RU2447933C2 - Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов - Google Patents
Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2447933C2 RU2447933C2 RU2009126614/05A RU2009126614A RU2447933C2 RU 2447933 C2 RU2447933 C2 RU 2447933C2 RU 2009126614/05 A RU2009126614/05 A RU 2009126614/05A RU 2009126614 A RU2009126614 A RU 2009126614A RU 2447933 C2 RU2447933 C2 RU 2447933C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iron
- iii
- phosphate
- phosphate adsorbent
- adsorbent
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 191
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 title claims abstract description 190
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims abstract description 185
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 185
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 title description 78
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 title description 78
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 75
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 75
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 75
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 19
- FQIOHYRHRMILMJ-UHFFFAOYSA-N [Fe+3].OOO Chemical class [Fe+3].OOO FQIOHYRHRMILMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 17
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 39
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 39
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 39
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 36
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 27
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical class [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 13
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 11
- WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K iron(3+) phosphate Chemical compound [Fe+3].[O-]P([O-])([O-])=O WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 229910000399 iron(III) phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 claims description 9
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 7
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002092 calcimimetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 5
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 claims description 5
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 114
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 abstract description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 167
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 69
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- -1 starch Chemical class 0.000 description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 17
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 16
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 16
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 15
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 7
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 6
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 6
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940029830 benefiber Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002149 energy-dispersive X-ray emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940099065 fosrenol Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910021518 metal oxyhydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 2
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051714 Calciphylaxis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036696 Microcytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- QCVDPMAJXJFCHU-UHFFFAOYSA-N [Fe+2].OOO Chemical compound [Fe+2].OOO QCVDPMAJXJFCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012182 cereal bars Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001792 lactic acid esters of mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000010938 lactic acid esters of mono- and di- glycerides of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000002988 nephrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001955 polyclycerol esters of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000010963 polyclycerol esters of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000012463 white pigment Substances 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000019220 whole milk chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
- B01J20/06—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising oxides or hydroxides of metals not provided for in group B01J20/04
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
- B01J20/223—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material containing metals, e.g. organo-metallic compounds, coordination complexes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
- B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
- B01J20/2803—Sorbents comprising a binder, e.g. for forming aggregated, agglomerated or granulated products
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/0018—Mixed oxides or hydroxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/02—Oxides; Hydroxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к адсорбенту фосфата, содержащему железо. Адсорбент фосфата на основе железа (III) содержит: а) базовый материал - крахмал, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III), в) производное глюкозы, частично введенное в полиядерные оксигидроксиды железа (III), г) карбонат, характеризуемый емкостью в отношении связывания фосфата, составляющей примерно 140 мг адсорбированного фосфата на 1 г адсорбента фосфата. Адсорбент фосфата на основе железа (III) после его получения выделяют распылительной сушкой. Изобретение обеспечивает получение гомогенного и стабильного адсорбента с высокой емкостью, пригодного для приготовления фармацевтических композиций. 10 н. и 11 з.п. ф-лы, 22 пр., 2 ил., 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новому железосодержащему адсорбенту фосфата, способу его получения, его практическим применениям и фармацевтическим композициям, содержащим этот адсорбент.
Предпосылки создания изобретения
Фосфор необходим для минерализации костей, формирования структуры клеток, генетического кодирования и энергетического метаболизма. Существует множество органических и неорганических форм его существования. Фосфор присутствует почти во всех видах пищи, его абсорбция в желудочно-кишечном тракте протекает очень эффективно. Фосфорный гомеостаз обычно поддерживается посредством нескольких механизмов (почечное выделение, высвобождение клетками, гормональный контроль и другие). В случае, когда количество фосфора, поступающего в организм (в результате абсорбции в желудочно-кишечном тракте, экзогенного поступления или высвобождения клетками), превышает выделяемое почками и тканями, возникает гиперфосфатемия.
Гиперфосфатемию связывают с сильным увеличением заболеваемости и смертности; она может вызывать серьезные осложнения, например гипокальцемию, снижение вырабатывания витамина D, метастатичное накопление солей кальция. Гиперфосфатемия также влияет на увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, и может приводить к патологиям костей.
По крайней мере у 70% пациентов с почечной недостаточностью или отказом почек наблюдается гиперфосфатемия. Во многих случаях ограничения фосфора в пище недостаточно, чтобы снизить содержание фосфата в сыворотке до нормы, и необходим оральный прием связующих фосфатов.
Известны соли кальция и алюминия, которые предназначены для орального приема при лечении гиперфосфатемии. Однако существуют сомнения по поводу их безопасности при применении в течение долгого времени. Традиционные связующие фосфатов на основе алюминия обладают побочными эффектами из-за абсорбции алюминия (остеомаляция, энцефалопатия, микроцитарная анемия). Содержащие кальций связующие фосфатов (карбонат кальция или ацетат кальция) могут усугублять метастатическое накопление солей кальция, особенно когда их принимают вместе с аналогами витамина D, а также при высоких концентрациях кальция в диализате.
Связующее фосфатов на основе железа (цитрат железа), известное под маркой Zerenex™, описано в патенте US 6903235 В. Zerenex™ является неорганической композицией для орального применения на основе железа, которая способна связывать фосфор и образовывать с ним неадсорбируемые комплексы. Поскольку данный препарат растворим, его долговременное применение может вызывать увеличение концентрации железа в желудочно-кишечном тракте, а это может быть небезопасно, как упомянуто выше.
Севеламер представляет собой синтетический полимер, продаваемый фирмой Genzyme под маркой Renagel®, он имеет формулу поли(аллиламин-со-N,N'-диаллил-1,3-диамино-2-гидроксипропан)гидрохлорид и представляет собой гелевую матрицу для ионного обмена с участием железа.
Способность оксигидроксидов металлов связывать фосфаты хорошо известна лицам, квалифицированным в данной области техники. Также описано возможное медицинское применение гидроксидов металлов и оксигидроксидов металлов в качестве связующих фосфатов. Например, в WO 9201458 описан способ регулирования содержания фосфатов в сыворотке у пациентов с применением оксигидроксидов железа, которые связывают фосфаты, принятые внутрь.
Например, в патенте US 6174442, содержание которого полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, описан адсорбент фосфатов, который содержит полиядерный гидроксид бета-железа, стабилизированный углеводами и/или гуминовой кислотой. В WO 2006/000547, содержание которого также полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, описан адсорбент фосфатов, который получают из нитрата или сульфата железа (III) и стабилизируют крахмалом и сахарозой.
Емкость в отношении связывания фосфатов известных адсорбентов фосфатов, содержащих оксигидроксиды, ограничена. Кроме того, описанные в литературе способы получения таких соединений не подходят для приготовления больших количеств веществ.
Возможное высвобождение железа в физиологических условиях из любых содержащих железо лекарств или соединений, конкретно, в случае фосфатного адсорбента, описанного в патенте US 6174442, может представлять опасность, поскольку избыточное железо токсично для организма. Предпочтительно количество высвобождаемого железа не должно превышать 20 мг в день. Слишком высокое высвобождение конкретно может представлять опасность для пациентов, страдающих от гемохроматоза. Гемохроматоз представляет собой очень распространенное генетическое расстройство обмена железа в организме, при котором абсорбция железа кишечником неуправляема, даже если организм насыщен железом.
Кроме того, доступные связующие фосфатов и адсорбенты фосфатов, описанные ранее в данной области техники, способны связывать не более 120 мг фосфата на грамм продукта. Из-за довольно низкой адсорбционной емкости этих фосфатных адсорбентов количество адсорбента, например количество и/или количество порций препарата, содержащего адсорбент, которое нужно принимать внутрь каждый день, должно быть большим. Например, средняя ежедневная дозировка, которую должны принимать пациенты, нуждающиеся в гемодиализе, чтобы избежать/вылечить гиперфосфатемию, составляет примерно 9 капсул Zerenex™ и 14 покрытых пленкой таблеток в случае, если применяется Renagel®. Это показывает, что восприимчивость к доступным адсорбентам фосфатов у пациентов очень низкая.
Из-за большого содержания фосфатов в пище и относительно низкой адсорбционной емкости доступных или ранее описанных в данной области техники адсорбентов фосфатов их необходимо назначать в больших количествах, чтобы эффективно регулировать содержание фосфатов в крови. Следовательно, даже небольшое увеличение емкости в отношении связывания фосфатов может дать возможность снизить ежедневные дозировки назначаемого адсорбента, например, чтобы снизить количество порций препарата, назначаемых каждый день. Поэтому даже небольшое увеличение способности препарата связывать фосфор было бы удобно для пациента, например, могло бы улучшать отношение пациента к препарату.
Следовательно, существует потребность в создании адсорбента фосфата с высокой адсорбционной емкостью по отношению к фосфатам, который можно будет использовать как лекарство.
Кроме того, существует потребность в создании способа получения гомогенного и стабильного адсорбента, который можно легко готовить по рецептуре и/или упаковывать; способ должен быть пригоден для применения в больших масштабах, причем масштабирование не должно влиять на свойства адсорбента, то есть его способность к связыванию фосфатов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новый адсорбент фосфатов, содержащий оксигидроксид железа (III), обладающий более высокой емкостью в отношении связывания фосфатов по сравнению с адсорбентами фосфатов, доступными до настоящего времени, или по сравнению с фосфатными адсорбентами на основе железа (III), описанными ранее в данной области техники, а также его практические применения и содержащие этот адсорбент фармацевтические композиции. Конкретно, настоящее изобретение относится к полиядерному адсорбенту фосфата на основе железа (III), включающему: 1) материал-основу для адсорбента, предпочтительно нерастворимый углевод, 2) полиядерные оксигидроксиды железа (III), и 3) растворимый углевод, причем растворимый углевод включен, например частично включен в полиядерные оксигидроксиды железа (III). Полиядерные оксигидроксиды железа могут быть стабилизированы растворимыми углеводами. Адсорбент фосфата на основе железа (III) может дополнительно включать карбонат; карбонат может быть частично включенным в полиядерные оксигидроксиды железа (III).
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает адсорбент фосфата на основе железа (III), содержащий полиядерные оксигидроксиды железа (III), причем полиядерные оксигидроксиды железа включают полиядерные гамма-оксигидроксиды железа, и, необязательно, ферригидрит, например ферригидрит в следовых количествах. Полиядерный оксигидроксид железа может быть стабилизирован растворимыми углеводами.
Существует мнение, что адсорбент фосфатов на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением представляет собой комплекс, образованный полиядерными оксигидроксидами железа (III), нерастворимыми углеводами, например крахмалом, и растворимыми углеводами, например производными глюкозы (например, сахарозой или мальтодекстрином). Оксигидроксид железа, содержащийся в адсорбенте фосфатов на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, должен представлять собой комплекс, стабилизированный производным глюкозы и, как единое целое, нерастворимый в физиологических условиях. Предположительно, производное глюкозы предохраняет адсорбент фосфата от пересушивания при очистке, поскольку пересушивание может вести к снижению емкости в отношении связывания фосфатов.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения фосфатного адсорбента на основе железа (III). Конкретно, в настоящем изобретении обеспечивается способ производства и выделения фосфатного адсорбента на основе железа (III) в форме, которую можно легко упаковать, например, в виде сухого порошка, подходящего для непосредственной фасовки в пакеты.
Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления оксигидроксида железа, имеющего гамма-конфигурацию из железа (III), т.е. способ приготовления оксигидроксида железа (III), имеющего гамма-конфигурацию.
Краткое описание чертежей
Фиг.1: Оптическая микроскопия адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения.
Фиг.2: Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ), а также энергодисперсионный рентгеновский анализ (EDX) (блок-фазовый анализ) адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения. Данный рисунок представляет более подробное изображение одной из частиц, показанной на фиг.1.
Подробное описание сущности изобретения
Адсорбент фосфатов на основе железа (III)
Неожиданно было найдено, что при использовании соответствующих реакционных условий в процессе производства полиядерного железа можно получить полиядерный адсорбент фосфатов на основе железа (III), который имеет более высокую емкость в отношении связывания фосфатов по сравнению с адсорбентами фосфатов, ранее известными в данной области техники, конкретно, по сравнению с адсорбентами фосфатов на основе железа, ранее известными в данной области техники.
Кроме того, для получения оксигидроксида железа, обладающего хорошей емкостью в отношении связывания фосфатов, который можно использовать как фармацевтический препарат, необходимо получить стабильное соединение на основе железа. Известно, что оксигидроксиды железа, конкретно оксигидроксиды железа (III), не являются стабильными соединениями: со временем происходит старение, которое ведет к перегруппировке молекул, которые изначально находились в случайном порядке, и к образованию более или менее правильной кристаллической решетки. Старение обычно включает не только кристаллизацию, но и увеличение частиц в размере. Такое старение может влиять на способность адсорбента фосфатов на основе железа связывать фосфат.
