CN102089075B - 用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的新制备方法，特别涉及基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的制备和分离方法，所述吸附剂显示出有价值的药理性质。

Description

用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的制备方法
本发明涉及用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的新方法、其用途以及含有其的药物组合物。
本发明提供了用于制备基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的制备方法。具体而言，提供了以易于包装的形式(例如作为适于直接填充小囊的干燥粉末)制备和分离基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法。
磷对于骨矿化、细胞结构、遗传编码和能量代谢而言是关键的。存在多种有机和无机形式。磷存在于几乎所有食物中，饮食形式的GI吸收是非常有效的。磷内稳态通常通过数种机制(肾脏排泄、细胞释放、激素控制等)来维持。当磷负荷(来自GI吸收、外源性施用或细胞释放)超过肾脏排泄和组织吸收时，则出现高磷酸盐血。
由于饮食中含有高水平的磷酸盐以及现有技术中可获得的或所记载的磷酸盐吸附剂具有相对低的吸附能力，因而有必要以高剂量施用这样的吸附剂以有效地控制磷酸盐的血液水平。因此，需要提供可用作药物的具有高的磷酸盐结合能力的磷酸盐吸附剂。
而且，还需要提供特征在于在生理条件下铁的释放和吸收减少的磷酸盐吸附剂。而且，还需要提供这样的制备方法：其产生均匀和稳定的并且能够被容易地配制和/或包装的吸附剂，并且可以在不影响吸附剂的性质、即其磷酸盐结合能力的情况下以大规模进行。
已经出人意料地发现：通过在多核铁的制备过程期间使用专用的反应条件，能够制备其磷酸盐结合能力高于现有技术的磷酸盐吸附剂、特别是高于现有技术中记载的基于铁的磷酸盐吸附剂的基于多核铁(III)的磷酸盐吸附剂。
为了获得可用作药物的基于铁的复合物，获得产生具有可重现的高的磷酸盐结合能力的产物的制备方法是有必要的。在大规模放大的情况下必需特别地满足该需要。已经出人意料地发现：通过采用适当的反应条件、即通过在热应激期间使用稳定剂如蔗糖和/或通过经温和方法如喷雾干燥或流化床喷雾干燥对产物进行分离，能够制备大量的均匀的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，例如从数克一直到工业规模。
根据本发明，本发明的药物组合物指含有本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的药物组合物。
本发明包括制备组合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)将铁(III)盐的水性溶液与碱如碱的水性溶液混合、例如同时混合，形成pH为3至10、例如4至9、例如6至8、优选约7的混悬液；将该混悬液静置；
(ii)分离所形成的沉淀，任选进行洗涤、例如用水进行洗涤；
(iii)将沉淀混悬、例如混悬于水中，得到以混悬液的重量计算铁含量为约3至16％的混悬液；
(iv)加入一种或多种碳水化合物和/或腐殖酸，得到所分离固体的铁含量为约10至约50％重量铁的混悬液；和
(v)通过过滤、滗析、喷雾干燥或流化床喷雾干燥、优选喷雾干燥或流化床喷雾干燥、最优选流化床喷雾干燥，分离所得的磷酸盐吸附剂。
在步骤(i)中，铁(III)盐的水性溶液与碱的水性溶液首先发生成核，然后发生氢氧化氧铁(iron oxide hydroxide)的沉淀。成核可以在不溶性碳水化合物如淀粉的存在下进行，或者可以在成核之后和沉淀之前加入所述碳水化合物。
在本发明的一项实施方案中，将铁(III)盐的水性溶液与碱的水性溶液在不溶性碳水化合物如淀粉的存在下混合。然后任选地加入另外的不溶性碳水化合物。在本发明的另一项实施方案中，仅仅在已经将碱的水性溶液与铁盐混合后、例如在铁盐已经开始沉淀后加入不溶性碳水化合物。
铁盐可以是氯化铁(III)、硝酸铁(III)或硫酸铁(III)，优选铁盐是氯化铁，例如固体氯化铁(III)六水合物。
铁(III)盐的水性溶液可以特别是如上文所定义的铁(III)盐在水中的溶液。基于铁盐的总重量计算，铁盐溶液可以包含约3至约35wt/wt％、例如约3至约25wt/wt％的铁盐，优选约3至约16wt/wt％的铁盐。优选使用基于铁盐的总重量计算包含约3至约35wt/wt％、例如约3至约25wt/wt％、优选约3至约16wt/wt％铁盐的氯化铁(III)溶液。
欲使用的碱可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。优选碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物(例如钠的碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物)。具体而言，碱可以选自LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3、Na2CO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3，优选Na2CO3。基于溶液的总体积计算，碱溶液可以包含约20至约30、例如约22至约27、例如约25.5vol％的碱。
碱的水性溶液可以包括含有如上文所定义的碱的水性溶液。
对碱量进行选择以获得预期的pH，例如将由与铁(III)盐的水性溶液的混合物得到的溶液的pH调节为约3至约10、优选约6至约8、更优选约7的pH。
