KR20110018434A - 철 함유 인산염 흡착제의 제조를 위한 제조 방법 - Google Patents

철 함유 인산염 흡착제의 제조를 위한 제조 방법 Download PDF

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다니엘 카우프만
니콜 비에리
울리히 마이어
란지트 타쿠르
즈데네크 젠카크
크리스타 하르트만
안드레아스 마이어
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은, 철 함유 인산염 흡착제를 제조하기 위한 신규한 제조 방법, 특히 가치있는 제약적 성질을 나타내는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조 및 단리하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

철 함유 인산염 흡착제의 제조를 위한 제조 방법 {MANUFACTURE PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN IRON CONTAINING PHOSPHATE ADSORBENT}
본 발명은 철 함유 인산염 흡착제의 신규한 제조 방법, 그의 용도, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 철(III) 기재의 인산염 흡착제를 제조하기 위한 제조 방법을 제공한다. 특히, 용이하게 포장되는 형태의 (예를 들어, 직접 샤세 충전에 적합한 건조 분말로서의) 철(III) 기재의 인산염 흡착제를 제조 및 단리하기 위한 방법이 제공된다.
인은 골 석회화, 세포 구조, 유전자 코딩 및 에너지 대사에 있어서 매우 중요하다. 많은 유기 및 무기 형태가 존재한다. 인은 거의 모든 음식에 존재하고, 음식물 형태의 인의 GI 흡수는 매우 효율적이다. 인 항상성은 통상적으로 여러 메카니즘(신장 배출, 세포 방출, 호르몬 조절 등)을 통해 유지된다. (GI 흡수, 외래 투여 또는 세포 방출로 인한) 인의 적재량이 신장 배출량 및 조직 흡수량을 초과하면, 고인산혈증이 발병한다.
음식물에 함유된 인산염의 높은 수준 및 입수가능하거나 선행기술에 기재된 인산염 흡착제의 비교적 낮은 흡착능 때문에, 인산염의 혈중 수준을 효율적으로 조절하기 위해서는 이러한 흡착제를 높은 투여량으로 투여해야 한다. 따라서, 약제로서 사용가능한 높은 인산염 결합능을 갖는 인산염 흡착제를 제공할 필요가 있다.
더욱이, 생리학적 조건 하에서 철의 감소된 방출 및 철의 흡수를 특징으로 하는 인산염 흡착제를 제공할 필요가 있다. 더욱이, 균질의 안정한, 용이하게 제제화 및/또는 포장될 수 있는 흡착제를 제조하는, 그리고 흡착제의 성질, 즉 인산염 결합능에 영향을 미치지 않고서 대규모로 수행될 수 있는 제조 방법을 제공할 필요가 있다.
놀랍게도, 다핵 철의 제조 공정 동안에 특정 반응 조건을 사용함으로써, 선행기술의 인산염 흡착제보다, 특히 선행기술에 기재된 철-기재의 인산염 흡착제보다 높은 인산염 결합능을 갖는 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
약제로서 사용될 수 있는 철-기재의 화합물을 수득하기 위해서는, 재현가능한 높은 인산염 결합능을 갖는 생성물을 제조하는 제조 방법이 필수적이다. 이를 특히 규모 확대시에 달성해야 한다. 놀랍게도, 적당한 반응 조건을 사용함으로써, 즉, 수크로스와 같은 안정화제를 열응력이 가해지는 동안에 사용함으로써, 및/또는 분무건조 또는 유동층 분무건조와 같은 온화한 방법을 사용하여 생성물을 단리시킴으로써, 다량, 예를 들어 수 그램부터 기술적 규모까지의 균질 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는 제약 조성물을 지칭한다.
본 발명은
(i) 철(III) 염의 수용액을 염기, 예를 들어 수성 염기와 혼합, 예를 들어 동시에 혼합하여, 3 내지 10, 예를 들어 4 내지 9, 예를 들어 6 내지 8, 바람직하게는 약 7의 pH를 갖는 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액을 정치시키는 단계;
(ii) 형성된 침전물을 단리하고, 예를 들어 물로 임의로 세척하는 단계;
(iii) 침전물을, 예를 들어 물에 현탁시켜, 현탁액의 중량을 기준으로 약 3 내지 16％의 철 함량을 갖는 현탁액을 수득하는 단계;
(iv) 1종 이상의 탄수화물 및/또는 부식산을 첨가하여, 철의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 50％의 단리된 고체의 철 함량을 갖는 현탁액을 수득하는 단계; 및
(v) 여과, 경사분리, 분무건조 또는 유동층 분무건조, 바람직하게는 분무건조 또는 유동층 분무건조, 가장 바람직하게는 유동층 분무건조를 통해, 생성된 인산염 흡착제를 단리하는 단계
를 포함하는, 조성물의 제조 방법을 포함한다.
단계 (i)에서, 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 우선 핵화시키고, 이어서 철 산화물 수산화물을 침전시킨다. 불용성 탄수화물, 예를 들어 전분의 존재 하에서 핵화를 수행할 수 있거나, 또는 핵화 후에 및 침전 전에 탄수화물을 첨가할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 불용성 탄수화물, 예를 들어 전분의 존재 하에서 철(III) 염의 수용액을 수성 염기와 혼합한다. 임의로, 이어서 추가의 불용성 탄수화물을 첨가한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 수성 염기를 철염과 혼합한 후에만, 예를 들어 철염의 침전이 개시된 후에, 불용성 탄수화물을 첨가한다.
철염은 철(III) 염화물, 철(III) 질산염 또는 철(III) 황산염일 수 있고, 바람직하게는 철염은 철 염화물, 예를 들어 고형 철(III) 염화물 육수화물이다.
철(III)염의 수용액은 특히 본원에서 상기 정의된 바와 같은 철(III) 염의 용액일 수 있다. 철염의 용액은 철염의 총중량을 기준으로 약 3 내지 약 35 중량/중량％, 예를 들어 약 3 내지 약 25 중량/중량％의 철염, 바람직하게는 약 3 내지 약 16 중량/중량％의 철염을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 철염의 총중량을 기준으로 약 3 내지 약 35 중량/중량％, 예를 들어 약 3 내지 약 25 중량/중량％, 바람직하게는 약 3 내지 약 16 중량/중량％의 철(III) 염화물의 용액을 사용한다.
사용될 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염일 수 있다. (예를 들어, 나트륨의) 알칼리 탄산염, 알칼리 중탄산염 및 알칼리금속 수산화물이 바람직하다. 특히, 염기는 LiOH, KOH, NaOH, NaHCO3, Na2CO3, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Li2CO3, K2CO3, CaCO3, MgCO3, 바람직하게는 Na2CO3으로부터 선택될 수 있다. 염기 용액은 용액의 총용적을 기준으로 약 20 내지 약 30 용적％, 예를 들어 약 22 내지 약 27 용적％, 예를 들어 약 25.5 용적％의 염기를 포함할 수 있다.
수성 염기는 상기 정의된 바와 같은 염기를 함유하는 수용액으로 이루어질 수 있다.
염기의 양은, 원하는 pH를 얻게 하는 것, 예를 들어 철(III) 염의 수용액과의 혼합물로부터 생성된 용액의 pH를 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 6 내지 약 8, 더욱 바람직하게는 약 7의 pH로 조정하게 하는 것으로 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)에서 모든 혼합 동안에 용액의 pH를 약 6 내지 약 8, 바람직하게는 약 7의 pH에서 일정하게 유지한다. 철염과 염기를 동시에 첨가함으로써, pH를 공정 내내 원하는 값으로 조정 및 유지할 수 있다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 반응, 특히 단계 (i)를 약 1 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 2 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 수행한다. 또다른 실시양태에서, 단계 (i)를 주위 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라, 단계 (i)에서 수득된 침전물을 1회 이상 세척할 수 있다.
본 발명에 따라, 단계 (ii)에서, 수득된 침전물을, 예를 들어 경사분리, 여과, 원심분리, 바람직하게는 경사분리를 통해 단리하고, 이어서 세척한다. 세척을 물 또는 NaHCO3의 수용액, 바람직하게는 물을 사용하여 수행한다. 물 세척과 NaHCO3 세척을 병용할 수 있다. 침전물을 1회 또는 수회, 바람직하게는 수회 세척한다. 불순물 수준이 예정된 수준으로 떨어질 때까지 세척을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 세척을 2 내지 5회, 더욱 바람직하게는 3 내지 5회 수행한다. 각각의 세척 작업 후에는, 물 또는 세척액을 경사분리, 여과, 원심분리를 통해, 바람직하게는 경사분리를 통해 제거한다. 바람직하게는, 생성물을 완전히 건조시키지는 않는다.
이어서, 생성물을 물에 재현탁시킨다. 현탁액을 가공할 수 있도록 하기 위해서 최소량의 물이 필요하다. 예를 들어, 물/최종 인산염 흡착제의 양의 비율은 약 0.8 내지 약 2, 바람직하게는 1.1 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 약 1일 수 있다.
생성된 인산염 흡착제의 수성 현탁액은 대략적으로 약 2 내지 약 16 중량％, 바람직하게는 약 3 내지 약 8％의 철 함량, 및 바람직하게는 약 6 내지 8 범위의 pH 값을 갖는다.
단계 (ii)에 이어서, 현탁액을 소정의 시간 동안, 예를 들어 1시간을 초과하여, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 정치시킬 수 있다. 해당 시간 동안, 현탁액을 교반할 수 있다.
본 발명에 따라, 단계 (iv)에서 탄수화물은 가용성 또는 불용성 탄수화물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따라, 가용성 탄수화물은 글루코스 유도체일 수 있다. 글루코스 유도체는 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트란 유도체, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 수크로스, 말토스, 락토스, 만니톨 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직한 글루코스 유도체는 수크로스, 말토덱스트린 및 이들의 혼합물이다. 가장 바람직한 글루코스 유도체는 수크로스이다.
본 발명에 따라, 단계 (iv)에서 첨가되는 가용성 탄수화물, 예를 들어 글루코스 유도체의 양은 인산염 흡착제의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량％일 수 있다. 바람직하게는 약 5 내지 약 15 중량％의 수크로스 또는 약 5 내지 약 10 중량％의 수크로스를 사용한다.
본 발명에 따라, 불용성 탄수화물은 전분일 수 있다. 전분은 옥수수, 밀, 쌀, 인디언 옥수수, 완두 또는 감자 전분, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 전분은 가용성 전분의 일부 (예를 들어, 말토덱스트린)를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 전분은 80 중량％ 이상의 감자 전분과 20 중량％ 이하의 가용성 전분의 혼합물, 예를 들어 80 중량％ 이상의 감자 전분과 20 중량％ 이하의 말토덱스트린의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 전분은 식이섬유, 예를 들어 (노바티스 아게(Novartis AG)에 의해 제조된) 베네화이버(Benefiber, 등록상표)에 의해 대체된다. 바람직하게는, 전분은 감자 전분이다.
바람직하게는, 예를 들어 불용성 탄수화물, 예를 들어 전분 1 g을 철염 약 0.5 내지 약 30 g 당, 예를 들어 철염 약 1.0 내지 약 20 g 당, 예를 들어 철염 약 1.5 내지 약 10 g 당, 예를 들어 철염 약 2.0 내지 약 15 g 당 첨가한다.
단계 (iv)에서, 보존제, 예를 들어 가용성 보존제, 예컨대 클로르헥시딘 또는 p-히드록시-벤조산 에스테르, 또는 알콜, 예컨대 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 또는 이들의 조합이 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 보존제는 알콜이다. 바람직한 알콜은 에탄올이다.
단계 (v)는 인산염 흡착제를 단리하는 것으로 이루어진다. 이러한 단리를 여과, 경사분리, 분무건조 또는 유동층 분무건조를 통해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 분무건조 또는 유동층 분무건조, 예를 들어 유동층 분무건조를 수행한다. 뜻밖에도, 이러한 기술을 사용하면, 부형제를 사용하지 않고서도 직접 샤세 충전에 적합한, 잘 과립화된, 자유 유동하는, 분진이 날리지 않는 분말을 제조할 수 있으며, 그의 저장 안정성은 상당히 우수하다는 것이 밝혀졌다. 해당 분말을, 예를 들어 가공 또는 포장 동안에 용이하게 취급할 수 있다.
본 발명에 따라, 분무건조 또는 유동층 분무건조를 통해 생성물을 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 기재된 바와 같이 높은 인산염 결합능을 갖는 건조 분말 형태의 철(III)-기재의 흡착제의 제조 방법이 제공된다. 적절한 공정 파라미터를 이용한 유동층 분무건조, 예를 들어 NIRO PSD-4가 바람직하다.
놀랍게도, 유동층 분무건조가, 직접 샤세 충전에 적합하거나 과립을 형성하도록 용이하게 과립화될 수 있는, 잘 과립화된, 자유 유동하는, 분진이 날리지 않는 분말을 직접적으로 그리고 연속적으로 제조하기에 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은
(i) 철(III) 염의 수용액을 적어도 탄산나트륨과 혼합하여, 3 내지 10의 pH를 갖는 현탁액을 형성하는 단계,
(ii) 형성된 침전물을 단리하는 단계,
(iii) 침전물을 수용액에 현탁시키는 단계,
(iv) 전분 및 수크로스를 첨가하는 단계, 및
(v) 단계 (iv)의 제제를 분무건조 또는 유동층 분무건조시켜 단리하는 단계
를 포함하는, 조성물의 제조 방법을 개시한다.
더욱이, 단계 (v)에 이어서 제제화 단계를 수행할 수 있다. 예를 들어, 인산염 흡착제의 혼합, 과립화, 캡슐화 및/또는 정제화를, 필요하다면 적당한 부형제를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따라, 탄수화물 및/또는 부식산 (예를 들어, 가용성 또는 불용성 탄수화물, 또는 이들의 혼합물)을 포함하는 철-기재의 인산염 흡착제가 제공된다. 가용성 탄수화물의 예에는 수크로스, 말토덱스트린, 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 셀룰로스, 말토스, 락토스, 만니톨 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 가용성 탄수화물은 수크로스이다. 불용성 탄수화물의 예에는 전분, 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 셀룰로스가 포함된다. 바람직한 불용성 탄수화물은 전분이다.
1종 이상의 칼슘 염, 예컨대 아세트산칼슘을 첨가할 수 있다. 적합한 칼슘 염의 예에는 무기산 또는 유기산의 염, 특히 아세트산칼슘이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 철-기재의 인산염 흡착제는 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 전분 및 글루코스 유도체 (예를 들어, 수크로스 또는 말토덱스트린, 바람직하게는 수크로스)를 사용하여 형성된 착물로서 정의될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 다핵 철 산화물 수산화물은 흡착제-기재의 물질, 예를 들어 전분에 결합된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 철(III) 산화물-수산화물에 의해 피복되고 임의로 수용성 탄수화물에 의해 안정화된 전분 입자를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 생성물의 총중량을 기준으로 약 20 중량％ 이상의 철, 예를 들어 약 25 중량％ 이상, 예를 들어 약 30 중량％의 철을 함유하는, 철(III) 산화물-수산화물을 함유하는 신규한 인산염 흡착제가 제공된다. 본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물의 철 함량은 생성물의 총중량을 기준으로 약 20 내지 약 50 중량％, 예를 들어 약 40 내지 약 50 중량％이다.
바람직하게는, 본 발명의 인산염 흡착제는, 임의로 페리히드라이트와 혼합된 철(III)을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 인산염 흡착제의 다핵 철 산화물 수산화물은 감마-철 또는 베타-철 산화물 수산화물, 바람직하게는 베타-철 산화물 수산화물 또는 그의 페리히드라이트와의 염으로 이루어진다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 인산염 흡착제의 다핵 철 산화물 수산화물은 x-선 무정형이다.
따라서, 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 고인산혈증, 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증의 치료 및/또는 예방, 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 감소, 신성골이영양증, 저항성 칼슘형성 및 연조직 석회화의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 인간 및 온혈동물, 특히 개 및 특히 고양이와 같은 반려동물의 고인산혈증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 인산염 흡착제 및 이를 함유하는 제약 조성물은 더욱 특히, 고인산혈증이 있는 환자, 예를 들어 투석 (예를 들어, 혈액투석)-의존 환자, 또는 악화된 만성 신장 질환 (CKD), 만성 신장 부전증, 만성 신장 기능이상, 말기 신장 질환 환자에 있어서 유용하다.
본 발명의 인산염 흡착제 및 이를 함유하는 제약 조성물은 더욱 특히, 본 발명에 따른 유효량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하면서 혈청 인산염 및 혈청 칼슘-인산염 생성물 수준을 조절하는 것이 필요한 대상, 예를 들어 장기간의 혈액투석을 받는 환자에게 투여함으로써, 상기 대상에서 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하면서 혈청 인산염 및 혈청 칼슘-인산염 생성물 수준을 조절하기에 유용하다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 인산염 흡착제 및 이를 함유하는 제약 조성물은 또한, 본 발명에 따른 유효량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 투석액, 전혈, 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하거나 무기 인산염을 없애는 것이 필요한 대상, 예를 들어 투석을 받는 환자, 예를 들어 장기간의 혈액투석을 받는 환자에게 투여함으로써, 투석액, 전혈, 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하거나 무기 인산염을 없애기에 유용하다.
본 발명에 따른 제약 조성물을 임의의 통상적인 형태, 바람직하게는 경구 투여 형태, 예를 들어 분말, 미립, 과립, 캡슐, 샤세, 스틱팩, 병 (임의로 적당한 투여 시스템, 예를 들어 눈금이 새겨진 스푼 포함), 정제, 분산성 정제, 필름 코팅 정제 또는 특수 코팅 정제로 제제화시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제약 조성물을 반-고형 제제, 예를 들어 수성 및 비-수성 겔, 삼킬 수 있는 겔, 씹어먹는 바, 신속하게 분산되는 투여 형태, 크림볼 형태의 씹어먹는 투여 형태, 씹어먹는 투여 형태, 또는 하기 정의된 바와 같은 식용 샤세로서 제제화시킬 수 있다.
바람직한 제제는 분말, 과립, 정제, 예를 들어 분산성 정제이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 임의로 병, 캡슐, 샤세 또는 스틱팩과 같은 분말 용기 내로 충전된, 분말 또는 과립화 제품 (즉, 과립화 분말 또는 과립) 형태로 제조된다. 임의로, 이러한 샤세 또는 스틱팩은 어린이에게 안전하면서도 개봉이 용이하도록 공급된다. 하기 정의된 바와 같은 윤활제를 첨가할 수 있는데, 예를 들어 상기 정의된 제조 방법에 따라 제조된 바와 같은, 예를 들어 본 발명의 인산염 흡착제의 경우에, 캡슐에 충전할 수 있다.
과립화 제품을 건조 과립화, 예를 들어 롤러 압축, 또는 습윤 과립화를 통해, 예를 들어 유동층 또는 고전단 혼합기에서 제조할 수 있다. 과립의 기계적 안정성을 개선하기 위해, 과립화를 결합제, 예를 들어 MCC의 존재 하에서 수행할 수 있다. 이어서, 과립을 예를 들어 병, 캡슐, 샤세 또는 스틱팩 내에 충전할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 충전을 자동 조작 시스템을 통해 수행할 수 있다.
샤세 또는 스틱팩은 약 0.5 내지 10 g, 예를 들어 약 0.5 내지 5 g의 과립화 제품을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 결합제, 예를 들어 건조 결합제, 예를 들어 수크로스 또는 미세결정성 셀룰로스 (MCC)를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 윤활제, 예를 들어 Mg-스테아르산염 또는 친수성 윤활제, 예를 들어 PEG 6000 또는 PEG 4000을 함유할 수 있다. 본 발명은 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 예를 들어 분말 또는 과립으로서 함유하고 바람직하게는 윤활제를 추가로 포함하는 캡슐을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 제약 조성물은 정제 형태로 존재한다. 적용을 더 잘하고 구별을 용이하게 하기 위해서, 정제의 후속적 필름 코팅을 수행할 수 있다.
정제화를 통해, 예를 들어 순수 분말로서의, 즉 어떠한 부형제도 함유하지 않는 인산염 흡착제를 직접 압축시킴으로써, 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 순수한 분말, 즉 부형제를 함유하지 않는 인산염 흡착제의 분말을, 적합한 부형제, 예컨대 충전재, 결합제, 붕해제, 유동촉진제, 윤활제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 부형제와 함께 압축시킴으로써, 정제를 제조한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 과립화 분말 (즉, "내부상")과 추가의 부형제 ("외부상")를 압축시킴으로써 정제를 수득한다. 본 발명에 따른 제약 조성물의 내부상은 인산염 흡착제, 및 충전재, 결합제, 붕해제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 제약 조성물의 외부상은 유동촉진제, 윤활제, 충전재, 붕해제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 외부상은 유동촉진제, 윤활제, 및 임의로 충전재 및/또는 붕해제를 포함한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 가공성을 제공하는 충전재를 포함할 수 있다.
적합한 충전재 물질은 당업계에 널리 공지되어 있고 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, pp. 1635-1636] 참조), 이에는 미세결정성 셀룰로스, 락토스 및 기타 탄수화물, 전분, 전호화 전분, 예를 들어 전분 1500R (콜로콘 코포레이션(Colorcon Corp.)), 옥수수 전분, 인산이칼슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 셀룰로스, 인산칼슘 이가 무수물, 설탕, 염화나트륨 및 이들의 혼합물이 포함되며, 이 중에서 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 전호화 전분 및 이들의 혼합물이 바람직하다. 미세결정성 셀룰로스 (아비셀(Avicel) 등급, 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)), 및 미세결정성 셀룰로스와 1종 이상의 추가 충전재, 예를 들어 옥수수 전분 또는 전호화 전분을 포함하는 혼합물은 탁월한 붕해 및 압축 성질을 갖기 때문에 특히 유용하다. 바람직하게는, 충전재는 미세결정성 셀룰로스이다.
충전재는 제약 조성물의 총중량을 기준으로 약 10 내지 40 중량％, 바람직하게는 20 내지 40 중량％, 더욱 바람직하게는 약 30 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 하기 군의 부형제를 함유할 수 있다:
(a) 널리 공지된 정제화 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 전분, 전호화 전분 (전분 1500), 젤라틴, 설탕, 천연 및 합성 고무, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐아세테이트, 폴리아크릴레이트, 젤라틴, 천연 및 합성 고무), 미세결정성 셀룰로스, 및 전술된 것들의 혼합물 (바람직한 실시양태에서, 결합제는 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 HPC (예를 들어, HP 셀룰로스-LH22) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 HPMC, 예를 들어 3 또는 6 cps로 이루어진다. 정제화 결합제는 제약 조성물의 총중량을 기준으로 약 1 내지 약 10 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％를 차지할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 결합제는 제약 조성물의 총중량을 기준으로 약 3 중량％로 사용된다);
(b) 붕해제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 가교된 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 (크로스카멜로스 나트륨), 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 (바람직한 붕해제는 크로스포비돈 및 크로스카멜로스 나트륨이다. 붕해제는 제약 조성물의 총중량을 기준으로 약 3 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량％를 차지할 수 있다. 예를 들어, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 또는 이들의 혼합물이고, 제약 조성물의 총중량을 기준으로 약 10 중량％로 함유된다);
(c) 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 글리세릴 베헨산염, 수소화 식물유, 카르나우바 왁스 등, PEG 6000 또는 PEG 4000과 같은 폴리에틸렌 옥시드 (바람직한 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 5 중량％, 예를 들어 약 3 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 2 내지 약 3 중량％로 존재할 수 있다);
(d) 유동촉진제, 예를 들어 이산화규소 또는 활석, 바람직하게는 이산화규소 콜로이드 (예를 들어, 에어로실) (유동촉진제, 예를 들어 이산화규소 콜로이드는 제약 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 2 중량％, 예를 들어 0.5 중량％로 존재할 수 있다);
(e) 접착방지제 또는 활택제, 예를 들어 활석;
(f) 감미제;
(g) 불투명화제 또는 착색제, 예를 들어 이산화티타늄, 철 산화물 또는 알루미늄 레이크;
(h) 향미제;
(i) 산화방지제.
본 발명에 따라, 철(III)-기재의 인산염 흡착제, 윤활제, 및 임의로 상기 기재된 바와 같은 충전재, 결합제, 붕해제 및 유동촉진제로부터 선택된 1종 이상의 추가 부형제를 함유하는 정제가 제공된다. 정제는 상기 기재된 바와 같은 접착방지제, 활택제, 감미제, 불투명화제 또는 착색제, 및 향미제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
정제는 코팅될 수 있는데, 예를 들어 필름 코팅을 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에 도포되는 필름 코팅 조성물에 사용되기에 적합한 필름 형성제의 예에는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 친수성 중합체, 예컨대 작용기로서 디메틸아미노-에틸 메타크릴레이트를 함유하는 양이온성 중합체 (예를 들어, 유드라지트(Eudragit) E 및 EPO), 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 등이 포함되고, 이 중에서 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하다.
필름 코팅 조성물의 성분에는 가소제, 예를 들어 통상적인 양의 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000), 트리에틸시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 상기 언급된 불투명화제, 예컨대 이산화티타늄, 및 착색제, 예를 들어 철 산화물, 알루미늄 레이크 등이 포함된다. 바람직하게는, 건조한 혼합물, 세피필름(Sepifilm) 또는 콜로콘 코포레이션에 의해 제조된 오파드라이(Opadry) 혼합물이 사용된다. 이들 제품은, 수성 필름 코팅 현탁액이 되도록 추가로 가공되는, 필름 형성 중합체와 불투명화제와 착색제와 가소제의 개별적으로 제조된 건조 예비-혼합물일 수 있다.
일반적으로, 필름 코팅을 제약 조성물의 총중량을 기준으로 약 1 내지 10 중량％, 바람직하게는 약 2 내지 6 중량％의 정제 중량 증가분을 달성하도록 도포할 수 있다.
필름 코팅을, 물 및/또는 통상적인 유기 용매 (예를 들어, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜), 케톤 (아세톤) 등을 사용하여 적합한 코팅 팬 또는 유동층 장치에서 통상적인 기술을 사용하여 도포할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 특수 코팅 정제로서 제제화한다.
본 발명에 따른 정제는 철(III)-기재의 인산염(약물)의 직접 압축 및 고농도의 Mg-스테아르산염 (예를 들어, 약 3 내지 약 5％)의 첨가를 통해 제조될 수 있다.
정제는 결합제, 예를 들어 HPMC 3cPs, HP-셀룰로스 LH-22를 추가로 포함할 수 있다.
정전 건조 분말 침착 공정은 다량의 물질을 첨가하지 않고서 정제의 구조적 일체성을 증가시킬 수 있고, 투여 형태가 독특한 외관을 가질 기회를 제공한다.
예를 들어, 하기와 같은 정전 건조 분말 침착 공정을 사용하여 정제를 코팅할 수 있다. 중합체 (바람직하게는, 유드라지트, 예를 들어 타입 E, RS. L, RL 및 추가로 PVP/VA, HPMPC, HPMCAS), 착색제 (예를 들어, 이산화티탄) 및 기타 첨가제 (예를 들어, PEG3000)의 혼합물을 용융-압출시킴으로써 코팅 혼합물을 제조한다. 제조된 용융-압출물의 추가의 미세화 단계를 임의로 예를 들어 약 7 내지 10 마이크로미터로 수행한다. 코팅 공정은 (i) 코어를 (예를 들어 진공을 사용하여) 휠 상에 고정시키고, 하전시키고, 코팅 챔버를 통해 이송시키고, 반대로 하전된 코팅 분말을 코어 표면에 부착시키고, (ii) 휠 상의 분말 적층된 코어를 IR 램프로 이송시켜 코팅을 용융시키고, (iii) 코어를 인접한 제 2 휠에 전달하고, 정제 코어의 저부에 대해 상기 공정을 반복하는 것으로 이루어질 수 있다. 전형적인 코팅 중량은 코어 중량의 3 내지 4％이고 약 20 내지 50 ㎛ 두께이다.
열 고정 단계: 융합 사이클은 생성물마다 다를 수 있지만 전형적으로 각 면에 대해 약 80초이다. 이는 정제를 실온으로부터 가열하여 약 20초 동안 정제 표면의 온도가 약 100℃가 되고 정제 코어 내의 온도가 약 70℃가 되게 하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라, 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 또한 반-고형 제제로서 제제화시킬 수 있다. 이러한 조성물은 특히 노인 및 소아 환자의 경우 삼키기가 편해서, 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 간주될 수 있다. 더욱이, 이러한 반-고형 투여 형태는 다회 투여 또는 일회 투여 용기 내로 충전될 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 수성 겔 제제의 형태를 갖는다. 이러한 수성 겔은 바람직하게는 습윤 성질을 갖는 점도증가제, 또는 증점제를 함유할 수 있다. 점도증가제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤로부터 선택될 수 있다. 증점제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 완두 전분) (바람직하게는 가열됨), 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 알긴산염 (예를 들어, 알긴산나트륨), 카르보머, 콜로이드성 이산화규소, 및 기타 패이스트 형성제 (예를 들어, PVP, 폴리아크릴산, 아라비아 고무, 잔탄 고무 및 이들의 혼합물)로부터 선택될 수 있다.
추가로, 보존제, 예를 들어 p-히드록시벤조산 메틸 에스테르 및 그의 염, p-히드록실벤조산 프로필에스테르 및 그의 염, 소르브산 및 그의 염, 벤조산 및 그의 염 또는 클로로헥시딘을 첨가할 수 있다. 또한, 향미제 및 감미제를 첨가할 수 있다. 수성 겔은 보존제 시스템의 항균 효능을 보장하기 위해 완충 시스템, 예를 들어 시트르산염 또는 아세트산염 완충제를 함유할 수 있다.
수성 겔은 감미제, 예를 들어 사카린 나트륨, 아스파르탐, 수크랄로스, 및 향미제, 예를 들어 딸기향 또는 패션(passion)으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 추가로 함유할 수 있다.
정제된 수중 증점제를 제외하고 모든 부형제를 가용화시키고, 격렬하게 혼합될 때까지 인산염 흡착제를 분산시키고, 이어서 증점제를 첨가함으로써, 수성 겔을 제조할 수 있다.
가능한 반-고형 제제에는 삼킬 수 있는 겔, 예를 들어 수성 또는 비-수성 겔(인산염 흡착제는 임의로 캡슐화되거나 과립화됨); 씹어먹는 바, 예를 들어 씨리얼 바; 신속하게 분산되는 투여 형태, 예를 들어 경구 분산 웨이퍼; 크림볼 형태의 씹어먹는 투여 형태; 씹어먹는 투여 형태, 예를 들어 캔디, 연질 캡슐 또는 너겟; 또는 식용 샤세가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 반-고형 제제에서, 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 불용성 탄수화물로서 식이섬유를 함유할 수 있는데, 예를 들어 전분은 식이섬유에 의해 대체될 수 있다.
반-고형 제제는 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 간주될 수 있다는 장점을 갖는데, 이는 다소 큰 투여 형태도 환자에게 허용될 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 제제는 노인 및 소아 환자에게 제공된다.
삼킬 수 있는 겔은 삼키기에 편하고 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있다는 장점을 갖는다. 또한, 다양한 향미제를 선택할 수 있다. 비-수성 겔이 바람직하다. 식감의 문제, 예를 들어 껄끄러움을 극복하기 위해서 철 수산화물의 캡슐화 및/또는 과립화 단계가 바람직하게 포함된다.
본 발명에 따라, 씹어먹는 바는 맥아 추출물, 탈지분유, 저지방 카카오, 글루코스 시럽, 달걀, 경화 야자유 (예를 들어, 바의 총중량을 기준으로 약 30 중량％), 이스트, 염화나트륨 (예를 들어, 바의 총중량을 기준으로 약 0.1 중량％), 비타민 (예를 들어, 비타민 E), 향미제 (예를 들어, 바닐라향), 1종 이상의 안정화제 (예를 들어, E339, E435, E472b, E475, 대두 레시틴), 증점제 (예를 들어, 캐러브 분말, E460)로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 함유할 수 있다. 바는, 예를 들어 설탕, 카카오, 카카오 버터, 전유, 탈지분유, 헤이즐넛, 유지방, 대두 레시틴을 함유하는 밀크초콜렛 층에 의해 피복될 수 있다. 피복물은 씹어먹는 바의 총중량의 33 중량％를 차지할 수 있다. 제조 공정은 승온에서 혼합기에서 모든 성분들을 블렌딩하고, 블렌드를 성형틀에 충전하는 것을 포함할 수 있다. 바를 실온으로 냉각하고 성형틀에서 꺼낸 후에 포장할 수 있다.
씹어먹는 바, 예를 들어 씨리얼 바를 씹어먹는 것은 편리하고 환자가 친숙하게 받아들일 수 있으며, 약품보다는 매일의 일상의 일부분, 즉 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있다. 이러한 투여 형태는 크기에 있어서 아주 약간만 제한된다. 이 외에도 다양한 향미제를 선택할 수 있다.
경구 분산 웨이퍼는 다용도의 신속하게 분산되는 투여 형태이다. 본 발명의 인산염 흡착제, 예를 들어 철(III)-기재의 인산염을 함유하는 경구 분산 웨이퍼는 특히 소아 및 노인에 적합한데, 왜냐하면 이것은 삼키기에 편하고 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있기 때문이다.
본 발명에 따라, 신속하게 분산되는 투여 형태는 활성 성분, 즉 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 약 90초 미만의 시간 내에 방출할 수 있다. 이러한 투여 형태는 적당한 저장을 위해 가질 수 있는 3차원적 형상을 나타낼 수 있지만, 과량의 수분의 존재 하에서 용이하게 분산될 수 있다.
본 발명에 따라, 신속하게 분산되는 투여 형태, 예를 들어 경구 분산 웨이퍼를, 패턴화된 얇은 층의 순차적 첨가를 통해 라미네이팅 방식으로 제품을 제조하는 고형 자유-형태 제조 기술, 예를 들어 3차원 인쇄 (3DP)를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, 반-고형 투여형은 크림볼 형태의 씹어먹는 투여 형태일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 인산염 흡착제를 크림 또는 겔에 현탁시킨 후 코어 상에 적층한다. 다양한 향미제가 사용될 수 있다. 이러한 형태는 기타 씹어먹는 투여 형태보다 더 우수한 저작성(chewability) 및 식감을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 삼키기에 편할 수 있고 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있다.
본 발명에 따라, 씹어먹는 투여 형태에는, 예를 들어 캔디, 연질 캡슐 및 너겟이 포함된다. 다양한 향미제가 사용될 수 있다. 팬시 형태 및 색이 고안될 수 있다. 씹어먹는 투여 형태는 정제 분배기 내에 충전되거나 개별 포장될 수 있다.
본 발명에 따라, 씹어먹는 투여 형태는 옥수수 시럽, 설탕, 부분 수소화 대두유 및 면실유, 탈지분유, 대두 레시틴, 천연 및 인공 향미제, 시트르산, 글리세릴 모노스테아르산염, 카라기난, 레드(Red) 40, 비타민 (예를 들어, 비타민 D3 또는 K1), 인산삼칼슘, 알파 토코페릴, 염, 니아신아미드, 판토텐산칼슘, 피리독신 염산염, 리보플라빈, 및 티아민 모노질산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 함유할 수 있다.
성분을 물 또는 우유에 용해시켜 시럽을 형성할 수 있고, 이것을 원하는 농도에 도달될 때까지 또는 설탕이 카라멜화되기 시작할 때까지 끓일 수 있다. 이어서 액체를 성형틀에 충전하고, 냉각시켜 투여 형태를 경화시킬 수 있다.
본 발명에 따라, 인산염 흡착제를 식용 샤세로서 제조할 수 있다. 샤세를 먹는 것은 편리하고 환자가 친숙하게 받아들일 수 있으며, 약품보다는 매일의 일상의 일부분, 즉 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있다.
식용 샤세의 충전물은, 씹어먹는 바에 대해 상기 기재된 바와 같은 물질로써 만들어질 수 있는 과립으로 만들어질 수 있는데, 예를 들어 상기 과립으로 이루어진다. 예를 들어, 바를 성형틀에서 꺼낸 후에 분쇄함으로써 식용 샤세의 충전물을 제조할 수 있다. 샤세 물질을 수용성 다당류, 예를 들어 전분, 으깬 채소 또는 과일과 임의로 지질을 사용하여 만들 수 있다. 과일 또는 채소 퓨레를 빠르게 회전하는 테플론-처리된 디스크 상에 분무하고 여기서 얇은 필름이 형성되면 이것을 그 다음 단계에서 건조시킴으로써, 샤세를 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 철(III)-기재의 인산염 흡착제 내에 함유된 불용성 탄수화물은 식이섬유, 예를 들어 베네화이버(등록상표)이다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 제조 공정의 단계 (i) 및/또는 단계 (ii)에서, 전분은 식이섬유, 예를 들어 베네화이버(등록상표)에 의해 대체된다. 이러한 제제는 한 제품 내에 인산염 결합의 장점과 식이섬유의 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 가치있는 제약적 성질, 예를 들어 시험관내 및 생체내 시험에서 나타나는 바와 같이 무기 인산염 또는 음식물에 결합된 인산염을 신체 유체 또는 음식물로부터 흡착하는 성질을 나타내고, 따라서 치료에 이용된다.
따라서, 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 고인산혈증, 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증의 치료 및/또는 예방, 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 감소, 신성골이영양증, 저항성 칼슘형성 및 연조직 석회화의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 인간 및 온혈동물, 특히 개 및 특히 고양이와 같은 반려동물의 고인산혈증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 인산염 흡착제 및 이것을 함유하는 제약 조성물은 더욱 특히, 고인산혈증 환자, 예를 들어 투석(예를 들어 혈액투석)-의존 환자, 또는 악화된 만성 신장질환(CKD), 만성 신장 부전증, 만성 신장 기능이상, 말기 신장 질환 환자에 있어서 유용하다.
본 발명에 따른 인산염 흡착제를 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로서 투여할 수 있다. 어떤 경우에는, 인산염 흡착제를 비위관, 예를 들어 소아 비위관을 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써, 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 0.5 내지 약 7 g, 예를 들어 약 0.5 내지 약 5 g, 예를 들어 약 1.0 내지 약 3 g, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 g, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 g, 더욱더 바람직하게는 약 1 내지 약 1.25 g의 인산염 흡착제를 함유한다.
또한, 본 발명에 따른 인산염 흡착제를 음식물에 결합된 인산염을 흡착하기 위해 사용할 수 있다. 이를 음식물과 혼합할 수 있다.
고인산혈증의 치료에서 본 발명의 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 유용성을 동물 시험 방법, 및 예를 들어 하기 기재된 방법에 따른 임상 시험에서 입증할 수 있다.
A - 인산염 결합능을, 예를 들어 WO2007/088343 (그 내용이 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같은 공개된 방법에 따라, 또는 본 발명의 실시예 2에 따라 수행되는 분석에서 측정할 수 있다.
B - 임상 시험: 혈액투석을 받는 CKD (만성 신장 질환) 환자에 대한, 공개(open-label) 시간차(time-lagged) 다회 투여(multiple dose) 전환(switch) 연구
환자를 대상으로 2주의 준비기간 동안 현재의 세벨라머 처치를 지속하고, 이어서 1 내지 2주의 휴지기간에 들어간 후, 실시예 1에 기재된 바와 같은 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 4주에 걸쳐 각각 3.75 g/일, 7.5 g/일, 11.25 g/일, 15 g/일, 22.5 g/일로 투여한다. 각각의 코호트(cohort)는 10명의 환자로 구성된다. 환자들을 연구 전 세벨라머 투여량을 통해 분류하는데, 제 1 계층은 3.75 g/일 및 7.5 g/일의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 투여받은 코호트 내의 7.2 g/일 미만의 세벨라머를 투여받은 환자들이다. 제 2 계층은 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 투여받은 기타 코호트 내의 7.2 g/일 이상의 세벨라머를 투여받은 환자들이다.
전술된 바에 따라, 본 발명은 하기의 것을 제공한다.
1.1 개선된 인산염 결합능을 특징으로 하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제. 결합능은 인산염 흡착제 1 g에 의해 흡착된 약 50 mg 이상의 인산염, 바람직하게는 인산염 흡착제 1 g에 의해 흡착된 약 120 mg의 인산염, 가장 바람직하게는 인산염 흡착제 1 g에 의해 흡착된 약 140 mg의 인산염, 더욱 가장 바람직하게는 인산염 흡착제 1 g에 의해 흡착된 약 200 mg의 인산염이다.
1.2 (i) 다핵 철(III) 산화물 수산화물, (ii) 흡착제 기재 물질, 바람직하게는 불용성 탄수화물, 및 (iii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 부분적으로 혼입된 가용성 탄수화물, 예를 들어 글루코스 유도체, 및 (iv) 임의로 탄산염을 포함하는 철(III)-기재의 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
1.3 (i) 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 및 (ii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 부분적으로 혼입된, 수크로스, 말토덱스트린 및 이들의 혼합물로부터 선택된 글루코스 유도체, 바람직하게는 수크로스, 및 (iii) 전분을 포함하는 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제 (임의로 다핵 철 산화물 수산화물은 상기 글루코스 유도체에 의해 안정화됨).
1.4 (i) 다핵 감마-철 산화물 수산화물을 함유하는 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 및 (ii) 수크로스, 말토덱스트린 및 이들의 혼합물로부터 선택된 글루코스 유도체, 바람직하게는 수크로스, 및 (iii) 불용성 탄수화물, 바람직하게는 전분, 및 임의로 페리히드라이트를 포함하는 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제 (임의로 글루코스 유도체는 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 부분적으로 혼입됨).
1.5 (i) 다핵 철(III) 산화물 수산화물, (ii) 흡착제 기재 물질, 바람직하게는 불용성 탄수화물(예를 들어 전분), 및 (iii) 수크로스, 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 글루코스 유도체, 바람직하게는 수크로스를 포함하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제 (여기서 다핵 철 산화물 수산화물은 상기 글루코스 유도체에 의해 안정화됨).
전술된 바에 따라, 본 발명은 추가로 하기의 것을 제공한다.
2.1 (i) 철(III) 염의 수용액을 1종 이상의 염기와 혼합하여, 3 내지 10의 pH를 갖는 현탁액을 형성하는 단계,
(ii) 형성된 침전물을 단리하는 단계,
(iii) 침전물을 수용액에 현탁시키는 단계,
(iv) 탄수화물 및/또는 부식산을 첨가하는 단계, 및
(v) 단계 (iv)의 제제를 분무건조 또는 유동층 분무건조시켜 단리하는 단계
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물을 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 방법.
2.2 (i) 철(III) 염의 수용액을 염기, 예를 들어 수성 염기와 혼합, 예를 들어 동시에 혼합하여, 3 내지 10, 예를 들어 4 내지 9, 예를 들어 6 내지 8, 바람직하게는 약 7의 pH를 갖는 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액을 정치되도록 하는 단계;
(ii) 형성된 침전물을 단리하고, 예를 들어 물로 임의로 세척하는 단계;
(iii) 침전물을, 예를 들어 물에 현탁시켜, 현탁액의 중량을 기준으로 약 3 내지 16％의 철 함량을 갖는 현탁액을 수득하는 단계; 및
(iv) 1종 이상의 탄수화물 및/또는 부식산을 첨가하여, 현탁된 고체의 총중량을 기준으로 10 내지 50％까지의 철 함량을 갖는 현탁액을 수득하는 단계; 및
(v) 여과, 경사분리, 분무건조 또는 유동층 분무건조, 바람직하게는 분무건조 또는 유동층 분무건조를 통해 인산염 흡착제를 단리하는 단계
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 불용성 탄수화물 (바람직하게는, 전분) 및 글루코스 유도체를 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 방법.
2.3 (i) 철(III) 염의 수용액을 염기, 예를 들어 수성 염기와 혼합, 예를 들어 동시에 혼합하여, 3 내지 10의 pH를 갖는 현탁액을 형성하는 단계;
(ii) 철(III)의 침전이 완료되기 전에 (예를 들어, 개시되었을 때), 상기 불용성 탄수화물 (바람직하게는, 전분)을 첨가하는 단계; 및
2.1에서 정의된 바와 같이 수행되는 단계 (iii) 내지 (v)
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 불용성 탄수화물 (바람직하게는, 전분) 및 글루코스 유도체를 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 방법.
2.4 임의로 결합제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 부형제의 존재 하에서 분말을 과립화하여, 과립으로서의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 2.1 내지 2.3에서 정의된 바와 같은 방법.
2.5 임의로, 상기 기재된 바와 같은 충전재, 결합제, 붕해제, 유동촉진제, 윤활제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 부형제의 존재 하에서, 단계 (vi)에서 수득한 분말 또는 단계 (vii)에서 수득한 과립을 정제화하는 단계 (viii)를 추가로 포함하는, 2.1 내지 2.4에서 정의된 바와 같은 방법.
상기 내용에 따라, 본 발명은 추가로 하기의 것을 제공한다.
3.1 본 발명에 따른 유효량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 상기 제시된 바와 같은 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상, 즉 인간 또는 온혈동물, 특히 개 및 고양이와 같은 반려동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에 대한, 상기 제시된 바와 같은 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
3.2 본 발명에 따른 유효량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하면서 혈청 인산염 및 혈청 칼슘-인산염 생성물 수준을 조절하는 것이 필요한 대상, 예를 들어 장기간의 혈액투석을 받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에 대한, 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하면서 혈청 인산염 및 혈청 칼슘-인산염 생성물 수준을 조절하는 방법.
3.3 본 발명에 따른 유효량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 예를 들어 투석액, 전혈, 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하거나 무기 인산염을 없애는 것이 필요한 대상, 예를 들어 투석을 받는 환자, 예를 들어 장기간의 혈액투석을 받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에 대한, 투석액, 전혈, 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하거나 무기 인산염을 없애는 방법.
3.4 음식물에 결합된 무기 인산염을 선택적으로 제거하는 방법.
3.1 예를 들어 상기 4.1 내지 4.3에 기술된 바와 같은 임의의 방법에서 약제로서 사용되기 위한 본 발명에 따른 인산염 흡착제.
4. 물에 불용성이고 임의의 상기 조항들 중 하나에서 정의된 바와 같은 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는, 액체로부터 무기 인산염을 선택적으로 없애는 제약 제제로서 사용하기 위한 조성물.
5.1 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제와 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 예를 들어 보존제 및 결합제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함하는, 예를 들어 상기 3.1 내지 3.3에서 정의된 바와 같은 임의의 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
5.2 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제 물질을 함유하는, 예를 들어 액체, 예를 들어 투석액, 전혈 또는 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 없애기 위한 제약 제제로서 사용하기 위한 제약 조성물.
5.3 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는, 경구 투여에 적합한, 예를 들어 고형 또는 반-고형 투여 형태의 제약 조성물.
5.4 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는 고형 또는 반-고형 투여 형태.
5.5 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 포함하고, 보존제 (예를 들어, 알콜, 바람직하게는 에탄올) 및 임의로 결합제 (예를 들어, 수크로스, 미세결정성 셀룰로스 또는 이들의 혼합물)를 추가로 포함하는 제약 조성물 (바람직하게는, 분말 또는 과립).
5.6 정제의 형태로 존재하고, 윤활제를 추가로 포함하고, 임의로 충전재, 결합제, 붕해제 및 유동촉진제로부터 선택된 1종 이상의 추가 부형제를 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조성물.
6. 상기 4.1 내지 4.3에서 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
6.1 고인산혈증, 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증의 치료 또는 예방, 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 감소, 신성골이영양증, 저항성 칼슘형성 및 연조직 석회화, 및 이들과 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
본 발명에 따라, 인산염 흡착제를 단일 활성 성분으로서 또는 또다른 인산염 감소제, 예를 들어 세벨라머; 포스레놀(fosrenol); Ca 아세트산염; 또는 Ca 탄산염과 함께 투여할 수 있다. 또한, 이를 칼슘유사작용 화합물, 예를 들어 시나칼세트(cinacalcet); 비타민 D; 또는 칼시트리올과 함께 투여할 수 있다.
전술된 바에 따라, 본 발명은 추가의 측면에서 하기의 것을 제공한다.
7. 치료적 유효량의 본 발명에 따른 인산염 흡착제, 및 예를 들어 상기 제시된 바와 같은 또다른 인산염 감소제, 칼슘유사작용 화합물, 비타민 D 또는 칼시트리올인 제 2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법.
8. (a) 본 발명에 따른 인산염 흡착제, 및 (b) 또다른 인산염 감소제, 칼슘유사작용 화합물, 비타민 D 또는 칼시트리올로부터 선택된 1종 이상의 제 2 성분을 포함하는 치료용 조합물, 예를 들어 키트. 성분 (a) 및 성분 (b)를 동시에 또는 순차적으로 사용할 수 있다. 키트는 그의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
예를 들어, 고인산혈증 또는 상기 지정된 바와 같은 기타 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해, 본 발명에 따른 인산염 흡착제를, 또다른 인산염 감소제, 예를 들어 세벨라머, 포스레놀, Ca 아세트산염 또는 Ca 탄산염; 칼슘유사작용 화합물, 예를 들어 시나칼세트; 비타민 D 또는 칼시트리올과 함께 투여하고자 하는 경우, 병용투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공-약물(co-drug)의 유형, 치료될 병태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 그리고 하기 청구의 범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 활용형은, 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지는 않는다는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 예시이다.
실시예 1:
물 2974 g에 용해된 탄산나트륨 648 g의 용액에, 물 3312 g에 용해된 철(III) 염화물 육수화물 813 g의 용액을 34분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 정치시켰다. 상기 시간 동안 상기 현탁액을 10분씩 6회 교반하였다. 현탁액을 교반하면서 물 4500 g으로 5회 처리하고, 고체가 침강되도록 하기 위해 후속적으로 1시간 내지 200시간 동안 정치시켰다. 상청액을 경사분리하여 제거하였다.
후속적으로, 21.7℃에서 사카로스 225 g 및 전분 225 g을 상기 3238 g의 현탁액에 첨가하여 (할로겐 수분 분석기 HR83에 의해 분석된 LOD = 80.83％), 7.54의 pH를 갖는 3688 g의 현탁액을 생성하였다. 물에 현탁된 침전된 고체의 철 함량은 19.2％였다 (불꽃 원자 흡수 분광법 또는 불꽃 AAS에 의해 측정됨). 2가지 품질의 최종 생성물을, 분무건조 (SD) 및 유동층 분무건조 (FSD)에 의해 적절한 SD 및 FSD 조건을 이용하여 수득하였다. 철 함량 (불꽃 AAS에 의해 측정됨)은 SD 생성물에 대해 22.1％, 및 FSD 생성물에 대해 21.1％였다.
실시예 2:
실시예 1에서 수득한 생성물의 인산염 흡착을, 25 mL 용적 플라스크 내에 365 내지 385 mg의 샘플을 위치시켜 측정하였다. 플라스크를 인산염 (PO4 3 -) 170.92 mg을 함유하는 수용액 20 mL로 충전하고, pH를 염산으로 pH 2.0 (+/- 0.05)으로 조정하였다. 이어서, 플라스크를 표시선까지 물로 충전하였다. 이어서, 상기 샘플을 37℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 샘플을 여과하고, 용해된 인산염을 이온 크로마토그래피로 정량적으로 측정하였다. 흡착된 인산염의 양은 플라스크에 위치시킨 인산염의 양과 측정된 인산염의 양 사이의 차이다. 결과를 하기와 같이 질량/질량％로 표시하였다.
"흡착된 인산염의 질량" / "흡착에 사용된 분무건조 생성물의 질량" * 100
결과:
실시예 1의 화합물은 SD 생성물에 대해 16.1 질량/질량％의 인산염, 및 FSD 생성물에 대해 18.7 질량/질량％를 흡착하였다.

Claims (26)

  1. (i) 철(III) 염의 수용액을 1종 이상의 염기와 혼합하여, 3 내지 10의 pH를 갖는 현탁액을 형성하는 단계,
    (ii) 형성된 침전물을 단리하는 단계,
    (iii) 침전물을 수용액에 현탁시키는 단계,
    (iv) 1종 이상의 탄수화물 및/또는 부식산을 첨가하는 단계, 및
    (v) 단계 (iv)의 제제를 분무건조 또는 유동층 분무건조에 의해 단리하는 단계
    를 포함하는, 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 pH가 4 내지 9인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 pH가 6 내지 8인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 용액의 pH가 6 내지 8, 바람직하게는 약 7의 일정한 값에서 유지되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 염기가 탄산나트륨, 중탄산나트륨의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계 (i)에서 염기가 탄산나트륨인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 침전물이 물에 현탁되어, 현탁액의 총중량을 기준으로 3 내지 16％의 철 함량을 갖는 현탁액을 형성하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 조성물이, 현탁된 고체의 총중량을 기준으로 10 내지 50％의 철을 함유하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 조성물이, 현탁된 고체의 총중량을 기준으로 15 내지 30％의 철을 함유하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 1종 이상의 탄수화물이 첨가되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계 (iv)에서 탄수화물이 가용성 또는 불용성 탄수화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계 (iv)에서 1종 이상의 가용성 탄수화물 및 1종 이상의 불용성 탄수화물이 첨가되는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 불용성 탄수화물이 전분인 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 가용성 탄수화물이 수크로스, 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트란 유도체, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 말토스, 락토스, 만니톨 및 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계 (iii) 및 (iv) 사이에 1회 이상의 세척이 수행되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 용액의 pH가 6 내지 8의 값으로 유지되고, 전분이 단계 (i)에서 첨가되는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 단계 (v)에서, 단계 (iv)의 제제를 단리하는 것이 유동층 분무건조에 의해 수행되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 임의로 결합제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 부형제의 존재 하에서 분말을 과립화하여, 과립으로서의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제공하는 단계 (vi)을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 임의로 충전재, 결합제, 붕해제, 유동촉진제, 윤활제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 부형제의 존재 하에서, 단계 (v)에서 수득한 분말 또는 단계 (vi)에서 수득한 과립을 정제화하는 단계 (vii)을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
  21. 제20항에 있어서, 고인산혈증, 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증의 치료 또는 예방, 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 감소, 신성골이영양증, 저항성 칼슘형성 및 연조직 석회화, 및 이들과 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
  22. 제20항에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는, 경구 투여에 적합한, 예를 들어 고형 또는 반-고형 투여 형태의 제약 조성물.
  23. 분말, 과립, 캡슐, 정제 또는 필름-코팅 정제인, 제22항에 따른 고형 투여 형태.
  24. 제20항에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는, 고형 또는 반-고형 투여 형태.
  25. 고인산혈증, 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증의 치료 또는 예방, 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 감소, 신성골이영양증, 저항성 칼슘형성 및 연조직 석회화, 및 이들과 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 제20항에 따른 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 용도.
  26. 제20항에 따른 유효량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체 환자에서 고인산혈증, 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증의 치료 또는 예방, 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 감소, 신성골이영양증, 저항성 칼슘형성 및 연조직 석회화, 및 이들과 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법.
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