Такое старение может также вести к получению адсорбента фосфатов на основе железа, который выделяет железо. Возможное высвобождение железа железосодержащим лекарством может представлять опасность, поскольку избыток железа токсичен для организма. Следовательно, существует необходимость получить адсорбент фосфатов на основе железа (III), который не выделяет железо, или выделяет только малое количество железа в физиологических условиях, например количество железа, которое меньше, чем приемлемая дневная дозировка, составляющая 20 мг железа. Это означает, что существует потребность в обеспечении адсорбента фосфатов на основе железа (III), который обладает низкой биодоступностью, предпочтительно не обладает биодоступностью.
Следовательно, необходимо избегать нежелательного превращения в оксиды железа, которые обладали бы более низкой емкостью в отношении связывания фосфатов и/или более высокой биодоступностью. Неожиданно было найдено, что можно предотвратить старение оксигидроксида железа при использовании соответствующих реакционных условий и вспомогательных материалов, таких как растворимые углеводы, например, крахмала и сахарозы.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается новый адсорбент фосфатов на основе железа для адсорбции фосфата, который обладает более высокой емкостью в отношении связывания фосфатов, по сравнению с адсорбентами фосфатов, ранее известными в данной области техники; в настоящем описании его определяют как «адсорбент фосфатов по настоящему изобретению» или «соединение по настоящему изобретению».
Более высокая емкость в отношении связывания фосфатов означает такую емкость, которая примерно на 15% больше, чем у адсорбентов фосфатов, ранее известных в данной области техники, например по крайней мере на 20% больше, например по крайней мере на 25% больше, например по крайней мере на 30% больше, чем, например, емкость адсорбента, описанного в патенте US 6174442. Например, соединение по настоящему изобретению может адсорбировать более чем примерно 12 мас.%/мас. фосфата, более предпочтительно более чем примерно 14 мас.%/мас., еще более предпочтительно примерно или более чем примерно 20 мас.%/мас. В настоящем описании под выражением «мас.%/мас.» понимают количество процентов массы в расчете на массу, то есть количество фосфата (рассчитанное как количество PO4 3-) (в граммах), которое поглощает 1 грамм адсорбента фосфата.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается адсорбент фосфата на основе железа, включающий 1) базовый материал адсорбента, предпочтительно нерастворимый углевод, 2) полиядерный оксигидроксид железа (III) и 3) растворимый углевод, причем растворимый углевод частично введен в полиядерные оксигидроксиды железа (III). В настоящим описании под выражением «частично введенный» понимают, что примерно от 10 до 20 мас.% растворимого углевода в расчете на общую массу адсорбента фосфата введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III), то есть углевод нельзя удалить промыванием адсорбента фосфата.
В настоящем описании под выражением «базовый материал адсорбента» понимают пористый материал, предпочтительно содержащий органические или неорганические гидроксильные группы, например нерастворимые углеводы; органический полимер или сополимер; природные, полусинтетические или синтетические линейные и/или разветвленные, растворимые или нерастворимые полигидрокси-соединения (например, поливиниловый спирт); неорганические носители, например, на основе диоксида кремния и/или силикатов, такие как стекла, модифицированные глицерином. Предпочтительными материалами для носителя адсорбента являются нерастворимые углеводы.
Примеры нерастворимых углеводов включают крахмал, агарозу, декстран, декстрин, целлюлозу. Предпочтительным нерастворимым углеводом является крахмал.
В соответствии с настоящим изобретением под выражением «растворимый углевод» понимают производные глюкозы, например сахарозу, мальтодекстрин, или их смеси. Предпочтительным растворимым углеводом является сахароза.
Предпочтительно адсорбент фосфата на основе железа в соответствии с настоящим изобретением представляет собой содержащее оксигидроксид железа (III) соединение, включающее растворимый углевод, например производное глюкозы (например, сахарозу или мальтодекстрин) и крахмал.
В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения адсорбент фосфата можно определить как комплекс, образованный полиядерными оксигидроксидами железа (III), крахмалом и производным глюкозы (например, сахарозой или мальтодекстрином, предпочтительно сахарозой). В особенно предпочтительном варианте полиядерный оксигидроксид железа связан с базовым материалом адсорбента, например с крахмалом.
В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению включает частицы крахмала, покрытые оксигидроксидом железа (III) и, необязательно, стабилизированные производным глюкозы, например сахарозой, мальтодекстрином или их смесью. Предпочтительно железо гомогенно распределено по поверхности частиц.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата на основе железа, который выделяет незначительное количество железа в искусственных желудочных жидкостях (как описано в Фармакопее). Например, адсорбент фосфата по настоящему изобретению выделяет незначительные количества железа в диапазоне pH от 2 до 10. В одном из примеров 10 г адсорбента фосфата по настоящему изобретению может выделять менее чем примерно 20 мг железа при pH более 2.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может содержать от примерно 10 до примерно 35 мас.%, например от примерно 20 до примерно 30 мас.%, предпочтительно по крайней мере примерно 20 мас.% нерастворимого углевода, например, крахмала, например от примерно 10 до 30, например примерно 30, например примерно 28 мас.% крахмала в расчете на общую массу соединения.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата, содержащий оксигидроксид железа (III) и крахмал, который содержит от примерно 5 до примерно 50 мас.% растворимого углевода, например от примерно 10 до примерно 40 мас.%, например от примерно 12 до примерно 30 мас.%, в расчете на общую массу адсорбента. Например, адсорбент в соответствии с настоящим изобретением содержит по крайней мере 10 мас.% сахарозы, мальтодекстрина, или их смеси (предпочтительно, сахарозы), например по крайней мере примерно 14 мас.% сахарозы, мальтодекстрина или их смеси (предпочтительно, сахарозы), например примерно 28 мас.% сахарозы, мальтодекстрина или их смеси (предпочтительно, сахарозы) в расчете на общую массу соединения.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата, содержащий оксигидроксид железа (III), который содержит более чем примерно 5 мас.% воды, например от примерно 5 до примерно 10 мас.%, например от примерно 5 до примерно 8 мас.% в расчете на общую массу соединения.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения адсорбент фосфата по настоящему изобретению содержит по крайней мере примерно 10 мас.% железа, например по крайней мере примерно 18 мас.%, например примерно 30 мас.%, например, железа (III) в расчете на общую массу адсорбента. В еще одном аспекте настоящего изобретения, соединение в соответствии с настоящим изобретением содержит от примерно 10 до примерно 35 мас.% железа, например от примерно 15 до примерно 30 мас.%, например от примерно 25 до примерно 30 мас.% в расчете на общую массу соединения.
В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий крахмал и производное глюкозы, например сахарозу, мальтодекстрин или их смесь (предпочтительно сахарозу), который содержит от примерно 5 до примерно 10 мас.% воды, от примерно 20 до примерно 30 мас.% железа в расчете на общую массу адсорбента.
Предпочтительно адсорбент фосфата по настоящему изобретению включает железо (III), более предпочтительно гамма-оксигидроксид железа (III), необязательно, смешанный с ферригидритом. В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения полиядерный оксигидроксид железа в составе адсорбента фосфата состоит из гамма-оксигидроксида железа (предпочтительно, из гамма-оксигидроксида железа (III)), или из смеси гамма-оксигидроксида железа с ферригидритом.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению аморфно по данным рентгенофазового анализа.
Адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением получают по реакции водного раствора соли железа, предпочтительно соли железа (III), с водным раствором основания, причем осаждение соли проводят в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала. Получившийся оксигидроксид железа стабилизирован добавлением растворимого углевода к осадку до проведения стадии старения гидроксида железа.
Способ получения гамма-железа (III)
Неожиданно было найдено, что существует возможность селективно получить оксигидроксид гамма-железа (III) (γ-железа(III)), а также смеси гамма-оксигидроксида железа (III) с ферригидритом непосредственно из источника железа (III) (например, хлорида железа (III)) без необходимости применять железо (II) и последующую стадию окисления.
Настоящее изобретение также включает новый способ приготовления оксигидроксида гамма-железа (III), который включает стадии реагирования водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH в диапазоне от 6 до 10, необязательно в присутствии крахмала. Крахмал можно добавлять после реакции, соответствующей стадии а), то есть после завершения смешивания соли железа с водным основанием.
Если крахмал не присутствует на стадии а), его можно добавить в последующей стадии (стадии б)), например, после полного смешивания соли железа с основанием. В другом предпочтительном варианте крахмал добавляют на стадии а) и дополнительное количество крахмала добавляют на стадии б).
В обоих предпочтительных вариантах осаждение соли основанием осуществляют в присутствии крахмала.
Необязательно полученный осадок отделяют и промывают, как описано ниже.
В другом предпочтительном варианте реакции водное основание может состоять из водной смеси основания и крахмала, имеющей щелочную реакцию. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды, или, предпочтительно, при пониженной температуре.
Соль железа может представлять собой хлорид железа (III), нитрат железа (III), или сульфат железа (III), предпочтительно, соль железа представляет собой хлорид железа.
Оксигидроксид железа (III), полученный описанным способом, имеет гамма-конфигурацию. Могут также присутствовать малые количества ферригидрита, например следовые количества ферригидрита.
Способ получения адсорбента фосфата на основе железа (III)
Неожиданно было найдено, что можно получить адсорбент фосфатов, содержащий оксигидроксид железа, отличного качества, то есть гомогенный и стабильный, проводя реакцию железа с основанием в присутствии углевода, например, крахмала и/или сахарозы, и/или путем тщательного регулирования pH этой реакции. Присутствие углеводов предотвращает старение оксигидроксида железа, то есть превращение изначально образовавшегося оксигидроксида железа в более слабое связующее фосфатов. Неожиданно было найдено, что при тщательном регулировании pH реакции можно получить продукт с неожиданно высокой емкостью в отношении связывания фосфатов.
Приготовление оксигидроксидов железа известно в данной области техники и описано, например, в U.Schwertmann и M.R.Cornell "Iron oxides in the laboratory" Wiley-VCH, издание второе, переработанное, дополненное и расширенное, 1991. В этом источнике показано, что можно приготовить бета-гидроксид железа (III), то есть получить гидроксид железа (III), обладающий бета-конфигурацией, из железа (III), а также можно получить гамма-оксигидроксид железа (II), то есть получить оксигидроксид железа (II), обладающий гамма-конфигурацией, из железа (II). Известно, что даже небольшие изменения реакционных условий приготовления оксигидроксида железа, например pH, соотношения количества основания к количеству железа, концентрации железа и т.д., могут не позволить получить желаемый конечный продукт (см. с.65 U.Schwertmann и M.R.Cornell). Конкретно, простое масштабирование количеств реагирующих веществ в большую или меньшую сторону с целью получения других количеств оксигидроксида железа, конкретно больших количеств оксигидроксида железа, может повлечь за собой получение продукта, обладающего иной структурой.
С целью получения соединения на основе железа, которое можно использовать как лекарство, необходимо разработать способ, который всегда позволяет получить продукт, обладающий высокой емкостью в отношении связывания фосфата, то есть всегда обладающий одинаковой структурой. Эту потребность особенно необходимо удовлетворить в случае увеличения объемов производства. Неожиданно было найдено, что можно готовить большие количества гомогенного фосфатного адсорбента на основе железа (III), например несколько граммов, путем применения необходимых реакционных условий, то есть путем использования стабилизатора, например, сахарозы, при термической обработке, и/или посредством выделения продукта мягким методом, например распылительной сушкой или распылительной сушкой в псевдоожиженном слое.
Настоящее изобретение также включает способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), включающего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (например, крахмал) и растворимый углевод (например, производное глюкозы); способ включает следующие стадии:
а) проведение реакции, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH от 6 до 10, например от 6 до 8, от 6,5 до 7,5, предпочтительно около 7,
Стадию а) проводят в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала, необязательно, с добавлением дополнительного нерастворимого углевода после завершения смешивания;
или добавляют нерастворимый углевод после реакции, соответствующей стадии а), например, после завершения смешивания, причем в обоих случаях нерастворимый углевод добавляют до завершения осаждения соли;
б) выделение образовавшегося осадка, необязательно, промывание, например, водой;
в) суспендирование осадка, например, в воде; и
г) добавление растворимого углевода; и, необязательно,
д) добавление по крайней мере одного наполнителя, выбранного из консерванта и связующего агента.
На стадии а) смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания сначала ведет к зародышеобразованию, а затем к осаждению оксигидроксида железа. Зародышеобразование можно проводить в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала, или углевод можно добавлять после зародышеобразования, но перед осаждением. В соответствии с настоящим изобретением осаждение соли проводят в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала. Нерастворимый углевод можно добавлять перед началом осаждения или в процессе осаждения.