在本发明的优选实施方案中，在步骤(i)中，溶液的pH在整个混合期间在约6至约8、优选约7的pH下保持恒定。通过同时添加铁盐和碱，可以将pH调节至并在整个该过程中保持在预期值。
根据本发明，反应、特别是步骤(i)优选在约1至约20、优选约2至约10、优选约5℃的温度下进行。在另一项实施方案中，步骤(i)在环境温度下进行。
根据本发明，可以将步骤(i)中获得的沉淀洗涤至少一次。
根据本发明，在步骤(ii)中，将所得沉淀分离，例如通过滗析、过滤、离心、优选通过滗析分离，然后洗涤。洗涤用水或NaHCO3水溶液、优选用水进行。可以采用水洗涤和NaHCO3洗涤的联合。将沉淀洗涤一次或数次、优选数次。可以进行洗涤直到杂质的水平降到预定水平。优选进行2至5次洗涤、更优选3至5次。每次洗涤操作后，通过滗析、过滤、离心、优选通过滗析除去水或洗涤溶液。优选产物未被完全干燥。
然后将产物重新混悬于水中。需要最少量的水以便可以对混悬液进行加工。例如，水/最终磷酸盐吸附剂的量的比例可以是约0.8至约2、优选1.1至1.5、更优选约1。
所得的磷酸盐吸附剂的水性混悬液大约具有约2至约16％重量、优选约3至约8％的铁含量和优选具有约6至8的pH值。
步骤(ii)之后，可以使混悬液放置一段时间、例如1小时以上、优选1至5小时。在此期间，可以对混悬液进行搅拌。
根据本发明，在步骤(iv)中，碳水化合物包括可溶性或不溶性碳水化合物或其混合物。
根据本发明，可溶性碳水化合物可以是葡萄糖衍生物。葡萄糖衍生物可以选自琼脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纤维素、纤维素衍生物、蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘露醇及其混合物。优选的葡萄糖衍生物是蔗糖、麦芽糖糊精合剂及其混合物。最优选的葡萄糖衍生物是蔗糖。
根据本发明，基于磷酸盐吸附剂的重量计算，步骤(iv)中所添加的可溶性碳水化合物如葡萄糖衍生物的量可以为约5至约15重量％、优选约5至约10重量％。优选使用约5至约15重量％的蔗糖或约5至约10重量％的蔗糖。
根据本发明，不溶性碳水化合物可以是淀粉。淀粉可以选自玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、玉蜀黍淀粉、豌豆淀粉或马铃薯淀粉及其混合物。淀粉还可以含有一部分可溶性淀粉(例如麦芽糖糊精合剂)。例如，淀粉可以是80重量％或以上的马铃薯淀粉与20重量％或以下的可溶性淀粉的混合物，例如80重量％或以上的马铃薯淀粉与20重量％或以下的麦芽糖糊精合剂的混合物。在本发明的另一项实施方案中，淀粉可以用膳食纤维如
Figure BDA0000043212480000041
(由Novartis AG生产)代替。优选淀粉是马铃薯淀粉。
对于每约0.5至约30g铁盐、例如每约1.0至约20g铁盐、例如每约1.5至约10g铁盐、例如每约2.0至约15g铁盐而言，优选加入例如1g不溶性碳水化合物如淀粉。
在步骤(iv)中，可以加入防腐剂，例如可溶性防腐剂，例如氯己定或对羟基苯甲酸酯；或醇，例如乙醇、甲醇、2-丙醇或其组合。优选防腐剂是醇。优选的醇是乙醇。
步骤(v)包括分离磷酸盐吸附剂。该分离可以通过过滤、滗析、喷雾干燥或流化床喷雾干燥来进行。优选进行喷雾干燥或流化床喷雾干燥、例如流化床喷雾干燥。出人意料地发现：这样的技术导致产生了良好颗粒状的、自由流动的并且不含粉尘的粉末，它适于直接填充小囊而不使用赋形剂，并且其储存稳定性是显著优异的。该粉末可以被容易地操作，例如在加工或包装期间被容易地操作。
根据本发明，提供了制备如上文所述的干燥粉末形式的具有高的磷酸盐结合能力的基于铁(III)的吸附剂的方法，其中所述方法还包括通过喷雾干燥或流化床喷雾干燥分离产物的步骤。优选采用适当的方法参数的流化床喷雾干燥如NIRO PSD-4。
已经出人意料地发现：流化床喷雾干燥特别适于直接和连续地生产良好颗粒状的、自由流动的并且不含粉尘的粉末，所述粉末适于直接填充小囊或者可以被容易地制粒以产生颗粒。
本发明公开了制备组合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)将铁(III)盐的水性溶液与至少碳酸钠混合，形成pH为3至10的混悬液，
(ii)分离所形成的沉淀，
(iii)将沉淀混悬于水性溶液中，
(iv)加入淀粉和蔗糖，和
(v)通过喷雾干燥或流化床喷雾干燥分离步骤(iv)的制备物。
此外，可以在步骤(v)后进行制剂步骤。例如可以对磷酸盐吸附剂进行混合、制粒、包封和/或压片，如果需要的话用适当的赋形剂进行。
根据本发明，提供了基于铁的磷酸盐吸附剂，其包含碳水化合物和/或腐殖酸；例如可溶性或不溶性碳水化合物或其混合物。可溶性碳水化合物的实例包括蔗糖、麦芽糖糊精合剂、琼脂糖、葡聚糖、糊精、纤维素、麦芽糖、乳糖、甘露醇或其混合物。优选的可溶性碳水化合物是蔗糖。不溶性碳水化合物的实例包括淀粉、琼脂糖、葡聚糖、糊精、纤维素。优选的不溶性碳水化合物是淀粉。
可以加入一种或多种钙盐如乙酸钙。适宜钙盐的实例包括无机酸或有机酸的盐、特别是乙酸钙。
在本发明的一项实施方案中，基于铁的磷酸盐吸附剂可以定义为用多核氢氧化氧铁(III)、淀粉和葡萄糖衍生物(例如蔗糖或麦芽糖糊精合剂，优选蔗糖)形成的复合体。在一项优选的实施方案中，多核氢氧化氧铁与吸附剂基质物质如淀粉结合。
在本发明的一项实施方案中，本发明的复合物包含被氢氧化氧铁(III)覆盖和任选地被水溶性碳水化合物所稳定的淀粉颗粒。
在本发明的另一方面，提供了含有氢氧化氧铁(III)的新的磷酸盐吸附剂，基于产物的总重量计算，该吸附剂含有至少约20重量％的铁、例如至少约25重量％、例如约30重量％的铁。在本发明的另一方面，基于产物的总重量计算，本发明的复合物的铁含量是约20至约50重量％、例如约40至约50重量％。
