JP2015535209A - 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 - Google Patents
慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015535209A JP2015535209A JP2015518623A JP2015518623A JP2015535209A JP 2015535209 A JP2015535209 A JP 2015535209A JP 2015518623 A JP2015518623 A JP 2015518623A JP 2015518623 A JP2015518623 A JP 2015518623A JP 2015535209 A JP2015535209 A JP 2015535209A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ferric citrate
- iron
- ckd
- patient
- ferric
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 903
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 title claims abstract description 893
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 390
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 33
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 840
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 418
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 416
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims abstract description 182
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims abstract description 182
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims abstract description 182
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 166
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 162
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 161
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 161
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims abstract description 113
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 92
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims abstract description 68
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims abstract description 68
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims abstract description 66
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 61
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 186
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 100
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 94
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 74
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 65
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 56
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 54
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 53
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 35
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 claims description 25
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 claims description 21
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 claims description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 21
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 20
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 14
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 14
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 14
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 12
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007519 Plummer-Vinson syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040664 Sideropenic dysphagia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 7
- 238000000707 layer-by-layer assembly Methods 0.000 claims description 6
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 claims description 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 90
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 34
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 20
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 18
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 12
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 12
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 9
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 9
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 8
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 8
- 208000037868 anemia in chronic kidney disease Diseases 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 description 7
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;hydrogen carbonate;prop-2-enylazanium Chemical compound NCC=C.OC(O)=O.ClCC1CO1 PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 6
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960005441 sevelamer carbonate Drugs 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017569 La2(CO3)3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- -1 fermoxitol Chemical compound 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H lanthanum carbonate Chemical compound [La+3].[La+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 229960001633 lanthanum carbonate Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 206010048245 Yellow skin Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 108010084052 continuous erythropoietin receptor activator Proteins 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 101150020879 cybrd1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 2
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940019053 nephrocaps Drugs 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000020633 vitamin D rich food Nutrition 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K Ferric gluconate Chemical compound [Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K 0.000 description 1
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010070963 Infective glossitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 206010048886 Onychoclasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 108010035554 ferric citrate iron reductase Proteins 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011773 ferrous fumarate Substances 0.000 description 1
- 229960000225 ferrous fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000002332 ferrous fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229940032961 iron sucrose Drugs 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001046 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229940029238 mircera Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本明細書に開示される方法及び組成物は、一般に、慢性腎臓病(CKD)患者を治療するためのクエン酸第二鉄の使用に関する。
慢性腎臓病(CKD)とは、老廃物を排泄し、尿を濃縮し、電解質を保存する腎臓の能力が段階的かつ進行性に失われることである。米国国立腎臓財団(U.S. National Kidney Foundation)は、腎臓病のタイプ(臨床診断)にかかわらず、腎損傷の有無及び腎機能のレベルによって慢性腎臓病を定義している。腎機能の主な尺度は、糸球体濾過量(GFR)であり、これは、多くの場合、血清からのクレアチニンクリアランス及び尿クレアチニン濃度として推定される。慢性腎臓病又は慢性腎不全は、3カ月以上の間、60ml/分未満のGFRを有するものと定義されている。米国国立腎臓財団は、GFRに基づく腎機能障害の5ステージ分類を提案している:
本開示のある態様は、非透析CKD(ND-CKD)患者及び末期腎臓病(ESRD)患者を含むCKD患者において、血清リンレベルを低下させ及び/もしくは制御し、血清重炭酸塩レベルを増加させ、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し(例えば、血清フェリチンレベルを増加させ、トランスフェリン飽和度(TSAT)を増加させ、ヘモグロビン濃度を増加させ)、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、鉄欠乏を治療し、貧血を治療し、IV鉄の必要性を低下させ、並びに/又は赤血球生成刺激剤(ESA)の必要性を低下させるために使用することができる臨床的に安全かつ有効なリン酸塩結合剤を提供する。ある態様において、該リン酸塩結合剤は、CKD患者への長期投与、例えば、少なくとも56週間(56週を含む)の連続投与に臨床的に安全かつ有効である。
いくつかの態様において、本開示は、クエン酸第二鉄を用いて、慢性腎臓病(CKD)患者において、血清リンレベルを低下させ及び/もしくは制御し、血清重炭酸塩レベルを増加させ、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し(例えば、血清フェリチンレベルを増加させ、トランスフェリン飽和度(TSAT)を増加させ、ヘモグロビン濃度を増加させ)、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、鉄欠乏を治療し、貧血を治療し、IV鉄の必要性を低下させ、並びに/又は赤血球生成刺激剤(ESA)の必要性を低下させる方法を提供する。どの場合も、本方法は、クエン酸第二鉄を、非透析CKD(ND-CKD)患者及び末期腎臓病(ESRD)患者を含むCKD患者に投与することを含む。いくつかの態様において、クエン酸第二鉄の投与は、例えば、最大52週間(52週を含む)を含む長期間にわたって行われる。いくつかの実施態様において、クエン酸第二鉄の投与は、最大56週間(56週を含む)にわたって行われる。
以下でより詳細に示すように、本明細書に開示されるのは、非透析CKD(ND-CKD)患者及び末期腎臓病(ESRD)患者を含むCKD患者において、血清リンレベルを低下させ及び/もしくは制御し、血清重炭酸塩レベルを増加させ、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し(例えば、血清フェリチンレベルを増加させ、トランスフェリン飽和度(TSAT)を増加させ、ヘモグロビン濃度を増加させ)、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、鉄欠乏を治療し、貧血を治療し、IV鉄の必要性を低下させ、並びに/又は赤血球生成刺激剤(ESA)の必要性を低下させるために使用することができる方法及び剤形である。
様々な態様において、本明細書に開示されるクエン酸第二鉄を任意の慢性腎臓病(CKD)患者に投与して、CKDと関連する状態及び障害のいずれか、例えば、本明細書に記載される状態及び障害を治療する。糸球体濾過量(GFR)が、3カ月間、<60ml/分/1.73m2である全ての個体は、腎損傷の有無にかかわらず、CKDを有すると分類される。透析又は腎移植のどちらかを必要とするCKDの個体は、通常、末期腎臓病(ESRD)患者と呼ばれる。したがって、患者が、CKDの透析非依存的な初期段階の最後に到達している場合、該患者は、伝統的に、ESRD患者と分類される。その時より前は、これらの患者は、透析非依存的CKD患者と呼ばれる。しかしながら、透析をまだ開始していない、又は移植が勧められていない、進行期、例えば、ステージ5のCKDを有する患者も、通常、透析非依存的なCKD患者と呼ばれる。
リン酸塩は、広範囲の細胞過程に極めて重要である。それは、骨格の主要な構成要素のうちの1つであり、かつDNA及びRNAを構成する核酸の不可欠な構成要素である。さらに、アデノシン三リン酸(ATP)のリン酸結合は、全ての細胞機能に必要とされるエネルギーを担持している。リン酸塩は、骨、血清、及び尿中の緩衝剤として機能し、酵素及びタンパク質へのリン酸基の付加並びに/又は酵素及びタンパク質からのリン酸基の欠失は、それらの活性の調節のための共通機構である。リン酸塩が有する影響の大きさを考慮すると、そのホメオスタシスは、当然のことながら、高度に調節された過程である。
表A:
2 LS平均治療差及びp-値は、治療を固定効果とし、ベースラインを共変量とするANCOVAモデルによって求められる。
代謝性アシドーシスは、体が過剰な量の酸を産生するときに、及び/又は腎臓が体から十分な酸を除去していないときにCKD患者で生じる状態である。抑制されなければ、代謝性アシドーシスは酸血症を引き起こし、その場合、血液のpHは、体による水素の産生増加及び/又は体による腎臓での重炭酸塩(HCO3-)形成不能が原因で、7.35未満に下がる。CKD患者における代謝性アシドーシスの結果は、昏睡及び死を含め、重大であり得る。したがって、CKD患者が、その血流中の重炭酸塩の正常なレベルを維持することは重要である。非CKD患者について、血清重炭酸塩の一般的な基準は、それぞれ、22mEq/L〜28mEq/L、又は22mmol/L〜28mmol/Lの範囲である。しかしながら、CKD患者では、腎臓が重炭酸塩を産生するその能力を失うので、血清重炭酸塩濃度は大きく低下し得る。
CKD患者は、全身鉄状態のマーカーの低下又は不足を示し得る。これは、CKD患者が、適切な鉄レベルを維持するための十分な鉄をその体内に貯蔵していない可能性があることを意味する。先進工業国で暮らしている、栄養状態の良好な大部分の非CKDの人々は、約4〜5グラムの鉄をその体内に貯蔵している。この鉄のうちの約2.5gは、血液を通じて酸素を運ぶヘモグロビンに含まれる。残りの約1.5〜2.5グラムの鉄の大部分は、全ての細胞に存在する鉄結合複合体に含まれるが、これは、骨髄並びに肝臓及び脾臓などの臓器に、より高度に濃縮されている。鉄の肝貯蔵は、非CKDの体における鉄の主な生理的予備力である。体の全鉄含有量のうち、約400mgが、酸素貯蔵(ミオグロビン)又はエネルギーを生産するレドックス反応を行うこと(シトクロムタンパク質)などの細胞過程に鉄を使用するタンパク質に利用される。貯蔵鉄に加えて、通常、約3〜4mgの少量の鉄が、トランスフェリンと呼ばれるタンパク質に結合した血液血漿を通じて循環する。その毒性のために、遊離の可溶性第一鉄(鉄(II)又はFe2+)は、通常、体内では低濃度で維持される。
フェリチンの肝貯蔵は、体内の貯蔵鉄の主な供給源である。フェリチンは、鉄を貯蔵し、それを制御された形で放出する細胞内タンパク質である。医学的に、血液試料中及び/又は肝組織の試料中に存在するフェリチンの量は、肝臓に貯蔵される鉄の量を反映する(とはいえ、フェリチンは遍在性であり、肝臓に加えて、体内の多くの他の組織に見出すことができる)。フェリチンは、鉄を肝臓に無毒な形態で貯蔵し、それをそれが必要とされる部位に輸送する役割を果たす。非CKD患者では、基準範囲と呼ばれることもある正常フェリチン血液血清レベルは、通常、男性で30〜300ng/ml、女性で15〜200ng/mlである。しかしながら、CKD患者では、フェリチンによって結合され、肝臓に貯蔵されることができる鉄の量が減少している(これは、体が鉄を吸収及び貯蔵するその能力を失うために起こる)ので、血清フェリチンレベルは、通常、顕著に低下している。
表C:
2 LS平均治療差及びp-値は、治療を固定効果とし、ベースラインを共変量とするANCOVAモデルによって求められる。
貯蔵鉄に加えて、通常、約3〜4mgの少量の鉄が、トランスフェリンと呼ばれるタンパク質に結合した血液血漿を通じて循環する。したがって、血清鉄レベルは、タンパク質のトランスフェリンに結合している、血液中に循環している鉄の量によって表すことができる。トランスフェリンは、1個又は2個の第二鉄(鉄(III)又はFe3+)イオンに結合することができる、肝臓によって産生される糖タンパク質である。これは、最も一般的かつ動的な血液中の鉄の担体であり、したがって、全身で使用するための貯蔵鉄を輸送する身体能力の必須構成要素である。トランスフェリン飽和度(又はTSAT)は、百分率として測定され、血清鉄と全鉄の結合能の比に100を乗じたものとして計算される。この値は、鉄に結合することができるトランスフェリンの総量に対して、どのくらいの血清鉄が実際に結合しているかを臨床医に知らせる。例えば、35%のTSAT値は、血液試料中のトランスフェリンの利用可能な鉄結合部位の35%が鉄によって占められていることを意味する。非CKD患者では、典型的なTSAT値は、男性で約15〜50%、女性で12〜45%である。しかしながら、CKD患者では、トランスフェリンによって結合されることができる鉄の量が減少している(これは、体が鉄を吸収及び貯蔵するその能力を失うために起こる)ので、TSAT値は、通常、顕著に低下している。
表D:
2 LS平均治療差及びp-値は、治療を固定効果とし、ベースラインを共変量とするANCOVAモデルによって求められる。
充填細胞体積又は赤血球体積率とも呼ばれるヘマトクリット値は、血液中の赤血球の体積百分率である。非CKD患者について、ヘマトクリット値は、通常、男性で血液体積の約45%、女性で血液体積の約40%である。しかしながら、CKD患者では、ヘマトクリット値は、鉄吸収の不足及び/又は鉄貯蔵能の不足が原因で、顕著に減少していることが多い。
平均赤血球ヘモグロビン濃度又はMCHCとも呼ばれるヘモグロビン濃度は、所与の体積の充填赤血球中のヘモグロビンタンパク質の濃度の尺度である。これは、通常、ヘモグロビンタンパク質の総量をヘマトクリット値で除することにより計算される。ヘモグロビン濃度を、質量又は重量分率として測定し、百分率(%)として示すこともできる。しかしながら、血液血漿中の1g/mlの赤血球密度及びごくわずかなヘモグロビン損失を仮定すると、数字上、ヘモグロビン濃度の質量又はモル濃度測定値と質量又は重量分率(%)は、同一である。非CKD患者について、ヘモグロビン濃度の典型的な質量又はモル濃度測定値は、それぞれ、32g/dl〜36g/dl、又は4.9mmol/L〜5.5mmol/Lの範囲である。しかしながら、CKD患者では、体が鉄を吸収及び貯蔵するその能力を失うので、ヘモグロビン濃度は大きく低下し得る。
表E:
2 LS平均治療差及びp-値は、治療を固定効果とし、ベースラインを共変量とするANCOVAモデルによって求められる。
全鉄結合能(TIBC)は、鉄をタンパク質トランスフェリンと結合させる血液の能力の尺度である。TIBCは、通常、血液試料を採取し、該試料が担持することができる鉄の最大量を測定することにより測定される。したがって、TIBCは、血液中で鉄を輸送するタンパク質であるトランスフェリンを間接的に測定するものである。非CKD患者について、TIBCの典型的な質量又はモル濃度測定値は、それぞれ、250〜370μg/dL又は45〜66μmol/Lの範囲にある。しかしながら、CKD患者では、体が、ヘモグロビンを産生するよう、鉄を赤血球前駆細胞に送達するために、より多くのトランスフェリンを産生しなければならないので、TIBCは、通常、これらのレベルを上回って増加している。
CKD患者は、鉄枯渇及び貧血などの他の健康問題を引き起こし得る鉄吸収の低下又は不足に苦しむことがある。ヒトの場合、食品又は栄養補助食品から吸収される鉄の大部分は、小腸で、特に、十二指腸内膜に存在する特殊な腸細胞によって、十二指腸で吸収される。これらの細胞は、該細胞が鉄を腸管腔から体内に移動させるのを可能にする特殊な輸送体分子を有する。吸収されるためには、食事性鉄は、ヘムなどのタンパク質の一部として存在しなければならないか、又はそれは、第一鉄(鉄(II)又はFe2+)形態でなければならない。腸細胞は、第二鉄(鉄(III)又はFe3+)を第一鉄に還元する第二鉄レダクターゼ酵素Dcytbを発現する。二価金属輸送体タンパク質は、その後、腸細胞の細胞膜を越えて、細胞内に鉄を輸送する。
上記のように、先進工業国で暮らしている、栄養状態の良好な大部分の非CKDの人々は、約4〜5グラムの鉄を、何らかの方法で(例えば、循環鉄又は貯蔵鉄又はその両方として)、その体内に貯蔵している。この量の減少は、鉄欠乏を表し、これは、CKD患者によく見られる。鉄欠乏の症状は、該状態が鉄欠乏性貧血に進行する前に、CKD患者で生じ得る。鉄欠乏の症状としては、例えば、とりわけ、疲労、目眩、蒼白、脱毛、興奮、衰弱、異食症、脆い又は亀裂のある爪、プランマー・ヴィンソン症候群(舌、咽頭、及び食道を覆う粘膜の有痛性萎縮)、免疫機能障害、氷食症、並びにレストレスレッグ症候群を挙げることができる。
CKD患者は、鉄欠乏のリスクがあり得るか、又は鉄欠乏を罹患し得る。鉄欠乏症又は低鉄血症とも呼ばれる鉄欠乏は、よくあるタイプの栄養欠乏であり、体が腸管腔から鉄を吸収し、及び/又は長期使用のために鉄を貯蔵するその能力を失うために、CKD患者で起こり得る。体内の鉄の損失又は減少が、例えば、食事からの十分な鉄の摂取によって補われない場合、鉄欠乏が時間経過とともに発症し得る。鉄欠乏の状態が直されないままでいると、それは、鉄欠乏性貧血へと至り得る。したがって、治療されない、長期の鉄欠乏の直接的な結果は、鉄欠乏性貧血、場合によっては、貧血であり得る。
上で示された、CKD患者における鉄欠乏性貧血を制御する手段に加えて、CKD患者、特に、ESRD患者は、貧血を制御するために、1以上の赤血球生成刺激剤(ESA)を服用することもできる。ESAは、体が赤血球を産生するのを助けることによって作用する。これらの赤血球は、その後、骨髄から血流中に放出され、そこで血液鉄レベルの維持を助ける。
いくつかの実施態様において、本開示は、CKD患者において鉄吸収を増加させるのに有効な量のクエン酸第二鉄を含む経口鉄補給剤を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、CKD患者において鉄貯蔵を維持するのに有効な量のクエン酸第二鉄を含む経口鉄補給剤を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、CKD患者において1以上の鉄貯蔵パラメータを改善するのに有効な量のクエン酸第二鉄を含む経口鉄補給剤を提供する。いくつかの実施態様において、該1以上の鉄貯蔵パラメータは、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度(Hb)、全鉄結合能(TIBC)、トランスフェリン飽和度(TSAT)、血清鉄レベル、肝臓鉄レベル、脾臓鉄レベル、及び血清フェリチンレベルから選択される。いくつかの実施態様において、本開示は、CKD患者において鉄欠乏を治療するのに有効な量のクエン酸第二鉄を含む経口鉄補給剤を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、CKD患者において貧血を治療するのに有効な量のクエン酸第二鉄を含む経口鉄補給剤を提供する。
様々な態様において、本開示は、CKD患者において、血清リンレベルを低下させ及び/もしくは制御し、血清重炭酸塩レベルを増加させ、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し(例えば、血清フェリチンレベルを増加させ、トランスフェリン飽和度(TSAT)を増加させ、ヘモグロビン濃度を増加させ)、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、鉄欠乏を治療し、貧血を治療し、IV鉄の必要性を低下させ、並びに/又は赤血球生成刺激剤(ESA) の必要性を低下させるためのクエン酸第二鉄の使用に関する。様々な態様において、本開示は、CKD患者において、血清リンレベルを低下させ及び/もしくは制御し、血清重炭酸塩レベルを増加させ、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し(例えば、血清フェリチンレベルを増加させ、トランスフェリン飽和度(TSAT)を増加させ、ヘモグロビン濃度を増加させ)、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、鉄欠乏を治療し、貧血を治療し、IV鉄の必要性を低下させ、並びに/又は赤血球生成刺激剤(ESA)の必要性を低下させるためのクエン酸第二鉄及び医薬として許容し得る結合剤を含む医薬組成物の使用に関する。
表1.様々な形態のクエン酸第二鉄のBET活性表面積
表2. BET活性表面積
2 PCT公開WO 2011/011541号の実施例10から引用。
3 PCT公開WO 2011/011541号の実施例11から引用。
4 PCT公開WO 2011/011541号の実施例11から引用。
5 PCT公開WO 2011/011541号の実施例11から引用。
表3. BET活性表面積
表4:クエン酸第二鉄含量
表5.溶出試験データ
本開示によって提供されるクエン酸第二鉄の製剤の例示的な製造方法は、米国特許第7,767,851号、第8,093,423号、第8,299,298号、及び第8,338,642号、並びにPCT公開WO 2004/074444号、WO 2007/022435号、WO 2007/089571号、WO 2007/089577号、及びWO 2011/011541号に開示されている。
本明細書に開示されるクエン酸第二鉄は、ヒト用医薬品で有利に使用することができる。本明細書に開示されるように、本明細書に開示されるクエン酸第二鉄は、CKD患者において、血清リンレベルを低下させ及び/もしくは制御し、血清重炭酸塩レベルを増加させ、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し(例えば、血清フェリチンレベルを増加させ、トランスフェリン飽和度(TSAT)を増加させ、ヘモグロビン濃度を増加させ)、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、鉄欠乏を治療し、貧血を治療し、IV鉄の必要性を低下させ、並びに/又は赤血球生成刺激剤(ESA)の必要性を低下させるのに有用である。本明細書に開示されるクエン酸第二鉄は、鉄補給剤として有利に使用することもできる。様々な態様において、本明細書に開示されるクエン酸第二鉄は、経口投与することができる。いくつかの実施態様において、該クエン酸第二鉄は、経口剤形で投与される。いくつかの実施態様において、該クエン酸第二鉄は、経口錠剤剤形で投与される。いくつかの実施態様において、該錠剤は、カプレットの形態である。