Предпочтительно нерастворимый углевод добавляют до завершения процесса осаждения.
Предпочтительно водный раствор соли железа (III) смешивают с водным основанием в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала. Необязательно затем добавляют дополнительный нерастворимый углевод. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения нерастворимый углевод добавляют только после смешивания водного раствора основания с солью железа, например, после того, как началось осаждение соли железа.
Существует мнение, что нерастворимый углевод может стабилизировать осадок. Неожиданно было найдено, что осуществление осаждения в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала, увеличивает емкость в отношении связывания фосфата соединения на основе железа (III), полученного таким образом. Полученный в результате оксигидроксид железа можно стабилизировать добавлением растворимого углевода к осадку до начала старения гидроксида железа.
Соль железа (III) может представлять собой хлорид железа (III), нитрат железа (III) или сульфат железа (III), предпочтительно, соль железа представляет собой хлорид железа (III), например твердый гексагидрат хлорида железа (III). Водный раствор соли железа (III) может конкретно представлять собой раствор соли железа (III), как указано выше, в воде. Раствор соли железа может включать от примерно 3 до примерно 35 мас.%, например от 20 до примерно 30 мас.% соли железа, предпочтительно примерно 25 мас.% соли железа в расчете на общую массу соли железа. Предпочтительно используют раствор хлорида железа (III) с содержанием хлорида железа (III) от примерно 20 до 30 мас.%, предпочтительно примерно 25 мас.% в расчете на общую массу соли железа.
В соответствии с настоящим изобретением можно также использовать другой водный раствор железа, например квасцы (например, KFe(SO4)2 или NH4Fe(SO4)2), или растворы железа (III), содержащие серную кислоту, например сульфат железа (III).
Применяемое основание может представлять собой гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Предпочтительно применять карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов и гидроксиды щелочных металлов (например, натрия). Конкретно основание может быть выбрано из LiOH, КОН, NaOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Li2CO3, К2СО3, СаСО3, MgCO3, предпочтительно Na2CO3. Раствор основания может включать от примерно 20 до примерно 30, например от примерно 22 до примерно 27, например примерно 25,5 об.% основания, в расчете на общий объем раствора.
Водный раствор основания может состоять из водного раствора, содержащего основание, как определено выше, и нерастворимого углевода, например, крахмала.
Количество основания выбирают так, чтобы получить желаемую величину pH, например, чтобы установить pH раствора, полученного из смеси, содержащей водный раствор соли железа (III), в диапазоне от примерно 6 до 10, предпочтительно от примерно 6 до 8, более предпочтительно от примерно 6,5 до 7,5, еще более предпочтительно около 7.
Крахмал можно выбрать из кукурузного, пшеничного, рисового, маисового или картофельного крахмала, а также их смеси. Крахмал также может содержать часть растворимого крахмала (например, мальтодекстрина). Например, крахмал может представлять собой смесь 80 мас.% или более картофельного крахмала и 20 мас.% или менее растворимого крахмала, например 80 мас.% или более картофельного крахмала и 20 мас.% или менее мальтодекстрина. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения крахмал заменяют пищевой клетчаткой, например, Benefiber® (произведен Novartis AG). Предпочтительно крахмал представляет собой картофельный крахмал.
Предпочтительно нерастворимый углевод, например, крахмал в количестве, например, 1 г прибавляют к соли железа в количестве, например, от примерно 0,5 до примерно 30 г, например от примерно 1,0 до примерно 20 г, например от примерно 1,5 до примерно 10 г, например от примерно 2,0 до примерно 15 г.
В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения на стадии а) pH раствора поддерживают на постоянном уровне, составляющем от 6 до 8, предпочтительно около 7, в течение всего процесса смешивания. При одновременном добавлении соли железа и основания pH можно установить равным желаемому значению.
В соответствии с настоящим изобретением реакцию, конкретно, на стадии а) предпочтительно проводят при температуре от примерно 1 до 20, предпочтительно от 2 до 10, предпочтительно примерно при 5°С. В другом предпочтительном варианте стадию а) проводят при температуре окружающей среды.
После стадии б) суспензию можно оставить стоять на короткое время, например более 1 часа, предпочтительно от 1 до 5 часов, еще более предпочтительно на ночь. В это время суспензию можно перемешивать.
В соответствии с настоящим изобретением, растворимый углевод может представлять собой производное глюкозы. Производные глюкозы могут быть выбраны из агарозы, декстрана, декстрина, производных декстрана, целлюлозы, производных целлюлозы, сахарозы, мальтозы, лактозы, маннитола и их смеси. Предпочтительными производными глюкозы являются сахароза, мальтодекстрин и их смесь. Наиболее предпочтительным производным глюкозы является сахароза.
В соответствии с настоящим изобретением количество растворимого углевода, например, производного глюкозы, которое добавляют на стадии г), может составлять от примерно 5 до примерно 15 мас.%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 мас.%, в расчете на общую массу адсорбента фосфата. Предпочтительно применяют от примерно 5 до примерно 15 мас.% или от примерно 5 до примерно 10 мас.% сахарозы.
В соответствии с настоящим изобретением осадок, полученный на стадии а), можно промывать, по меньшей мере, однократно.
В соответствии с настоящим изобретением на стадии б) полученный осадок выделяют, например, декантированием, фильтрованием, центрифугированием, предпочтительно декантированием, а затем промывают. Промывание производят водой или водным раствором NaHCO3, предпочтительно водой. Можно применять комбинации промываний водой и водным раствором NaHCO3. Осадок промывают один или несколько раз, предпочтительно несколько раз. Промывание можно производить до тех пор, пока содержание примесей не снизится до заданного уровня, например от нескольких часов до нескольких дней. Предпочтительно производят от 2 до 5 промываний, более предпочтительно от 3 до 5. После каждого промывания воду или промывной раствор удаляют декантированием, фильтрованием, центрифугированием, предпочтительно декантированием. Предпочтительно продукту не дают полностью высохнуть.
Продукт затем повторно суспендируют в воде. Необходимо некоторое минимальное количество воды, чтобы суспензия была пригодна для обработки. Например, отношение количества воды к количеству конечного адсорбента фосфата может составлять от примерно 0,8 до примерно 2, предпочтительно от 1,1 до 1,5, более предпочтительно примерно 1.
Получаемая водная суспензия адсорбента фосфата обладает примерно нейтральным pH, составляющим от примерно 6,5 до 7,5.
Суспендирование можно также проводить в присутствии растворимого углевода, как указано выше, например, в присутствии сахарозы, например, суспендирование проводят в водном растворе растворимого углевода. В качестве альтернативы, растворимый углевод добавляют на последующей стадии, после того как осадок повторно суспендируют.
На стадии г) предпочтительным растворимым углеводом является сахароза.
На стадии г) консервант может представлять собой растворимый консервант, например, хлоргексидин, или сложный эфир пара-гидроксибензойной кислоты, или спирт, например, этанол, метанол, 2-пропанол, или их комбинации. Предпочтительно консервант представляет собой спирт. Предпочтительный спирт представляет собой этанол.
В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения адсорбент фосфата, получаемый на стадии д), не сушат, например сушат не полностью.
Необязательно можно добавить дополнительную стадию (то есть стадию е)), которая включает выделение адсорбента фосфата. Такое выделение можно осуществлять посредством фильтрования, декантирования, распылительной сушки или распылительной сушки в псевдоожиженном состоянии. Предпочтительно применяют распылительную сушку или распылительную сушку в псевдоожиженном состоянии, например, проводят распылительную сушку в псевдоожиженном слое. Неожиданно было найдено, что такая методика позволяет получить хорошо гранулированный легкосыпучий порошок без пыли, который подходит для упаковки в пакеты без применения формообразующих агентов. С таким порошком легко работать, например, при обработке или упаковке.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ производства адсорбента на основе железа (III), имеющего высокую емкость в отношении связывания фосфатов, в форме сухого порошка, как описано выше, причем способ дополнительно включает стадию выделения продукта распылительной сушкой или распылительной сушкой в псевдоожиженном состоянии. Неожиданно было найдено, что распылительная сушка в псевдоожиженном слое хорошо подходит для прямого и непрерывного получения хорошо гранулированного легкосыпучего порошка, не содержащего пыли, который пригоден для прямой упаковки в пакеты или который можно легко гранулировать с получением гранулята.
В другом особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения площадь поверхности адсорбента фосфата на основе железа (III) увеличена, например, путем добавления пористого наполнителя, например, диоксида кремния, такого как Aerosil, в процессе производства адсорбента фосфата, например, на стадии е), как описано выше.
Более того, можно проводить стадию составления рецептуры. Например, можно проводить стадию смешивания, гранулирования, капсулообразования и/или таблетирования адсорбента фосфата с подходящими формообразующими, если это необходимо.
В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию гранулирования порошка ж), необязательно в присутствии по крайней мере одного формообразующего, выбранного из связующего и смазочного материала, с целью получения адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде гранулята. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию таблетирования продукта з), то есть таблетирования порошка, полученного на стадии е), или таблетирования гранулята, полученного на стадии ж). Стадию таблетирования необязательно проводят в присутствии формообразующего, выбранного из наполнителя, связующего, разрыхлителя, добавки, улучшающей текучесть, смазочного материала, и их смеси.
Известно, что оксиды железа сложно получить из-за их склонности к образованию пыли. Этот эффект может вызывать проблемы при составлении рецептурных фармацевтических композиций из соединений, содержащих оксиды железа, и/или при упаковке таких соединений. Конкретно, если оксид железа принимают в виде порошка, мелкая пыль может подниматься в воздух или даже попадать в дыхательные пути, что может привести к потере части оксидов железа или к их неправильной дозировке. Следовательно, важно приготовить фармацевтическую композицию, содержащую адсорбент фосфата на основе железа (III), которую можно безопасно назначать пациентам, конкретно, композицию, дозировку которой можно регулировать при приеме пациентами.
Для того чтобы получить адсорбент фосфата, содержащий оксиды железа, который эффективен и пригоден для применения в качестве лекарства, принимаемого внутрь, необходимо получить соединение, на основе которого можно составлять фармацевтические композиции для приема внутрь. Типичные составы для приема внутрь содержат формообразующие, которые облегчают автоматическое прессование или упаковку в пакеты. Однако добавление таких формообразующих агентов может повлиять на емкость адсорбента в отношении связывания фосфатов. Следовательно, в особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения адсорбент фосфата имеет форму порошка. Неожиданно было найдено, что при использовании специальных условий обработки в процессе производства можно избежать добавления таких формообразующих агентов.
Учитывая объем фосфата, принимаемого с пищей каждый день, и относительно низкую емкость адсорбентов фосфата в отношении связывания фосфатов, пациентам, которые нуждаются в приеме таких соединений, например, страдающим гиперфосфатемией, приходится принимать большие количества адсорбентов ежедневно. Следовательно, существует потребность обеспечения адсорбентов фосфата в композиции, которая могла бы улучшить соблюдение режимов лечения, например, в случае пожилых пациентов или детей. Композиция в виде порошка могла бы улучшить соблюдение пациентами режимов лечения по сравнению с адсорбентами фосфатов, которые имеются в продаже, поскольку порошок можно разбавлять водой, это дает возможность принимать большие дозы адсорбента фосфата с меньшим количеством жидкости.
Неожиданно авторам настоящего изобретения удалось приготовить адсорбент фосфатов, содержащий оксиды железа, в виде не содержащего пыли легкосыпучего порошка без применения формообразующих, причем емкость композиции в отношении связывания фосфатов оставалась высокой. С этим порошком легко работать, например, при обработке или упаковке. Например, этим порошком можно легко заполнять, например механически заполнять, пакеты или пеналы.
Настоящее изобретение обеспечивает адсорбент фосфата, который является
легкосыпучим, практически не содержит пыли, и которым можно заполнять пакеты или пеналы, например автоматически заполнять пакеты или пеналы.
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция по настоящему изобретению относится к фармацевтический композиции, содержащей адсорбент фосфата на основе железа (III), например, содержащей адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением.
Из фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением можно составлять смеси в любой традиционной форме, предпочтительно в формах дозировки для приема внутрь, например, в виде порошков, гранул, гранулятов, капсул, пакетиков, пеналов, бутылок (необязательно вместе с соответствующими системами дозирования, например, калиброванными ложками), таблеток, диспергируемых таблеток, таблеток, покрытых пленкой, или таблеток, покрытых особым образом.
Из фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением можно также составлять полутвердые смеси, например водный и неводный гель, гель для проглатывания, жевательные пластинки, быстро диспергируемые формы дозировки, формы дозировки в виде кремовых шариков для жевания, формы дозировки для жевания, или съедобные гранулы, как описано ниже.
Предпочтительными лекарственными формами являются порошок, гранулят, таблетки, например диспергируемые таблетки.
В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения фармацевтическую композицию готовят в форме порошка или гранулированного продукта (то есть гранулированного порошка или гранулятов), которым необязательно заполняют упаковки для порошка, такие как бутылка, капсула, пакетик или пенал. Необязательно такой пакетик или пенал снабжен системой легкого открывания с защитой от детей. В лекарственный состав можно добавлять смазочный материал, описанный ниже, например, в случае адсорбента фосфата в соответствии с настоящим изобретением, например, приготовленного способом, описанным выше, и наполнять составом капсулу.
Гранулированный продукт можно готовить методом сухого гранулирования, например, с применением катка, или влажного гранулирования, например, в смесителе с кипящем слоем, или в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Гранулирование можно проводить в присутствии связующего, например микрокристаллической целлюлозы, с целью улучшения устойчивости гранулята к механическому воздействию. Затем гранулятами можно заполнять, например, бутылки, капсулы, пакетики или пеналы. В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения такое заполнение можно проводить с использованием автоматических систем.
Пакетики или пеналы могут содержать от примерно 0,5 до 10 г, например от примерно 0,5 до 5 г гранулированного продукта.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать связующее, например сухое связующее, такое как сахароза или микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция может содержать смазочный материал, например, стеарат магния, или гидрофильный смазочный материал, такой как ПЭГ 6000 или ПЭГ 4000. Изобретение обеспечивает капсулу, содержащую адсорбент фосфата на основе железа (III), например, в виде порошка или гранулята, и предпочтительно дополнительно включающую смазочный материал.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция имеет форму таблеток. Для облегчения приема таблеток или для того, чтобы их было легче отличить от других лекарств, таблетки можно в дальнейшем покрывать пленкой.
Таблетки можно готовить таблетированием, например прямым прессованием адсорбента фосфата в виде чистого порошка, то есть не содержащего формообразующего.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения таблетки готовят прессованием чистого порошка, то есть порошка адсорбента фосфата без формообразующего, вместе с подходящими формообразующими, например формообразующими, выбранными из наполнителя, связующего, разрыхлителя, добавки, повышающей текучесть, смазочного материала и их смеси.
В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения таблетки получают прессованием гранулированных порошков (то есть «внутренней фазы») вместе с дополнительными формообразующими («внешней фазой»). Внутренняя фаза фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может включать адсорбент фосфата и, по крайней мере, одно формообразующее, выбранное из наполнителя, связующего, разрыхлителя и их смеси. Внешняя фаза фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может включать по крайней мере одно формообразующее, выбранное из добавки, повышающей текучесть смазочного материала, наполнителя, разрыхлителя и их смеси. Предпочтительно внешняя фаза включает добавку, повышающую текучесть, смазочный материал, и, необязательно, наполнитель и/или разрыхлитель.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать наполнитель с целью обеспечения технологичности.
Подходящие материалы-наполнители хорошо известны в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-e издание. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, cc.1635-1636) и включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и другие углеводы, крахмал, пептизированный крахмал, например крахмал 1500R (Colorcon Corp.), кукурузный крахмал, фосфат кальция, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, целлюлозу, безводный двухосновный фосфат кальция, сахара, хлорид натрия и их смеси, причем предпочтительны лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, пептизированный крахмал и их смеси. Благодаря отличным разрыхляющим свойствам и способности к прессованию особенно подходящими являются микрокристаллическая целлюлоза (Avicel grades, FMC Corp.) и смеси, включающие микрокристаллическую целлюлозу и один или более дополнительных наполнителей, например кукурузный крахмал или пептизированный крахмал. Предпочтительно наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.
Наполнитель может присутствовать в количестве от примерно 10 до 40 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, предпочтительно от 20 до 40 мас.%, более предпочтительно примерно 30 мас.%.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать следующие классы формообразующих:
А) хорошо известные связующие для таблетирования (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал, пептизированный крахмал (крахмал 1500), желатин, сахара, природные и синтетические камеди, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, этилцеллюлоза, поливинилацетат, полиакрилаты, желатин, природные и синтетические камеди), микрокристаллическая целлюлоза и смеси перечисленного. В особенно предпочтительном варианте связующее состоит из гидроксипропилцеллюлозы ГПЦ с низкой степенью замещения (например, ГП целлюлозы LH22) или гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ, например, с вязкостью 3 или 6 сантипуаз.
Содержание связующего для таблетирования может составлять от примерно 1 до примерно 10 мас.%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В особенно предпочтительном варианте содержание связующего составляет примерно 3 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Б) Разрыхлители, например карбоксиметилцеллюлозу, сшитую натриевую карбоксиметилцеллюлозу (кроскармелоза натрия), кросповидон, натриевый гликолят крахмала. Предпочтительными разрыхлителями являются кросповидон и кроскармелоза натрия.
Содержание разрыхлителя может составлять от примерно 3 до примерно 15 мас.%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. Например, разрыхлителем является кросповидон, кроскармелоза натрия или их смесь, и его содержание составляет примерно 10 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
В) Смазочные материалы, например стеарат магния, стеариновая кислота, стеарат кальция, бегенат глицерина, гидрогенизированное растительное масло, воск карнаубы и тому подобные, полиэтиленоксиды, такие как ПЭГ 6000 или ПЭГ 4000. В особенно предпочтительном варианте смазочным материалом является стеарат магния. Содержание смазочного материала, например стеарата магния, может составлять от примерно 0,5 до примерно 5 мас.%, например от примерно 3 до примерно 5 мас.%, предпочтительно от примерно 2 до примерно 3 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Г) Добавки, повышающие текучесть, например диоксид кремния или тальк, предпочтительно коллоидный диоксид кремния (например, Аэросил). Содержание добавки, повышающей текучесть, например, коллоидного диоксида кремния, может составлять от примерно 0,1 до 2 мас.%, например 0,5 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Д) Антиадгезивы или глиданты, например тальк;
Е) подсластители;
Ж) агенты, сообщающие непрозрачность, или красители, например диоксид титана, пигменты на основе оксида железа или алюминия;
З) вкусовые агенты;
И) антиоксиданты.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечиваются таблетки, содержащие адсорбент фосфата на основе железа (III) и смазочный материал и, необязательно, по крайней мере одно из дополнительных формообразующих, выбранных из наполнителя, связующего, разрыхлителя и агента, улучшающего текучесть, как описано выше. Таблетка может дополнительно включать по крайней мере одно формообразующее, выбранное из антиадгезива, глиданта, подсластителя, агента, снижающего прозрачность, или красящего агента и вкусового агента, как описано выше.
Таблетка может быть покрытой, например может включать пленочное покрытие. Примеры подходящих пленкообразующих агентов в составе композиций для пленочных покрытий, которые можно применять в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, например, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидрофильные полимеры, такие как катионные полимеры, включающие диметиламиноэтилметакрилат в качестве функциональных групп (например, эудрагит Е и ЕРО), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу или подобные, причем гидрогксипропилметилцеллюлоза является предпочтительной.
Ингредиенты композиции для пленочного покрытия включают пластификаторы, например полиэтиленгликоли (например, полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин в обычных количествах, а также вышеупомянутые агенты, снижающие прозрачность, такие как диоксид титана и красители, например оксид железа, алюминиевые пигменты, и так далее. Предпочтительно используют сухие смеси, такие как Sepifilm или Opadry (Opadry производства Colorcon Corp.). Эти продукты могут представлять собой индивидуально приготовленные сухие предварительные смеси пленкообразующих полимеров, агентов, понижающих прозрачность, красителей и пластификаторов, которые затем перерабатывают с получением водных суспензий пленочных покрытий.
Пленочное покрытие можно, в общем, применять так, чтобы увеличение массы таблетки составляло от примерно 1 до 10 мас.% и, предпочтительно, от примерно 2 до 6 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Пленочное покрытие можно наносить традиционными способами в подходящем дражировочном котле или устройстве с кипящим слоем с применением воды и/или традиционных органических растворителей (например, метилового спирта, этилового спирта, изопропилового спирта), кетонов (ацетона) и так далее.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения из адсорбента фосфата на основе железа (III) готовят индивидуально покрытую таблетку.
Таблетка в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена прямым прессованием адсорбента фосфата на основе железа (III) (активное вещество лекарства), а также при добавлении стеарата магния в больших концентрациях (например, от примерно 3 до примерно 5 мас.%).
Таблетка может дополнительно включать связующие, например гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 3 сантипуаза, гидроксипропилцеллюлозу LH-22.
Способ электростатического сухого порошкового нанесения покрытия может улучшить структурную целостность таблетки без добавления больших количеств материала, а также обеспечивает возможность получения лекарственной формы, имеющей уникальный внешний вид.
Покрытие на таблетку можно наносить способом электростатического сухого порошкового нанесения, например, следующим образом: покрывающую смесь готовят экструзией расплава смеси полимера (предпочтительно эудрагита, например, типа Е, RS, L, RL и дополнительно ПВП/ВА, ГПМПЦ, ГПМЦАС), красителя (например, диоксида титана) и других добавок (например, ПЭГ 3000). Необязательно проводят дополнительную стадию очень тонкого измельчения полученного экструдата расплава, например, с измельчением до размера частиц от примерно 7 до 10 мкм. Процесс нанесения покрытия может состоять из следующих стадий: а) закрепление сердцевины (например, с использованием вакуума) на барабане, сообщение сердцевине электрического заряда, перемещение ее через камеру для нанесения покрытия, в ходе чего на поверхность сердцевины наносят покрывающий порошок, который обладает зарядом противоположного по отношению к сердцевине знака; б) перемещение сердцевины, покрытой порошком на барабане под инфракрасную лампу, где покрытие плавится; в) перемещение сердцевины на примыкающий к первому второй барабан и повторение процесса для нижней стороны сердцевины таблетки. Обычно масса покрытия составляет от 3 до 4% в расчете на массу сердцевины, а толщина покрытия составляет примерно 20-50 мкм.
Стадия закрепления покрытия термическим способом: длительность цикла плавки различается для разных продуктов, но обычно составляет около 80 секунд для каждой стороны. В это время входит нагрев таблеток от комнатной температуры так, чтобы температура поверхности таблеток достигала приблизительно 100°С, а температура сердцевины достигала приблизительно 70°С, в течение примерно 20 секунд.
В соответствии с настоящим изобретением из адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением можно также составлять полутвердые смеси. Такие композиции удобно глотать, конкретно, престарелым людям и детям, и их можно считать скорее ежедневными дополнениями к рациону, а не лекарствами. Более того, преимущество таких полутвердых лекарственных форм состоит в том, что ими можно наполнять контейнеры емкостью как на одну дозу, так и на несколько доз.
В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения композиция в соответствии с настоящим изобретением находится в виде водного геля. Такой водный гель может содержать усилитель вязкости, который предпочтительно имеет увлажняющие свойства, или загуститель. Усилитель вязкости может быть выбран из сложных эфиров полиоксиэтиленсорбита жирной кислоты, полиэтиленгликолей и глицерина. Загуститель можно выбрать из крахмала (например, кукурузного крахмала, картофельного крахмала), причем крахмал предпочтительно подогревают, производного целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), альгинатной соли (например, альгината натрия), карбомера, коллоидного диоксида кремния и других пастообразующих (таких как, например, поливинилпирролидон, полиакриловая кислота, аравийская камедь, ксантановая камедь и их смеси).
Дополнительно можно добавлять консерванты, такие как, например, сложный метила эфир пара-гидроксибензойной кислоты и ее соль, сложный пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты и ее соль, сорбиновая кислота и ее соль, бензойная кислота и ее соль или хлоргексидин. Можно также добавлять вкусовые добавки и подсластители. Гель на водной основе может содержать буферную систему, например цитратный или ацетатный буфер для придания эффективных антибактериальных свойств системе консервантов.
Гель на водной основе может дополнительно содержать по крайней мере один агент, выбранный из подсластителя, такого как сахаринат натрия, аспартам, сукралоза, и вкусовой добавки, например, со вкусом клубники или маракуи.
Гель на водной основе можно готовить путем растворения всех формообразующих, кроме загустителя, в очищенной воде, диспергирования адсорбента фосфата, тщательного перемешивания с последующим добавлением загустителя.
Возможные полутвердые лекарственные формы включают, но не ограничиваются ими, гель для проглатывания, например гель на водной или неводной основе (адсорбент фосфата в этом случае необязательно заключают в капсулы или гранулируют); жевательные бруски, например, на основе зерновых продуктов; быстро диспергируемые дозировки, такие как диспергируемые во рту пластинки; жевательная форма дозировки в виде кремовых шариков; жевательные формы дозировки, такие как конфеты, мягкие капсулы или нуга; или съедобные пакетики. В таких полутвердых лекарственных формах адсорбент фосфата на основе железа (III) может содержать пищевую клетчатку, выступающую в качестве нерастворимого углевода, например, крахмал можно заменить пищевой клетчаткой.