优选本发明的磷酸盐吸附剂包含任选与水铁矿(ferrihydrite)混合的铁(III)。在优选的实施方案中，磷酸盐吸附剂的多核氢氧化氧铁由γ-氢氧化氧铁或β-氢氧化氧铁、优选β-氢氧化氧铁或其混合物与水铁矿组成。
在本发明的另一项实施方案中，磷酸盐吸附剂的多核氢氧化氧铁是x-射线无定形的。
因此，本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂可用于治疗和/或预防高磷酸盐血、高钙血、甲状旁腺功能亢进、减少心血管疾病发病和死亡、肾性骨营养不良、钙化防御和软组织钙化。本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂特别适于在人和温血动物、特别是伴侣动物如狗且特别是猫中治疗和/或预防高磷酸盐血。
本发明的磷酸盐吸附剂以及含有其的药物组合物更特别地可用于患有高磷酸盐血的患者，例如可用于依赖透析的患者，例如血液透析，或者患有晚期慢性肾脏疾病(CKD)、慢性肾衰竭、慢性肾功能不全、终末期肾脏疾病的患者。
本发明的磷酸盐吸附剂以及含有其的药物组合物更特别可用于在需要该治疗的受治疗者、例如长期血液透析的患者中通过给所述受治疗者施用有效量的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂来控制血清磷酸盐和血清钙磷乘积(calcium-phosphate product)水平而同时维持正常的血清钙水平。
在本发明的另一项实施方案中，本发明的磷酸盐吸附剂以及含有其的药物组合物还可用于从透析液、全血或血浆中选择性地除去无机磷酸盐或消除无机磷酸盐，例如在透析患者、例如长期血液透析患者中，其通过给所述受治疗者施用有效量的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂来进行。
可以将本发明的药物组合物配制成任意常规形式，优选口服剂型，例如散剂、颗粒剂、粒剂、胶囊剂、小囊剂、棒包剂(stick packs)、瓶(任选与适当的给药系统如刻度匙一起)、片剂、分散片、膜包衣片或独特包衣片(uniquely coated tablet)。
还可以将本发明的药物组合物配制成半固体制剂，例如水性和非水性凝胶、可吞咽凝胶、咀嚼棒、快速分散剂型、乳膏球可咀嚼剂型、可咀嚼剂型或可食用小囊剂(如下文所定义)。
优选的制剂是散剂、颗粒剂、片剂如分散片。
在本发明的优选实施方案中，以粉末或颗粒状产品(即颗粒状粉末或颗粒)的形式制备药物组合物，所述产品任选地填充入粉末容器如瓶、胶囊、小囊剂或棒包中。该小囊剂或棒包任选地具有儿童不易打开的性质。
可以添加如下文所定义的润滑剂，例如在将本发明的磷酸盐吸附剂(例如按照上文定义的制备方法制得)填充入胶囊中的情况下。
颗粒状产品可以通过干法制粒如滚压法或湿法制粒如在流化床或高剪切混合机中制得。制粒可以在粘合剂如MCC的存在下进行以改善颗粒的机械稳定性。然后可以将颗粒填充到例如瓶、胶囊、小囊剂或棒包中。在本发明的一项实施方案中，可以通过自动工作系统进行该填充。小囊剂或棒包可以含有约0.5至10g、例如约0.5至5g的颗粒状产品。
本发明的药物组合物可以含有粘合剂、例如干粘合剂、例如蔗糖或微晶纤维素(MCC)。
在本发明的另一项实施方案中，本发明的药物组合物可以含有润滑剂、例如硬脂酸镁或亲水性润滑剂如PEG 6000或PEG 4000。本发明提供了含有基于铁(III)的磷酸盐吸附剂(例如作为粉末或颗粒)和任选地另外包含润滑剂的胶囊。
根据本发明的一项实施方案，药物组合物是片剂的形式。为了更好地应用或易于区分，可以随后对片剂进行膜包衣。
可以通过将磷酸盐吸附剂的纯粉末(即不含任意赋形剂)压片、例如直接压片来生产片剂。
在本发明的另一项实施方案中，通过将纯粉末、即不含赋形剂的磷酸盐吸附剂粉末与适宜的赋形剂一起压制来制备片剂，所述赋形剂例如是选自填充剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、润滑剂及其混合物的赋形剂。
在本发明的另一项实施方案中，通过将颗粒状粉末(即“内相”)与另外的赋形剂(“外相”)一起压制来获得片剂。本发明的药物组合物的内相可以包含磷酸盐吸附剂和至少一种选自填充剂、粘合剂、崩解剂及其混合物的赋形剂。本发明的药物组合物的外相可以包含至少一种选自流动剂、润滑剂、填充剂、崩解剂及其混合物的赋形剂。优选外相包含流动剂、润滑剂以及任选包含填充剂和/或崩解剂。
本发明的药物组合物可以包含填充剂以提供可加工性。
适宜的填充剂材料是本领域熟知的(参见例如《雷氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版(1990)，马克(Mack)出版公司，伊斯顿，PA，第1635-1636页)，其包括微晶纤维素、乳糖和其它碳水化合物、淀粉、预胶化淀粉如淀粉1500R(Colorcon公司)、玉米淀粉、磷酸二钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、纤维素、无水磷酸氢钙、糖、氯化钠及其混合物，其中，乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉及其混合物是优选的。微晶纤维素(Avicel级，FMC公司)以及包含微晶纤维素和一种或多种另外的填充剂如玉米淀粉或预胶化淀粉的混合物由于其优异的崩解和压制性质而是特别有用的。优选填充剂是微晶纤维素。
基于药物组合物的总重量计算，填充剂可以以约10至40重量％、优选20至40重量％、更优选约30重量％的量存在。
本发明的药物组合物还可以含有以下类别的赋形剂：
a)熟知的压片粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉(淀粉1500)、明胶、糖、天然和合成胶如羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚醋酸乙烯、聚丙烯酸酯、明胶、天然和合成胶)、微晶纤维素以及前述物质的混合物。在优选的实施方案中，粘合剂由低取代的羟丙基纤维素HPC(例如HP纤维素-LH22)或羟丙基甲基纤维素HPMC、例如3或6cps组成。基于药物组合物的总重量计算，压片粘合剂可以占约1至约10重量％、优选约1至约5重量％。在优选的实施方案中，基于药物组合物的总重量计算，以约3重量％使用粘合剂。
b)崩解剂，例如羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠。优选的崩解剂是交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。基于药物组合物的总重量计算，崩解剂可以占约3至约15重量％、优选约5至约10重量％。例如，崩解剂是交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或其混合物，基于药物组合物的总重量计算以约10重量％被包含。
c)润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、巴西棕榈蜡等、聚乙二醇如PEG 6000或PEG 4000。在优选的实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。基于药物组合物的总重量计算，润滑剂如硬脂酸镁可以以约0.5至约5wt％、例如约3至约5wt％、优选约2至约3wt％存在。
d)流动剂，例如二氧化硅或滑石粉、优选胶体二氧化硅(例如Aerosil)。基于药物组合物的总重量计算，流动剂如胶体二氧化硅可以以约0.1-2重量％、例如0.5重量％存在。
e)抗粘着剂或助流剂，例如滑石粉；
f)甜味剂；
g)遮光或着色介质，例如二氧化钛、氧化铁或铝色淀；
h)矫味介质；
i)抗氧化剂。
根据本发明，提供了含有基于铁(III)的磷酸盐吸附剂和润滑剂以及任选含有至少一种选自如上文所述的填充剂、粘合剂、崩解剂和流动剂的另外赋形剂的片剂。片剂可以另外包含至少一种选自如上文所述的抗粘着剂、助流剂、甜味剂、遮光或着色介质以及矫味介质的赋形剂。
片剂可以被包衣，例如可以包含膜包衣。在欲应用于本发明的药物组合物的膜包衣组合物中的适宜成膜材料的实例包括例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、亲水性聚合物如含有甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯作为官能团的阳离子聚合物(例如Eudragit E和EPO)、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等，其中，羟丙基甲基纤维素是优选的。
膜包衣组合物成分包括增塑剂，例如聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、柠檬酸三乙酯、酞酸二乙酯、丙二醇、常规量的甘油以及上述遮光剂如二氧化钛和着色剂如氧化铁、铝色淀等。优选使用干混合物如Sepifilm或Opadry混合物，后者由Colorcon公司制备。这些产品可以是成膜聚合物、遮光剂、着色剂和增塑剂的单独制备的干燥预混合物，它们被进一步加工成水性膜包衣混悬液。
基于药物组合物的总重量计算，通常可以应用膜包衣以达到片剂重量增加约1至10重量％、优选约2至6重量％。
膜包衣可以通过常规技术在适宜的包衣锅或流化床设备中使用水和/或常规有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、酮(丙酮)等进行。
在本发明的另一项实施方案中，基于铁(III)的磷酸盐吸附剂被配制成独特包衣片。
本发明的片剂可以通过直接压制基于铁(III)的磷酸盐(药物物质)和通过添加高浓度硬脂酸镁(例如约3至约5％)来制备。
片剂还可以包含粘合剂，例如HPMC 3cPs、HP-纤维素LH-22。
静电干粉末沉积方法可以增加片剂的结构完整性而不添加大量的物质，并且还提供了独特剂型外观的机会。
可以通过静电干粉末沉积方法对片剂进行包衣，例如如下进行：
通过将聚合物(优选Eudragits如E、RS.L、RL型和另外的PVP/VA、HPMPC、HPMCAS)、着色剂(例如二氧化钛)和其它添加剂(例如PEG3000)的混合物进行熔融挤出制得包衣混合物。任选对所产生的熔融挤出物进行另外的微粉化步骤，例如具有约7至10微米。
包衣过程可以包括：i)将核芯(例如通过真空)固定在轮上，使带电荷，输送经过包衣室，使带相反电荷的包衣粉末附着到核芯表面，ii)将涂覆粉末的核芯输送到IR灯的轮上，使包衣熔融，iii)将核芯转移到相邻的第二个轮上，对片芯底部重复该方法。典型的包衣重量是核芯重量的3-4％，约20-50μm厚。
热固定步骤：产品与产品的熔融循环是不同的，但通常是每侧约80s。这包括将片剂从室温加热，从而片剂表面的温度达到约100℃的峰值且片芯内的温度达到约70℃的峰值达约20s。
根据本发明，还可以将本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂配制成半固体制剂。该组合物对于吞咽是舒适的，特别是对于老年人和儿童而言如此，可以考虑将它们作为日补充剂而不是药物。此外，这种半固体剂型具有如下优点：它们可以被填充到多或单剂量容器中。
在本发明的一项实施方案中，本发明的组合物是水性凝胶制剂的形式。这种水性凝胶可以含有增粘剂(其优选具有润湿性质)或增稠剂。增粘剂可以选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇和甘油。增稠剂可以选自淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、豌豆淀粉)(淀粉优选被加热)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)、海藻酸盐(例如海藻酸钠)、卡波姆、胶体二氧化硅和其它成糊剂(例如PVP、聚丙烯酸、阿拉伯胶、黄原胶及其混合物)。
此外，可以加入防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯及其盐、对羟基苯甲酸丙酯及其盐、山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐或氯己定。还可以加入矫味剂和甜味剂。水性凝胶可以含有缓冲体系如柠檬酸盐或乙酸盐缓冲液以确保防腐体系的抗微生物效力。
水性凝胶还可以含有至少一种选自甜味剂如糖精钠、阿司帕坦、三氯蔗糖(sucralose)和矫味剂如草莓或西番莲(passion)的物质。
水性凝胶可以如下制备：将除增稠剂以外的所有赋形剂溶于纯化水中，使磷酸盐吸附剂分散直至剧烈混合，然后加入增稠剂。
可能的半固体制剂包括但不限于可吞咽凝胶，例如水性或非水性凝胶(磷酸盐吸附剂任选被包封或制粒)；咀嚼棒，例如谷物棒；快速分散剂型，例如经口分散薄片；乳膏球可咀嚼剂型；可咀嚼剂型，例如糖果、软胶囊或块状物(nugget)；或可食用小囊剂。在这类半固体制剂中，基于铁(III)的磷酸盐吸附剂可以含有膳食纤维作为不溶性碳水化合物，例如可以用膳食纤维代替淀粉。
半固体制剂具有可以作为日补充剂而不是药物的优点，这意味着对于患者而言相当大的剂型是可接受的。优选将这些制剂给予老年和儿科患者。
可吞咽凝胶具有吞咽舒适和可能作为日补充剂而不是药物的优点。另外，对于矫味选项具有宽的选择。非水性凝胶是优选的。氢氧化铁的包封和/或制粒步骤优选被包括在内以克服口感问题如沙砾感。
根据本发明，咀嚼棒可以含有选自如下的成分：麦芽提取物、脱脂奶粉、低脂可可、葡萄糖浆、蛋、硬化棕榈油(例如基于棒的总重量计算约30重量％)、酵母、氯化钠(例如基于棒的总重量计算约0.1重量％)、维生素(例如维生素E)、香料(例如香草香料)、一种或多种稳定剂(例如E339、E435、E472b、E475、大豆卵磷脂)、增稠剂(例如角豆粉、E460)。棒可以被牛奶巧克力层所覆盖，所述牛奶巧克力层例如含有糖、可可、可可脂、全脂奶、脱脂奶粉、榛子、乳脂、大豆卵磷脂。覆盖层可以是咀嚼棒总重量的33％重量。制备方法可以包括在升高温度下将所有成分在混合机中混合和将混合物填充到模具中。冷却至室温并从模具中取出后，可以将咀嚼棒进行包装。
咀嚼棒如谷物棒的咀嚼是一种方便的和患者友好的施用，可以作为日常规的一部分，即作为日补充剂而不是药物。该剂型对于尺寸仅有较小的限制。此外，对于矫味选项具有宽的选择。
经口分散薄片是通用的快速分散剂型。含有本发明的磷酸盐吸附剂、例如基于铁(III)的磷酸盐的经口分散薄片特别适于儿科和老年人群，因为它们对于吞咽是舒适的并且可以作为日补充剂而不是药物。
根据本发明，快速分散剂型可以在短于约90秒的时间内释放其活性成分、即基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。这些剂型可以具有三维形状，其在适当的储存中可以被保持，但是在过量湿气的存在下容易分散。
根据本发明，快速分散剂型如经口分散薄片可以通过固体自由成形制造(solid free-form fabrication)技术来制备，其中物体以分层方式通过相继添加有图案的薄层、例如三维印制(3DP)来构建。
根据本发明，半固体剂型可以是乳膏球可咀嚼剂型。在本发明的一项实施方案中，将磷酸盐吸附剂混悬于乳膏或凝胶中，然后在核芯上涂层。可以使用各种香料。该形式可以提供比其它可咀嚼剂型更好的可咀嚼性和口感。该制备物对于吞咽是舒适的，可作为日补充剂而不是药物。
根据本发明，可咀嚼剂型包括例如糖果、软胶囊和块状物。可以使用宽选择的香料。可以设计新奇的形状和颜色。可咀嚼剂型可以被包装在片剂分配器中或被单独包装。
根据本发明，可咀嚼剂型可以含有选自以下的成分：玉米糖浆、糖、部分氢化豆油和棉籽油、脱脂奶粉、大豆卵磷脂、天然或人工香料、柠檬酸、单硬脂酸甘油酯、角叉菜胶、红色40、维生素(例如维生素D3或K1)、磷酸三钙、α生育酚、盐、烟酰胺、泛酸钙、盐酸吡哆醇、核黄素和硝酸硫胺。
可以将成分溶于水中或奶中形成糖浆，糖浆可以被煮沸直到它达到预期的浓度或者糖开始焦糖化。然后可以将液体填充到模具中，冷却以使剂型硬化。
根据本发明，可以将磷酸盐吸附剂配制成可食用小囊剂。食用小囊剂是一种方便的和患者友好的施用，可以作为日常规的一部分，即作为日补充剂而不是药物。
可食用小囊剂的填充物可以由颗粒制成、例如由颗粒组成，所述颗粒可以由如上文对咀嚼棒所述的材料制成。例如，可食用小囊剂的填充物可以通过将棒从模具中取出后粉碎来制备。小囊剂材料可以由水溶性多糖如淀粉、磨碎的植物或水果任选与脂质一起制成。可以如下生产小囊剂：将水果或蔬菜泥喷雾到快速旋转的特富龙化盘上，在那里其形成薄膜，薄膜在下一步骤中被干燥。
在本发明的另一项实施方案中，基于铁(III)的磷酸盐吸附剂中所含的不溶性碳水化合物是膳食纤维如
Figure BDA0000043212480000131
例如，在如上文所述的制备方法的步骤i)和/或步骤ii)中，淀粉被膳食纤维如
Figure BDA0000043212480000132
代替。该制备物在一个产品中结合了磷酸盐结合益处和膳食纤维益处。
本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂表现出有价值的药理性质，例如从体液或食物中吸附无机磷酸盐或与食物结合的磷酸盐，例如如体外和体内试验所表明的那样，因此表明可用于治疗。
因此，本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂可用于治疗和/或预防高磷酸盐血、高钙血、甲状旁腺功能亢进、减少心血管疾病发病和死亡、肾性骨营养不良、钙化防御和软组织钙化。本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂特别适于在人和温血动物、特别是伴侣动物如狗且特别是猫中治疗和/或预防高磷酸盐血。
本发明的磷酸盐吸附剂以及含有其的药物组合物更特别地可用于患有高磷酸盐血的患者，例如可用于依赖透析的患者，例如血液透析，或者患有晚期慢性肾脏疾病(CKD)、慢性肾衰竭、慢性肾功能不全、终末期肾脏疾病的患者。
本发明的磷酸盐吸附剂可以通过任意常规途径、特别是肠内、例如口服、例如以片剂或胶囊剂的形式施用。在一些情况下，磷酸盐吸附剂可以通过鼻胃管如儿科鼻胃管施用。
包含本发明的复合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
用于口服施用的单位剂型含有例如约0.5g至约7g、例如约0.5至约5g、例如约1.0至约3g、优选约1至约1.5、更优选约1至约1.5g、甚至更优选约1至约1.25g的磷酸盐吸附剂。
本发明的磷酸盐吸附剂还可用于吸附与食物结合的磷酸盐。可以将它们与食物混合。
本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂在治疗高磷酸盐血中的功效可以在动物实验方法以及临床中、例如按照下文所述的方法得以证明。
A-磷酸盐结合能力可以在按照公开的方法如WO2007/088343(其内容引入本文作为参考)中所述的方法或按照本申请的实施例2进行的实验中进行测定。
B-临床试验：在血液透析的CKD(慢性肾脏疾病)患者中进行的开放标记、时间滞后、多剂量的转换研究
患者在2周的进入(run-in)期期间保持其当前的司维拉姆治疗，然后进入1至2周的洗脱期，随后转换为如实施例1所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂达4周：3.75g/天、7.5g/天、11.25g/天、15g/天、22.5g/天。每组招收10名患者。通过研究前的司维拉姆剂量将患者分不同层次：第1层是在3.75g/天和7.5g/天的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的组中低于7.2g/天的司维拉姆。第2层是在基于铁(III)的磷酸盐吸附剂治疗的其它组中高于或等于7.2g/天司维拉姆。
根据前文，本发明提供了：
1.1基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其特征在于改进的磷酸盐结合能力。结合能力是1g磷酸盐吸附剂吸附至少约50mg磷酸盐，优选1g磷酸盐吸附剂吸附约120mg磷酸盐，最优选1g磷酸盐吸附剂吸附约140mg磷酸盐，甚至最优选1g磷酸盐吸附剂吸附约200mg磷酸盐。
1.2基于铁(III)的基于多核铁(III)的磷酸盐吸附剂，包含i)多核氢氧化氧铁(III)，ii)吸附剂基质物质，优选不溶性碳水化合物，和iii)可溶性碳水化合物，例如葡萄糖衍生物，和任选包含iv)碳酸盐，其中可溶性碳水化合物被部分掺入到多核氢氧化氧铁(III)中。
1.3基于多核铁(III)的磷酸盐吸附剂，包含i)多核氢氧化氧铁(III)，和ii)葡萄糖衍生物，选自蔗糖、麦芽糖糊精合剂及其混合物，优选蔗糖，其中葡萄糖衍生物被部分掺入到多核氢氧化氧铁(III)中，和iii)淀粉。多核氢氧化氧铁任选被所述葡萄糖衍生物所稳定。
1.4基于多核铁(III)的磷酸盐吸附剂，包含i)多核氢氧化氧铁(III)，和ii)葡萄糖衍生物，选自蔗糖、麦芽糖糊精合剂及其混合物，优选蔗糖，其中多核氢氧化氧铁含有多核γ-氢氧化氧铁，和iii)不溶性碳水化合物，优选淀粉，和任选的水铁矿。任选葡萄糖衍生物被部分掺入到多核氢氧化氧铁(III)中。
1.5基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，包含i)多核氢氧化氧铁(III)，ii)吸附剂基质物质，优选不溶性碳水化合物(例如淀粉)，和iii)葡萄糖衍生物，选自蔗糖、麦芽糖糊精合剂或其混合物，优选蔗糖，其中多核氢氧化氧铁被所述葡萄糖衍生物所稳定。
根据前文，本发明还提供了：
2.1制备含有氢氧化氧铁(III)的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括下列步骤：
(i)将铁(III)盐的水性溶液与至少一种碱混合，形成pH为3至10的混悬液，
(ii)分离所形成的沉淀，
(iii)将沉淀混悬于水性溶液中，
(iv)加入一种或多种碳水化合物和/或腐殖酸，和
(v)通过喷雾干燥或流化床喷雾干燥分离步骤(iv)的制备物。
2.2制备含有氢氧化氧铁(III)、不溶性碳水化合物(优选淀粉)和葡萄糖衍生物的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括下列步骤：
(i)将铁(III)盐的水性溶液与碱如碱的水性溶液混合、例如同时混合，形成pH为3至10、例如4至9、例如6至8、优选约7的混悬液；将该混悬液静置；
(ii)分离所形成的沉淀，任选进行洗涤、例如用水进行洗涤；
(iii)将沉淀混悬、例如混悬于水中，得到以混悬液的重量计算铁含量为约3至16％的混悬液；
(iv)加入一种或多种碳水化合物和/或腐殖酸，得到以所混悬的固体的总重量计算铁含量为至多10-50％的混悬液；和
(v)通过过滤、滗析、喷雾干燥或流化床喷雾干燥、优选喷雾干燥或流化床喷雾干燥，分离磷酸盐吸附剂。
2.3制备含有氢氧化氧铁(III)、不溶性碳水化合物(优选淀粉)和葡萄糖衍生物的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括下列步骤：
i)将铁(III)盐的水性溶液与碱如碱的水性溶液混合、例如同时混合，形成pH为3至10的混悬液；
ii)在铁(III)的沉淀完成之前，例如铁(III)的沉淀已经开始，加入所述的不溶性碳水化合物(优选淀粉)；
其中步骤iii)至v)如2.1中所定义的那样进行。
2.4如2.1至2.3所定义的方法，其中该方法还包括如下步骤：任选在至少一种选自粘合剂和润滑剂的赋形剂的存在下将粉末制粒，得到作为颗粒的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
2.5如2.1至2.4所定义的方法，其中该方法还包括如下的步骤viii)：将步骤vi)中所得的粉末或步骤vii)中所得的颗粒进行压片，其中压片步骤任选地在选自如上所述的填充剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、润滑剂及其混合物的赋形剂的存在下进行。
根据前文，本发明还提供了：
3.1在需要该治疗的受治疗者、即人或温血动物、特别是伴侣动物如狗和猫中预防或治疗诸如上文所指那些的紊乱或疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
3.2在需要该治疗的受治疗者、例如长期血液透析的患者中控制血清磷酸盐和血清钙磷乘积水平而同时维持正常的血清钙水平的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
3.3在需要该治疗的受治疗者、例如透析患者、例如长期血液透析患者中选择性地除去无机磷酸盐或消除无机磷酸盐、例如从透析液、全血或血浆中选择性地除去无机磷酸盐或消除无机磷酸盐的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
3.4选择性地除去与食物结合的无机磷酸盐的方法。
3.5用作药物、例如用于上文4.1至4.3所述的任一方法的本发明的磷酸盐吸附剂。
4.用作从液体中选择性地消除无机磷酸盐的药物制剂的组合物，其中所述组合物是水不溶性的并且含有如前述任意主张中所定义的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
5.1药物组合物，例如用于上文3.1至3.3的任一方法的药物组合物，其包含本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂和用于其的可药用稀释剂或载体，例如包含至少一种选自防腐剂和粘合剂的赋形剂。
5.2药物组合物，例如用作从液体如透析液、全血或血浆中选择性地消除无机磷酸盐的药物制剂的药物组合物，其中所述组合物含有本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂物质。
5.3适于口服施用的药物组合物，例如固体或半固体剂型，其含有本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
5.4固体或半固体剂型，其含有本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
5.5药物组合物，优选粉末或颗粒，其包含本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂并且还包含防腐剂(例如醇，优选乙醇)和任选包含粘合剂(例如蔗糖、微晶纤维素或其混合物)。
5.6本发明的药物组合物，其为片剂形式，并且还包含润滑剂和任选包含至少一种选自填充剂、粘合剂、崩解剂和流动剂的另外的赋形剂。
6.用于制备在上文4.1至4.3的任一方法中使用的药物组合物的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
6.1本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，用于治疗或预防高磷酸盐血、高钙血、甲状旁腺功能亢进、减少心血管疾病发病和死亡、肾性骨营养不良、钙化防御和软组织钙化以及与之相关的疾病和紊乱。
根据本发明，所述磷酸盐吸附剂可以作为单独的活性成分施用，或者与其它磷酸盐减少剂如司维拉姆、fosrenol、乙酸钙或碳酸钙一起施用。它也可以与钙模拟剂(calcimimetic)如西那卡塞特、维生素D或骨化三醇组合施用。
根据前文，本发明在另一方面还提供了：
7.如上文定义的方法，包括共同施用、例如并行或依次施用治疗有效量的本发明的磷酸盐吸附剂和第二种药物物质，所述第二种药物物质是其它磷酸盐减少剂、钙模拟剂、维生素D或骨化三醇，例如如上文所示。
8.治疗组合产品，例如药盒，其包含a)本发明的磷酸盐吸附剂和b)至少一种选自其它磷酸盐减少剂、钙模拟剂、维生素D和骨化三醇的第二种药物。组分a)和组分b)可以并行或依次使用。药盒可以包含用于施用说明书。
当本发明的磷酸盐吸附剂与其它磷酸盐减少剂如司维拉姆、fosrenol、乙酸钙或碳酸钙、钙模拟剂如西那卡塞特或者与维生素D或骨化三醇组合施用、例如用于预防或治疗高磷酸盐血或如上文所述的其它疾病或紊乱时，所共同施用的化合物的剂量当然将根据所用共用药物的类型、所治疗的病症等而不同。
包含本发明的复合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
在本说明书通篇和随后的权利要求书中，除非上下文另外要求，否则词语“包括”将理解为意味着包括所指的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但是不排除任意其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。
实施例
以下实施例解释说明了本发明。
实施例1：
历经34分钟将813g氯化铁(III)六水合物溶于3312g水中的溶液加入到648g碳酸钠溶于2974g水中的溶液中。使所得混悬液静置2小时。在此期间搅拌10分钟，六次。在搅拌下用4500g水处理混悬液5次，随后使其静置1小时至200小时以使固体沉降。通过滗析除去上清液。
随后将225g蔗糖和225g淀粉加入到上述3238g混悬液中(通过卤素湿度分析仪HR83分析的LOD＝80.83％)，得到在21.7℃下pH为7.54的3688g混悬液。混悬于水中的沉淀固体的铁含量是19.2％(通过火焰原子吸收光谱法或火焰AAS测得)。通过喷雾干燥(SD)和流化床喷雾干燥(FSD)采用适当的SD和FSD条件获得了两种品质的最终产物。SD产物和FSD产物的铁含量(通过火焰AAS测得)分别是22.1％和21.1％。
实施例2：
通过将365至385mg样品置于25mL容量瓶中测定实施例1中所得的产物的磷酸盐吸附。向烧瓶中加入含有170.92mg磷酸盐(PO4 3-)的20mL水性溶液，用盐酸调节pH至pH 2.0(+/-0.05)。然后用水填充烧瓶至刻度。然后将样品于37℃搅拌2小时。之后，将样品过滤，通过离子色谱法对溶解的磷酸盐进行定量测定。所吸附的磷酸盐的量是置于烧瓶中的磷酸盐的量与所测得的磷酸盐的量的差值。结果以作为“所吸附磷酸盐的质量”/“供吸附的喷雾干燥产物的质量”×100的％(m/m)表示。
结果：
实施例1的复合物作为SD产物吸附了16.1％m/m磷酸盐，作为FSD产物吸附了18.7％m/m磷酸盐。

Claims (24)

1.制备组合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)将氯化铁(III)的水性溶液与至少一种碱混合，形成pH为3至10的混悬液，
(ii)分离所形成的沉淀，
(iii)将沉淀混悬于水性溶液中，
(iv)加入一种或多种碳水化合物和/或腐殖酸，和
(v)通过喷雾干燥或流化床喷雾干燥分离步骤(iv)的制备物。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤(i)中，pH为4至9。
3.根据权利要求1的方法，其中在步骤(i)中，pH为6至8。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中在步骤(i)中，溶液的pH保持为6至8、优选约7的恒定值。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤(i)中，碱选自碳酸钠、碳酸氢钠。
6.根据权利要求5的方法，其中在步骤(i)中，碱是碳酸钠。
7.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iii)中，将沉淀混悬于水中，形成以混悬液的总重量计算铁含量为3至16%的混悬液。
8.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iv)中，组合物含有以所混悬固体的总重量计算10-50%的铁。
9.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iv)中，组合物含有以所混悬固体的总重量计算15-30%的铁。
10.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iv)中，加入一种或多种碳水化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中在步骤(iv)中，碳水化合物包含可溶性或不溶性碳水化合物或其混合物。
12.根据权利要求10的方法，其中在步骤(iv)中，加入至少一种可溶性和至少一种不溶性碳水化合物。
13.根据权利要求11或12的方法，其中不溶性碳水化合物是淀粉。
14.根据权利要求11或12的方法，其中可溶性碳水化合物选自蔗糖、琼脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纤维素、纤维素衍生物、麦芽糖、乳糖、甘露醇及其混合物。
15.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iii)和(iv)之间进行至少一次洗涤。
16.根据权利要求1的方法，其中，在步骤(i)中溶液的pH保持为6至8之间的值，并且在步骤(i)中加入淀粉。
17.根据权利要求1的方法，其中在步骤(v)中，通过流化床喷雾干燥分离步骤(iv)的制备物。
18.根据权利要求1的方法，其中该方法还包括如下的步骤(vi)：任选在至少一种选自粘合剂和润滑剂的赋形剂的存在下将粉末制粒，得到作为颗粒的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
19.根据权利要求18的方法，其中该方法还包括如下的步骤(vii)：将步骤(v)中所得的粉末或步骤(vi)中所得的颗粒进行压片，其中压片步骤任选地在选自填充剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、润滑剂及其混合物的赋形剂的存在下进行。
20.可通过权利要求1-19任一项的方法得到的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
21.适于口服施用的药物组合物，例如固体或半固体剂型，其含有权利要求20的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
22.根据权利要求21的固体剂型，其是散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或膜包衣片。
23.固体或半固体剂型，其含有权利要求20的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
24.权利要求20的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防高磷酸盐血、高钙血、甲状旁腺功能亢进、减少心血管疾病发病和死亡、肾性骨营养不良、钙化防御和软组织钙化以及与之相关的疾病和紊乱。
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