MX2012000892A - Formas de dosificacion de citrato ferrico. - Google Patents

Abstract

La descripción se refiere a comprimidos y formas de dosificación de citrato férrico.

Description

FORMAS DE DOSIFICACION DE CI RATO FERRICO Referencia a las solicitudes relacionadas Esta solicitud de patente de Tratado de Cooperación en Materia de Patentes reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 61/227,124 presentada el 21 de Julio de 2009, que. se incorpora a la presente como referencia para todos los propósitos en su totalidad.

Campo de la invención El campo de la descripción generalmente se refiere a composiciones farmacéuticas de citrato férrico, métodos para su uso en el tratamiento de condiciones médicas, y procesos para su elaboración.

Antecedentes de la invención El documento US 5,753,706 describe que los compuestos de citrato férrico pueden usarse para controlar el metabolismo de fosfato y prevenir acidosis metabólica en pacientes. Los contenidos del documento US 5,753,706 están incorporados a la presente en su totalidad como referencia. Los compuestos de citrato férrico pueden usarse con pacientes que sufren de falla renal asociada con hiperfosfatemia o pacientes predispuestos a desarrollar una condición hiperfosfatómica . El citrato férrico también se usa como un suplemento alimenticio y aditivo alimenticio. El citrato férrico se caracteriza como un polvo de café claro a beige, sin olor y con sabor ligeramente ferruginoso. De acuerdo con el índice Merck, el citrato férrico es lentamente pero completamente soluble en agua fría y fácilmente soluble en agua caliente pero disminuye en solubilidad con la edad.

El documento US 6,903,235 describe que el citrato férrico está comercialmente disponible en la forma de una combinación de hierro y ácido cítrico de composición indefinida. Los contenidos del documento US 6,903,235 se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. La patente ?235 explica que la composición indefinida se debe probablemente a las dificultades encontradas en su preparación pero que aquellos expertos en el arte que entienden y necesariamente aceptan que el citrato férrico comercialmente disponible contiene diferentes tasas molares de hierro y ácido cítrico y también contienen diferentes cantidades de hidrato.

El documento WO 2004/074444 describe procesos para elaborar compuestos orgánicos férricos, tal como citrato férrico, con tasas de disolución mejoradas. El documento WO 2007/022435 es una continuación en parte del documento WO 2004/074444 y describe procesos para elaborar compuestos orgánicos férricos solubles sobre un intervalo amplio de pH y tiene un área superficial grande. El documento WO 2007089577 se refiere a métodos para tratar la calcificación de tejido blando usando compuestos orgánicos férricos, tal como un compuesto de citrato férrico. El documento O2007089571 se refiere a métodos para tratar la enfermedad de riñon crónico usando compuestos orgánicos férricos, tal como compuestos de citrato férrico.

Sumario de la invención En un aspecto, la descripción se refiere a un comprimido que incluye citrato férrico. En algunas modalidades, el comprimido puede incluir al menos 65% en peso de citrato férrico .

En otro aspecto, la descripción se refiere a un comprimido que comprende partículas de gránulos. Las partículas de gránulos incluyen citrato férrico y un aglutinante, y la tasa promedio de área superficial a masa de partículas de gránulo es igual o mayor que 1 m2 por gramo. En diversas modalidades, la tasa promedio de área superficial a masa de las partículas de gránulo es igual o mayor que 5m2 por gramo ó 10 m2 por gramo.

En otro aspecto, el comprimido puede incluir al menos 70% en peso de citrato férrico, al menos 80% en peso de citrato férrico, o al menos 90% en peso de citrato férrico.

En otro aspecto, el aglutinante puede ser uno o más de hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , alginato de sodio, ácido alginico, goma guar, goma acacia, goma xantana, carbolpol, goma celulosa (carboximetilcelulosa) , etilcelulosa, maltodextrina, PVP/VA, povidona, microcristalina celulosa, almidón (almidón parcial o completamente pregelatinizado) y metilcelulosa .

En . otro aspecto, el comprimido puede incluir diversos componentes adicionales incluyendo, por ejemplo, uno o más desintegrantes y/o uno o más lubricantes. El desintegrante puede ser uno o más de microcristalina celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón sódico, y almidón. El lubricante puede ser uno o más de estearato de magnesio, estearato de calcio, fumarato de estearilo sódico, polietilenglicol (peso molecular por encima de 3350), sulfato de laurilo sódico, talco, aceite mineral, leucina, y poloxámero. En algunas modalidades, el comprimido puede incluir entre aproximadamente 65% y 92% de citrato férrico, entre aproximadamente 4.5% y 30% de aglutinante, y entre 0.5% y 3% de lubricante. El aglutinante puede tener propiedades desintegrantes. El aglutinante puede ser almidón pregelatinizado .

En otro aspecto, el comprimido puede estar entre aproximadamente 65% y 92% de citrato férrico, entre aproximadamente 4.5% y 30% de aglutinante, entre aproximadamente 1.5% y 15% de desintegrante, y entre 0.5% y 3% de lubricante.

Diversos componentes adicionales en el comprimido pueden incluir microcristalina celulosa, almidón pregelatinizado y fumarato de estearilo sódico. En una modalidad, el citrato férrico puede estar presente en aproximadamente 85% en peso, la celulosa microcristalina presente en aproximadamente 4% en peso, el almidón pregelatinizado presente en aproximadamente 9% en peso, y el fumarato de estearilo sódico presente en aproximadamente 2% en peso.

En otro aspecto, el comprimido puede tener entre aproximadamente 10% y 60% de citrato férrico disuelto en aproximadamente 15 minutos, entre aproximadamente 30% y 90% de citrato férrico disuelto en aproximadamente 30 minutos y al menos aproximadamente 60% del citrato férrico disuelto en aproximadamente 60 minutos en una prueba de disolución de acuerdo con el método de prueba USP <711>. El comprimido puede tener una disolución de al menos 90% dentro de 30 minutos en una prueba de disolución de acuerdo con el método de prueba USP <711>. El comprimido puede mostrar una disolución de al menos 90% dentro de 60 minutos en una prueba de disolución de acuerdo con el método de prueba USP <711>.

El comprimido puede mostrar un tiempo de desintegración menor que 30 minutos en una prueba de desintegración de acuerdo con el método de prueba USP <701>. El comprimido puede mostrar un tiempo de desintegración mayor que 30 minutos en una prueba de desintegración de acuerdo con el método de prueba USP <701>.

El comprimido puede incluir aproximadamente 1000 mg de citrato férrico, aproximadamente 667 mg de citrato férrico, aproximadamente 500 mg de citrato férrico, aproximadamente 250 mg de citrato férrico, o aproximadamente 125 mg de citrato férrico.

En diversos aspectos, la LOD (pérdida en seco)% de agua en el comprimido es menor que 20% de agua p/p. En otros aspectos, la LOD% de agua del comprimido es menor que 15% de agua p/p. En otros aspectos más, la L0D% de agua es menor de 10% agua p/p.

En diversos aspectos, al menos 80% del citrato férrico en el comprimido se disuelve en un tiempo menor o igual que 60 minutos medido por el método de prueba USP <711>.

En otro aspecto, el comprimido incluye un desintegrante. En ciertas modalidades, el desintegrante puede seleccionarse de uno o más de celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón sódico, y almidón.

En otro aspecto, el comprimido incluye un lubricante. En ciertas modalidades, el lubricante puede seleccionarse de uno o más de estearato de magnesio, estearato de calcio, y fumarato de estearilo sódico.

En otro aspecto, la descripción se refiere a un método para preparar un comprimido de citrato férrico. El método incluye mezclar el citrato férrico con uno o más aglutinantes bajo condiciones en las cuales el LOD% de agua no excede el 25% para formar gránulos de citrato férrico. La granulación puede ser realizada por cualquier método conocido en el arte (por ejemplo, granulación de lecho de fluido o granulación de alto cizallamiento) . Los gránulos de citrato férrico enseguida son tableteados.

En otro aspecto, los comprimidos son calentados por encima de 50 °C después del tableteado.

Los comprimidos pueden usarse para la profilaxis o tratamiento de una variedad de enfermedades o estados de enfermedad, incluyendo, pero no limitado a, hiperfosfatemia .

Modalidades del método pueden incluir una o más de las características descritas anteriormente o en la presente.

Los detalles de diversas modalidades se establecen en las figuras acompañantes y en la siguiente descripción. Las características y ventajas de diversas modalidades son aparentes a partir de la descripción, las figuras, y las reivindicaciones .

Descripción de las figuras Los expertos en el arte entenderán que las figuras, descritas en la presente, son únicamente para propósitos de ilustración. Las figuras no están pretendidas para limitar el alcance de la presente descripción.

La figura 1 es un diagrama que muestra la dureza como una función de fuerza de compresión para las formulaciones 1-5.

La figura 2 es un diagrama que muestra la friabilidad como una' función de fuerza de compresión para las formulaciones 1-5.

La figura 3 es un diagrama de tiempo de desintegración como una función de fuerza de compresión para las formulaciones 1-5.

La figura 4 es un diagrama que muestra el tiempo de disolución para las formulaciones 1 y 3-5.

La figura 5 es un diagrama que muestra la dureza como una función de fuerza de compresión para las formulaciones 6-8 y 11.

La figura 6 es un diagrama que muestra la friabilidad como una función de fuerza de compresión para las formulaciones 6-8 y 11.

La figura 7 es un diagrama que muestra el tiempo de desintegración como una función de fuerza de compresión para las formulaciones 6-8 y 11.

La figura 8 es un diagrama que muestra el tiempo de disolución para las formulaciones 6-8 y 11.

La figura 9 muestra el tiempo de disolución de diferentes comprimidos que fueron pre-deshidratados y post-deshidratados .

Descripción detallada de la invención Se describen en la presente comprimidos que contienen citrato férrico. En diversas modalidades, los comprimidos incluyen formulaciones de citrato férrico que satisfacen ciertos estándares de disolución, tableteado y desintegración. En diversos aspectos, las formulaciones de comprimido pueden incluir citrato férrico como el ingrediente activo y un aglutinante. Las formulaciones también pueden incluir un lubricante y/o un desintegrante (el cual, en algunas modalidades, puede ser el mismo que el aglutinante) .

Comprimidos En un aspecto, la formulación es un comprimido q.ue incluye citrato férrico y un aglutinante. Como se usa en la presente, un "comprimido" es un material producido por fuerza de compresión, tal como con una máquina de tableteado. En otras modalidades la formulación o comprimido puede incluir citrato férrico, un aglutinante, un lubricante y un desintegrante. El comprimido o formulación puede ser usado como profilaxis o tratamiento para la hiperfosfatemia al administrar el comprimido o formulación en una cantidad o cantidades efectivas conocidas en el arte.

La formulación puede caracterizarse como droga altamente cargada con el citrato férrico presente en la formulación en valores mayores que aproximadamente 65% en peso de la formulación, mayores que aproximadamente 70% en peso de la formulación y tan alta como aproximadamente 92% de la formulación. Valores intermedios tal como aproximadamente 80% en peso de citrato férrico, aproximadamente 85% en peso de citrato férrico y aproximadamente 90% en peso de citrato férrico también se puede usar en · la formulación de citrato férrico. Las características del comprimido producido a estos porcentajes de peso altamente cargados son controladas por variables tales como aglutinante, cantidad de aglutinante, desintegrante, cantidad de desintegrante, método de formulación usado (por ejemplo, granulación, compresión directa), parámetros de tableteado, etc. Por ello si un comprimido está hecho y tiene una cantidad ligera de laminación o cubierta, al variar una o más de las variables anteriores, la laminación o cubierta puede ser corregida.

En diversas modalidades, la formulación de comprimido contiene uno o más componentes seleccionados de entre uno o más aglutinantes, uno o más lubricantes, y uno o más desintegrantes .

El aglutinante puede ser cualquier aglutinante conocido en el arte. Sin limitación, ejemplos del aglutinante pueden incluir uno o más de hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , alginato de sodio, ácido alginico, goma guar, goma acacia, goma xantana, carbolpol, goma celulosa (carboximetilcelulosa) , etilcelulosa, maltodextrina, PVP/VA, povidona, celulosa microcristalina, almidón (almidón parcial o completamente pregelatinizado) y metilcelulosa . La maltodextrina, PVP/VA, y metilcelulosa funcionan como aglutinantes de liberación inmediata cuando se usan en formulaciones de citrato férrico.

También debe entenderse que las combinaciones de aglutinantes pueden usarse para controlar y variar el efecto del aglutinante. Por ejemplo, un sistema aglutinante puede constituirse de hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona (povidona) con o son celulosa microcristalina. Uno o ambos de la hidroxipropilcelulosa y povidona pueden ser reemplazados con almidón pregelatinizado .

En diversos aspectos, el comprimido puede incluir un lubricante. Como un ejemplo de un lubricante para las formulaciones de citrato férrico, estearato de magnesio, estearato de calcio, fumarato de estearilo sódico y combinaciones pueden usarse. Otros lubricantes adecuados incluyen uno o más de polietilenglicol (peso molecular por encima de 3350), sulfato de laurilo sódico, talco, aceite mineral, leucina, y poloxámero.

En diversos aspectos, el comprimido puede incluir un desintegrante. El desintegrante puede ser incluido en la formulación. El desintegrante puede ser el mismo o diferente del aglutinante. Por medio de ejemplo y no de limitación, celulosa microcristalina tiene tanto propiedades aglutinantes como desintegrantes y la microcristalina celulosa se puede usar como el único aglutinante/desintegrante en la formulación. Ejemplos de otros desintegrantes adecuados incluyen croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón sódico, y almidón.

El aglutinante puede estar presentes en la formulación en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 4.5% en peso a aproximadamente 30% en peso. El desintegrante puede estar presente en la formulación en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 1.5% en peso . a aproximadamente 15% en peso. En diversas modalidades, algunos desintegrantes no de almidón a menudo son usados en intervalos menores, por ejemplo, tan bajo como 0.25% y por ello el desintegrante presente en la formulación puede ser tan bajo como 0.25% en algunas condiciones.

El lubricante puede estar presente en la formulación en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso. Se debe entender que algunos componentes, tal como celulosa microcristalina , pueden funcionar tanto con propiedades desintegrantes como aglutinantes .

El peso de los comprimidos individuales puede depender de la dosis final a ser producida; por ejemplo 125 mg, 250 mg, 500 mg, 667 mg, 750 mg, y 1,000 mg de citrato férrico.

En diversas modalidades, los comprimidos están cubiertos a una ganancia de peso de aproximadamente 2% a 5% usando una suspensión Opadry o equivalente en un recubrimiento de bombo perforado. Como se notó anteriormente, el estearato de calcio y púrpura Opadry pueden ser reemplazados con o usados con un lubricante o sistema de recubrimiento diferente, respectivamente .

Comprimidos que tienen un área superficial alta por masa unitaria En una variación, los comprimidos descritos contienen un tamaño de partícula de gránulo que tiene un área promedio superficial significativamente más alta por masa unitaria que las formulaciones de citrato férrico anteriores. Se ha descubierto que el área superficial incrementada por volumen unitario resulta en tiempos de disolución de liberación inmediata (mayor que 80% en 60 minutos después de la administración determinada por la prueba de Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <711, descrita en el Compendio de estándares de Farmacopea de los Estados Unidos, USP 30 NF 25, Vol. 1 p. 276-284 (2007), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) . Sin desear ser limitado por una teoría específica o modo de acción, el área superficial granular incrementada de gránulos en el comprimido resulta en una cantidad incrementada de citrato férrico expuesto al solvente. Los tiempos de disolución de liberación inmediata se reducen significativamente a un tamaño de comprimido reducido .

En variaciones adicionales, los comprimidos descritos en la presente pueden ser diseñados para tener una tasa promedio de área superficial de partícula de gránulo a masa igual o mayor que 1 metro cuadrado por gramo. En otras variaciones, el comprimido tiene una tasa promedio de área superficial de partícula de gránulo a masa igual o mayor que 2 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa promedio de área superficial de tamaño de gránulo a masa igual o mayor que 4 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa promedio de área superficial de partícula a masa igual o mayor que 6 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa promedio de área superficial de partícula de gránulo a masa igual o mayor que 8 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa promedio de área superficial de partícula de gránulo a masa igual o mayor que 10 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa de área superficial de partícula de gránulo promedio a masa igual o mayor que 15 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa de área superficial de partícula de gránulo promedio a masa igual o mayor que 20 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa promedio de área superficial de partícula de gránulo a masa igual o mayor que 30 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa promedio de área superficial de partícula de gránulo a masa igual . o mayor que 40 metros cuadrados por gramo. En otras variaciones, la formulación tiene una tasa promedio de área superficial de partícula de gránulo a masa igual o mayor que 50 metros cuadrados por gramo. El área superficial incrementada por partícula en un comprimido resultó ¦· en una tasa de disolución significativamente incrementada.

En otras variaciones, los comprimidos han reducido el contenido de agua. En una modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 20%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 19%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 18%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 17%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por L0D% es menor que 16%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por L0D% es menor que 15%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 14%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 13%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por L0D% es menor que 12%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 11%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 10%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 9%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 8%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por L0D% es menor que 7%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 6%. En otra modalidad, el contenido de agua granular medido por LOD% es menor que 5%.

Como será entendido por los expertos en el arte, en diversas modalidades LOD es un método de determinación de humedad termogravimétrica : En los procesos termogravimétricos , la humedad de un material incluye sustancias que volatizan durante el calentamiento, y por ello contribuyen a la pérdida de masa del material. Junto al agua este también puede incluir alcohol o productos de descomposición. Al usar métodos de medición termogravimétricos (secado usando infrarrojo, halógeno, microondas u hornos) no se hace distinción entre agua y otros componentes volátiles.

Friabilidad La friabilidad generalmente mide la resistencia mecánica de los comprimidos. Durante el proceso de recubrimiento, transporte, empacado, y otros procesos, los comprimidos pueden perder algo de peso. Para medir la pérdida de peso, las muestras son contadas y pesadas.

En diversas modalidades, la prueba de friabilidad se realiza como se describe en el Compendio de estándares de Farmacopea de los Estados Unidos (2007), que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.

Métodos de elaboración de comprimidos En un método de tableteado, los comprimidos pueden prepararse en tres pasos. Primero, se forman gránulos de citrato férrico y aglutinante. Segundo, un lubricante es agregado a la formulación antes del tableteado. Tercero, el comprimido es secado después de un paso de recubrimiento opcional .

Granulación Citrato férrico, como un citrato férrico de grado farmacéutico descrito, por ejemplo, en la patente de E.U.A. # 6,903,235 B2, puede granularse por cualquier método conocido en el arte. Métodos ejemplares de granulación incluyen granulación en lecho de fluido, granulación de alto cizallamiento y granulación por compresión directa.

En modalidades en las cuales la humedad de la formulación fue llevada al nivel por encima de 25% LOD en cualquier punto resultó en un área superficial sustancialmente menor por gramo de partícula. Esto se puede completar, por ejemplo, al limitar la cantidad de agua introducida, o mediante soplido de aire y monitoreo de la cantidad de agua en una formulación.

Para incrementar la tasa de área superficial a masa de partículas de citrato férrico a mayores que 1 metro cuadrado por gramo, o. en otras modalidades mayor que 10 metros cuadrados por gramo, el contenido de humedad de los gránulos se mantiene por debajo de 25% LOD durante toda la formación de gránulos. En ciertas variaciones, el contenido de humedad de los gránulos se mantiene por debajo de 24% LOD, 23% LOD, 22% LOD, 21% LOD, ó 20% LOD, en toda la formación de gránulos .

Sin desear ser mantenido a un mecanismo particular o modo de acción particular, se hace una hipótesis que mantener la cantidad de agua por debajo de 25% LOD durante la granulación mantiene a los gránulos con una tasa de área superficial alta por masa. La adición de agua en mayores cantidades en cualquier tiempo durante el proceso de granulación resulta en la formación de gránulos más grandes con una tasa promedio de área superficial menor a masa. La tasa de área superficial menor a masa reduce la tasa de disolución por debajo de la tasa para una formulación de liberación inmediata. La tasa medida de área superficial promedio menor a masa de gránulos resulta en características de disolución y liberación, más lenta.

En diversas modalidades, se ha observado que la tasa de área superficial reducida a peso de la formulación de citrato férrico es irreversible después de la adición de humedad por encima de 25% LOD. Por consiguiente, el porcentaje de agua se mantiene por debajo de 25% durante la granulación en diversas modalidades.

Mezcla En diversas modalidades, uno o más lubricantes pueden mezclarse con los gránulos. En diversas modalidades, una lista no limitante de lubricantes incluye estearatos tales como estearato de calcio y de magnesio, fumarato 'de estearilo sódico, ácido esteárico, talco, polietilenglicol, aceites vegetales hidrogenados, estearato de aluminio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro de sodio, leucina, Carbowax, y sulfato de laurilo de magnesio. Ciertos almidones, tales como almidón 1500, también pueden considerarse lubricantes, ya que tienen algunas propiedades de lubricantes cuando se usan en aplicación de compresión directa. Cualquier lubricante conocido en el arte puede ser usado, incluyendo cualquiera de los descritos en el Manual de Excipientes Farmacéuticos, 5a edición, incorporado a la presente como referencia en su totalidad. Pueden ser combinados múltiples lubricantes.

En ciertas modalidades, se puede usar una cantidad mayor de lubricante que se usa ordinariamente en el arte. Se ha descubierto sorprendentemente, la cantidad de lubricante debe ser mayor que la recomendada o entendida en la industria para reducir la cantidad de adhesión en los comprimidos de citrato férrico. ¦ En ciertas variaciones, una combinación de estearato de calcio o magnesio y fumarato de estearilo sódico se usa como lubricante. En otras modalidades, el lubricante es una combinación de estearato de calcio y fumarato de estearilo sódico. En diversas modalidades, se puede usar una mayor cantidad de estearato de calcio que se recomienda en el arte. Como se describe en el Manual de Excipientes Farmacéuticos, 5a edición, la cantidad recomendada de estearato de calcio es un máximo de 1.0% p/p. En una modalidad, la cantidad de estearato de calcio es igual o mayor que 2.0% p/p. En otra modalidad, la cantidad de estearato de calcio es igual o mayor que 2.2% p/p. En otra modalidad, la cantidad de estearato de calcio es igual o mayor que 2.4% p/p.

Igualmente, en diversas modalidades, se puede usar una cantidad mayor de fumarato de estearilo sódico que el recomendado es 0.5-2.0% p/p de concentración. En una modalidad, la cantidad de fumarato de estearilo sódico es mayor o igual que 2.1% p/p. En otra modalidad, la cantidad de fumarato de estearilo sódico es mayor o igual que 2.2% p/p. En otra modalidad, la cantidad de fumarato de estearilo sódico es mayor o igual que 2.3% en p/p. En otra modalidad, la cantidad de fumarato de estearilo sódico es mayor o igual que 2.4% de p/p. En otra modalidad, la cantidad de fumarato de estearilo sódico es mayor o igual que 2.5% en p/p. En otra modalidad, la cantidad de fumarato de estearilo sódico es mayor o igual que 2.6% p/p. En otra modalidad, la cantidad de fumarato de estearilo sódico es mayor o igual que 2.7% p/p.

Secado de post-tableteado Un paso de secado puede ser realizado después del tableteado. En la ausencia del secado del comprimido después del tableteado, se descubrió que la tasa de disolución de comprimidos se incrementa con el tiempo. El secado mantiene las características de liberación inmediata de los comprimidos de citrato férrico como se describe en la presente. Sin estar limitado a un mecanismo específico o modo de acción específica, se cree que el tamaño de gránulo se incrementa debido a la presencia de agua residual, y el paso de secado mantiene el área superficial grande por peso unitario de los gránulos originales.

En una modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 20%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 19%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 18%. En otra modalidad, el contenido de agüa granular final medido por LOD% es menor que 17%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 16%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 15%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 14%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 13%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 12%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 11%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por L0D% es menor que 10%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 9%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 8%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 7%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 6%. En otra modalidad, el contenido de agua granular final medido por LOD% es menor que 5%.

Ejemplos Los siguientes ejemplos describen la preparación y propiedades de diversas formas de dosificación y métodos descritos en la presente. Será aparente para los expertos en el arte que muchas modificaciones, tanto materiales como métodos, pueden practicarse sin separarse del alcance de la descripción .

Ejemplo 1 Las* siguientes formulaciones ejemplares y técnicas de formulación para citrato férrico proporcionan datos que muestran características para las formulaciones o comprimidos, incluyendo datos tales como disolución, desintegración y friabilidad.

Las fuentes de algunos de los materiales incluidos: citrato férrico de Biovectra; celulosa microcristalina silicificada (Prosolv S CC 50 y Prosolv SMCC HD90 que está compuesta de celulosa microcristalina, NF y dióxido de silicio coloidal, NF) de JRS Pharma; almidón pregelatinizado, NF (Almidón 1500) de Colorcon; Povidona, NF (Plasdona K-29/32) de ISP; hidroxipropilcelulosa, NF (Klucel EF) de Hercules; croscarmelosa de sodio, NF (Ac-Di-Sol SD-711) de FMC Biopolymer; y estearato de magnesio, NF de Mallinckrodt .

El equipo usado para la formulación incluida: lecho de fluido FLM1 de Vector Corporation de Marión, IA; molino cónico Cornil de Quadro Engineering de Millburn, NJ; granulador de alto cizallamiento GMX de tazón de 4L de Vector Corporation de Marión, IA; v-mezlcador de 2 cuartos de Patterson Kelley de East Stroudsburg, PA; prensa de comprimidos XL100 Pro de Korsch de South Easton, MA; herramienta de conformación de cápsula de Elizabeth Carbide de Lexington, NC; y cribador-separador Sonic de Advantech Manufacturing de New Berlín, WI .

El equipo usado para la prueba analítica de las formulaciones incluidas: Probador de comprimidos 8M (probador de dureza) de Dr. Shleuniger de Manchester, NH; friabilizador de VanKel de Palo Alto, CA; Flodex de Hanson Research de Chatsworth, CA; Sistema de desintegración al baño maría, Modelo 3106 y Sistema de Disolución al baño maría, Evolution 6100 de Distek de North Brunswick, NJ; y Modelo 8453 Uv-Vis de Agilent de Santa Clara, CA.

Granulación de Alto Cizallamiento Una serie de experimentos fueron efectuados para determinar la capacidad de usar un granulador de alto cizallamiento para elaborar una mezcla de comprimido que tiene características adecuadas. Las formulaciones 1-3 se muestras en las siguientes tablas 1-3.

Tabla 1 (Formulación 1) Tabla 3 (Formulación 3) El procedimiento de elaboración para las formulaciones 1-3 fueron las siguientes.

Citrato férrico molido, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina silicificada, y croscarmelosa de sodio fueron mezclados por 2 minutos a 500 rpm en un granulador de alto cizallamiento GMX de tazón de 4L. Se agregó agua desionizada a una tasa aproximada de 18 g/min más de 10 minutos, mientras se mezcla a una velocidad de 900 rpm con una velocidad de cortadura de 1500 rpm. El contenido de humedad final (pico) fue medido para que sea 24.3%, 23.8% y 24.4%, respectivamente. Los gránulos fueron secados en un lecho de fluido FLM1 por 5-8 minutos a una temperatura de entrada de 65°C. El contenido de humedad después de secar fue medido para que sea 14.3%, 15.5% y 15.9% respectivamente. Los gránulos fueron tamizados a través de un tamiz manual de 16 mallas, enseguida a través de un tamiz manual de 25 mallas para remover los gránulos y aglomeraciones sobre-dimensionados . El estearato de magnesio fue tamizado a través de un tamiz manual de 25 mallas. Los gránulos y estearato de magnesio fueron mezclados por 2 minutos en una v-mezcladora de 2 cuartos. El tableteado fue realizado en una prensa de comprimidos Korsch con una herramienta de conformación de cápsula .

Se encontró que las mezclas de comprimido resultantes demostraron un flujo pobre a través de la tolva debido a la forma de partícula irregular de los gránulos. Sin embargo, los comprimidos excelentes fueron capaces de hacer uso del equipo de tableteado.

Ejemplo 2 Otra serie de experimentos fueron realizados para determinar si un comprimido podría ser formulado usando un proceso de granulación de lecho de fluido: Tabla 4 (Formulaciones 4 y 5) El procedimiento de elaboración para las formulaciones 4 y 5 descrito en la tabla 4 es provisto a continuación: Citrato férrico molido fue agregado a un granulador de lecho de fluido FLM1. Para la formulación 4, se agregó almidón pregelatinizado como una solución de 10% en p/p a una tasa de rociado que se incrementó de 24 g/min a 52 g/min sobre la duración de la corrida. [Temperatura de entrada = 64-77 °C; Temperatura de producto = 25-35 °C; Aire de proceso = 29-35 CFM] . El contenido de humedad final (pico) fue medido para que sea 32.5%.

Para la formulación 5, se agregó almidón pregelatinizado como una solución de 10% en p/p a una tasa de rociado promedio de 40.8 g/min. [Temperatura de entrada = 69-75°C; Temperatura de producto = 25-35°C; Aire de proceso = 24-38 CFM] . El contenido de humedad final (pico) fue medido para que sea 30.0%.

Los gránulos fueron secados por 7-10 minutos a una temperatura de entrada de 65 °C. El contenido de humedad después de secar fue medido para que sea 15.5% y 16.7%. Los gránulos fueron molidos a través de un Cornil equipado con un tamiz 45R y un mezclador cuadrado a 1500 rpm. El estearato de magnesio fue' tamizado a través de un tamiz manual de 25 mallas. Se mezclaron gránulos y estearato de magnesio por dos minutos en un V-mezclador de dos cuartos. Se realizó el tableteado en una prensa de comprimido Korsch con una herramienta de conformado de cápsula.

La diferencia primaria entre los comprimidos de las formulaciones 4 y 5 fue el tiempo de desintegración. Los comprimidos de la formulación 5 tuvieron un tiempo de desintegración más lento que los comprimidos de la formulación 4. Estos prototipos no tuvieron problemas de flujo durante el tableteado.

Las propiedades de polvo de las formulaciones 1-5 fueron caracterizadas como se muestra en las tablas 5 y 6. Todas las mezclas tienen excelentes propiedades de flujo medidas por el Flodex .

Tabla 5. Caracterización del polvo en mezclas de alto cizallamiento Tabla 6. Caracterización del polvo de mezclas en lecho de fluido Las formulaciones experimentales de las formulaciones 1 y 5 fueron examinadas por Microscopio de Electrones por Barrido (SE ) y ambas muestras tienen un intervalo de tamaño de partícula similar. Mientras las partículas de la formulación 1 parecieron tener una distribución bimodal, ambas muestras tienen distintas morfologías de partícula. La formulación 1, que fue preparada por granulación de alto cizallamiento, tiene partículas oblongas más filosas. La formulación 5, preparada por granulación de lecho de fluido, tiene partículas blandas más redondas. Esta diferencia se cree que tiene un impacto en las propiedades de flujo observadas durante el tableteado.

Las propiedades de comprimido de las formulaciones 1-5 fueron caracterizadas como se muestra en la tabla 7 y tabla 8. Los perfiles de compactacion fueron hechos de cada formulación, presentados gráficamente en la figura 1 (dureza) , Figura 2 (friabilidad) , y figura 3 (desintegración) . Los datos de caracterización están presentes únicamente en los comprimidos preparados en la fuerza de compactacion más alta. La fuerza de compresión es medida en kilo Newtons . Los resultados de la disolución son gráficamente presentados en la figura 4 para las formulaciones 1 y 3-5.

Para la prueba de dureza, los comprimidos fueron probados de acuerdo con el USP <1217> para resistencia de rigidez/ruptura. Para la prueba de friabilidad, los comprimidos fueron probados siguiendo el USP <1216> para friabilidad. Para la prueba de desintegración, seis comprimidos fueron probados usando un aparato de desintegración en agua desionizada a 37°C. Para la prueba de disolución, seis comprimidos fueron probados en las propiedades de disolución de acuerdo con las condiciones enlistadas a continuación. Los resultados de disolución de comprimido fueron escalados para reportar 100% de la disolución como una dosis de 1000 mg, corrigiendo el peso de comprimido promedio actual, según se requiera.

Condiciones de disolución: Instrumento de disolución: Distek Evolution 6100 Medio: tampón de pH 4.0 Mcllvaine Aparato USP: Aparato II (método agitador de paletas); 100 rpm Temperatura: 37 °C ± 0.5°C Tiempo: Muestras tomadas en 5, 15, 30 y 60 minutos Instrumento UV-Vis: Agilent 8453 UV-Vis; 360 nm con 600 nm de corrección de fondo.

Tabla 7. Caracterización de Experimentos de alto cizallamiento (formulaciones 1-3) Tabla 8. Caracterización de comprimido de Experimentos de Lecho de fluido (Ejemplos 4 y 5) Para los prototipos de alto cizallamiento (formulaciones 1-3) la incorporación de celulosa microcristalina silicificada incrementada (formulación 1 y- 2) de compactibilidad mejorada, como se muestra por las fuerzas de compresión reducidas requeridas para lograr la dureza equivalente. También la incorporación de hidroxipropilcelulosa incrementada (Formulaciones 1, 2 y 3) de compactibilidad mejorada, como se muestra por las fuerzas de compresión reducidas requeridas para lograr la dureza equivalente .

Ejemplo 4 Se realizó un desarrollo adicional para lograr un balance entre las propiedades de perfil de disolución y las propiedades aceptables del comprimido. La tasa de rociado de granulación de lecho de fluido fue variado paso a paso usando almidón pregelatinizado, que demuestra que en el contenido de humedad en proceso juega un papel en el perfil de disolución y en las propiedades del comprimido.

Granulación de Lecho de Fluido con Almidón Lotes de las formulaciones 6-11 se muestran en las tablas 9 y 10 que fueron preparados usando almidón pregelatinizado con tamaños de lote pretendido de 1.0 kg.

Tabla 9. Formulación de las formulaciones 6-8 Tabla 10. Formulación de las formulaciones 9-11 Las formulaciones 6-11 fueron elaboradas de la siguiente forma : Se agregó citrato férrico molido a un granulador de lecho .de fluido FL 1. Se agregó almidón pregelatinizado como una solución de 10% de p/p usando los parámetros de granulación y secado en la tabla 11.

Todos los lotes fueron secados a una temperatura de entrada de 65 °C.

Tabla 11. Parámetros de granulación Los gránulos de las formulaciones 6, 7, 9 y 10 fueron tamizados a través de un tamiz manual de 20 mallas. Los gránulos de las formulaciones 8 y 11 fueron molidos a través de un Cornil equipado con un tamiz 45R y un mezclador de cuadro a 1500 rpm, enseguida tamizado a través de un tamiz manual de 20 mallas.

Dos mezclas fueron preparadas a partir de cada granulación. En la primera mezcla, el estearato de magnesio fue tamizado a través de un tamiz manual de 25 mallas. Los gránulos y estearato de magnesio fueron mezclados por dos minutos en un V-mezclador de dos cuartos. En la segunda mezcla, el estearato de magnesio fue tamizado a través de un tamiz manual de 25 mallas. Gránulos, celulosa microcristalina silicificada, y estearato de magnesio fueron mezclados por dos minutos en una V-mezcladora de dos cuartos.

El tableteado fue realizado en una prensa de comprimido Korsch con herramienta de conformado de cápsula en varias de las mezclas preparadas.

Los comprimidos resultantes de las formulaciones 6 y 9 tuvieron propiedades de flujo con valores de tasa Hausner igual o menor que 1.25 y/o valores de índice Carr iguales o menores que 25. En diversas modalidades, la tasa Hauser es igual o menor que 1.20. En otras modalidades, la tasa Hauser es igual o menor que 1.20. En diversas modalidades, el Índice Carr es menor que 25. En otras modalidades, el índice Carr es igual o menor que 20.

Flujo excelente: valores de ración Hausner aproximadamente o menor que 1.20 y valores de índice Carr menor que 20 pero mostraron evidencia que la lubricación adicional fue requerida para lograr mejores resultados de tableteado. Los comprimidos resultantes de las formulaciones 7, 8, 10 y 11 tuvieron propiedades de flujo excelentes e hicieron comprimidos exitosos.

Las propiedades de polvo de las formulaciones 6-11 fueron caracterizadas como se muestra en las tablas 12 y 13. Las formulaciones 7, 8, 10, y 11 tienen propiedades de flujo con tasas Hauser iguales o menores que 1.20 y valores de índice Carr menores . que 20 medidos por Flodex, presumiblemente debido a las tasas de rociado más altas de esos experimentos. La densidad a granel de la granulación de almidón experimenta un incremento mientras la tasa de rociado se incrementa.

Tabla 12. Caracterización del polvo de experimentos de lecho de fluido Las propiedades del comprimido de las formulaciones 6-8 y 11 fueron caracterizadas como se muestra en las tablas 13 y 14. Los perfiles de compactación fueron hechos para cada formulación y están gráficamente presentados en la figura 5 (dureza) , figura 6 (friabilidad) y figura 7 (desintegración) . Los datos de caracterización se presentan únicamente de los comprimidos preparados en la fuerza de compactación más alta. Los resultados de disolución están gráficamente presentados en la figura 8 para las formulaciones 6-8 y 11.

Tabla 13. Caracterización de comprimido de formulaciones 6 y 7 con alto cizallamiento Tabla 14. Caracterización de comprimido de formulaciones 8 y 11 de lecho de fluido agregaron citrato férrico molido y croscarmelosa sodio a un lecho de fluido FLM1. Se agregó povidona como una solución de 30% p/p (Formulación 12) y solución de 20% p/p (Formulación 13) usando los parámetros de granulación y secado en la tabla 15 para hacer gránulos. No se requirió secado.

Tabla 15. Parámetros de granulación Los gránulos fueron tamizados a través de un tamiz manual de 20 mallas. El estearato de magnesio fue tamizado a través de un tamiz manual de 25 mallas. Los gránulos y estearato de magnesio fueron mezclados por dos minutos en un V-mezclador de dos cuartos.

El tableteado fue realizado en una prensa de comprimido Korsch. Durante el proceso de tableteado, hubo adhesión excesiva a la herramienta. Esta adhesión se cree que es debido al uso de diferentes herramientas o a variar los parámetros de tableteado.

Ejemplo 6 Ejemplos adicionales fueron formulados y analizados. Un resumen de los resultados es provisto a continuación en las tablas 16 y 17. La tabla 16 proporciona un . resumen de los resultados para las formulaciones 14-20 usando compresión directa de las formulaciones. La tabla 17 proporciona una resumen de resultados para las formulaciones 21-29 usando granulación de lecho de fluido. Estas diversas formulaciones mostraron una variedad de intervalos de propiedades que podrían ser útiles dependiendo de la aplicación, por ejemplo, liberación inmediata, liberación extendida, y liberación retardada, con una cantidad mínima de experimentación adicional requerida para algunas de las formulaciones para asegurar que se formen comprimidos adecuados.

Tabla 16. Resultados cualitativos para formulaciones de compresión directa Tabla 17. Resultados cualitativos para formulaciones granulación de lecho de fluido Ejemplo 7 Las tablas 18a y 18b proporcionan la formulación 29 y 30 para un producto de droga de citrato férrico ejemplar.

Tabla 18a. Formulación para un producto de droga de citrato férrico * El agua purificada es removida durante la fase de secado Tabla 18b. Formulación para un producto de droga citrato férrico La tabla 19 proporciona una formulación de producto de droga de citrato férrico propuesta que puede usarse en el proceso de elaboración descrito a continuación.

Tabla 19. Formulación 31 agua purificada es removida (1) u otros aglutinantes enlistados en la patente (2) u otros lubricantes enlistados en la patente (3) u otro sistema de recubrimiento enlistado en la patente Ejemplo 8 El comprimido de producto de droga fue producido usando granulación de lecho de fluido del API tamizado con una suspensión aglutinante de almidón pregelatinizado, pretendida para un contenido de humedad después de la granulación de aproximadamente 13-20%. El activo granulado fue subsecuentemente mezclado con estearato de calcio tamizado y la mezcla comprimida para formar un núcleo de comprimido. El comprimido fue robusto con friabilidad igual o menor que 1.0% p/p, dureza de 8-20 kP, desintegración igual o menor que 15 min, y fuerza de compresión de aproximadamente 3.5 - 5-0 kN, con una fuerza principal de 5 - 20 kN. Se reconocerá que diversas modalidades están dentro de los intervalos de uno o más de cada uno de estos parámetros.

El peso de los comprimidos individuales puede depender de la dosis final a ser producida; por ejemplo, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 667 mg, 750 mg y 1,000 mg de citrato férrico. El proceso es capaz de producir en forma consistente comprimidos dentro de una especificación de ±5% de la pretendida. El grosor del comprimido y la dureza satisfacen los criterios de aceptación especificados. Los comprimidos son cubiertos a una ganancia de peso pretendida de aproximadamente 2% a 5% usando una suspensión Opadry o equivalente en un recubrimiento en bombo perforado.

Los resultados de producción demostraron que la formulación y proceso seleccionados es capaz de producir comprimidos robustos que satisfacen los criterios específicos. Primero, el citrato férrico fue pasado a través de un molino de tamizado. Una suspensión de aglutinante de droga de granulación enseguida puede preparada al agregar agua purificada en una hervidora de mezclado de acero inoxidable, después agregar almidón pregelatinizado al agua purificada y mezclar. Las partículas granuladas fueron formadas al tamizar citrato férrico a través de un granulador de fluido. La suspensión de aglutinante de almidón pregelatinizado fue rociada en el lecho de producto fluidizado. Al terminar la adición de aglutinante se deshidrata la granulación.

Los gránulos secados fueron cargados en una mezcladora de difusión. El estearato de calcio fue tamizado y agregado a la granulación en la mezcladora de difusión. Los gránulos y lubricante fueron mezclados.

Los gránulos lubricados fueron comprimidos en comprimidos. Los comprimidos fueron recolectados en contenedores a granel intermedios. Una suspensión de recubrimiento de película acuosa fue preparada en una hervidora y mezcladora de acero inoxidable. Los comprimidos fueron cargados en un recubrimiento en bombo completamente perforado, y la suspensión de recubrimiento fue rociada sobre el lecho de producto en cascada. Al terminar el paso de rociado, los comprimidos fueron secados. Los comprimidos cubiertos con películas fueron descargados en contenedores a granel intermedios. Los comprimidos cubiertos con película fueron empacados en botellas HPDE con una tapa de sello por inducción de lámina de metal a prueba de niños y desecante.

Ejemplo 9 Los comprimidos de citrato férrico fueron formulados como se describió anteriormente. Las formulaciones de comprimido 32 y 33 se describen en las tablas 20 y 21.

Tabla 20. Formulación 32 (1) - usar cualquiera de estearato de calcio o fumarato de estearilo sódico como lubricante * El agua purificada es removida Tabla 21. Formulación 32 (1) - usar cualquiera de estearato de calcio o fumarato de estearilo sódico como lubricante * El agua purificada es removida Ejemplo 10 Un comprimido de citrato férrico fue realizado bajo condiciones en las cuales se efectuó la granulación al permitir que el LOD de agua % se incremente por encima de 25%. Se agregó citrato férrico de grado farmacéutico en un granulador de lecho de fluido. La suspensión de aglutinante de almidón pregelatinizado (almidón pregelatinizado + agua) fue rociado en el lecho de producto fluidizado. El nivel de humedad de agua de la formulación fue permitido que excediera 25% por LOD (pérdida en método de secado) . En las modalidades en las cuales la humedad de la formulación fue llevada al nivel por encima del 25% LOD en cualquier punto resultó en un área supercial sustancialmente menor por gramo de partícula.

Haciendo referencia a la tabla 22, el incremento de la humedad provista durante la elaboración se incrementó por encima de 20% a los 120 minutos, se incrementó a 27.87% a los 170 minutos.

Tabla 22. Parámetros de operación de granulación El área superficial medida de dos muestras preparadas usando la formulación anterior se describe en la tabla 23. Las áreas superficiales de las formulaciones fueron 0.12 m /g y 0.20 m2/g.

Tabla 23 Las tasas de área superficial promedio por masa unitaria de las dos muestras fueron de 0.12 y 0.20 m2/g, respectivamente .

Ejemplo 11 Un comprimido de citrato férrico fue preparado al mantener los gránulos a una concentración de LOD% de agua menor que 25% durante la granulación.

Se agregó citrato férrico de grado farmacéutico en un granulador de lecho de fluido. La suspensión de aglutinante de almidón pregelatinizado (almidón pregelatinizado + agua) fue rociada en el lecho de producto fluidizado. Con referencia a la tabla 24, el nivel de humedad de la formulación fue mantenido por debajo del 20% de LOD (pérdida en el método de secado) en todo momento durante el proceso de rociado. El área superficial de la formulación resultante fue mayor que 10 metros cuadrados por gramo.

Tabla 24 Los resultados mostraron un área superficial reducida entre los materiales pre-granulados y granulados (vea la tabla 25) . Los resultados son descritos en la tabla 25, Muestra 1. La tabla 25, muestras 2 y 3 también ' muestran un área superficial de más de 10 m2/g, que corresponde a características de formulación de liberación rápida-inmediata como se describe en la presente. La diferencia en el tamaño de partícula de gránulo está casi a dos órdenes de magnitud sobre gránulos que fueron preparados con incremento de agua medido por LOD% .

Tabla 25 Un incremento significativo " en el área superficial de partícula correspondiente a una reducción en el tamaño de partícula. Los comprimidos con tasa de área superficial granular más alta de disolución más rápida cuando se compara con los comprimidos preparados con un área superficial menor por peso unitario.

Se agregaron estearato de calcio y fumarato de estearilo sódico como lubricantes. La cantidad usada en la fórmula está más allá de las cantidades recomendadas en el arte (por ejemplo, Manual de Excipientes Farmacéuticos 5a. edición). 0.5% de p/p de fumarato de estearilo sódico de 2.4% de p/p de estearato de calcio fue usado.

Ejemplo 12 Un comprimido de citrato férrico fue producido para el estudio clínico como se describió anteriormente. Las cantidades de componentes de comprimido se describen en la tabla 26.

Tabla 26 El almidón pregelatinizado fue rociado en una cámara mantenida a temperatura de entrada y temperatura de producto. El LOD% de agua en cada fase de preparación fue mantenido bajo 20%. Los parámetros usados durante la formulación se describen en la tabla 27.

Tabla 27 La humedad pico destinada entre 19-20% (LOD) se logró con un contenido de humedad de 19.66%. La tablas 28 y 29 resumen las propiedades fisicas después del paso de granulación y después de los pasos de tableteado y secado.

Tabla 28. Características de granulación Tabla 29. Características de mezcla final (post-tableteado y secado) Las tablas 30 y 31 resumen las características de mezcla final de las formulaciones.

Tabla 30. Características de Mezcla final Tabla 32 Tabla 33 Los datos de compresión demuestran que la formulación y proceso sometidos fueron capaces de producir un comprimido robusto con rápida desintegración. El valor Cpk para el peso de comprimido individual demuestra que el proceso fue capaz de producir en forma consistente comprimidos dentro de una especificación de ±5% del pretendido. El grosor de comprimido y dureza del comprimido satisfacen los criterios de aceptación especificados.

Parámetros de Operación de Recubrimiento y Secado: La suspensión de recubrimiento Opadry fue preparada a 15% de contenido de sólidos por peso. La ganancia de peso teórico para el lote sometido fue 3%. El recubrimiento de película fue un componente no funcional usado únicamente para propósitos estéticos y por ello la ganancia de peso actual no fue critica para el desempeño de la droga. El procesa fue rociado a la cantidad teórica de suspensión de recubrimiento y no a una ganancia de peso especifico (un factor de eficiencia no fue usado) . El peso de comprimido cubierto promedio post-secado es 1110 mg.

Los parámetros de operación en la tabla 34 fueron usados durante el proceso de recubrimiento: Tabla 34 Los parámetros de operación en la tabla 35 fueron usados durante el proceso de secado final del comprimido: Tabla 35 Los perfiles de disolución demuestran que los niveles de humedad más altos en el comprimido pueden reducir la tasa de disolución con el tiempo. Los comprimidos con alto contenido de humedad expuestos a alta temperatura experimentaron reducciones aceleradas en la tasa de disolución. El comprimido post-secado que tuvo un contenido de humedad final de 8.84% (LOD) , no experimento la misma reducción en tasa de disolución. Los comprimidos que contienen alto nivel de humedad y estearato de calcio experimentaron la mayor reducción en tasa de disolución.

Los núcleos de comprimidos y comprimidos cubiertos que contienen estearato de calcio tuvieron contenidos de humedad ligeramente mayores (~15% de LOD) cuando se compararon con núcleos del comprimido que contienen fumarato de estearilo sódico (~14% de LOD) . Sin desear mantener una teoría particular o modo de acción particular, esto podría contribuir a la diferencia en las tasas de disolución observadas. El contenido de humedad final del comprimido y humedad en el comprimido durante la elaboración parece contribuir a las características de liberación inmediata y a la estabilidad de periodo largo del comprimido.

El perfil de estabilidad de un mes de la estabilidad de comprimidos pre-secados y post-secados fue medido. La estabilidad incluyó ambas condiciones de 25°C/60% RH y 40°C/75% RH. Todas las muestras fueron colocadas en botellas HDPE (0.025" de grosor de pared) con tapa de sello por inducción de lámina de metal, y una pequeña porción del estudio incluyó botellas con desecantes. Los siguientes gráficos resumen los datos de estabilidad informal.

Con referencia a la figura 9, la tasa de disolución inmediata (mayor que 80% en 60 minutos después de la administración) de comprimidos expuestos al proceso de post-deshidratado fue mantenida. La tasa de disolución se redujo dramáticamente después de una semana en ausencia del proceso de post-deshidratado .

Ejemplo 13: Estudio clínico de las formas de dosificación de citrato férrico Un protocolo para realizar los estudios clínicos de una formulación de droga de citrato férrico como se describió anteriormente se proporciona de la siguiente forma.

El protocolo incluye un ensayo de viabilidad de 6 semanas de una nueva formulación de KRX-0502 (citrato férrico) en pacientes con enfermedad renal en fase final (ESRD) . El objetivo del estudio es determinar la eficacia potencial como un aglutinante de fosfato dietético y la tolerabilidad de KRX-0502 (citrato férrico) en controlar y gestionar los niveles de suero de fósforo en pacientes con enfermedad renal de fase final (ESRD) y monitorear el cambio en el suero de fósforo a partir de la línea base al final del tratamiento después de un periodo de tratamiento de cuatro semanas .

El diseño de estudio incluye conducir el estudio de la droga en los pacientes con ESRD en hemodiálisis tres veces a la semana. Aproximadamente 24 pacientes (doce diabéticos y doce pacientes no diabéticos) serán iniciados en la droga de estudio por más de dos o tres semanas.

El estudio consiste de cinco periodos: Exploración, Reposo, Iniciación de la droga de estudio, Tratamiento y Visita Final. El periodo de reposo de dos semanas es inmediatamente seguido por un periodo de tratamiento de seis semanas. La duración del ensayo clínico es aproximadamente de tres a cuatro meses con aproximadamente dos a tres semanas que se asignan para la exploración del paciente, reposo, e iniciación de la droga de estudio.

La población de estudio incluye todos los pacientes ESRD en hemodiálisis tres veces a la semana por al menos tres meses previo a la Visita de Iniciación de la droga de estudio (Visita 3) quienes están tomando actualmente al menos tres comprimidos/cápsulas por día de acetato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de lantano o sevelámero (hidrocloruro o carbonato) o cualquier combinación de estos agentes será elegible por enrolamiento. Aproximadamente doce pacientes serán diabéticos y doce pacientes serán no diabéticos. Aproximadamente de 24 a 48 pacientes serán examinados para iniciar con aproximadamente 24 pacientes en la droga de estudio. Todos los pacientes serán reclutados en 2-4 sitios.

El estudio de la administración de droga incluye iniciar aproximadamente en 24 pacientes en KRX-0502 (citrato férrico) siguiendo un periodo de reposo de dos semanas a partir de su aglutinante de fosfato actual y monitoreando el nivel de suero de fósforo durante el estudio. El nivel destinado del suero de fósforo es aproximadamente 3.5 a 5.5 mg/dL. Los niveles de suero de fósforo serán verificados semanalmente durante el periodo de reposo y durante las visitas 4, 5, 6 y la visita final (visita 7) del periodo de tratamiento.

La dosis KRX-0502 se determina al iniciar en todos los pacientes la droga de estudio con una dosificación fija de 6 comprimidos por día con cada comprimido de citrato férrico que contiene 210 mg de hierro férrico como citrato férrico (aproximadamente 720 mg de hierro férrico como citrato férrico) y valorando las muestras de sangre de todos los pacientes en las visitas 4, 5 y 6 siguientes: Para un nivel de suero de fósforo desde 3.5-5.5 mgs/DL de la sangre, no se requiere acción, para una elevación > 5.6-6.9 mgm/dL, la dosificación de droga se incrementa por un comprimido por día y por una elevación a 6.9 mg/d, la dosificación se incrementa a 3 comprimidos por día a un máximo de 12 comprimidos/dia .

Los pacientes toman la droga de estudio oralmente con comidas o aperitivos o dentro de una hora después de sus comidas o aperitivos. Los pacientes son instruidos a no tomar la droga de estudio si ha pasado más de una hora desde la ingesta de sus comidas o aperitivos. Algunos pacientes pueden requerir una distribución diferente de comprimidos en un día dado debido a los aperitivos o comidas perdidas. Por ejemplo, si el paciente está recibiendo una dosis inicial de 6 g/dia el paciente puede estar tomando 2 comprimidos con el desayuno, 2 con el almuerzo, y 2 con la cena y puede cambiarse a 1 con el desayuno, 1 con un aperitivo mañanero, 1 con el almuerzo, 1 con un aperitivo en la tarde y 2 con la cena si asi lo dicta la dieta.

La segunda fase del estudio en el plan estadístico, el estudio de la eficacia de la droga, evalúa la tolerabilidad y seguridad de la droga de estudio. La seguridad de la droga es evaluada al registrar y monitorear eventos adversos, revisando el uso de la medicación concurrente, conduciendo a breves examinaciones físicas (peso, presión sanguínea y taza del corazón) , y obteniendo las químicas sanguíneas secuenciales (incluyendo suero de fósforo, suero de calcio y parámetros de hierro selectos) y tasas de eventos adversos y cambios en los parámetros de laboratorio.

Mientras diversas formas particulares de la descripción han sido ilustradas y descritas, será apreciado que diversas modificaciones y combinaciones de la descripción detallada en el texto y figuras pueden hacerse sin separarse del espíritu y alcance de la descripción. Por ejemplo, referencias a los materiales de construcción, métodos de construcción, dimensiones, formas, utilidades o aplicaciones específicas también se pretenden para que sean limitantes de cualquier forma y otros materiales y dimensiones podrían sustituirse y permanecer dentro del espíritu y alcance de la descripción.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un comprimido que comprende 65% en peso - 92% en peso de citrato férrico y 4.5% en peso - 30% en peso de un aglutinante, caracterizado porque la tasa promedia de área superficial a masa del comprimido es igual o mayor que 1 m2 por gramo, y porque el LOD% de agua del comprimido es menor de 20% p/p.

2. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la tasa promedio de área superficial a masa del comprimido es igual o mayor que 5 m2 por gramo.

3. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la tasa promedio de área superficial a masa del comprimido es igual o mayor que 10 m2 por gramo.

4. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende al menos 70% en peso de citrato férrico.

5. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende al menos 80% en peso de citrato férrico.

6. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende al menos 90% en peso de citrato férrico.

7. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aglutinante comprende uno o más de hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , alginato de sodio, ácido alginico, goma guar, goma acacia, goma xantana, carbolpol, goma celulosa (carboximetilcelulosa) , etilcelulosa, maltodextrina, . PVP/VA, povidona, celulosa microcristalina, almidón (almidón parcial o completamente pregelatinizado) y metilcelulos .

8. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el LOD% de agua del comprimido es menor que 15% de agua p/p.

9. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el LOD% de agua del comprimido es menor que 10% de agua p/p.

10. El -comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado' porque además comprende un desintegrante seleccionado de uno o más de celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón sódico, y almidón.

11. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende un lubricante seleccionado de uno o más de estearato de magnesio, estearato de calcio, y fumarato de estearilo sódico.

12. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende entre 0.5% y 3% de lubricante.

13. El comprimido de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque el aglutinante comprende almidón pregelatinizado .

14. El comprimido de conformidad con la reivindicación II, caracterizado porque el lubricante comprende estearato de calcio, y fumarato de estearilo sódico.

15. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos 80% del citrato férrico en el comprimido se disuelve en un tiempo menor o igual que 60 minutos medido por el método de prueba USP <711>.

16. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende aproximadamente 1000 mg de citrato férrico.

17. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende aproximadamente 667 mg de citrato férrico.

18. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende aproximadamente 500 mg de citrato férrico.

19. Un método para preparar un comprimido, caracterizado porque comprende: mezclar citrato férrico con uno o más aglutinantes bajo condiciones en las cuales el LOD% de agua no exceda 25% para formar gránulos de citrato férrico; y tabletear los gránulos de citrato férrico para formar un comprimido .

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque los gránulos tienen una tasa promedio de área superficial a masa mayor que 1 m por gramo.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque los gránulos tienen una tasa promedio de área superficial a masa igual o mayor que 10 m2 por gramo.

22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el paso de mezclar comprende granulación de lecho de fluido.

23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el paso de mezclar comprende granulación de alto cizallamiento .

24. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende calentar el comprimido por más de 50°C.

25. Un método para la profilaxias o tratamiento de hiperfosfatemia, caracterizado porque comprende administrar el comprimido de conformidad con la reivindicación 1.

26. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque los gránulos comprenden 65% en peso -92% en peso de citrato férrico.

27. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque los gránulos comprenden 4.5% en peso -30% en peso de los uno o más aglutinantes.

28. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende, después del paso de mezclado, mezclar un lubricante con los gránulos de citrato férrico.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque comprende, después del paso de tableteado, secar el comprimido.

30. Un comprimido producido caracterizado porque es producido de conformidad con la reivindicación 19.

31. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende aproximadamente 250 mg de citrato férrico.