Преимущество полутвердых лекарственных форм состоит в том, что их можно применять в качестве ежедневной добавки к пище, а не как лекарство, а это означает, что пациенты согласны принимать более крупные дозировки. Предпочтительно такие лекарственные формы дают пожилым больным и больным детского возраста.
Преимущество геля для проглатывания заключается в том, что его удобно глотать и его можно применять в качестве ежедневной добавки к пище, а не как лекарство. Кроме того, существует большой выбор вкусовых добавок для этой лекарственной формы. Предпочтительны гели на неводной основе. Предпочтительно присутствует стадия капсулирования и/или гранулирования гидроксида железа, что позволяет избежать проблемы чувствительности ротовой полости, например ощущение песка во рту.
В соответствии с настоящим изобретением жевательные бруски могут содержать ингредиенты, выбранные из групп, включающих экстракт солода, сухое обезжиренное молоко, какао с низким содержанием жира, сироп глюкозы, яйца, отвержденное пальмовое масло (например, примерно 30 мас.% в расчете на общую массу бруска), дрожжи, хлорид натрия (например, около 0,1 мас.% в расчете на общую массу бруска), витамин (например, витамин Е), вкусовую добавку (например, со вкусом ванили), один или более стабилизаторов (например, Е339, Е435, E472b, E475, лецитин из соевых бобов), загуститель (волокна стручкового дерева, Е460). Брусок может быть покрыт слоем молочного шоколада, например, содержащего сахар, какао, масло какао, цельное молоко, обезжиренный молочный порошок, лесной орех, молочный жир, лецитин из соевых бобов. Масса этого слоя может составлять 33% в расчете на общую массу бруска. Способ производства может включать смешивание всех ингредиентов в смесителе при повышенной температуре и заполнение смесью формы. После охлаждения до комнатной температуры бруски можно вынимать из формы и упаковывать.
Жевание жевательной пластинки, например зерновых батончиков, является удобным и приятным для пациента способом приема лекарств, и он может восприниматься пациентом как часть распорядка дня, то есть такая лекарственная форма является скорее пищевой добавкой, чем лекарством. Такая форма дозировки имеет лишь незначительные ограничения в отношении размера. Кроме того, существует широкий выбор вкусовых добавок. Диспергируемые во рту пластинки являются универсальной быстро диспергируемой формой дозировки. Диспергируемые во рту пластинки, содержащие адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением, например адсорбент фосфата на основе железа (III), особенно хорошо подходят для пациентов детского и пожилого возрастов, поскольку их удобно глотать, и могут восприниматься как пищевая добавка, а не как лекарство.
В соответствии с настоящим изобретением быстро диспергируемая лекарственная форма может высвобождать свой активный ингредиент, то есть адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением, менее чем за примерно девяносто секунд. Такие лекарственные формы могут обладать трехмерной формой, устойчивой в адекватных условиях хранения, но могут легко диспергироваться в присутствии избытка влаги.
В соответствии с настоящим изобретением быстро диспергируемую лекарственную форму, например диспергируемые во рту пластинки, можно получить по твердофазной технологии производства свободной формы, в соответствии с которой объекты создают ламинированием, путем последовательного добавления смоделированных тонких слоев, например, по технологии стереоскопической печати (3DP).
В соответствии с настоящим изобретением полутвердая лекарственная форма может представлять собой кремовые шарики для жевания. В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения адсорбент фосфата суспендируют в креме или геле, а затем наносят на сердцевину. Можно использовать различные вкусовые добавки. Такая форма может обеспечить большую легкость жевания и лучшее ощущение во рту, чем другие жевательные лекарственные формы. Эту лекарственную форму может быть удобнее глотать, и она может восприниматься пациентами как пищевая добавка, а не как лекарство. В соответствии с настоящим изобретением жевательные лекарственные формы включают, например, конфеты, мягкие капсулы и нугу. Можно применять разнообразные вкусовые добавки. Можно создавать декоративные формы и цвета. Жевательные лекарственные формы можно упаковывать в таблеточные дозаторы или индивидуально.
В соответствии с настоящим изобретением жевательная лекарственная форма может содержать ингредиенты, выбранные из группы, включающей: кукурузный сироп, сахар, частично гидрогенизированное соевое масло и хлопковое масло, обезжиренный молочный порошок, соевый лецитин, природную или искусственную вкусовую добавку, лимонную кислоту, глицерилмоностеарат, каррагинан, очаровательный красный АС, витамин (например, витамин D3 или К1), трикальцийфосфат, альфа-токоферил, соль, никотинамид, патнотенат кальция, гидрохлорид пиридоксина, рибофлавин и триаминмононитрат.
Ингредиенты можно растворять в воде или в молоке с образованием сиропа, который можно кипятить до тех пор, пока не будет достигнута желаемая концентрация, или пока сахар не начнет карамелизоваться. Жидкость затем можно заливать в литейные формы и охлаждать с целью отверждения лекарственной формы.
В соответствии с настоящим изобретением адсорбент фосфата можно приготовить в виде съедобного пакетика. Съедание пакетика является удобным и приятным для пациента способом приема, то есть такая лекарственная форма может восприниматься пациентами как часть распорядка дня, то есть как пищевая добавка, а не как лекарство.
Содержимое съедобных пакетиков может быть приготовлено, например, может состоять из гранул, которые могут быть изготовлены из материала, описанного выше для жевательных пластинок. Например, содержимое съедобных пакетиков можно готовить путем перемалывания брусков после извлечения из литейной формы. Материал для пакетика может быть изготовлен из растворимого в воде полисахарида, например, крахмала, измельченных овощей или фруктов, необязательно, с добавлением липидов. Пакетик можно изготавливать распылением фруктового или овощного пюре на быстро вращающийся диск, покрытый тефлоном, на котором образуется тонкая пленка, которую на следующей стадии сушат.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения нерастворимый углевод, который содержится в адсорбенте фосфата на основе железа (III), представляет собой пищевое волокно, например, Benefiber®. Например, на стадии а) и/или стадии б) производственного процесса, как описано выше, крахмал заменяют на пищевое волокно, например, Benefiber®. Такая лекарственная форма совмещает способность связывать фосфат и наличие пищевых волокон в одном продукте.
Способы применения
Адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением обладает важными фармакологическими свойствами, например способностью адсорбировать неорганический фосфат или фосфат, содержащийся в питательных веществах в составе биологических жидкостей или в продуктах питания, например, как показали результаты тестов in vitro и in vivo, и, следовательно, адсорбент фосфата по настоящему изобретению показан для использования в качестве лекарственного средства.
Следовательно, адсорбенты фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением полезны при лечении и/или профилактике гиперфосфатемии, гиперкальцемии, гиперпаратиреоза, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, нефрогенной остеодистрофии, кальцифилаксии и накопления солей кальция в мягких тканях. Конкретно, адсорбенты фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением подходят для лечения и/или профилактики гиперфосфатемии у людей, теплокровных животных, конкретно домашних животных, таких как собаки и, конкретно, кошки.
Адсорбенты фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением и содержащие их фармацевтические композиции более конкретно подходят для пациентов, страдающих от гиперфосфатемии, например для пациентов, нуждающихся в диализе, например в гемодиализе, или для пациентов, страдающих от хронических заболеваний почек на поздних стадиях (ХЗП), хронических отказов почек, хронической почечной недостаточности, заболеваний почек в терминальной стадии.
Адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением можно назначать любым традиционным образом, конкретно назначать применение внутрь, например, оральное, например, в виде таблеток или капсул. В некоторых случаях адсорбент фосфата можно назначать для приема через назогастральные зонды, например педиатрические назогастральные зонды.
Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем можно производить традиционным способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Отдельные дозировки для орального применения содержат, например, от примерно 0,5 до примерно 7 г, например от примерно 0,5 до примерно 5 г, например от примерно 1,0 до примерно 3 г, предпочтительно от примерно 1 до примерно 1,5 г, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 1,5 г, еще более предпочтительно от примерно 1 до примерно 1,25 г адсорбента фосфата.
Адсорбенты фосфата в соответствии с настоящим изобретением можно также использовать для абсорбции фосфата, содержащегося в пищевых продуктах. Их можно добавлять в пищевые продукты.
Применение адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением при лечении гиперфосфатемии можно продемонстрировать при испытаниях на животных, а также при клинических испытаниях, например, в соответствии со способами, описанными ниже.
А. Емкость в отношении связывания фосфата можно определить при испытаниях, выполненных в соответствии с опубликованными способами, например, как описано в WO 07/088343, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки, или в соответствии с примером 3, описанным выше.
Б. Клинические испытания: открытое исследование, исследование с задержкой, многократный прием, ступенчатое исследование на пациентах с ХЗП (хроническими заболеваниями почек), которым назначен гемодиализ.
Пациенты продолжают принимать свой обычный севеламер в течение двухнедельного вводного периода, затем переходят на период очистки, длящийся от 1 до 2 недель, после чего их переводят на адсорбент фосфата на основе железа (III), как описано в примере 1, который они принимают в течение 4 недель: 3,75 г/день, 7,5 г/день, 11,25 г/день, 15 г/день, 22,5 г/день. Каждая группа включает 10 пациентов. Пациентов подразделяют в соответствии с дозой севеламера, которую они принимали до испытаний: группа 1 получает менее чем 7,2 г/день севеламера в подгруппах 3,75 г/день и 7,5 г/день адсорбента фосфата на основе железа (III). Группа 2 получает 7,2 г/день севеламера или более и делится на другие подгруппы, принимающие адсорбент фосфата на основе железа (III).
В соответствии с вышеупомянутым настоящее изобретение обеспечивает:
1.1. Адсорбент фосфата на основе железа (III), емкость которого в отношении связывания фосфата составляет по меньшей мере примерно 120 мг фосфата, адсорбированного 1 граммом адсорбента фосфата, предпочтительно примерно 140 мг фосфата, адсорбированного 1 граммом адсорбента фосфата.
1.2. Полиядерный адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий а) базовый материал для адсорбента фосфата, предпочтительно нерастворимый углевод, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III) и в) растворимый углевод, например производное глюкозы, а также г) необязательно углевод, причем растворимый углевод частично введен в полиядерные оксигидроксиды железа (III).
1.3. Полиядерный адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий а) крахмал, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III) и в) производное глюкозы, выбранное из сахарозы, мальтодекстрина и их смеси, например сахарозу, причем производное глюкозы частично введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III). Необязательно полиядерные оксигидроксиды железа стабилизированы вышеупомянутым производным глюкозы.
1.4. Полиядерный адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий а) нерастворимый углевод, например, крахмал, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III) и в) производное глюкозы, выбранное из сахарозы, мальтодекстрина и их смеси, например сахарозу, причем полиядерный оксигидроксид железа содержит полиядерный гамма-оксигидроксид железа и, необязательно, ферригидрит. Необязательно производное глюкозы частично введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III).
1.5. Адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий базовый материал адсорбента, предпочтительно, нерастворимый углевод (например, крахмал), полиядерные оксигидроксиды железа (III) и производное глюкозы, выбранное из сахарозы, мальтодекстрина или их смеси (например, сахарозу), причем полиядерные оксигидроксиды железа стабилизированы вышеупомянутым производным глюкозы.
1.6. Адсорбент фосфата на основе железа (III), содержащий полиядерный гамма-оксигидроксид железа и, необязательно, ферригидрит.
В соответствии с вышеупомянутым настоящее изобретение дополнительно обеспечивает:
2.1. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (предпочтительно крахмал) и производное глюкозы, включающий следующие стадии:
A) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH, составляющем от примерно 6 до 10, причем реакцию необязательно проводят в присутствии вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала);
Б) добавление вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала), если его не добавляли на стадии А),
либо, необязательно, добавление дополнительного количества вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала);
B) выделение образовавшегося осадка; необязательно с промыванием, например, водой;
Г) суспендирование осадка в водном растворе; и
Д) добавление растворимого углевода (предпочтительно производного глюкозы, такого как сахароза или мальтодекстрин) с образованием адсорбента фосфата на основе железа (III).
2.2. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (предпочтительно крахмал) и производное глюкозы, включающий следующие стадии:
А) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH, составляющем от примерно 6 до 10, причем реакцию проводят в присутствии вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала);
Б) необязательно добавление большего количества вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала) до того, как осаждение железа (III) закончено, например после того как оно началось;
причем стадии В)-Д) выполняют, как описано в пункте 2.1.
2.3. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (предпочтительно крахмал) и производное глюкозы, включающий следующие стадии:
А) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH, составляющем от примерно 6 до 10;
Б) добавление вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала) до того, как осаждение железа (III) закончено, например после того как оно началось;
причем стадии В)-Д) выполняют, как описано в пункте 2.1.
2.4. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), крахмал и производное глюкозы, включающий следующие стадии:
А) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания;
Б) выполнение стадии А) в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала, и, необязательно, добавление дополнительного количества нерастворимого углевода после завершения смешивания;
или добавление нерастворимого углевода после реакции, соответствующей стадии А), например, после завершения смешивания,
причем стадии В)-Д) выполняют, как описано в пункте 2.1.
2.5. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (предпочтительно, крахмал) и производное глюкозы, включающий следующие стадии:
А) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания в присутствии нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала), причем pH поддерживают на уровне от примерно 6 до 8;
стадии Б)-Д) выполняют, как описано в пункте 2.1.
2.6. Способ, описанный в пунктах с 2.1 по 2.5, который дополнительно включает стадию Е) выделения продукта, предпочтительно, методом распылительной сушки или распылительной сушки с псевдоожиженным слоем, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде сухого порошка.
2.7. Способ, описанный в пунктах с 2.1 по 2.6, который дополнительно включает стадию гранулирования порошка, необязательно, в присутствии по крайней мере одного формообразующего, выбранного из связующего и смазочного материала, с образованием адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде гранулята.
2.8. Способ, описанный в пунктах с 2.1 по 2.7, который дополнительно включает стадию З) таблетирования порошка, полученного на стадии Е), или гранулята, полученного на стадии Ж), причем стадию таблетирования необязательно проводят в присутствии формообразующего, выбранного из наполнителя, связующего, разрыхлителя, агента, улучшающего текучесть, смазочного материала и их смеси, как описано выше.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается:
3. Способ приготовления гамма-оксигидроксида железа (III), который включает стадии:
A) реакция водного раствора соли железа (III) (например, хлорида железа (III)) с водным раствором основания при pH, составляющем от 6 до 10, причем реакцию необязательно проводят в присутствии крахмала;
Б) добавление крахмала, если его не добавляли на стадии А), и, необязательно,
B) выделение твердых веществ и промывание.
В соответствии с вышеупомянутым настоящее изобретение дополнительно обеспечивает:
4.1. Способ предотвращения отклонений в лечении или заболеваний, описанных выше, для субъектов, нуждающихся в таком лечении, таких как человек или теплокровное животное, конкретно, домашнее животное, такое как собака и кошка, который включает назначение вышеупомянутому субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.
4.2. Способ регулирования содержания фосфатных и кальций-фосфатных продуктов в сыворотке при поддержании нормального уровня кальция в сыворотке у субъекта, нуждающегося в таком лечении, например у пациентов, систематически подвергаемых гемодиализу, который включает назначение вышеупомянутым субъектам, нуждающимся в лечении, эффективного количества адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.
4.3 Способ селективного удаления или выделения неорганического фосфата, например, из диализных жидкостей, цельной крови, плазмы у субъектов, нуждающихся в таком лечении, например у пациентов, подверженных диализу, например периодическому гемодиализу; указанный способ включает назначение вышеупомянутому субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.
4.4. Способ селективного удаления неорганического фосфата, связанного с продуктами питания.
5.1. Адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением для применения в качестве лекарства, например, в соответствии с любым из способов, указанных в пунктах с 4.1 до 4.3, приведенных выше.
6. Композиция для применения в качестве фармацевтического препарата, предназначенного для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, которая нерастворима в воде и содержит адсорбент фосфата на основе железа (III), как определено в любом из предшествующих пунктов.
7.1. Лекарственный препарат, например, для применения в соответствии с любым из способов, упомянутых в пунктах с 4.1 по 4.3, приведенных выше, включающий адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем адсорбента, например, включающий по крайней мере одно формообразующее, выбранное из консерванта и связующего.
7.2. Лекарственный препарат, например, для применения в качестве фармацевтического средства для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, например, диализного раствора, цельной крови или плазмы, который содержит материал - адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.
7.3. Лекарственный препарат, подходящий для применения внутрь, например, в твердой или полутвердой лекарственной форме, содержащий адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.
7.4. Твердая или полутвердая лекарственная форма, содержащая адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.
7.5. Лекарственное средство, предпочтительно порошок или гранулят, включающее адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением, и дополнительно включающее консервант (например, спирт, предпочтительно этанол) и, необязательно, связующее (например, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу или их смесь).
7.6. Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением, которое находится в форме таблетки и дополнительно включает смазочный материал и, необязательно, по крайней мере одно дополнительное формообразующее, выбранное из наполнителя, связующего, разрыхлителя и агента, улучшающего текучесть.
8. Адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением для применения в составе лекарственного средства, предназначенного для применения в соответствии с любым из способов, описанных выше в пунктах с 4.1 по 4.3.
В соответствии с настоящим изобретением адсорбент фосфата можно назначать в качестве индивидуального активного ингредиента или вместе с другим агентом, снижающим содержание фосфата, таким как севеламер, Fosrenol, ацетат кальция или карбонат кальция. Его также можно назначать в комбинации с кальцимиметиком, таким как цинакальцет, витамин D или кальцитриол.
В соответствии с вышеописанным настоящее изобретение в еще одном аспекте обеспечивает:
9. Описанный выше способ, включающий совместное назначение, например одновременное или последовательное, терапевтически эффективного количества адсорбента фосфата в соответствии с настоящим изобретением и второго лекарственного средства, которое представляет собой другой агент, снижающий содержание фосфата, кальцимиметик, витамин D, или кальцитриол, например, как описано выше.
10. Терапевтическая комбинация, например набор, включающий а) адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением и б) по крайней мере один другой агент, выбранный из другого снижающего содержание фосфата агента, например кальцимиметика, витамина D и кальцитриола. Компонент а) и компонент б) можно применять одновременно или последовательно. Набор может включать инструкции по его применению.
Если адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением назначают вместе с другим агентом, снижающим содержание фосфата, таким как севеламер, Fosrenol, ацетат кальция или карбонат кальция, кальцимиметиком, таким как цинакальцет, либо с витамином D или с кальцитриолом, например, для предотвращения или лечения гиперфосфатемии или других болезней или нарушений, как описано выше, дозы совместно назначаемого препарата, несомненно, будут меняться в зависимости от типа совместно назначаемого лекарства, от состояния больного, и так далее.
Примеры
Нижеприведенные примеры являются иллюстративными для настоящего изобретения.
Пример 1: приготовление адсорбента фосфата на основе железа (III)
К смеси 41 кг картофельного крахмала, 118 кг карбоната натрия и 480 кг воды в течение 30 мин добавляли раствор 148 кг гексагидрата хлорида железа (III) в 588 кг воды при температуре от 20 до 35°С. Получившуюся коричневую суспензию перемешивали по крайней мере 60 мин при температуре 25°С, а затем фильтровали и промывали три раза порциями по 968 кг воды с применением декантирующей центрифуги. Далее добавляли 160 кг воды, 41 кг сахарозы и 129 кг этанола, и смесь перемешивали по крайней мере 60 минут. 172 кг конечного продукта выделяли в виде красновато-коричневого порошка, который получали распылительной сушкой с применением NIRO SD42 при соответствующих параметрах распылительной сушки или при давлении распыления 1,2 атм, температуре на выходе 65°С и температуре на входе 140°С.
Продукт можно фасовать в пакетики или пеналы без дополнительной обработки.
Пример 2: приготовление адсорбента фосфата на основе железа (III)
Готовили водные растворы 21,1 г карбоната натрия в 105 г воды (раствор А) и 26,5 г гексагидрата хлорида железа (III) в 55 г воды (раствор Б). Раствор А (4,2 г/мин) и раствор Б (2,7 г/мин) постепенно добавляли к суспензии 7,36 г картофельного крахмала в 40 г воды в течение 30 минут при постоянном перемешивании раствора А и раствора Б с последующим добавлением к суспензии картофельного крахмала. Получившуюся красновато-коричневую суспензию перемешивали по крайней мере 1 час при 25°С, фильтровали и промывали три раза порциями по 173,6 г воды. К полученному красновато-коричневому твердому веществу добавляли 14,6 г воды, 7,36 г сахарозы и 24,2 г этанола и смесь перемешивали в течение 60 минут. 18,4 г конечного продукта получали распылительной сушкой с псевдоожиженным слоем с соблюдением соответствующих условий.
Пример 3: определение емкости в отношении связывания фосфата материала, описанного в примере 1 или примере 2, методом ионной хроматографии/определения электропроводности
В качестве механизма разделения применяли ионный обмен.
Реагенты: особо чистая вода (например, производства Milli-Q-System (Millipore)); раствор гидроксида натрия (50% моль/моль, не содержащий карбоната, например Merck 1.58793); 0,1N раствор соляной кислоты (HCl); 37% раствор соляной кислоты; гидрофосфат натрия (Na2HPO4).
Оборудование: ионный хроматограф с градиентным насосом; колонка анионного обмена (например, Dionex IonPac AS11-HC длиной 250 мм, внутренний диаметр 4 мм, или подобная); самовосстанавливающийся подавитель анионов (например, система подавления анионов Dionex ASRS-ULTRA II 4 мм), ПВДФ-фильтр (например, Infochroma: 8817E-PV-4 ЕСО ГПЖХ-фильтр ПВДФ 0,45 мкм).
Условия хроматографии
Градиентное элюирование с применением дегазированной воды в качестве элюента 1 и 80 ммоль раствора гидроксида натрия в воде в качестве элюента 2.
Таблица 1 | |||||
Градиентная программа | Время | ОН- [ммоль] | Э1, % | Э2, % | примечание |
0 | 16 | 80 | 20 | Начало анализа | |
10 | 80 | 0 | 100 | ||
14 | 80 | 0 | 100 | ||
14,1 | 16 | 80 | 20 | ||
16,0 | 16 | 80 | 20 | Окончание анализа | |
18,0 | 16 | 80 | 20 | ||
Объемная скорость потока | 0,6 мл/мин | ||||
Обнаружение | снижение электропроводности | ||||
Температура в колонке | 30°С | ||||
Объем вводимой пробы | 25 мкл |
Тест на пригодность системы (ТПС)
Тест на пригодность системы доказывает, что хлорид и фосфат разделены в достаточной степени. Более того, воспроизводимость вводимых проб показана неоднократным вводом сравнительного раствора для расчетов. Контрольная хроматограмма показывает, что мешающие определению пики растворителя отсутствуют. Для демонстрации чувствительности системы использовали стократное разбавление сравнительного раствора.
Приготовление растворов
Оценка
Аналитические пики на хроматограммах растворов для испытаний идентифицировали, сравнивая времена удерживания пиков с соответствующими величинами в хроматограммах сравнительных растворов.
На хроматограммах растворов для испытаний определяли площадь каждого аналитического пика. Также площадь каждого аналитического пика определяли на хроматограммах растворов СР2.
Вычисления
Адсорбция фосфата (%, м/м):
мир представляет собой массу материала, описанного в примере 1 или примере 2, в растворе для испытаний, мг;
ППИР представляет собой площадь пика фосфата в растворе для испытаний;
ППСР2 представляет собой площадь пика фосфата в сравнительном растворе 2;
Результаты
Соединение в соответствии с примером 1 адсорбирует 14,2 мол.% фосфата.
Соединение в соответствии с примером 2 адсорбирует 20 мол.% фосфата.
Пример 4: пакетик
90% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, смешивали с кукурузным крахмалом (10%) с получением конечной смеси. Конечную смесь затем фасовали в пакетики.
Пример 5: капсулы (непосредственное заполнение со смазочным материалом)
90% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, подавали в смеситель. Готовили предварительную смесь 7-8% того же продукта и 2-3% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, и получали конечную смесь. Конечной смесью затем наполняли твердые желатиновые капсулы.
Пример 6: капсулы (непосредственное наполнение со смазочным материалом и дополнительным формообразующим)
80% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, смешивали с микрокристаллической целлюлозой (10%) или, предпочтительно, с кукурузным крахмалом (10%). Готовили предварительную смесь из 7-8% того же продукта и 2-3% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, и получали конечную смесь. Конечной смесью затем наполняли твердые желатиновые капсулы.
Пример 7: пакетик, пенал или капсула (гранулирование путем сухого прессования)
68% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, смешивали с микрокристаллической целлюлозой (20-30%). Стеарат магния (2%) просеивали (размер ячеек 1000 мкм) и добавляли в данную предварительную смесь. Готовили конечную смесь, которую затем прессовали и/или уплотняли. Прессование проводили с применением устройства для таблетирования с большими прессами или с применением уплотняющего устройства. Затем спрессованное вещество измельчали с просеиванием через сито с размером ячеек 2 мм. Далее, просеянным гранулятом заполняли пакетики или пеналы.
Гранулят можно также фасовать в капсулы совместно со смазочным материалом.
Пример 8: пакетик, пенал или капсула (влажное гранулирование)
Продукт, приготовленный по методике, описанной в примере 1, гранулировали совместно с примерно 15% воды по отношению к сухому порошку в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Затем гранулят сушили до достижения потери массы при сушке (LOD), составляющей примерно 6-7%. Затем сухой гранулят просеивали через сито с размером ячеек 2 мм. В конечном итоге просеянным гранулятом заполняли пеналы. Необязательно гранулят можно также фасовать в капсулы совместно со смазочным материалом.
Пример 9: пакетик, пенал или капсула (влажное гранулирование с дополнительным связующим)
Приблизительно 97% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, смешивали с примерно 2% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с вязкостью 3 сантипуаз, марка 2910, в качестве связующего, и гранулировали примерно с 10% воды по отношению к сухому порошку. Связующее добавляли в виде раствора после растворения в соответствующем количестве воды. Последующие стадии описаны в вышеприведенном примере.
Пример 10: таблетка (прямое прессование со смазочным материалом)
90% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, подавали в смеситель. Готовили предварительную смесь из 7% того же продукта и 3% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, с получением конечной смеси. Затем конечную смесь прессовали на устройстве для таблетирования с получением таблеток массой 644 мг (соответствует 625 мг продукта, описанного в примере 1).
Пример 11: таблетка (прямое прессование со смазочным материалом и дополнительными формообразующими)
50% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, вместе с 30% микрокристаллической целлюлозы и примерно 10% кросповидона подавали в смеситель. Готовили предварительную смесь из примерно 7% того же продукта и 3% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, с получением конечной смеси. Затем конечную смесь прессовали на устройстве для таблетирования с получением таблеток в форме овалоида массой 1100 мг (соответствует 625 мг продукта). Таблетки покрывали водной суспензией, содержащей пленкообразующий полимер (ГПМЦ, вязкость 3 сантипуаза), краситель (красители), диоксид титана (белый пигмент), тальк (глидант) и пластификатор (пластификаторы).
Пример 12: таблетка (гранулирование методом сухого прессования)
Таблетку готовили по методике, описанной в примере 7, но в грануляте дополнительно содержался разрыхлитель. Также к просеянному грануляту добавляли внешнюю фазу, включающую наполнитель, разрыхлитель, глидант и смазочный материал, а затем конечную смесь прессовали с получением таблеток, на которые можно затем нанести покрытие.
Пример 13: таблетка (влажное гранулирование с добавлением дополнительного связующего и других формообразующих)
50% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, гранулировали с примерно 20% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 5% кросповидона, а также примерно с 18% воды по отношению к сухому порошку в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями. Затем гранулят сушили до достижения потери массы при сушке, составляющей примерно 6-7%. Затем сухой гранулят просеивали через сито с размером ячеек примерно 1,25 мм в смеситель вместе с 10% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 5% кросповидона. Готовили предварительную смесь из приблизительно 7% этой смеси и примерно 2% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, с получением конечной смеси. Затем конечную смесь прессовали на устройстве для таблетирования с получением таблеток в форме овалоида массой 1100 мг (соответствует 625 мг продукта). Таблетки покрывали водной суспензией, включающей ГПМЦ (вязкостью 3 сантипуаза), диоксид титана, тальк и пластификатор (пластификаторы), или соответствующей смесью Opadry.
Пример 14: таблетка (влажное гранулирование с дополнительным связующим)
Таблетку получали, как описано выше, но с добавлением примерно 3% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ, вязкость 3 сантипуаза), марка 2910 во внутреннюю фазу, причем связующее добавляли в сухом состоянии, или частично или полностью растворенным в грануляционной жидкости; количество связующего компенсировали соответствующим изменением количества наполнителя в грануляте. Последующие стадии описаны в вышеприведенном примере.
Пример 14: гель
(Простой водный гель). 80 мл воды нагревали до примерно 70-75°С. Добавляли 20 г продукта, приготовленного в соответствии с примером 2, и суспензию выдержали при 70°С до тех пор, пока не образовывалась гелеобразная масса. Гель выдержали несколько минут при температуре 70°С для стабилизации процесса гелеобразования. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду с целью компенсации возможных потерь воды при испарении в процессе приготовления.
Пример 15: гель
1,5 мг/мл бензоата натрия растворяли в очищенной воде, добавляли 0,2 мг/мл сахарината натрия, 1,0 мг/мл клубничной вкусовой добавки и цитратную буферную систему. После полного растворения добавляли 5 мг/мл полисорбата 20, затем адсорбент фосфата диспергировали при перемешивании. Образовывалась гомогенная суспензия. Затем медленно добавляли 30 мг/мл гидроксипропилметилцеллюлозы при перемешивании.
Примеры 16-20:
Следующие ингредиенты (в мг) растворяли или суспендировали в глицерине, смешивали и фасовали в пеналы.
Таблица 2 | |||||
Пример 16 | Пример 17 | Пример 18 | Пример 19 | Пример 20 | |
Адсорбент фосфата в соответствии с примером 2 | 800 | 800 | 800 | 800 | 800 |
ГПМЦ | 50 | - | 50 | 50 | 50 |
Гуммиарабик | 50 | - | 50 | 50 | 50 |
Палатон | 20 | - | 20 | 20 | 20 |
Симетикон | 20 | - | 20 | 20 | 20 |
Диоксид кремния | - | 50 | - | - | - |
Гидроксиэтилцеллюлоза | - | 100 | - | - | - |
Цикламат натрия | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
Метил-4-гидроксибензоат | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
пропил-4-гидроксибензоат | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
Карамельная вкусовая добавка | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Этанол | Доп. 10 мл | Доп. 10 мл | |||
Пропиленгликоль | Доп. 10 мл | ||||
Глицерин | Доп. 10 мл | ||||
Кукурузное масло | Доп. 10 мл |
Примеры 21-22: диспергируемые во рту пластинки
Следующие ингредиенты (мг) смешивали:
Таблица 3 | ||
Пример 21 | Пример 22 | |
Адсорбент фосфата в соответствии с примером 2 | 400 | 400 |
Моногидрат лактозы | 472 | 472 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 140 | 140 |
Крахмал | 70 | - |
Арабиногалактан | - | 70 |
В данной спецификации и в последующей формуле изобретения, если контекст не подразумевает иного, выражение «включает» или его вариации, такие как «включающий», следует понимать как включение указанной единицы или стадии, или группы единиц или стадий, но не как исключение любой другой единицы или стадии или группы единиц или стадий.
Claims (21)
1. Адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий а) базовый материал адсорбента, которым является крахмал, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III) и в) производное глюкозы, предпочтительно сахароза, где указанное производное глюкозы частично введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III), и дополнительно включающий карбонат, характеризуемый емкостью в отношении связывания фосфата, составляющей по меньшей мере примерно 140 мг адсорбированного фосфата на 1 г адсорбента фосфата, и характеризуемый тем, что указанный адсорбент фосфата на основе железа (III) выделяется распылительной сушкой.
2. Адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1, предназначенный для применения в качестве лекарства.
3. Композиция для применения в качестве фармацевтического препарата для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, где композиция не растворима в воде и содержит адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 2.
4. Фармацевтическая композиция для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, включающая адсорбент фосфата на основе железа (III) по любому из пп.1 или 2 и дополнительно включающая по меньшей мере один эксципиент, выбранный из консерванта и связующего.
5. Композиция по п.4, где консервантом является спирт, предпочтительно этанол.
6. Композиция по п.4 или 5, где композиция не содержит связующего.
7. Композиция по любому из пп.5 или 6 в виде порошка или гранулированного продукта.
8. Композиция по п.4, которая находится в форме таблетки и дополнительно содержит смазочный материал и необязательно по крайней мере один эксципиент, выбранный из наполнителя, связующего, разрыхлителя и агента, повышающего текучесть.
9. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), крахмал, производное глюкозы и карбонат, который включает стадии:
A) проведение реакции между водным раствором соли железа (III) и водным раствором основания при рН, составляющем от 6 до 10, причем реакцию проводят в присутствии крахмала с образованием осадка и карбоната;
Б) отделение осадка, образованного на стадии А;
B) суспендирование осадка из стадии Б в водном растворе; и
Г) добавление производного глюкозы, предпочтительно сахарозы, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) и необязательно по крайней мере одного эксципиента, выбранного из консерванта и связующего;
Д) выделение продукта распылительной сушкой в псевдоожиженном слое, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде сухого порошка.
A) проведение реакции между водным раствором соли железа (III) и водным раствором основания при рН, составляющем от 6 до 10, причем реакцию проводят в присутствии крахмала с образованием осадка и карбоната;
Б) отделение осадка, образованного на стадии А;
B) суспендирование осадка из стадии Б в водном растворе; и
Г) добавление производного глюкозы, предпочтительно сахарозы, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) и необязательно по крайней мере одного эксципиента, выбранного из консерванта и связующего;
Д) выделение продукта распылительной сушкой в псевдоожиженном слое, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде сухого порошка.
10. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), крахмал, производное глюкозы и карбонат, который включает стадии:
А) проведение реакции между водным раствором соли железа (III) и водным раствором основания при рН, составляющем от 6 до 10, причем реакцию проводят в присутствии крахмала с образованием осадка и карбоната;
Б) отделение осадка, образованного на стадии А;
В) суспендирование осадка из стадии Б в водном растворе; и
Г) добавление производного глюкозы, предпочтительно сахарозы, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) и необязательно по крайней мере одного эксципиента, выбранного из консерванта и связующего;
Д) выделение продукта распылительной сушкой с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде сухого порошка.
А) проведение реакции между водным раствором соли железа (III) и водным раствором основания при рН, составляющем от 6 до 10, причем реакцию проводят в присутствии крахмала с образованием осадка и карбоната;
Б) отделение осадка, образованного на стадии А;
В) суспендирование осадка из стадии Б в водном растворе; и
Г) добавление производного глюкозы, предпочтительно сахарозы, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) и необязательно по крайней мере одного эксципиента, выбранного из консерванта и связующего;
Д) выделение продукта распылительной сушкой с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде сухого порошка.
11. Способ по п.9 или 10, где по крайней мере одно промывание осуществляют между стадиями Б) и В).
12. Способ по любому из пп.9 или 10, в котором на стадии А) рН раствора поддерживают на постоянном уровне, составляющем от 6 до 8, предпочтительно примерно 7.
13. Способ по любому из пп.9 или 10, который дополнительно включает стадию Е) гранулирования порошка, необязательно в присутствии по крайней мере одного эксципиента, выбранного из связующего и смазочного материала, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде гранулята.
14. Способ по любому из пп.9 или 10, который дополнительно включает стадию Ж) таблетирования либо продукта, полученного на стадии Д), либо гранулята, полученного на стадии Е), причем стадию таблетирования необязательно проводят в присутствии эксципиента, выбранного из наполнителя, связующего, разрыхлителя, агента, повышающего текучесть, смазочного материала и их смеси.
15. Адсорбент фосфата на основе железа (III), получаемый в соответствии со способом по любому из пп.9-14.
16. Твердая или полутвердая дозированная форма, содержащая адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 15.
17. Твердая дозированная форма по п.16, представляющая собой порошок, гранулят или таблетки, причем порошком и гранулятом необязательно наполняют пакетики, пеналы или капсулы.
18. Полутвердая форма дозировки по п.16, которая представляет собой водный гель, неводный гель, гель для проглатывания, жевательную пластинку, быстро диспергируемую дозированную форму, кремовые шарики для жевания дозированной формы, дозированную форму для жевания или съедобные пакетики.
19. Адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 15 для применения в лечении или предотвращении гиперфосфатемии, гиперкальцемии, снижения гиперпаратиреоза, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, почечной остеодистрофии, кальцифилаксии и кальцификации мягких тканей, а также заболеваний и нарушений, связанных с вышеперечисленным.
20. Адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 15 для применения в регулировании содержания фосфатных и кальций-фосфатных продуктов в сыворотке при поддержании нормального содержания кальция в сыворотке у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
21. Терапевтическая комбинация для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, включающая а) адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 15 и б) по крайней мере один второй агент, выбранный из другого агента, снижающего содержание фосфата, кальцимиметика, витамина D и кальцитриола.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06126101 | 2006-12-14 | ||
EP06126122A EP1932807A1 (en) | 2006-12-14 | 2006-12-14 | Inorganic compounds |
EP06126101.2 | 2006-12-14 | ||
EP06126122.8 | 2006-12-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009126614A RU2009126614A (ru) | 2011-01-20 |
RU2447933C2 true RU2447933C2 (ru) | 2012-04-20 |
Family
ID=38983614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009126614/05A RU2447933C2 (ru) | 2006-12-14 | 2007-12-12 | Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8252310B2 (ru) |
JP (1) | JP5456969B2 (ru) |
KR (1) | KR20090094820A (ru) |
AR (1) | AR064301A1 (ru) |
AU (1) | AU2007331482B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0720272A2 (ru) |
CA (1) | CA2671828C (ru) |
CL (1) | CL2007003606A1 (ru) |
EC (1) | ECSP099410A (ru) |
ES (1) | ES2526171T3 (ru) |
HK (1) | HK1133248A1 (ru) |
IL (1) | IL198548A0 (ru) |
MA (1) | MA30993B1 (ru) |
MX (1) | MX2009006307A (ru) |
MY (1) | MY151047A (ru) |
NO (1) | NO342285B1 (ru) |
NZ (1) | NZ576672A (ru) |
PE (1) | PE20081381A1 (ru) |
PT (1) | PT2319804E (ru) |
RU (1) | RU2447933C2 (ru) |
SI (1) | SI2319804T1 (ru) |
TN (1) | TN2009000214A1 (ru) |
TW (1) | TWI465239B (ru) |
WO (1) | WO2008071747A1 (ru) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
TWI468167B (zh) | 2007-11-16 | 2015-01-11 | 威佛(國際)股份有限公司 | 藥學組成物 |
JP2009292119A (ja) | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Alps Electric Co Ltd | サーマルヘッド |
EP2300153A2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-03-30 | Novartis AG | Manufacture process for the preparation of an iron containing phosphate adsorbent |
GB0814326D0 (en) * | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Medical Res Council | Phosphate binding materials and their uses |
MX2012000892A (es) | 2009-07-21 | 2012-06-01 | Keryx Biopharmaceuticals Inc | Formas de dosificacion de citrato ferrico. |
GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
DE102011112898A1 (de) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Nanopartikuläres Phosphatadsorbens basierend auf Maghämit oder Maghämit/Magnetit, dessen Herstellung und Verwendungen |
WO2013056085A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Vidasym, Inc. | Iron-fiber composition, preparation and uses thereof |
RU2496722C1 (ru) * | 2012-04-10 | 2013-10-27 | Леонид Асхатович Мазитов | Способ очистки сточной воды от фосфатов |
CN109497565B (zh) | 2013-03-08 | 2021-10-26 | 上海礼邦医药科技有限公司 | 金属离子-功能性纤维组分络合物组合物、其制备及用途 |
US9339489B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
AU2014228990B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-02-02 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
EP3073997B1 (en) * | 2013-11-27 | 2020-06-03 | Vifor (International) AG | Pharmaceutical composition, comprising phosphate binder particles |
WO2015198304A1 (en) | 2014-06-22 | 2015-12-30 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof |
US9901918B2 (en) | 2015-03-04 | 2018-02-27 | Graver Technologies Llc | Hybrid ion exchange material and method for making the same |
CN105193844A (zh) * | 2015-05-27 | 2015-12-30 | 合肥川迪医药技术有限公司 | 用于制备含δ-羟基氧化铁(多核)及其药物组合物的方法及在高磷血症领域中的应用 |
WO2017172633A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | New Sky Energy Intellectual Property Holding Company, Llc | Methods of producing ferrihydrite nanoparticle slurries, and systems and products employing the same |
EP3829761A1 (en) | 2018-07-30 | 2021-06-09 | Interquim S.A. | Process for preparing an adsorbent for phosphate in aqueous medium |
EP4090318B1 (en) * | 2020-01-16 | 2024-02-28 | Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, Ltd. | Particles of a mixture of iron(iii)-oxyhydroxide, sucrose and one or more starches, preferably of sucroferric oxyhydroxide |
CN115317494B (zh) * | 2022-07-22 | 2024-02-13 | 康瑞鑫(天津)药物研究院有限公司 | 高磷酸盐结合力的蔗糖氢氧化氧铁及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4970079A (en) * | 1989-06-05 | 1990-11-13 | Purdue Research Foundation | Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia |
SU1807606A1 (ru) * | 1991-03-29 | 1995-08-09 | Пермский политехнический институт | Способ получения анионообменника на основе гидроксида титана |
EP0868125A1 (de) * | 1995-12-19 | 1998-10-07 | Vifor (International) Ag | Adsorbens für phosphat aus wässrigem medium, dessen herstellung und verwendung |
US5846426A (en) * | 1992-11-24 | 1998-12-08 | B. Braun Melsungen Ag | Process for the selective elimination of inorganic phosphate from liquids by means of adsorbent materials modified with polynuclear metal oxyhydroxiders and production of the adsorbent materials |
US6841172B1 (en) * | 1996-08-14 | 2005-01-11 | Hemocleanse, Inc. | Method for iron delivery to a patient by transfer from dialysate |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2885393A (en) * | 1956-02-24 | 1959-05-05 | R K Laros Company | Dextran-iron complex and process for making same |
US3697502A (en) * | 1969-11-03 | 1972-10-10 | Christensen Henry M | Method of making iron dextran-preparations |
US3951821A (en) * | 1972-07-14 | 1976-04-20 | The Dow Chemical Company | Disintegrating agent for tablets |
US4180567A (en) * | 1977-09-02 | 1979-12-25 | Pharmachem Corporation | Iron preparations and methods of making and administering the same |
DE3026868C2 (de) * | 1980-07-16 | 1986-03-13 | Laboratorien Hausmann AG, St. Gallen | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)hydroxid-Dextran-Komplexen und sie enthaltende pharmazeutische sterile wäßrige Lösung |
US4569836A (en) * | 1981-08-27 | 1986-02-11 | Gordon Robert T | Cancer treatment by intracellular hyperthermia |
EP0330801A1 (en) * | 1983-02-08 | 1989-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
DE3422249A1 (de) * | 1984-06-15 | 1985-12-19 | Pfeifer & Langen, 5000 Köln | Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung |
DE3572440D1 (en) * | 1984-06-19 | 1989-09-28 | Basf Ag | Gastro-resistant cylindrical pancreatine-microtablets |
US5055288A (en) * | 1987-06-26 | 1991-10-08 | Advanced Magnetics, Inc. | Vascular magnetic imaging method and agent comprising biodegradeable superparamagnetic metal oxides |
US4827945A (en) * | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
IL98744A0 (en) * | 1990-07-06 | 1992-07-15 | Gen Hospital Corp | Method of studying biological tissue using monocrystalline particles |
US5234697A (en) * | 1992-06-22 | 1993-08-10 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids |
DE69320120T2 (de) | 1992-09-04 | 1999-04-08 | Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo | Verfahren zur Herstellung und Verwendung eines Anionen- austauscherharzes |
GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
DE10128511A1 (de) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Sebo Gmbh | Verwendung eines Phosphatadsorbers gegen Gefäßerkrankungen |
US20050107253A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-05-19 | Hiroyuki Sano | Adsorbent for phosphoric acid |
DE102004031181A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Vifor (International) Ag | Phosphatadsorbens |
-
2007
- 2007-12-05 SI SI200731582T patent/SI2319804T1/sl unknown
- 2007-12-05 ES ES11152584.6T patent/ES2526171T3/es active Active
- 2007-12-05 PT PT111525846T patent/PT2319804E/pt unknown
- 2007-12-10 US US12/001,132 patent/US8252310B2/en active Active
- 2007-12-12 WO PCT/EP2007/063832 patent/WO2008071747A1/en active Application Filing
- 2007-12-12 NZ NZ576672A patent/NZ576672A/en unknown
- 2007-12-12 RU RU2009126614/05A patent/RU2447933C2/ru active
- 2007-12-12 CA CA2671828A patent/CA2671828C/en active Active
- 2007-12-12 AU AU2007331482A patent/AU2007331482B2/en active Active
- 2007-12-12 AR ARP070105565A patent/AR064301A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-12 CL CL200703606A patent/CL2007003606A1/es unknown
- 2007-12-12 PE PE2007001773A patent/PE20081381A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-12 BR BRPI0720272-5A patent/BRPI0720272A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-12-12 MY MYPI20092071 patent/MY151047A/en unknown
- 2007-12-12 KR KR1020097012145A patent/KR20090094820A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-12 MX MX2009006307A patent/MX2009006307A/es active IP Right Grant
- 2007-12-13 JP JP2007322260A patent/JP5456969B2/ja active Active
- 2007-12-13 TW TW096147736A patent/TWI465239B/zh active
-
2009
- 2009-05-04 IL IL198548A patent/IL198548A0/en unknown
- 2009-05-29 TN TNP2009000214A patent/TN2009000214A1/fr unknown
- 2009-06-12 EC EC2009009410A patent/ECSP099410A/es unknown
- 2009-06-15 MA MA31992A patent/MA30993B1/fr unknown
- 2009-07-10 NO NO20092632A patent/NO342285B1/no unknown
- 2009-12-03 HK HK09111332.5A patent/HK1133248A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-03 US US13/365,349 patent/US20120126440A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4970079A (en) * | 1989-06-05 | 1990-11-13 | Purdue Research Foundation | Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia |
SU1807606A1 (ru) * | 1991-03-29 | 1995-08-09 | Пермский политехнический институт | Способ получения анионообменника на основе гидроксида титана |
US5846426A (en) * | 1992-11-24 | 1998-12-08 | B. Braun Melsungen Ag | Process for the selective elimination of inorganic phosphate from liquids by means of adsorbent materials modified with polynuclear metal oxyhydroxiders and production of the adsorbent materials |
US6103126A (en) * | 1992-11-24 | 2000-08-15 | Sebo Gmbh | Process for the selective elimination of inorganic phosphate from liquids by means of absorbent materials modified with polynuclear metal oxyhydroxides |
EP0868125A1 (de) * | 1995-12-19 | 1998-10-07 | Vifor (International) Ag | Adsorbens für phosphat aus wässrigem medium, dessen herstellung und verwendung |
US6841172B1 (en) * | 1996-08-14 | 2005-01-11 | Hemocleanse, Inc. | Method for iron delivery to a patient by transfer from dialysate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY151047A (en) | 2014-03-31 |
CA2671828C (en) | 2012-06-19 |
NO20092632L (no) | 2009-07-14 |
MA30993B1 (fr) | 2009-12-01 |
US20080145410A1 (en) | 2008-06-19 |
JP5456969B2 (ja) | 2014-04-02 |
SI2319804T1 (sl) | 2015-01-30 |
JP2008150375A (ja) | 2008-07-03 |
TN2009000214A1 (en) | 2010-10-18 |
ECSP099410A (es) | 2009-07-31 |
RU2009126614A (ru) | 2011-01-20 |
TWI465239B (zh) | 2014-12-21 |
US20120126440A1 (en) | 2012-05-24 |
CA2671828A1 (en) | 2008-06-19 |
MX2009006307A (es) | 2009-06-23 |
AR064301A1 (es) | 2009-03-25 |
KR20090094820A (ko) | 2009-09-08 |
AU2007331482B2 (en) | 2011-04-21 |
ES2526171T3 (es) | 2015-01-07 |
PE20081381A1 (es) | 2008-11-12 |
US8252310B2 (en) | 2012-08-28 |
IL198548A0 (en) | 2010-02-17 |
CL2007003606A1 (es) | 2008-07-18 |
BRPI0720272A2 (pt) | 2014-01-28 |
NZ576672A (en) | 2012-02-24 |
AU2007331482A1 (en) | 2008-06-19 |
TW200831115A (en) | 2008-08-01 |
NO342285B1 (no) | 2018-04-30 |
WO2008071747A1 (en) | 2008-06-19 |
HK1133248A1 (en) | 2010-03-19 |
PT2319804E (pt) | 2014-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2447933C2 (ru) | Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов | |
CN102089075B (zh) | 用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的制备方法 | |
DK2319804T3 (en) | Iron (III) -carbohydrat-based phosphatadsorbens | |
JP6538734B2 (ja) | 医薬組成物 | |
AU2011316103B2 (en) | Phosphate binder formulation for simple ingestion | |
CN101563295B (zh) | 基于铁(ⅲ)-碳水化合物的磷酸盐吸附剂 | |
WO2000028973A1 (en) | Process for preparing oral calcium compositions | |
CN105193844A (zh) | 用于制备含δ-羟基氧化铁(多核)及其药物组合物的方法及在高磷血症领域中的应用 | |
UA78793C2 (en) | Oral dosage form of azitromycin with decreased side effects | |
CN114832020B (zh) | 一种用于防治儿童发育障碍的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150429 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |