RU2779129C1 - Твердая дозированная лекарственная форма, содержащая глюконат цинка и инозина пранобекс, способ ее получения и применения - Google Patents
Твердая дозированная лекарственная форма, содержащая глюконат цинка и инозина пранобекс, способ ее получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779129C1 RU2779129C1 RU2021122424A RU2021122424A RU2779129C1 RU 2779129 C1 RU2779129 C1 RU 2779129C1 RU 2021122424 A RU2021122424 A RU 2021122424A RU 2021122424 A RU2021122424 A RU 2021122424A RU 2779129 C1 RU2779129 C1 RU 2779129C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- inosine pranobex
- amount
- zinc gluconate
- zinc
- Prior art date
Links
- 229960000476 inosine pranobex Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- PBJNZCQJMWVIRT-MDQYBHOLSA-N Inosine pranobex Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 PBJNZCQJMWVIRT-MDQYBHOLSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 229960000306 Zinc Gluconate Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 title claims abstract description 53
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 title claims abstract description 53
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 19
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims abstract description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 claims description 13
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims description 8
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000001058 adult Effects 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940057948 Magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 229940091251 Zinc Supplements Drugs 0.000 description 13
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 5
- 229940046282 Zinc Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 3
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 206010048259 Zinc deficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940027941 Immunoglobulin G Drugs 0.000 description 2
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 2
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KMPDEGCQSA-N Inosine Natural products O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KMPDEGCQSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PBJNZCQJMWVIRT-IDIVVRGQSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3H-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 PBJNZCQJMWVIRT-IDIVVRGQSA-N 0.000 description 1
- 241000222519 Agaricus bisporus Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 Gastrointestinal Contents Anatomy 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229940044519 Poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229940099898 chlorophyllin Drugs 0.000 description 1
- 235000019805 chlorophyllin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UVOXKYYHMDAWNK-UHFFFAOYSA-L magnesium;3-[20-(carboxylatomethyl)-18-(dioxidomethylidene)-8-ethenyl-13-ethyl-3,7,12,17-tetramethyl-2,3-dihydroporphyrin-23-id-2-yl]propanoate;hydron Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Mg+2].C1=C([N-]2)C(CC)=C(C)C2=CC(C(=C2C)C=C)=NC2=CC(C(C2CCC([O-])=O)C)=NC2=C(CC([O-])=O)C2=NC1=C(C)C2=C([O-])[O-] UVOXKYYHMDAWNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Abstract
Объектом данного изобретения является твердая дозированная лекарственная форма, которая содержит глюконат цинка и инозина пранобекс, а также адъюванты, отличающаяся тем, что глюконат цинка представлен в количестве от 3,11 до 4,51% от массы дозированной лекарственной формы, инозина пранобекс представлен в количестве 71,43% от массы дозированной лекарственной формы, карбоксиметилкрахмал натрия (тип A) представлен в диапазоне от 5 до 14 мас.% дозированной лекарственной формы и уровень лаурилсульфата натрия находится в диапазоне от 0,7 до 1 мас.% дозированной лекарственной формы, а содержание маннита составляет от 6 до 10,7 мас.% дозированной лекарственной формы, а также способ ее получения и применения. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 пр., 7 табл., 5 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к твердой дозированной лекарственной форме, содержащей глюконат цинка и инозина пранобекс, способу ее получения и применения. Изобретение применимо в фармацевтике.
В современном уровне техники существует известное лекарственное средство под названием Элоприн (Eloprine), в виде таблетки, производимое компанией «Polfarmex SA», содержащее, в дополнение к инозину пранобекс, также маннит, картофельный крахмал, повидон K-25 и стеарат магния. Существует известное лекарственное средство под названием Гроприносин (Groprinosin) от компании «Gedeon Richter Polska Sp z o.o.», в виде таблетки, содержащее то же самое активное вещество и вспомогательные вещества, такие как картофельный крахмал, повидон К-25 и стеарат магния. Еще одним лекарственным средством в той же лекарственной форме, содержащим одно и то же активное вещество, является Неосин (Neosine) от компании «Aflofarm Farmacja Polska Sp z o.o.», которое дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ пшеничный крахмал, маннит, повидон и стеарат магния. Из материалов международной заявки WO2012096655A1 известна терапевтическая композиция, которая включает в себя алкилглицерины, атремидин, Agaricus bisporus, хлорофиллин, инозин и цинк. Для того, чтобы лекарственный препарат оказывал терапевтический эффект на человека, активные вещества, которые он содержит, должны быть высвобождены из лекарственного препарата (например, таблеток), в которых они были введены пациенту, таким образом, они должны быть растворены в акцепторной жидкости (например, содержании желудка), таким образом, что позже они могут быть абсорбированы в крови, с помощью которой они достигают соответствующего рецептора, вызывая конкретный клинический эффект. Отсюда следует, что время высвобождения активного вещества из разработанной формы лекарственного средства и количество вещества, которое будет высвобождено в данный промежуток времени, являются чрезвычайно важными, следовательно, на этапе разработки новых форм лекарственных средств особое внимание следует уделить кинетике высвобождения активных веществ. Существуют способы измерения профиля концентрации вещества, высвобождаемого с момента времени, с использованием лабораторных способов. В начале разработки новой формы лекарственного средства, содержащего инозина пранобекс и глюконат цинка, предполагалось, что клинический эффект инозина пранобекс должен быть таким же, как в продуктах, где он является единственным активным веществом, поэтому задачей состава являлась разработка новой лекарственной формы, в которой профиль высвобождения инозина пранобекс будет соответствовать профилю высвобождения этого вещества из монопродуктов, присутствующих на рынке, а ионы цинка будут высвобождены из той же самой формы лекарственного средства, по меньшей мере, в 80% от установленного количества в течение 45 мин. Сочетание инозина пранобекс и глюконата цинка в одном продукте является клинически значимым, поскольку в случае дефицита цинка эффект инозина пранобекс может быть уменьшен. Адекватные условия концентрации цинка скорректируют иммунный ответ, в то время как инозина пранобекс дополнительно укрепит его.
Предварительные исследования, предшествовавшие созданию состава, показали, что добавление глюконата цинка к существующим составам твердых форм лекарственного средства, содержащего инозина пранобекс, вызвало значительное замедление в профиле высвобождения активного вещества из состава. Это приводит к ухудшению фармакокинетических параметров продукта, что может привести к худшему терапевтическому эффекту. Все еще существует потребность в фармацевтической композиции, содержащей инозина пранобекс и глюконат цинка, и способе ее получения, которые улучшат надлежащее функционирование иммунной системы, в то время как ее твердая форма будет иметь соответствующие профили высвобождения инозина пранобекс (в соответствии с эталонным продуктом) и окончательное высвобождение ионов цинка в размере, по меньшей мере, 80% от установленного количества в течение 45 мин. Неожиданно, но, как оказалось, решение вышеуказанной задачи, а именно: слишком медленное высвобождение инозина пранобекс из твердого перорального лекарственного средства, содержащего сочетание двух активных веществ - инозина пранобекс и глюконата цинка, по сравнению с монопрепаратами инозина пранобекс, доступных на рынке, оказалось фармацевтической композицией и способом ее получения, представленными в данном описании.
Первым объектом данного изобретения является твердая дозированная лекарственная форма, содержащая глюконат цинка и инозина пранобекс, а также адъюванты, отличающаяся тем, что глюконат цинка представлен в количестве от 3,11% до 4,51% от массы дозированной лекарственной формы, инозина пранобекс представлен в количестве 71,43% от массы дозированной лекарственной формы, карбоксиметилкрахмал натрия (тип A) представлен в диапазоне от 5 мас. % до 14 мас. % дозированной лекарственной формы, лаурилсульфат натрия представлен в количестве от 0,7 мас. % до 1 мас. % дозированной лекарственной формы, а содержание маннита составляет от 6 мас. % до 10,7 мас. % дозированной лекарственной формы. Повсеместно в патентных материалах используют массовые проценты, выраженные в процентах от массы твердой дозированной лекарственной формы. Одинаково предпочтительно, когда форма в соответствии с данным изобретением отличается тем, что она содержит стеарат магния, предпочтительно, в количестве 1%, повидон, предпочтительно, в количестве 3,43%, и, предпочтительно - пшеничный крахмал в количестве 3,60%.
Второй объект данного изобретения представляет собой способ получения твердой дозированной лекарственной формы, как определено в первом объекте изобретения, который отличается тем, что он включает:
а) формирование кашицы для процесса влажной грануляции, предпочтительно, в количестве 6,06 мас. % дозированной лекарственной формы на основе воды, повидона 30 и лаурилсульфата натрия, предпочтительно, при температуре повидона от 30°С до 60°С, и температуре лаурилсульфата от 30°C до 35°C, в течение 3,5 часов
b) предварительное смешивание инозина пранобекс с глюконатом цинка, пшеничным крахмалом и карбоксиметилкрахмалом натрия (тип А), предпочтительно, при температуре от 20 °C до 30°C, с использованием гранулятора, вращающегося от 100 до 300 об/мин
c) распыление связующего на основе кашицы, полученной на этапе a), предпочтительно, в количестве, определяемом следующими параметрами: вращение насоса от 125 об/мин до 250 об/мин, и добавление связующего к веществам, полученным на этапе b) в течение от 2,10 мин до 4,40 мин, для того, чтобы получить гранулят
d) высушивание гранулята, полученного на этапе c), предпочтительно, с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем, при от 40°C до 50°C
e) смешивание гранулята, полученного на этапе d), с маннитом в сухом виде, предпочтительно, просеянным через сетку от 1,5 мм до 2,5 мм
f) смешивание гранулята, полученного на этапе e), со смазывающим средством, предпочтительно - стеаратом магния, предпочтительно - просеянным через сетки от 1,5 мм до 2,5 мм
g) таблетирование, предпочтительно - при силе сжатия 10-50 кН
Третьим объектом данного изобретения является использование дозированной лекарственной формы, которая определена в первом объекте данного изобретения, для получения лекарственного средства, предназначенного для модуляции иммунного ответа и противовирусной активности. Одинаково предпочтительно, использование отличается тем, что дозированную лекарственную форму вводят человеку в количествах, которые обеспечивают потребление организмом от 500 мг до 1000 мг инозина пранобекс в одной твердой форме лекарственного средства и от 21,78 мг до 63,16 мг глюконата цинка в одной твердой дозированной лекарственной форме. Наиболее предпочтительно, использование согласно данному изобретению отличается тем, что рекомендуемая доза составляет 50 мг инозина пранобекс на кг массы тела в день, которые вводят с 1 таблеткой, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка или с 2 таблетками, содержащими 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, 3-4 раза в день для взрослых пациентов, и половину таблетки, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или 1 или половина таблетки, содержащей 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, от 3 до 4 раз в день - для пациентов детского возраста.
Пример 1. Способ получения состава твердого перорального лекарственного средства, содержащего сочетание инозина пранобекс и глюконата цинка.
Объектом данного изобретения является продукт, содержащий комбинацию инозина пранобекс и глюконата цинка, отличающийся сопоставимым профилем высвобождения по отношению к монопродуктам, содержащим инозина пранобекс, и окончательным высвобождением ионов цинка на соответствующем уровне, то есть, по меньшей мере, 80% в течение 45 мин. Фармацевтическая композиция лекарственного продукта в твердой пероральной дозированной лекарственной форме представлена в Таблице 1.
Таблица 1. Таблетка состава инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+43,56 мг.
Способ получения твердой пероральной фармацевтической композиции, содержащей комбинацию двух активных ингредиентов - инозина пранобекс и глюконата цинка, заключается в следующем. Процесс подготовки начинается со взвешивания перечисленных исходных веществ, которые включены в тестируемый продукт, согласно Таблице 1. Настоящее изобретение получают на основе процесса влажной грануляции, при этом раствор грануляции представляет собой водный раствор повидона 30 и лаурилсульфата натрия («кашица»). Некоторые исходные используемые материалы (инозина пранобекс; глюконат цинка; пшеничный крахмал; карбоксиметилкрахмал натрия (Тип A)) добавляют в миску гранулятора и подвергают предварительному смешиванию. В ходе последующего этапа влажной грануляции исходные материалы распыляют со связующим раствором, состоящим из: повидона 30, лаурилсульфата натрия и очищенной воды. Конечным результатом этого этапа является производство гранулята. Полученный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем. После разгрузки сушильной камеры готовый гранулят передают в смесительный контейнер. Маннит в сухой форме добавляется путем просеивания в контейнер с гранулами. Следующим этапом производства является этап смешивания. В контейнер с вышеупомянутой смесью добавляют стеарат магния, и всю смесь снова смешивают. Смесь для таблетирования, приготовленную таким образом, таблетируют с использованием роторного таблеточного пресса. Процесс изготовления завершает блистерная стадия, в ходе которой сыпучий продукт помещают в прямую блистерную упаковку, а затем упаковывают комплект в картонные коробки.
Пример 2. Испытание растворения состава твердого перорального лекарственного средства, содержащего комбинацию инозина пранобекс и глюконата цинка, в сравнении с монопрепаратом с инозина пранобекс.
Начальная композиция продукта была разработана на основе композиций рыночных продуктов, содержащих инозина пранобекс.В начале научно-технических исследований проверили сопоставимость профиля высвобождения активного вещества инозина пранобекс в таблетках инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, с эталонным продуктом. Результаты профилей высвобождения активного вещества инозина пранобекс представлены в Таблице 2.
Таблица 2. Профили высвобождения инозина пранобекс, полученные от образцов, содержащих инозина пранобекс, относительно эталонного продукта.
В технологическом образце продукта, таблетки инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, исходя из состава вспомогательных веществ эталонного продукта, были получены таблетки, которые отличались отсутствием сопоставимости профиля высвобождения инозина пранобекс с профилем высвобождения активного вещества эталонного продукта. Высвобождение API из исследуемого продукта слишком медленное, коэффициент сходства ниже предела сходства, который составляет минимум 50, что не позволяет использовать эту форму лекарственного средства в качестве терапевтически эффективного рыночного раствора.
Пример 3. Разработка состава твердого перорального лекарственного средства, содержащего комбинацию инозина пранобекс и глюконата цинка и веществ, которые ускоряют высвобождение активных веществ из твердой формы лекарственного средства.
Поскольку неожиданно было обнаружено, что добавление небольшого количества, относительно веса всей таблетки, глюконата цинка к продукту инозина пранобекс, снижало фармацевтическую доступность второго активного вещества, следующим этапом разработки лекарственного продукта стала разработка состава с использованием вспомогательных веществ со свойствами, влияющими на распадаемость, т.е. карбоксиметилкрахмала натрия типа А, кроскармеллозы натрия, Kollidon CL, фосфата натрия и/или увеличивающими скорость растворения API, такие как: лаурилсульфат натрия, Tween 80, Brij 58, Poloxamer 188 и PEG 40.
Пример 3a. Использование средств для улучшения распадаемости (карбоксиметилкрахмал натрия (тип A)).
Для того, чтобы выбрать количество средства для улучшения распадаемости карбоксиметилкрахмала натрия (тип A), были выполнены технологические испытания с использованием различного процента этого вещества в количественной композиции исследуемого продукта. Композиция образцов и результаты профилей высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, приведены в Таблице 3 и на Фигуре 1, которые показывают результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс в образцах с различными процентами использования карбоксиметилкрахмала натрия (тип A) в фосфатном буфере pH=6,8.
Таблица 3. Результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс в образцах с различными процентами карбоксиметилкрахмала натрия (тип A).
Приведенные выше результаты исследований в отношении профиля высвобождения инозина пранобекс в лекарственном продукте, содержащем комбинацию двух активных ингредиентов: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, в форме таблетки, показал несопоставимость профиля высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, с эталонным продуктом.
Был сделан вывод о том, что использование только лишь карбоксиметилкрахмала натрия (тип A) в качестве средства для улучшения распадаемости в конечном продукте, таблетке инозина пранобекс+цинк-глюконат, 1000 мг+6,25 мг, не соответствует профилю высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, который является критическим параметром, доказывающим терапевтическую эффективность изучаемого лекарственного средства. Удивительно, оказалось, что в этом случае активное вещество, инозина пранобекс, высвобождается медленнее по сравнению с его высвобождением от эталонного продукта, а также из исследованного продукта, который не содержал крахмалгликолята натрия (тип А).
Пример 3b. Использование вещества, которое увеличивает скорость растворения активных веществ (лаурилсульфат натрия)
Для того чтобы выбрать количество лаурилсульфата натрия, вещества, увеличивающего скорость растворения активных веществ, были выполнены технологические испытания с использованием различных процентов этого вещества в количественной композиции исследуемого продукта. Композиция образцов и результаты профилей высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, приведены в Таблице 4 и на Фигуре 2, которые показывают результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс в образцах с различными процентами использования лаурилсульфат натрия в фосфатном буфере pH=6,8.
Таблица 4. Результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс в образцах с различными процентами использования лаурилсульфата натрия.
Приведенные выше результаты исследований в отношении профиля высвобождения инозина пранобекс в лекарственном продукте, содержащем комбинацию двух активных веществ: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, в твердой форме лекарственного средства, показал несопоставимость профиля высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, с эталонным продуктом.
Использование только лишь лаурилсульфата натрия в конечном продукте не соответствует профилю высвобождения активного вещества, инозина пранобекс.В проведенных образцах активное вещество, инозина пранобекс, высвобождается быстрее по сравнению с его высвобождением в эталонном продукте.
Пример 3c. Определение соответствующего соотношения дезинтегрантов и вспомогательных веществ, увеличивающих скорость растворения API (карбоксиметил натрия (тип A) и лаурилсульфат натрия) в составе тестового продукта.
Учитывая ранее полученные результаты, дальнейшие научно-технические исследования лекарственного продукта, содержащего комбинацию двух активных веществ: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, в форме таблетки, были проведены в направлении разработки состава продукта, выбирая соответствующее соотношение средств для улучшения распадаемости и увеличение скорости растворения API. Ниже приведены испытания составов, которые были выполнены путем выбора концентрации вспомогательного вещества крахмалгликолята натрия (тип A) от 2,5% до 14%, и следующих значений концентрации вспомогательного вещества лаурилсульфат натрия: от 0,5% до 1,5%. Полученные результаты подытожены в Таблицах 5а и 5b и на Фигурах 3a и 3b, при этом Фигура 3a изображает профили высвобождения инозина пранобекс в образцах, которые используют различные количественные соотношения средства для улучшения распадаемости (карбоксиметилкрахмал натрия) в фосфатном буфере pH=4,5, а Фигура 3b показывает профили высвобождения инозина пранобекс в образцах, которые используют различные количественные соотношения вспомогательного вещества, повышающего скорость растворения активных веществ (лаурилсульфат натрия) в фосфатном буфере pH=4,5.
В результате проведенных испытаний было обнаружено, что сопоставимость профиля высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, из лекарственного средства, содержащего комбинацию двух активных веществ: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, с профилем высвобождения API из эталонного продукта, была получена композиция продуктов с процентом карбоксиметилкрахмала натрия (тип A) в диапазоне 5-14%, а лаурилсульфата натрия - на уровне от 0,7 до 1%. Несмотря на положительные результаты теста для состава с 14% крахмалгликолят натрия, дальнейшее увеличение его уровня в продукте неразумно, поскольку данное значение уже на этом уровне превышает рекомендуемое количество в соответствии с литературными данными в отношении вспомогательного вещества, при сохранении его функции регулирования распадаемости, в твердой форме лекарственного средства.
Для вышеуказанных технологических образцов было определено окончательное высвобождение ионов цинка. Приемлемый уровень высвобождения ионов цинка на уровне, превышающем 80% от его значения в составе в течение 45 мин, наблюдали для всех образцов с уровнями веществ, ускоряющих высвобождение: крахмалгликолята натрия (тип A) в диапазоне от 5% до 14%, и от 0,7% до 1% лаурилсульфата натрия. Благодаря тому, что для этого уровня была неожиданно обнаружена предполагаемая сопоставимость профилей высвобождения инозина пранобекс и соответствующий уровень высвобождения ионов цинка, определенный диапазон высвобождения модифицирующих веществ считается подходящим. Неожиданно оказалось, что окончательное высвобождение второго используемого активного вещества (ионы цинка в виде глюконата цинка) в разработанном составе лекарственного продукта, таблетки инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, соответствует ужесточенным критериям в 80% высвобождения за 20 минут только для одного из исследованных составов, который содержит 7% карбоксиметилкрахмала натрия (тип А) в комбинации с 1% лаурилсульфата натрия, в соответствии с сущностью данного изобретения.
Пример 4. Определение соответствующего количества наполнителя (маннит).
Чтобы выбрать правильное количество наполнителя - маннита, были выполнены технологические испытания, которые использовали различные процентные концентрации этого вещества в количественной композиции данного изобретения. Композиция образцов вместе с полученными результатами представлены в нижеследующей Таблице 6 и Фигуре 4, которые иллюстрируют профили высвобождения инозина пранобекс из таблеток инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, таблетки для испытаний с различным процентным содержанием маннита в фосфатном буфере pH=4,5.
Таблица 6. Профили высвобождения инозина пранобекс из таблетки инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг, в тестах с различным процентным содержанием маннита.
Содержание маннита в качестве вспомогательного вещества - наполнителя на уровне 6% определяет продукт, профиль высвобождения инозина пранобекс у которого находится на пределах приемлемости, и количество высвобожденных ионов цинка соответствует допущениям - по меньшей мере, 80% в пределах 45 мин. Следовательно, количество маннита для первого теста считается предельным количеством, ниже которого профиль выпуска не будет соответствовать сделанным допущениям. Использование исследованного вспомогательного вещества на уровне 9,43% и 10,7% определяет получение таблеток, профили высвобождения инозина пранобекс у которых, относительно эталонного продукта, находятся на приемлемом уровне (фактор сходства f2 выше 50 по сравнению с эталонным продуктом), и количество высвобожденных ионов цинка соответствует допущениям (по меньшей мере, 80% в течение 45 мин). Неожиданно оказалось, что только при уровне маннита в соответствии с раскрытой композицией уровень высвобождения ионов цинка превышает 80% уже в течение 20 мин.
Принимая во внимание профиль высвобождения инозина пранобекс, а также окончательное высвобождение ионов цинка, было обнаружено, что содержание наполнителя - маннита на уровне от 6% до 10,7% смеси для таблетирования определяет получение таблеток, которые соответствуют всем предполагаемые требованиям к качеству для лекарственного продукта.
Пример 5. Выбор количества активного вещества: глюконата цинка.
Следующий этап опытно-исследовательских работ представляет собой определение количество глюконата цинка (источника ионов цинка), которое будут использовать в таблетке инозина пранобекс+глюконат цинка, 1000 мг+6,25 мг. Предполагается, что ионы цинка должны быть высвобождены из исследуемой формы лекарственного средства в количестве, по меньшей мере, 80% от их исходного содержания в продукте в течение 45 минут. Однако профиль высвобождения другого активного вещества, инозина пранобекс, должен соответствовать эталонному продукту, представленному на рынке. В соответствии с рецептом, описанным в Примере 1, были выполнены технологические испытания, однако композицию модифицировали с использованием различного содержания глюконата цинка (от 80% до 200% от его начального количества в испытуемом продукте). Результаты, полученные для выполненных испытаний высвобождения активных веществ таблетки инозина пранобекс+глюконата цинка, 1000 мг+6,25 мг, представлены в Таблице 7 и на Фигуре 5, которые показывают профили высвобождения инозина пранобекс из таблеток инозина пранобекс+глюконата цинка, 1000 мг+6,25 мг, в образцах, использующих разные процентные содержания глюконата цинка в фосфатном буфере pH=4,5.
Таблица 7. Результаты тестирования профилей высвобождения инозина пранобекс и окончательного высвобождения глюконата цинка в образцах, использующих разные процентные содержания глюконата цинка.
В результате проведенного исследования было обнаружено, что сопоставимость профиля высвобождения активного вещества, инозина пранобекс, из лекарственного средства, содержащего комбинацию двух активных веществ: инозина пранобекс (1000 мг) и ионов цинка (6,25 мг) в виде глюконата цинка, в форме таблетки, с профилем высвобождения API из сравнительного продукта, была получена для композиций продукта с процентным содержанием глюконата цинка в диапазоне от 100% до 145%. Окончательное высвобождение ионов цинка для вышеуказанного диапазона глюконата цинка соответствует критериям приемлемости. На основании выполненных испытаний неожиданно было обнаружено, что только для композиции, раскрытой в Примере 1, окончательное количество высвобожденных ионов цинка превысило 80% всего лишь за 20 минут. Было установлено, что диапазон содержания глюконата цинка, определенного во время испытаний согласно настоящему изобретению, находится в диапазоне от 100% до 145% по отношению к композиции, представленной в Примере 1.
Пример 6. Использование твердой дозированной лекарственной формы, содержащей глюконат цинка и инозина пранобекс.
Инозина пранобекс и ионы цинка модулирует схожие процессы иммунного ответа. Как цинк, так и инозина пранобекс влияют на активность природных клеток-киллеров (NK cells, natural killer cells), макрофагов и нейтрофилов. Они также модулируют процесс фагоцитоза и влияют на хемотаксис клеток иммунной системы. Кроме того, цинк регулирует адгезию нейтрофилов к васкулярным эндотелиальным клеткам. Оба вещества регулируют секрецию провоспалительных цитокинов. Инозина пранобекс и цинк модулируют активность и процессы увеличения числа и дифференциации Т-лимфоцитов. Дефицит цинка приводит к нарушению в отношении количества и количественного соотношения отдельных типов T-лимфоцитов. Ионы цинка регулируют секрецию TNFα, тогда как инозина пранобекс положительно влияет на секрецию INFγ. Более того, инозина пранобекс и цинк регулирует цитотоксичность Т-лимфоцитов. Кроме того, инозина пранобекс увеличивает уровень иммуноглобулина G (IgG), а цинк необходим для реакции рецептора на поверхности NK с комплексом MHC-1 на целевых клетках. Снижение содержания цинка в процессе инфекции может быть вызвано использованием его ресурсов в организме, как клетками его собственной иммунной системы, так патогенным микроорганизмом, который использует его для потребностей собственного метаболизма. Недостаточное содержание цинка в иммунной системе может нарушить вышеупомянутые процессы, связанные с иммунным ответом. Иммунная система особенно чувствительна к колебаниям уровня цинка. Ее клетки реагируют на уменьшение уровня цинка быстрее, чем видно в концентрации этого элемента в плазме. Следовательно, дефицит этого элемента может привести к увеличению продолжительности заболевания и препятствовать лечению, которое включает в себя и противовирусную терапию.
В случае дефицита цинка эффект инозина пранобекс может быть уменьшен. Адекватная концентрация цинка определяет правильный иммунный ответ, а инозина пранобекс может дополнительно укрепить его. Поэтому оправдано дополнять антивирусную и иммуномодулирующую терапию этим соединением, высокобиодоступной солью цинка, которая является глюконатом.
Описанную фармацевтическую композицию вводят человеку в количествах, которые обеспечивают потребление организмом от 500 мг до 1000 мг инозина пранобекс в одной твердой форме лекарственного средства и от 21,78 мг до 63,16 мг глюконата цинка в одной твердой форме лекарственного средства.
Твердую дозированную лекарственную форму, содержащую глюконат цинка и инозина пранобекс, используют для модулирования иммунного ответа и противовирусной активности при рекомендованной дозе 50 мг инозина пранобекс на кг массы тела в день, дозированного в 1 таблетке, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или в таблетки, содержащие 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, от 3 до 4 раз в день для взрослых пациентов, и половине таблетки, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или одной или половине таблетки, содержащей 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, от 3 до 4 раз в день, для пациентов детского возраста.
Claims (16)
1. Твердая дозированная лекарственная форма, которая содержит глюконат цинка и инозина пранобекс, стеарат магния, повидон, крахмал, а также адъюванты, отличающаяся тем, что глюконат цинка представлен в количестве от 3,11 до 4,51% от массы, инозина пранобекс представлен в количестве 71,43% от массы, карбоксиметилкрахмал натрия тип А представлен в диапазоне от 5 до 14 мас.% дозированной лекарственной формы, и уровень лаурилсульфата натрия находится в диапазоне от 0,7 до 1 мас.% дозированной лекарственной формы, а содержание маннита составляет от 6 до 10,7 мас.% дозированной лекарственной формы, причем лекарственная форма представляет собой таблетку.
2. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит стеарат магния в количестве 1%, повидон в количестве 3,43% и крахмал, предпочтительно - пшеничный крахмал, в количестве 3,6%.
3. Способ получения твердой дозированной лекарственной формы по п. 1, который отличается тем, что он включает:
a) формирование кашицы для процесса влажной грануляции, предпочтительно, в количестве 6,06 мас.% дозированной лекарственной формы на основе воды, повидона и лаурилсульфата натрия, предпочтительно, при температуре повидона от 30 до 60°С, и температуре лаурилсульфата от 30 до 35°С, в течение 3,5 часов;
b) предварительное смешивание инозина пранобекс с глюконатом цинка, крахмалом и карбоксиметилкрахмалом натрия тип А, предпочтительно, при температуре от 20 до 30°С, с использованием гранулятора, вращающегося от 100 до 300 об/мин;
c) распыление связующего на основе кашицы, полученной на этапе а), предпочтительно, в количестве, определяемом следующими параметрами: вращение насоса от 125 до 250 об/мин, и добавление связующего к веществам, полученным на этапе b) в течение от 2,10 до 4,40 мин, для того, чтобы получить гранулят;
d) высушивание гранулята, полученного на этапе с), предпочтительно, с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем, при от 40 до 50°С;
e) смешивание гранулята, полученного на этапе d), с маннитом в сухом виде, предпочтительно, просеянным через сетку от 1,5 до 2,5 мм;
f) смешивание гранулята, полученного на этапе е), со смазывающим средством - стеаратом магния, предпочтительно - просеянным через сетки от 1,5 до 2,5 мм;
g) таблетирование, предпочтительно - при силе сжатия 10-50 кН.
4. Способ по п. 3, где повидон представляет собой повидон 30.
5. Способ по п. 3, где крахмал представляет собой пшеничный крахмал.
6. Применение дозированной лекарственной формы по п. 1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для модуляции иммунного ответа и противовирусной активности.
7. Способ модуляции иммунного ответа и противовирусной активности, характеризующийся тем, что дозированную лекарственную форму по п. 1 или 2 вводят человеку.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что дозированную лекарственную форму вводят человеку в количествах, которые обеспечивают потребление организмом от 500 до 1000 мг инозина пранобекс в одной твердой дозированной лекарственной форме и от 21,78 до 63,16 мг глюконата цинка в одной твердой дозированной лекарственной форме.
9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что рекомендуемая доза составляет 50 мг инозина пранобекс на кг массы тела в день, который вводят с 1 таблеткой, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или с 2 таблетками, содержащими 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, 3-4 раза в день для взрослых пациентов, и половину таблетки, содержащей 1000 мг инозина пранобекс и 6,25 мг ионов цинка, или 1 или половину таблетки, содержащей 500 мг инозина пранобекс и 3,125 мг ионов цинка, от 3 до 4 раз в день - для пациентов детского возраста.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PLP.428798 | 2019-02-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2779129C1 true RU2779129C1 (ru) | 2022-09-01 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1303989C (zh) * | 2004-10-25 | 2007-03-14 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 葡萄糖酸锌口腔崩解片及其制备工艺 |
| WO2012096655A1 (en) * | 2011-01-11 | 2012-07-19 | Sam Poon Ang | Compositions for treating chronic viral infections |
| WO2019013658A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Aflofarm Farmacja Polska Sp. Z O.O. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AQUEOUS SOLUTION, PREFERABLY SYRUP, CONTAINING PRANOBEX INOSINE AND ZINC GLUCONATE AND PREPARATION METHOD THEREOF |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1303989C (zh) * | 2004-10-25 | 2007-03-14 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 葡萄糖酸锌口腔崩解片及其制备工艺 |
| WO2012096655A1 (en) * | 2011-01-11 | 2012-07-19 | Sam Poon Ang | Compositions for treating chronic viral infections |
| WO2019013658A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Aflofarm Farmacja Polska Sp. Z O.O. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AQUEOUS SOLUTION, PREFERABLY SYRUP, CONTAINING PRANOBEX INOSINE AND ZINC GLUCONATE AND PREPARATION METHOD THEREOF |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Witold Lasek et al. Immunomodulatory effects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes, Acta Pharm. 2015 Jun; 65(2):171-80, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26011933/. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010276242B2 (en) | Ferric citrate dosage forms | |
| JP2023112149A (ja) | パルボシクリブの固形剤形 | |
| US6238695B1 (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
| CZ2000787A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, způsob jeho výroby a použití | |
| EA025852B1 (ru) | ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ | |
| CZ303275B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| JP5756172B2 (ja) | 骨粗しょう症予防又は治療用組成物及びその製造方法 | |
| EP2538924B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| JP2004521890A (ja) | 非吸湿性バルプロ酸ナトリウム組成物の製造方法 | |
| RU2779129C1 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма, содержащая глюконат цинка и инозина пранобекс, способ ее получения и применения | |
| EP3920892B1 (en) | A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications | |
| AU2014218455B2 (en) | Ferric Citrate Dosage Forms | |
| CZ290911B6 (cs) | Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou | |
| US11969416B1 (en) | Compactable oral formulations of ibutamoren | |
| UA12297U (en) | Matrix tablet providing for delayed release of trimetasin | |
| Yousra et al. | Development of composition of hard capsules with antihypertensive action | |
| WO2015140709A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage forms | |
| TW202313072A (zh) | 檸檬酸鐵之兒科調配物 | |
| RU2266106C1 (ru) | Способ получения антимикробного средства | |
| ONC et al. | EFFECTS OF PARTICLE SIZE AND SOME FORMULATION ADDITIVES ON THE DISSOLUTION PROFILE OF IBUPROFEN FROM COMPRESSED TABLETS. | |
| MXPA06009804A (en) | Pharmaceutical compositions comprising bisphosphonates and vitamins weekly and fortnightly administered | |
| MXPA00009817A (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants |