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供藉磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
在對照組方面，同時製備含有0.1克司維拉姆
(sevelamer)之粉狀形式樣品以替代乾燥鐵纖維。
圖23展示鐵纖維組成物相對於司維拉姆(sevelamer)於加入5mM磷酸鹽緩衝液後之不同時間點的物理外觀。
圖24展示鐵纖維組成物相對於司維拉姆(sevelamer)以每克乾燥材料或每毫升最終膨脹體積常態化後，於不同磷酸鹽濃度下之磷酸鹽結合性質。
製備如同實施例14所述之磷酸鹽溶液及稀釋緩衝液到10毫升/管之最終量以得10 mM之最終磷酸鹽濃度。調整pH至1.59、4.39、7.1、8.97、及12.25。
將0.1克實施例16之乾燥鐵纖維組成物加入。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供藉磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
圖25展示以每克乾燥鐵纖維常態化之鐵纖維組成物，於不同pH下之磷酸鹽結合性質。
取出實施例16之乾燥鐵纖維。將組成物與如同實施例10中之正常大鼠食物及磷酸二氫鉀(KH2PO4)+磷酸氫二鉀(K2HPO4)混合，惟鐵纖維的量佔總混合物之0.2至10重量%。將混合物碾磨直至成粉狀為止。
在對照組方面，製備含司維拉姆(sevelamer)粉末與正常大鼠食物及磷酸二氫鉀(KH2PO4)+磷酸氫二鉀(K2HPO4)之混合物。司維拉姆(sevelamer)的量佔總混合物之0.2至10重量%。將混合物碾磨直至成粉狀為止。
將雄史培格-達利(Sprague-Dawley)大鼠置於代謝籠中，每籠一隻大鼠。收集24小時尿樣品。且收集每隻大鼠之血液樣品以供血清之製備。
將如上所述之含有高磷酸鹽及不同製劑的飲食餵食予大鼠。
四天後，將大鼠置於代謝籠中，每籠一隻大鼠。收集24小時尿樣品。且收集每隻大鼠之血液樣品以製備血清。測定每一尿及血清樣品之磷/磷酸鹽及鈣濃度。亦測定一些血清樣品中之血清鐵濃度(BioAssay System之QuantiChromTM鐵分析套組；catalog # DIFE-250)。
圖26顯示未經處理之大鼠的血清磷酸鹽顯著較高。0.2-10%之鐵纖維則以劑量依賴性方式降低血清磷酸鹽。10%之司維拉姆(Sevelamer)亦可降低血清磷酸鹽。
大鼠之血清鈣濃度經觀察並無顯著差異(圖27)。
圖28展示餵食含有鐵纖維及司維拉姆(sevelamer)之大鼠於每24小時收集期間之尿磷酸鹽濃度。
圖29展示餵食含有鐵纖維及司維拉姆(sevelamer)之大鼠於每24小時收集期間之尿鈣濃度。
圖30展示大鼠於處理前及鐵纖維(10%)處理後之血
清鐵濃度。血清鐵濃度並無顯著差異。
取出實施例16之乾燥鐵纖維。將組成物與正常大鼠食物(含1%鈣及0.7%磷酸鹽)混合使得鐵纖維佔總混合物之1及3重量%。將混合物碾磨直至成粉狀為止。
在對照組方面，製備含司維拉姆(sevelamer)粉末與正常大鼠食物之混合物使得司維拉姆(sevelamer)佔總混合物之1及3重量%。將混合物碾磨直至成粉狀為止。
將雄史培格-達利(Sprague-Dawley)大鼠置於代謝籠中，每籠一隻大鼠。收集24小時尿樣品。且收集每隻大鼠之血液樣品以供血清之製備。將正常飲食(含粉狀形式之1%鈣及0.7%磷酸鹽)及鐵纖維材料或司維拉姆(sevelamer)餵食予大鼠。五天後，將大鼠置於代謝籠中，每籠一隻大鼠。收集24小時尿樣品。且收集每隻大鼠之血液樣品以製備血清。測定每一尿及血清樣品之磷/磷酸鹽及鈣濃度。每群具有至少六隻大鼠。
圖31A顯示橫跨不同群組之間有類似之血清磷酸鹽(Pi)。圖31B展示大鼠每24小時收集期之尿磷酸鹽濃度。1及3%之鐵纖維及司維拉姆(sevelamer)可顯著地降低尿之磷酸鹽濃度。
圖32A、B及C展示餵食予含鐵纖維及司維拉姆(sevelamer)食物的大鼠之血清鈣、尿鈣及PTH濃度。鐵纖維對血清鈣及PTH不具有顯著之效應，但司維拉姆
(sevelamer)則顯著地增加血清及尿鈣及降低血清PTH。
圖33A及B展示不同處理群之每24小時期的糞便重及尿量。圖34A及B展示不同處理群之水與食物的消耗。
將每24小時期間收集之糞便於800℃下灰化45分鐘。由每一樣品中稱重0.1克之灰，以1毫升水藉於室溫下渦動及搖動至少60分鐘予以萃取。離心及收集上層液以供測定磷酸鹽。圖35展示24小時期間所收集的糞便中之總磷酸鹽濃度。更多之磷酸鹽存在於司維拉姆(sevelamer)群之糞便中(相對於未添加)。然而，鐵纖維處理群中所檢出之磷酸鹽則顯著低於對照群中者(投服前或未添加)，顯示餘留之磷酸鹽緊密地結合至糞便灰中之鐵纖維上且不能被水所萃取。
取出0.1克司維拉姆(sevelamer)或0.1克實施例16之乾燥鐵纖維組成物，再與10毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育至少24小時。離心再移出8.6毫升上層液。
製備於1毫升水中之6毫克膽固醇(水溶性膽固醇，Sigma C4951)儲液。將0.5毫升(3毫克)加至含司維拉姆(sevelamer)或鐵纖維組成物之管中。邊徐緩搖動邊於室溫下培育至少30分鐘。移出上層液以使用Stanbio Liquicolor膽固醇分析套組(Catalog#1010-430)測定膽
固醇。
圖36展示以每克乾燥材料常態化之膽固醇結合性質。鐵纖維組成物及司維拉姆(sevelamer)顯現類似之膽固醇結合性質。
每管中，將1克纖維與5克氯化鐵(FeCl3)於40毫升水中混合(pH=1.44)。將混合物於室溫、或37℃、或55℃下培育至少1小時。將12.5N氫氧化鈉(NaOH)加入以中和。以水清洗直至上層液清澈且pH為7為止。使用食物脫水機乾燥。
由每一樣品中移出0.1克乾燥組成物，再與5毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
圖37A展示組成物以磷酸鹽緩衝液培育後的最終體積(最終膨脹體積)。圖37B展示以每克乾燥鐵纖維常態化之鐵纖維組成物的磷酸鹽結合性質。圖37C展示以每毫升以磷酸鹽緩衝液培育後之最終體積(最終膨脹體積)常態化之鐵纖維組成物的磷酸鹽結合性質。數據顯示組成物製備期間，較高溫度產生較小之組成物膨脹體積。
將1克纖維與0、0.2、0.6、2及5克氯化鐵(FeCl3)於40毫升水中混合。將混合物於室溫、或37℃、或55℃下培育至少1小時。將12.5N氫氧化鈉(NaOH)加入以中和。以水清洗直至上層液清澈且pH為7為止。使用食物脫水機乾燥。
藉感應偶合電漿光學放射光譜術(ICP-OES)，測得由1克纖維與5克FeCl3於55℃下培育所製得之乾燥鐵纖維組成物中的鐵含量為29.3%。
由每一樣品中移出0.1克乾燥組成物，再與5毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
圖38A展示組成物以磷酸鹽緩衝液培育後的最終體積(最終膨脹體積)。圖38B展示以每克乾燥鐵纖維常態化之鐵纖維組成物的磷酸鹽結合性質。圖38C展示以每毫升以磷酸鹽緩衝液培育後之最終體積(最終膨脹體積)常態化之鐵纖維組成物的磷酸鹽結合性質。數據顯示磷酸鹽結合能力係依鐵纖維比而定。
取出0.1克實施例22之乾燥鐵纖維組成物，其中該
組成物係由1克纖維與5克FeCl3於55℃下培育所製得。將5毫升水加入。於37℃下培育。
在對照組方面，同時製備0.1克粉末形式之司維拉姆(sevelamer)以替代乾燥鐵纖維。
圖39展示鐵纖維組成物相對於司維拉姆(sevelamer)於37℃下培育期間、於不同時間點的物理外觀。
當使用模擬胃液(0.2%(w/v)氯化鈉、0.7%(v/v)氫氯酸，無胃蛋白酶)取代水時，亦觀察到類似的結果。
鐵纖維組成物相對於司維拉姆(sevelamer)於不同時間點(20分鐘-180分鐘)之體積(立方公分)：0.2對2.0立方公分。大膨脹體積與胃腸不適有關。欲更清楚地展示時點0時之體積，亦測定3克/樣品之鐵纖維或司維拉姆(sevelamer)的體積(2.7對4.4立方公分)。
取出0.1克司維拉姆(sevelamer)或實施例22之乾燥鐵纖維組成物，其中該組成物係由1克纖維與5克FeCl3於55℃下培育所製得。將5毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)加入。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
以每克乾燥鐵纖維常態化之每一樣品的磷酸鹽結合性質為：0.39毫莫耳/克司維拉姆(sevelamer)對0.35毫莫耳/克鐵纖婎。以每毫升最終膨脹體積常態化之每一樣品
的磷酸鹽結合性質為：0.016毫莫耳/毫升司維拉姆(sevelamer)對0.172毫莫耳/毫升鐵纖婎。
將5克纖維與10克氯化鐵(FeCl3)於40毫升水中混合。將混合物於55℃下培育至少1小時。將12.5N氫氧化鈉加入以中和(pH=7)。以水清洗直至上層液清澈且pH為7為止。使用食物脫水機乾燥。
移出0.1克乾燥組成物，再與5毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育至少24小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。以每克乾燥鐵纖維常態化之磷酸鹽結合性質為0.59毫莫耳/克。
藉感應偶合電漿光學放射光譜術(ICP-OES)，測得此乾燥鐵纖維組成物中之鐵含量為24.5%。
取出0.1克乾燥鐵纖維組成物。將5毫升模擬胃液(0.2%(w/v)氯化鈉、0.7%(v/v)氫氯酸，無胃蛋白酶)加入。於37℃下培育。
在對照組方面，將0.1克未加工纖維同時處理。
圖40展示鐵纖維組成物相對於未加工纖維於37℃下培育期間、於不同時間點的物理外觀。
鐵纖維組成物相對於未加工纖維於不同時間點的體積(立方公分)為：20分鐘，0.2對1.0立方公分；60分
鐘，0.2對1.1立方公分；120分鐘，0.2對1.2立方公分；180分鐘，0.2對1.9立方公分；240分鐘，0.2對1.9立方公分。
將實施例24之鐵纖維樣品進一步藉XPS(X射線光電子光譜術)分析。XPS實驗係使用Kratos Axis-165儀器進行。將樣品以單色Al-Kα X射線源(15kV，10mA)以朝樣品表面30度的角度照射。電光子係藉由半球形能量分析儀的8個通道倍增器遍及700×300微米面積(光譜儀起飛角為0)檢測。檢測係使用恆定分析儀能量(CAE)模式達成。
全範圍掃描係以160eV通能、1.0eV步長及100毫秒駐留時間達成，而窄能譜掃描則以20eV、0.1eV步長及200毫秒駐留時間達成。所有掃描均以電中和系統運作完成。電荷基準係以284.8eV之外來碳峰位進行。XPS分析室的基底壓力優於2E-10托(Torr)，而工作壓力優於3E-9托(Torr)。
圖41A展示XPS分析之全範圍圖。半定量數據列於下表中。
材料中Cl的存在與Fe成比例地顯著降低，顯示Cl被釋出且在過程期間被清洗掉。
圖41B展示C 1s光譜。峰位及其對應之面積列於下表中。
峰0有可能與外來碳或C-C鍵有關。峰1有可能含有C-N、或C-O-H、或C-O-C鍵，其存在於纖維素、阿拉伯木聚糖、菊糖、β-葡聚糖及其他纖維組份中。峰2有可能含有N-C=O或C=O鍵，其存在於幾丁質、果膠及天然纖維之其他組份中。
圖41C展示Fe 2p光譜。峰位及其對應之面積列於下表中。
注意事項：面積係由涵蓋Fe(3+)及Fe(2+)之2p1/2與2p3/2組合中計算出。
所計算出之Fe(2+)的存在佔總Fe之42.4%(以面積為基準)。此材料之製備僅使用氯化鐵(FeCl3)。
專利及文獻之研究係針對XPS及加工纖維進行。研究結果示於下。
將具有由纖維及氯化鐵(FeCl3)製得之鐵纖維的實施例24鐵纖維樣品進一步藉拉曼光譜術(Raman Spectroscopy)分析。將樣品直接分散至矽基材上以供分析。拉曼(Raman)光譜係使用Renishaw於備有785 nm雷射之Via Raman儀器中收集。樣品係使用具50X物鏡之Leica顯微鏡放置。鐵纖維複合物於正常條件下之光譜乃示於圖42A中；光譜帶顯示有具複合上C、N、O及/或H之鐵的六配位複合物存在。圖42B展示相同樣品於將樣品
以增溫及電射強度處理之氧化條件下的光譜。於224.6、288.7及399.8處之峰符合赤鐵礦之廓線(profile)(氧化鐵(III)，Fe2CO3)。於1131處之峰符合纖維中之C-C及C-O伸縮。
取出0.5克氯化鐵(FeCl3，Sigma F2877)、氯化亞鐵(FeCl2，Sigma 372870)、或乙酸鐵(Sigma 339199)、或硫酸亞鐵(FeSO4，Sigma 215422)、或抗壞血酸亞鐵(II)(Sigma A0207)、或檸檬酸鐵(III)(Sigma F6129)，再與10毫升水混合。如有需要藉將濃氫氯酸加入以調整pH直至pH<3為止。每份樣品中加入0.5克膳食纖維。將混合物邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。將氫氧化鈉加入(pH=10)。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈且pH約為7為止。使用食物脫水機乾燥24小時。
由每一樣品中移出0.1克乾燥組成物，再與5毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育約3小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
以每克乾燥鐵纖維常態化之每一樣品的磷酸鹽結合性質為：含FeCl3之纖維(0.38毫莫耳/克)，含FeCl2之纖維(0.57毫莫耳/克)，含乙酸鐵之纖維(0.48毫莫耳/
克)，含FeSO4之纖維(0.20毫莫耳/克)，含抗壞血酸亞鐵(II)之纖維(0.42毫莫耳/克)，含檸檬酸鐵(III)之纖維(0.43毫莫耳/克)。
取出0.5克氯化鐵(FeCl3)、或0.5克乙酸鐵、或0.25克氯化鐵(FeCl3)加上0.25克乙酸鐵之混合物，再與10毫升水混合。檢查pH，如有需要藉將濃氫氯酸加入以調整pH直至pH<3為止。每份樣品中加入0.5克膳食纖維。將混合物邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。將氫氧化鈉加入以中和。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈且pH約為7為止。使用食物脫水機乾燥24小時。
由每一樣品中移出0.1克乾燥組成物，再與5毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育約24小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
以每克乾燥鐵纖維常態化之每一樣品的磷酸鹽結合性質為：含單獨FeCl3之纖維(0.50毫莫耳/克)，含單獨乙酸鐵之纖維(0.54毫莫耳/克)，含FeCl3與乙酸鐵的混合物之纖維(0.52毫莫耳/克)。
取出0.5克氯化亞鐵(FeCl2)、或0.5克硫酸亞鐵(FeSO4)、或0.25克氯化亞鐵(FeCl2)與0.25克硫酸亞鐵(FeSO4)之混合物、或0.25克氯化亞鐵(FeCl2)與0.25克乙酸鐵之混合物，再與10毫升水混合。檢查pH，如有需要藉將濃氫氯酸加入以調整pH直至pH<3為止。每份樣品中加入0.5克膳食纖維。將混合物邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。將氫氧化鈉加入以中和。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈且pH約為7為止。使用食物脫水機乾燥24小時。
由每一樣品中移出0.1克乾燥組成物，再與5毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育約3小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
以每克乾燥鐵纖維常態化之每一樣品的磷酸鹽結合性質為：含單獨FeCl2之纖維(0.54毫莫耳/克)，含單獨FeSO4之纖維(0.20毫莫耳/克)，含FeCl2與FeSO4的混合物之纖維(0.54毫莫耳/克)、含FeCl2與乙酸鐵的混合物之纖維(0.44毫莫耳/克)。
取出0.5克氯化鐵(FeCl3)、0.45克氯化鐵(FeCl3)與0.05克氯化亞鐵(FeCl2)之混合物、或0.40克氯化鐵(FeCl3)與0.10克氯化亞鐵(FeCl2)之混合
物、或0.25克氯化鐵(FeCl3)與0.25克氯化亞鐵(FeCl2)之混合物、或0.10克氯化鐵(FeCl3)與0.40克氯化亞鐵(FeCl2)之混合物、或0.5克氯化亞鐵(FeCl2)，再與10毫升水混合。檢查pH(<3)。每份樣品中加入0.5克膳食纖維。將混合物邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。將氫氧化鈉加入以中和。混合，再邊搖動邊於室溫下培育至少1小時。以水清洗直至上層液清澈且pH約為7為止。使用食物脫水機乾燥24小時。
由每一樣品中移出0.1克乾燥組成物，再與5毫升20 mM磷酸鹽溶液(1.37毫升85%磷酸、3.18克碳酸鈉及4.68克氯化鈉之1升水液，pH=7.0)混合。於室溫下培育約3小時。離心再收集上層液以供使用磷酸鹽比色分析法(得自Biovision之Catalog #K410-500)測定磷酸鹽。
以每克乾燥鐵纖維常態化之每一樣品的磷酸鹽結合性質為：含單獨FeCl3之纖維(0.33毫莫耳/克)，含FeCl3：FeCl2為9：1之纖維(0.39毫莫耳/克)，含FeCl3：FeCl2為4：1之纖維(0.49毫莫耳/克)，含FeCl3：FeCl2為1：1之纖維(0.51毫莫耳/克)，含FeCl3：FeCl2為1：4之纖維(0.45毫莫耳/克)，含單獨FeCl2之纖維(0.51毫莫耳/克)。
將具有由0.5克氯化亞鐵(FeCl2)+0.5克纖維所製得之鐵纖維的實施例29鐵纖維樣品進一步藉XPS(X射
線光電子光譜術)分析。XPS實驗係使用Kratos Axis-165儀器進行。將樣品以單色Al-Kα X射線源(15kV，10mA)以朝樣品表面30度的角度照射。電光子係藉由半球形能量分析儀的8個通道倍增器遍及700×300微米面積(光譜儀起飛角為0)檢測。檢測係使用恆定分析儀能量(CAE)模式達成。
全範圍掃描係以160eV通能、1.0eV步長及100毫秒駐留時間達成；而窄能譜掃描則以20eV、0.1eV步長及200毫秒駐留時間達成。所有掃描均以電中和系統運作完成。電荷基準(charge-referencing)係以284.8eV之外來碳峰位進行。XPS分析室的基底壓力優於2E-10托(Torr)，而工作壓力優於3E-9托(Torr)。
圖43A展示XPS分析之全範圍圖。半定量數據列於下表中。
圖43B展示C 1s光譜。峰位及其對應之面積列於下表中。
圖43C展示Fe 2p光譜。峰位及其對應之面積列於下表中。
注意事項：面積係由涵蓋Fe(3+)及Fe(2+)之2p1/2與2p3/2組合中計算出。
所計算出之Fe(2+)及Fe(3+)的存在分別佔總Fe之59%及41%(以面積為基準)。此材料之製備僅使用氯化鐵(FeCl2)。Fe(3+)的存在顯示過程期間之氧化作用。
本發明之各種實施例乃述於本文中。變化可由熟諳此藝者經由閱讀上述說明後變得明顯可見。本發明人預期熟諳此藝者可依情況而使用此變化，且本發明人意欲以有別於本文所具體說明之方法操作。因此，本發明人考量適用法律所許可之附加申請專利範圍中所引述的主題之所有修飾及同等物。而且，除非另有指定或另在上下文中清楚否定，否則上述元件之所有可能變化的任何組合均包含在本
發明內。
圖1之圖闡述組成物：不含鐵化合物之纖維(纖維，□)、氯化鐵(FeCl3)-纖維製劑於製備期間混合1小時後(Fe-纖維-1小時，○)及24小時後(Fe-纖維-24小時，×)，及彼等之磷酸鹽結合能力。
圖2展示單獨纖維(不含鐵化合物)(纖維：管4)及FeCl3-纖維-24小時樣品(管6)之物理外觀。
圖3之圖闡述組成物：以氫氧化鉀處理之單獨纖維(纖維-氫氧化鉀，■)，加入氫氧化鉀之前混合24小時後(鐵-纖維-24小時，○)及48小時後(鐵-纖維-48小時，□)之氯化鐵(FeCl3)-纖維製劑，及彼等之磷酸鹽結合能力。
圖4展示以氫氧化鉀處理之單獨纖維(管1)及加入氫氧化鉀之前混合24小時後(管2)及48小時後(管5)之氯化鐵(FeCl3)-纖維製劑的物理外觀。
圖5之圖闡述1：10比之纖維：氯化鐵(FeCl3)(■)相對於1：5比之纖維：氯化鐵(FeCl3)(□)在吸附磷酸鹽方面之性質。
圖6展示兩種製劑之物理外觀。管1，1：10組成比之纖維：氯化鐵(FeCl3)。管2，1：5組成比之纖維：氯化鐵(FeCl3)。
圖7之圖闡述2：5(○)組成比之纖維：氯化鐵
(FeCl3)相對於3：5(■)組成比之纖維：氯化鐵(FeCl3)在吸附磷酸鹽方面之性質。
圖8展示兩種製劑之物理外觀。管3：纖維：氯化鐵(FeCl3)=2：5組成物。管4：纖維：氯化鐵(FeCl3)=3：5組成物。
圖9之圖闡述纖維：氯化鐵(FeCl3)=4：5(■)組成物相對於纖維：氯化鐵(FeCl3)=1：1(□)組成物在吸附磷酸鹽方面之性質。
圖10之圖闡述纖維：氯化鐵(FeCl3)=1：1組成物於不同pH下之磷酸鹽結合性質。□：未調整pH(每一上層液之pH=7)。○：加入氫氧化鈉。×：加入乙酸。■：加入氫氯酸。
圖11之圖闡述單獨纖維(不含鐵化合物，□)相對於1：10之纖維：氯化鐵(FeCl3)製劑(■)使用柱及分液收集法在磷酸鹽結合方面之性質。
圖12之圖闡述大規模之1：10組成之纖維：氯化鐵(FeCl3)製劑(■)使用柱及分液收集法在磷酸鹽結合方面之性質(相對於單獨纖維，□)。
圖13之圖闡述大規模之1：1組成之纖維：氯化鐵(FeCl3)製劑在磷酸鹽結合方面之性質(相對於作為對照組之美達施(Metamucil))。
圖14之圖闡述餵食含單獨纖維或鐵纖維組成物之磷酸鹽富集飲食的大鼠之(A)血清及(B)尿(每24小時收集期)磷/磷酸鹽(Pi)濃度。*p<0.05，**p<0.01相對
於投服前。
圖15展示由經過單獨纖維及相對於經過鐵纖維處理之大鼠中收集的糞便樣品之物理外觀。
圖16之圖闡述1：10組成之鐵纖維製劑(由Fe4O2P6中製得)在磷酸鹽結合方面之性質。
圖17之圖闡述1：1組成之纖維：氯化鐵(FeCl3)於不同放大倍數下之SEM照片。A：X2k，20微米。B：X1.5k，20微米。C：X700，50微米。
圖18闡述具有1克纖維及0、0.2、0.6、2及5克氯化鐵(FeCl3)之纖維：氯化鐵(FeCl3)製劑的最終膨脹體積。
圖19之圖闡述圖18中之組成物以(A)每克乾燥組成物，或(B)每毫升以磷酸鹽緩衝液培育後之最終體積(最終膨脹體積)常態化後之磷酸鹽結合性質。Pi：磷酸鹽。
圖20之圖闡述以每克乾燥鐵纖維常態化之鐵纖維組成物，於不同磷酸鹽濃度下之磷酸鹽結合性質。Pi：磷酸鹽。
圖21闡述鐵纖維製備期間不同的pH對乾燥狀態及以磷酸鹽緩衝液培育後之鐵纖維組成物的物理外觀之效應。管1，pH=1.44；管2，pH=1.72；管3，pH=2.14；管4，pH-3.1；管5，pH=7；管6，pH=9.43。
圖22A闡述於鐵纖維製備期間調整pH對乾燥組成物之體積(初始體積，○)及以磷酸鹽緩衝液培育後之最終
體積(最終膨脹體積，■)的效應。圖22B闡述於鐵纖維製備期間調整pH對磷酸鹽結合力之效應。●：以每克乾燥材料常態化。○：以每毫升乾燥組成物之初始體積常態化。■：以每毫升最終膨脹體積常態化。
圖23展示鐵纖維組成物(左)相對於司維拉姆(sevelamer，司維拉姆氫氯酸鹽，右)於加入磷酸鹽(5mM)緩衝液後之不同時間點的物理外觀。
圖24之圖闡述鐵纖維組成物(○)相對於司維拉姆(sevelamer，■)以(A)每克乾燥材料或(B)每毫升最終膨脹體積常態化後，於不同磷酸鹽濃度下之磷酸鹽結合性質。
圖25之圖闡述以每克乾燥鐵纖維常態化之鐵纖維組成物，於不同pH下於磷酸鹽溶液中之磷酸鹽結合性質。
圖26闡述餵食含鐵纖維或司維拉姆(sevelamer)之磷酸鹽富集食物的大鼠之血清磷酸鹽(Pi)濃度。*p<0.05相對於投服前，#p<0.05、##p<0.01相對於單獨高Pi食物(未添加)。
圖27闡述餵食含鐵纖維或司維拉姆(sevelamer)之磷酸鹽富集食物的大鼠之血清鈣濃度。
圖28闡述餵食含鐵纖維或司維拉姆(sevelamer)之磷酸鹽富集食物的大鼠之尿磷酸鹽濃度(每24小時收集期)。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001相對於單獨高Pi食物(未添加)。
圖29闡述餵食含鐵纖維或司維拉姆(sevelamer)之
磷酸鹽富集食物的大鼠之尿鈣濃度(每24小時收集期)。***p<0.001相對於單獨高Pi食物(未添加)。
圖30展示以鐵纖維處理之前及處理之後的大鼠之血清鐵濃度。
圖31A&B闡述餵食正常食物、或含鐵纖維或司維拉姆(sevelamer)之食物的大鼠之血清及尿(每24小時收集期)磷酸鹽濃度。*p<0.05、**p<0.01(相對於投服前)。
圖32闡述餵食正常食物、或含鐵纖維或司維拉姆(Sevelamer)之食物的大鼠之血清鈣、尿鈣及PTH濃度。*p<0.05、***p<0.001相對於投服前。#p<0.05、##p<0.01、###p<0.001相對於未添加。+p<0.05、++p<0.01相對於鐵纖維。
圖33A&B闡述餵食正常食物、或含鐵纖維或司維拉姆(sevelamer)之食物的大鼠之糞便重及尿量(每24小時收集期)。*p<0.05、***p<0.001相對於投服前。#p<0.05相對於未添加。
圖34A&B闡述餵食正常食物、含鐵纖維或司維拉姆(sevelamer)之食物的大鼠之水和食物的消耗。**p<0.01(相對於“未添加”)。水與食物的消耗係每日測量達6天且以大鼠體重常態化。
圖35闡述糞便灰之磷酸鹽濃度。**p<0.01相對於投服前。#p<0.05相對於未添加(簡便食物)。
圖36之圖闡述以每克乾燥材料常態化之鐵纖維組成
物相對於司維拉姆(sevelamer)的膽固醇結合性質。
圖37闡述鐵纖維製備期間之培育溫度對(A)最終膨脹體積(以磷酸鹽緩衝液培育後)，(B)以每克乾燥鐵纖維常態化之磷酸鹽結合力，及(C)以每毫升最終膨脹體積常態化之磷酸鹽結合力的效應。
圖38闡述組成物製備期間之培育溫度及不同量氯化鐵(FeCl3)對(A)最終膨脹體積(以磷酸鹽緩衝液培育後)，(B)以每克乾燥鐵纖維常態化之磷酸鹽結合力，及(C)以每毫升最終膨脹體積常態化之磷酸鹽結合力的效應。■：室溫。○：37℃。□：55℃。
圖39展示鐵纖維組成物(左)相對於司維拉姆(sevelamer，右)於以水或模擬胃液於37℃下培育後之不同時間點時的物理外觀。
圖40展示鐵纖維組成物(左)相對於未加工纖維(右)於以模擬胃液於37℃下培育後之不同時間點時的物理外觀。
圖41展示由膳食纖維與氯化鐵(FeCl3)中製得之鐵纖維組成物之XPS分析中的(A)全範圍、(B)C 1s及(C)Fe 2p光譜。
圖42展示由膳食纖維與氯化鐵(FeCl3)中製得之鐵纖維組成物於(A)正常條件下及(B)高雷射強度下以785nm雷射進行拉曼光譜術(Raman Spectroscopy)所得之結果。
圖43展示由膳食纖維與氯化亞鐵(FeCl2)中製得之
鐵纖維組成物之XPS分析中的(A)全範圍、(B)C 1s及(C)Fe 2p光譜。
Claims (44)
- 一種組成物，其包含於鐵纖維複合物或其鹽中之鐵化合物及膳食纖維，其中該複合物或其鹽係水溶性，並具有至少2重量%之鐵(II)及鐵(III)結合於該複合物中，且極小量鐵釋出而不影響血清鐵濃度。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該纖維包括選自由以下所組成之群組的木質素及醣類：非澱粉多醣、阿拉伯木聚糖、纖維素、抗性糊精、菊糖、木質素、蠟、幾丁質、果膠、β-葡聚糖、寡醣，及其混合物。
- 根據申請專利範圍第2項之組成物，其中該聚合物之膨脹比小於約5，其中該比係以水或模擬胃液於37℃測量。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該鐵化合物選自由以下所組成之群組：乙酸亞鐵(II)、檸檬酸亞鐵(II)、抗壞血酸亞鐵(II)、草酸亞鐵(II)、氧化亞鐵(II)、碳酸亞鐵(II)、碳酸蔗糖亞鐵(II)、甲酸亞鐵(II)、硫酸亞鐵(II)、氯化亞鐵(II)、氯化鐵(III)、溴化亞鐵(II)、碘化亞鐵(II)、氟化鐵(III)、乙醯丙酮亞鐵(II)、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)、及其組合。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該鐵纖維複合物包含至少2重量%之鐵及至少10重量%之纖維。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含2至50重量%之鐵及50至98重量%之一或多種纖維。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含10至50重量%之鐵及50至90重量%之一或多種纖維。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含10至40重量%之鐵及60至90重量%之一或多種纖維。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含15至30重量%之鐵及70至85重量%之一或多種纖維。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該複合物為寡或多核鐵複合物。
- 根據申請專利範圍第10項之組成物，其中該鐵原子經由氧原子及/或羥基彼此鍵結，且其中該鐵經由碳、氧、氮或氫橋鍵鍵結至纖維上成為複合物。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該複合物為晶狀、非晶形或者包含10%至90%非晶形及10%至90%晶狀範圍內之非晶形及晶狀區域二者的微相區(microdomain)。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該複合物於其壓縮乾燥形式時具有>1克/毫升之密度，且於暴露至液體後具有0.2-0.5克/毫升之密度。
- 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該鐵纖維複合物可於廣泛之pH範圍下結合至礦物質、離子、毒素、代謝物。
- 根據申請專利範圍第14項之組成物，其中該鐵纖維複合物於pH1-12下為安定，且於介於1至12間之pH範圍下保持有效。
- 根據申請專利範圍第1-15項中任一項之組成物，其中該組成物係調配成營養補充品、飲料、點心棒、或穀類食品。
- 根據申請專利範圍第1-15項中任一項之組成物，其中該組成物係調配成醫藥。
- 根據申請專利範圍第17項之組成物，其中該組成物適於口服。
- 根據申請專利範圍第17項之組成物，其中該組成物選自由以下所組成之群組：(a)液態溶液；(b)膠囊、香袋(sachet)、片劑、錠劑、圓片及粉末；(c)於適當液體中之懸浮液；及(d)適當乳膠(emulsion)。
- 根據申請專利範圍第17項之組成物，其中該組成物係用於吸附過量之鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀、鈉、及感染物中的毒素。
- 根據申請專利範圍第1-15項中任一項之組成物，其係調配以供根據體外(extracorporeal)、生物體外(ex vivo)、或試管內投服予有此需求之個體之用途。
- 根據申請專利範圍第1-15項中任一項之組成物，其係包埋於體外系統中。
- 一種包含下列步驟之方法：(a)將一或多種纖維與鐵化合物於pH<3下混合；(b)將步驟(a)之反應混合物的溫度保持在室溫與100℃之間；(c)將步驟(b)之反應混合物冷卻至室溫，調整pH直到形成pH>3之沈澱物聚集，再清洗沈澱物至pH成中性為止；及(d)將所 形成之鐵纖維複合物離化合物析出，其中鐵含量為2至50重量%之量。
- 根據申請專利範圍第23項之方法，其中該反應混合物係於步驟(b)期間隨意地暴露至壓力。
- 根據申請專利範圍第23項之方法，其中該pH<3可藉加入選自以下所組成群組之酸而達成：氫鹵酸、硫酸(H2SO4)、氟硫酸(HSO3F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氟銻酸(HSbF6)、氟硼酸(HBF4)、六氟磷酸(HPF6)、鉻酸(H2CrO4)、及硼酸(H3BO3)。
- 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該氫鹵酸選自以下所組成群組：氫氯酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI)、及鹵素含氧酸(halogen oxoacid)。
- 根據申請專利範圍第26項之方法，其中該鹵素含氧酸選自以下所組成群組：次氯酸(HClO)、亞氯酸(HClO2)、氯酸(HClO3)、過氯酸(HClO4)、及溴和碘之相應酸。
- 根據申請專利範圍第23項之方法，其中該步驟(c)具有添加選自氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、氫氧化鎂(Mg(OH)2)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、及碳酸鎂(MgCO3)之鹼的隨意步驟。
- 一種將根據申請專利範圍第1-22項中任一項定義 之組成物用於製造藥物之用途，其有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以治療高磷酸鹽血症、高血鉀症、高血鈣症、高血脂症、及感染物中毒素。
- 一種將根據申請專利範圍第1-22項中任一項定義之組成物用於製造藥物之用途，其有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以治療體液及鹽超負荷。
- 一種將根據申請專利範圍第1-22項中任一項定義之組成物用於製造藥物之用途，其有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以吸附過量之鈣、膽固醇、磷酸鹽、鉀、鈉、或感染物中毒素。
- 一種基本醫藥食品(elemental medical food)，其包含於生理學載體中之至少400毫克根據申請專利範圍第1-22項中任一項之鐵纖維組成物。
- 根據申請專利範圍第32項之基本醫藥食品，係調配成液態溶液、丸劑、片劑、粉末、棒、圓片、於適當液體中之懸浮液、或適當乳膠。
- 根據申請專利範圍第32項之基本醫藥食品，其進一步包含一或多種選自以下所組成之群組的成分：天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠、及甜味劑。
- 根據申請專利範圍第32-34項中任一項之基本醫藥食品，其具有有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以治療血中增高之鈣、磷酸鹽、鉀、鈉超出正常範圍 外之異常礦物質體內平衡。
- 根據申請專利範圍第32-34項中任一項之基本醫藥食品，其具有有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以治療高血脂症。
- 根據申請專利範圍第32-34項中任一項之基本醫藥食品，其具有有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以吸收胃腸道中感染物中之毒素。
- 根據申請專利範圍第32-34項中任一項之基本醫藥食品，其具有有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以治療異常代謝參數，該代謝參數係選自葡萄糖、胰島素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦體素濃度。
- 一種適用於哺乳動物之食物補充品，其包含至少400毫克根據申請專利範圍第1-22項中任一項之鐵纖維組成物。
- 根據申請專利範圍第39項之食物補充品，係調配成液態溶液、粉末、棒、圓片、於適當液體中之懸浮液、或適當乳膠。
- 根據申請專利範圍第39項之食物補充品，其包含一或多種選自以下所組成之群組的額外成分：天然調味劑、人工調味劑、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、乳、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠、或甜味劑。
- 根據申請專利範圍第39-41項中任一項之食物補充 品，其具有有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以治療血中增高之鈣、磷酸鹽、鉀、鈉超出正常範圍外之異常礦物質體內平衡。
- 根據申請專利範圍第39-41項中任一項之食物補充品，其具有有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以保持正常脂肪變化及心血管健康。
- 根據申請專利範圍第39-41項中任一項之食物補充品，其具有有效量約0.01克/公斤/天至約20克/公斤/天，以保持正常代謝參數，該代謝參數係選自葡萄糖、胰島素、GLP-1、胰高血糖素、甘油、三酸甘油酯、膽固醇、NEFA及瘦體素濃度。
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