本明細書に開示されるのは、本明細書に開示されるクエン酸第二鉄製剤及び結合剤を含むクエン酸第二鉄含有医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、CKD患者に鉄補給剤として提供することができる。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、CKD患者に、リン酸塩結合剤として、及び/又はCKD患者において血清リンレベルを低下させ及び/もしくは制御し、血清重炭酸塩レベルを増加させ、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し(例えば、血清フェリチンレベルを増加させ、トランスフェリン飽和度(TSAT)を増加させ、ヘモグロビン濃度を増加させ)、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、鉄欠乏を治療し、貧血を治療し、IV鉄の必要性を低下させ、並びに/又は赤血球生成刺激剤(ESA)の必要性を低下させるために提供することができる。様々な実施態様において、該医薬組成物は、特定の溶出、錠剤化、及び/又は崩壊基準を満たす。様々な態様において、該医薬組成物は、活性成分としてのクエン酸第二鉄と、結合剤とを含むことができる。該医薬組成物は、滑沢剤及び/又は崩壊剤(これは、いくつかの実施態様において、結合剤と同じであり得る)も含むことができる。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、経口錠剤剤形である。
一態様において、該医薬組成物は、クエン酸第二鉄及び結合剤を含む錠剤である。本明細書で使用されるように、「錠剤」は、例えば、打錠機を用いた、圧縮力により製造される材料である。他の実施態様において、錠剤は、クエン酸第二鉄、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤を含むことができる。いくつかの実施態様において、単一の錠剤は、210mg用量の第二鉄を有する1グラムのクエン酸第二鉄を含む。いくつかの実施態様において、錠剤を用いて、CKD患者において、血清リンレベルを低下させ及び/もしくは制御し、血清重炭酸塩レベルを増加させ、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し(例えば、血清フェリチンレベルを増加させ、トランスフェリン飽和度(TSAT)を増加させ、ヘモグロビン濃度を増加させ)、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、鉄欠乏を治療し、貧血を治療し、IV鉄の必要性を低下させ、並びに/又は赤血球生成刺激剤(ESA)の必要性を低下させることができる。いくつかの実施態様において、錠剤をCKD患者に経口鉄補給剤として投与することができる。
表8:
*-精製水は除去される
表9は、本開示の一実施態様によるクエン酸第二鉄錠剤及び/又は経口鉄補給剤用の製剤を提供する:
表9:
表10:
表11は、本開示の一実施態様によるクエン酸第二鉄錠剤及び/又は経口鉄補給剤用の製剤を提供する:
表11:
本明細書に開示される錠剤及び/又は経口鉄補給剤は、多くの用量のクエン酸第二鉄を収容するように作製することができる。個々の錠剤及び/又は経口鉄補給剤の重量は、製造されるべき最終投薬量;例えば、1錠当たり125mg、250mg、500mg、667mg、750mg、及び1,000mgのクエン酸第二鉄によって決まり得る。様々な態様において、該クエン酸第二鉄は、約210mgの第二鉄を含有する1グラムのクエン酸第二鉄を含む錠剤剤形で提供される。投与される錠剤及び/又は経口鉄補給剤の数は、投与されるべきクエン酸第二鉄の所望の量に適合するように調整することができる。例えば、CKD患者が、単回投与で毎日4グラムのクエン酸第二鉄を服用するように指示される場合、該CKD患者は、各々1グラムのクエン酸第二鉄を含む4つの錠剤及び/又は経口鉄補給剤を服用してもよいし、又は各々500mgのクエン酸第二鉄を含む8つの錠剤及び/又は経口鉄補給剤を服用してもよい。
以下の実施例は、本明細書に開示されるクエン酸第二鉄の使用を詳細に記載するものである。材料と方法の両方に対する多くの修正が、本開示の範囲を逸脱することなく行われ得ることが当業者には明らかであろう。
(透析を受けている末期腎臓病(ESRD)患者におけるリン酸塩結合剤としてのクエン酸第二鉄の3期の58週間試験)
この試験の第一の目的は、次の通りであった:
1.血液透析又は腹膜透析のいずれかを受けている末期腎臓病患者における最大12(12)カプレット/日のKRX-0502(クエン酸第二鉄)の52週間にわたる長期安全性を決定すること
2. 4週間の無作為化非盲検プラセボ対照有効性評価期間におけるKRX-0502(クエン酸第二鉄)の有効性を決定すること。
以前の臨床試験により、クエン酸第二鉄が、週3回の血液透析を受けているESRD患者において、血清リンレベルを低下させることができることが示された。これらの試験では、最大約12g/日のクエン酸第二鉄が4週間使用された。
本試験は、3期の多施設安全性及び有効性臨床試験であった。第一の期間は、2週間の休薬(休薬期間)であり、第二の期間は、52週間の無作為化非盲検実薬対照安全性評価(安全性評価期間)であり、第三の期間は、安全性評価期間中、クエン酸第二鉄による治療に無作為に割り付けられた患者のみでの4週間の無作為化非盲検プラセボ対照有効性評価(有効性評価期間)であった。
患者を、最大約2週間、その時点のリン酸塩結合剤から休薬させた。休薬期間中、≧6.0mg/dLの血清リンを達成する患者のみを安全性評価期間に移した。休薬中、≧6.0mg/dLの血清リンを達成しなかった患者をスクリーニング不適格者とした。
休薬後、患者を、PI及び/又は患者の判断により、クエン酸第二鉄群、又は酢酸カルシウム、炭酸セベラマー、もしくは酢酸カルシウムと炭酸セベラマーの任意の組合せのいずれかの実薬対照群のどちらかに、2:1で無作為に割り付けた。クエン酸第二鉄と実薬対照薬はどちらも、スポンサーによって提供された。患者は、52週間にわたる安全性評価のための無作為化割当てに従った。患者が、少なくとも2回連続受診して、12カプレット/日のクエン酸第二鉄又は12ピル/日の酢酸カルシウム及び/もしくは炭酸セベラマーを80%以上順守し、かつ>8.0mg/dLの血清リンを有していた場合、該患者を治療不適格者とみなし、治験薬を中止したが、引き続き、全ての試験診察を完了した。クエン酸第二鉄又は実薬対照薬を中止し、患者をその担当の腎臓専門医のケアに戻したが、引き続き、全ての試験診察及び転帰について追跡調査した。
安全性評価期間の後、クエン酸第二鉄による治療に無作為に割り付けられた患者は、4週間の無作為化非盲検プラセボ対照有効性評価期間に入った。有効性評価期間に入った患者を、クエン酸第二鉄又はプラセボによる治療に、1:1で再び無作為に割り付けた。
試験期間は、約18〜24カ月とし、約6〜8カ月を、患者スクリーニング、休薬期間、及び無作為化に割り当て、12カ月を安全性評価期間に割り当て、1(1)カ月を有効性評価期間に割り当てた。
スクリーニング診察(0回目の診察)前に少なくとも3カ月、週3回の血液透析を受けているか、又は腹膜透析を受けているESRD患者であって、その時点で、≧3かつ<18ピル/日の酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ランタン、及び/又はセベラマー(炭酸塩もしくは塩酸塩もしくはセベラマー錠と同等のセベラマー粉末)、或いはリン酸塩結合剤として働く任意の他の薬剤、或いはこれらの薬剤の任意の組合せを服用している者に登録の資格があった。米国に約20〜40施設及びイスラエルに約5〜10施設あると予想された。最大で約775人の患者をスクリーニングし、約350人の患者をクエン酸第二鉄群又は実薬対照群に無作為に割り付けた。約25〜50カ所の各施設は、約35人以下の患者を割り付けるよう求められた。
・男性、又は非妊娠、非授乳期の女性
・18歳以上
・スクリーニング診察(0回目の診察)前の少なくとも直近3カ月間、週3回の血液透析を受けているか、又は腹膜透析を受けている
・スクリーニング診察(0回目の診察)時に、≧2.5mg/dLかつ<8.0mg/dLの血清リンレベル
・休薬期間(2回目又は3回目の診察)中、≧6.0mg/dLの血清リン
・スクリーニング診察(0回目の診察)時に患者によって報告される、3〜18ピル/日の酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ランタン、及び/又はセベラマー(炭酸塩もしくは塩酸塩もしくは同等のセベラマー粉末)、或いはリン酸塩結合剤として働く任意の他の薬剤、或いはこれらの薬剤の任意の組合せの服用
・スクリーニング診察(0回目の診察)時に、<1000マイクログラム/Lの血清フェリチン及び<50%のTSAT
・その時点のリン酸塩結合剤を中断し、クエン酸第二鉄又は実薬対照群に無作為に割り付けられることを受け入れること
・インフォームドコンセントを受け入れ、それを与えることができること
・1年以上の平均余命
・スクリーニング診察(0回目の診察)前6カ月以内の副甲状腺摘出
・活動症候性胃腸出血又は炎症性腸疾患
・スクリーニング診察(0回目の診察)前3カ月以内の(透析部でルーチンに行われる)3カ月に1回の検査の全てにおいて報告される≧10.0mg/dLの血清リンレベル
・最近5年以内の悪性腫瘍歴(CCCが承認すれば、治療済みの子宮頸癌又は非黒色腫皮膚癌は許可される場合がある)
・経口鉄療法の絶対的必要性
・ビタミンC(マルチビタミン[Nephrocaps、Renaphroなど]も認められる)の絶対的必要性
・食事と一緒のカルシウム、マグネシウム、又はアルミニウム含有薬物の絶対的必要性
・経口鉄含有製品への不耐性
・経口投与される酢酸カルシウム及び炭酸セベラマーへの不耐性
KRX-0502(クエン酸第二鉄)は、本研究で検討中の薬物であった。該薬物は、カプレットとして投与され、各々のカプレットは、約210mgの第二鉄を含有する1グラム(1,000mg)のクエン酸第二鉄を含んでいた。
血清リンの標的目標値は、3.5〜5.5mg/dLであった。
血液透析を受けている患者については、血液試料を、可能であれば、その週の第二又は第三の透析期間の透析前に取得した。月曜日、水曜日、又は金曜日に透析される血液透析を受けている患者については、全ての血液試料を、可能であれば、水曜日又は金曜日の透析前に採取した。火曜日、木曜日、又は土曜日に透析される患者については、全ての血液試料を、可能であれば、木曜日又は土曜日の透析前に採取した。イスラエルでは、これらの収集方法は、施設によって異なることが許された。試験関連分析用に各患者から収集される血液の総量は、1回の診察につき約15mlであった。
別途明記されない限り、全ての仮説を0.05の両側有意水準で検定し、95%信頼区間を両側とした。全ての解析を、SASバージョン9を用いて実施した。
ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第52週におけるベースラインからのフェリチンの変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。感度解析を、MMRM法を用いて実施する。
ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第52週におけるベースラインからのTSATの変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。感受性解析を、MMRM法を用いて実施する。
無作為化から第52週までの累積的IV鉄摂取を治療群間で比較する。この変数を、ANCOVA法を用いて、主要有効性変数として同様に解析する。全ての上記の比較についての治療差の両側95%信頼区間を提示する。
無作為化から第52週まで投与される累積的EPO(ESA)を治療群間で比較する。この変数を、ANCOVA法を用いて、主要有効性変数として同様に解析する。全ての上記の比較についての治療差の両側95%信頼区間を提示する。
1.第12週、第24週、第36週、第48週、第52週、及び第56週でリン目標値(≦5.5mg/dL)を達成する患者のパーセンテージ-これらの変数をχ二乗検定で解析する。パーセンテージでの治療間差を推定し、該差の両側95%信頼区間を、連続性補正なしで正規近似を用いて算出する。
2. 4週間の有効性評価期間中、治験薬を服用し続けている患者についての、第56週でリン目標値(≦5.5mg/dL)を達成する患者のパーセンテージ-これらの変数をχ二乗検定で解析する。パーセンテージでの治療間差を推定し、該差の両側95%信頼区間を、連続性補正なしで正規近似を用いて算出する。
3. 4週間の有効性評価期間中の任意の時点で≧9.0mg/dLの血清リンを得る患者のパーセンテージ-これらの変数をχ二乗検定で解析する。パーセンテージでの治療間差を推定し、該差の両側95%信頼区間を、連続性補正なしで正規近似を用いて算出する。
1.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第24週、第36週、第48週、及び第52週における血清リン濃度の変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
1.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第24週、第36週、第48週、及び第52週における血清カルシウム濃度の変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
2.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第24週、第36週、及び第48週におけるフェリチン及びTSATの変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
3.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第24週、第36週、第48週、及び第52週における血清鉄及びTIBC変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
4.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第24週、第36週、第48週、及び第52週におけるCa×Pの積の変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
5.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第36週、第52週、及び第56週におけるiPTHの変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
6.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第36週、及び第52週における血清25-ジヒドロキシ-ビタミンD3、ビタミンA、ビタミンB-12、ビタミンE、ビタミンK、及び葉酸の変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
7.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第36週、及び第52週における血清重炭酸塩濃度の変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
8.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第24週、第36週、第48週、及び第52週におけるIV鉄摂取の変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
9.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第24週、第36週、第48週、及び第52週における投与されるEPO(ESA)の使用の変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
10.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第24週、第36週、第48週、及び第52週におけるビタミンD補給剤(及びその類似体)並びにSensipar(シナカルセト)の使用の変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
11.ベースライン(4回目の診察)と比較したときの第12週、第36週、及び第52週におけるLDL、HDL、及びトリグリセリドの変化。この変数を、LOCF法を用いて解析する。ANCOVAを利用する。本モデルは、治療(固定効果)及びベースライン(共変量)を含む。
治療割当て別の有害事象、同時に行われる投薬使用、身体検査、及び連続血液を記録し、これらをモニタリングすることにより、安全性を評価した。有害事象の割合を、全体として、並びに治療割当て別の臓器系の種類、好ましい期間、重症度、及び治験薬との疑わしい関係別にまとめた。AEを、治療割り当て別の休薬期間、安全性評価期間、及び有効性評価期間について個別にまとめた。ベースラインからの検査パラメータの経時的変化を治療割当て別にまとめた。
約434人の患者を、安全性評価期間中に治療される、クエン酸第二鉄(約288人の患者)又は実薬対照(約146人の患者)のどちらかに、2:1の比で無作為に割り付けた。この試料サイズは、治療差が1.2であり、共通の標準偏差が2であると仮定すると、5%有意水準でクエン酸第二鉄とプラセボの治療差を検出する少なくとも90%の検出力を提供した。
単剤としてのクエン酸第二鉄と炭酸セベラマーの間の第12週における研究ベースラインからの血清リン、リン×カルシウムの積、及び血清カルシウム変化の治療差(ANCOVA法)、全解析集団のまとめを表12に示す:
表12:
治療間の差は、LS平均(KRX-0502)−LS平均(対照)として算出される。関心対象のパラメータのベースライン観測とベースライン後観測の両方を有する対象のみが含まれた。
表13:
治療間の差は、LS平均(KRX-0502)−LS平均(対照)として算出される。関心対象のパラメータのベースライン観測とベースライン後観測の両方を有する対象のみが含まれた。
表14:
治療間の差は、LS平均(KRX-0502)−LS平均(プラセボ)として算出される。関心対象のパラメータのベースライン観測とベースライン後観測の両方を有する対象のみが含まれた。
表15:
治療間の差は、LS平均(KRX-0502)−LS平均(対照)として算出される。関心対象のパラメータのベースライン観測とベースライン後観測の両方を有する対象のみが含まれた。
表16:
治療間の差は、LS平均(KRX-0502)−LS平均(対照)として算出される。関心対象のパラメータのベースライン観測とベースライン後観測の両方を有する対象のみが含まれた。
表17:
治療間の差は、LS平均(KRX-0502)−LS平均(対照)として算出される。関心対象のパラメータのベースライン観測とベースライン後観測の両方を有する対象のみが含まれた。
表18:
治療間の差は、LS平均(KRX-0502)−LS平均(対照)として算出される。関心対象のパラメータのベースライン観測とベースライン後観測の両方を有する対象のみが含まれた。
表19:
注記:[2]第52週までの累積IV鉄摂取に基づく平均1日IV鉄摂取は、全累積IV鉄摂取を、治験薬を服用した全日数で除したものとして算出される。
注記:[3]重複用量を取り扱うための方法1は、以下の通りである:重複用量は、安全性評価期間で治験薬を服用している期間中の用量のみを含むよう、日数に基づいて配分される。
注記:[4] ANCOVAの基本前提が満たされない場合、ウィルコクソン順位和検定を用いてp-値を算出し、CI及びLS平均を削除する。
表20:
注記:[2]第52週までの累積EPO(ESA)摂取に基づく平均1日IV鉄摂取は、全累積EPO(ESA)摂取を、治験薬を服用した全日数で除したものとして算出される。
注記:[3]重複用量を取り扱うための方法1は、以下の通りである:重複用量は、安全性評価期間で治験薬を服用している期間中の用量のみを含むよう、日数に基づいて配分される。
注記:[4] ANCOVAの基本前提が満たされない場合、ウィルコクソン順位和検定を用いてp-値を算出し、CI及びLS平均を削除する。
透析を受けていないステージIII〜Vの慢性腎臓病を有する貧血の対象での血清リン及び鉄欠乏の管理におけるKRX-0502(クエン酸第二鉄)の研究
本試験は、スクリーニング期間、2週間の休薬期間、及び12週間の治療期間からなる3期の臨床試験である。対象に登録の資格があると決定した後、該対象を、KRX-0502(クエン酸第二鉄)又はプラセボのどちらかに無作為に割り付ける。該対象を、KRX-0502(クエン酸第二鉄)又はプラセボのどちらかに、1:1の比で無作為に割り付ける。
1.男性、及び非妊娠、非授乳期の女性;
2.18歳を超える;
3.血清リンを制御するための低リン酸食に失敗し、かつ:(i)その血清リンを管理するためにリン酸塩結合剤をその時点で服用しており、スクリーニング時に>2.5mg/dLかつ<6.0mg/dLの血清リンを有するか、又は(ii)リン酸塩結合剤を服用しておらず、スクリーニング時に、≧4.5mg/dLかつ<6.0mg/dLの血清リンレベルを有する、透析を受けていないステージIII〜VのCKD対象;
4.貧血歴の報告がある;
5.<200ng/mLの血清フェリチン及び20%のTSAT;
6.>9.5g/dLかつ<11.5g/dLのヘモグロビン;
7.<60ml/分の糸球体濾過量(GFR);
8.リン酸塩結合剤をその時点で服用している場合、その時点のリン酸塩結合剤を中断し、休薬期間に入り、KRX-0502(クエン酸第二鉄)又はプラセボのどちらかに無作為に割り付けられることを受け入れること;並びに
9.インフォームドコンセントを受け入れ、それを与えることができること。
1.スクリーニング診察(0回目の診察)前6カ月以内の副甲状腺摘出;
2.スクリーニング診察(0回目の診察)前3カ月以内の症候性胃腸出血、及び炎症性腸疾患;
3.透析を受けている;
4.無作為化(4回目の診察、第0週)前60日以内にIV鉄が投与された;
5.無作為化(4回目の診察、第0週)前60日以内の輸血;
6.無作為化(4回目の診察、第0週)前3(3)カ月以内に腎臓移植又は透析の開始が予想される;
7.鉄欠乏以外の貧血の原因;
8.>1000pg/mlの血清副甲状腺ホルモン;
9.複数の薬物に対するアレルギー歴;
10.過去5年以内の悪性腫瘍歴(承認されれば、治療済みの子宮頸癌又は皮膚癌は許可される場合がある);
11.経口クエン酸第二鉄に対する過去の不耐性;
12.経口鉄療法の絶対的必要性;
13.ビタミンCの絶対的必要性;しかし、マルチビタミン(すなわち、Centrum、Nephrocaps、Renaphroなど)は認められる;
14.食事と一緒のカルシウム、マグネシウム、又はアルミニウム含有薬物の絶対的必要性;
15.研究プロトコルに従う対象の能力を妨げる精神障害;
16.研究中に手術又は入院の予定がある(予定された外来内視鏡下手術(outpatient access surgery)は認められる);
17.対象が研究を終えられないもしくは終えられそうにない状態にするか、又は研究への最適な参加を妨げ、もしくは対象に重大なリスクをもたらす任意の他の医学的状態;
18.無作為化(4回目の診察、第O週)から30日以内に何らかの治験薬を受けたこと;並びに
19.研究員と協力することできないこと、又はノンコンプライアンス歴。
KRX-0502(クエン酸第二鉄)を、約210mgの第二鉄を含有するクエン酸第二鉄の1グラムカプレットとして、クエン酸第二鉄に無作為に割り付けられた対象に供給する。
1.血清リンが目標値(3.0〜4.0mg/dL)に達している場合、用量を調整する必要はない。
2.血清リンが<3.0mg/dLである場合、KRX-0502(クエン酸第二鉄)又はプラセボの用量を1日に1カプレット減らし、対象の血清リンを7日以内に再検査する。
3.血清リンが>4.0mg/dLである場合、KRX-0502(クエン酸第二鉄)又はプラセボの用量を1日に1カプレット増やし、対象の血清リンを7日以内に再検査する。
ベースラインから12週間後の治療の終わりまでの血清リン、フェリチン、及びTSATレベルの変化を一次エンドポイントとする。
最大で約200人の対象をスクリーニングして、約140人の対象を無作為に割り付ける。有資格対象を、KRX-0502(クエン酸第二鉄)又はプラセボのどちらかに、1:1の比で無作為に割り付ける。治療群当たり約70人の対象が割り付けられる。2週間の休薬期間及び12週間の治療期間における脱落率は約20%であり、したがって、約110人の対象が治験薬(KRX-0502(クエン酸第二鉄)又はプラセボ)による12週間の治療を完了する。約55人の対象が治験薬(KRX-0502(クエン酸第二鉄)又はプラセボ)による12週間の治療を完了することになっている。
Claims (43)
- 210mg〜2,520mgの範囲の第二鉄の用量での慢性腎臓病(CKD)患者への経口投与によって血清リンを低下させる方法において使用するためのクエン酸第二鉄であって、2.00〜2.50mg/dlの該CKD患者における血清リンの平均低下をもたらす、前記クエン酸第二鉄。
- 前記クエン酸第二鉄が:
12週間にわたって投与したとき、1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、及び2.10mg/dlから選択される前記CKD患者における血清リンの平均低下;又は
24週間にわたって投与したとき、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、及び2.25mg/dlから選択される前記CKD患者における血清リンの平均低下;又は
36週間にわたって投与したとき、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、及び2.20mg/dlから選択される前記CKD患者における血清リンの平均低下;
48週間にわたって投与したとき、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、及び2.15mg/dlから選択される前記CKD患者における血清リンの平均低下;又は
52週間にわたって投与したとき、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29、及び2.30mg/dlから選択される前記CKD患者における血清リンの平均低下;
をもたらす、請求項1記載の方法。 - 210mg〜2,520mgの範囲の第二鉄の用量での慢性腎臓病(CKD)患者への経口投与によって血清重炭酸塩を増加させる方法において使用するためのクエン酸第二鉄であって、0.1〜1.0mEq/Lの該CKD患者における血清重炭酸塩の増加をもたらす、前記クエン酸第二鉄。
- 少なくとも52週間にわたって投与したとき、0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、及び0.80mEq/Lから選択される該CKD患者における血清重炭酸塩濃度の平均増加をもたらす、請求項3記載のクエン酸第二鉄。
- 1g〜18gの範囲の量での慢性腎臓病(CKD)患者への経口投与によって鉄吸収を増加させる方法において使用するためのクエン酸第二鉄であって、該CKD患者における鉄吸収の増加をもたらす、前記クエン酸第二鉄。
- 1g〜18gの範囲の量での慢性腎臓病(CKD)患者への経口投与によって鉄貯蔵を維持する方法において使用するためのクエン酸第二鉄であって、該CKD患者における鉄貯蔵の維持をもたらす、前記クエン酸第二鉄。
- 1g〜18gの範囲の量での慢性腎臓病(CKD)患者への経口投与によって少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータを改善する方法において使用するためのクエン酸第二鉄であって、該CKD患者における少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータの改善をもたらす、前記クエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータが、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度、全鉄結合能、トランスフェリン飽和度、血清鉄レベル、肝臓鉄レベル、脾臓鉄レベル、血清フェリチンレベル、及びこれらの組合せから選択される、請求項7記載のクエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータがヘマトクリット値であり、及び改善することが、前記CKD患者の該ヘマトクリット値を増加させることを含む、請求項7又は8記載のクエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータがヘモグロビン濃度であり、及び改善することが、前記CKD患者において該ヘモグロビン濃度を増加させることを含む、請求項7又は8記載のクエン酸第二鉄。
- 210mg〜2,520mgの範囲の第二鉄の用量で投与され、及び0.3〜0.6g/dlの前記CKD患者におけるヘモグロビン濃度の平均増加をもたらす、請求項10記載のクエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータが全鉄結合能であり、及び改善することが、前記CKD患者において該全鉄結合能を減少させることを含む、請求項7又は8記載のクエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータがトランスフェリン飽和度(TSAT)であり、及び改善することが、前記CKD患者において該トランスフェリン飽和度を増加させることを含む、請求項7又は8記載のクエン酸第二鉄。
- 210mg〜2,520mgの範囲の第二鉄の用量で投与され、及び5〜10%の前記CKD患者におけるTSATの平均増加をもたらす、請求項13記載のクエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータが血清鉄レベルであり、及び改善することが、前記CKD患者において該血清鉄レベルを増加させることを含む、請求項7又は8記載のクエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータが肝臓鉄レベルであり、及び改善することが、前記CKD患者において該肝臓鉄レベルを増加させることを含む、請求項7又は8記載のクエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータが脾臓鉄レベルであり、及び改善することが、前記CKD患者において該脾臓鉄レベルを増加させることを含む、請求項7又は8記載のクエン酸第二鉄。
- 前記少なくとも1つの鉄貯蔵パラメータが血清フェリチンレベルであり、及び改善することが、前記CKD患者において該血清フェリチンレベルを増加させることを含む、請求項7又は8記載のクエン酸第二鉄。
- 210mg〜2,520mgの範囲の第二鉄の用量で投与され、100〜400ng/mlの前記CKD患者における血清フェリチンの平均増加をもたらす、請求項18記載のクエン酸第二鉄。
- 1g〜18gの範囲の量での慢性腎臓病(CKD)患者への経口投与によって鉄欠乏を治療する方法において使用するためのクエン酸第二鉄であって、該CKD患者における鉄欠乏の治療をもたらす、前記クエン酸第二鉄。
- 疲労、目眩、蒼白、脱毛、興奮、衰弱、異食症、脆い又は亀裂のある爪、プランマー・ヴィンソン症候群、免疫機能障害、氷食症、レストレスレッグ症候群、及びこれらの組合せから選択される少なくとも1つの鉄欠乏の症状を軽減する、請求項20記載のクエン酸第二鉄。
- 前記治療される鉄欠乏が貧血である、請求項20記載のクエン酸第二鉄。
- 11.0g/dl、11.5g/dl、12.0g/dl、及び13.0g/dlから選択されるレベル又はそれを上回る前記CKD患者におけるヘモグロビンレベルをもたらす、請求項22記載のクエン酸第二鉄。
- 6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L、及び8.1mmol/Lから選択されるレベル又はそれを上回る前記CKD患者におけるヘモグロビンレベルをもたらす、請求項22記載のクエン酸第二鉄。
- 前記慢性腎臓病患者が末期腎臓病(ESRD)患者である、請求項1〜24のいずれか一項記載のクエン酸第二鉄。
- 前記慢性腎臓病患者が非透析慢性腎臓病(ND-CKD)患者である、請求項1〜25のいずれか一項記載のクエン酸第二鉄。
- 27.99m2/g〜32.34m2/gのBET活性表面積を有する、請求項1〜26のいずれか一項記載のクエン酸第二鉄。
- 27.99m2/g、28.87m2/g、及び32.34m2/gから選択されるBET活性表面積を有する、請求項1〜27のいずれか一項記載のクエン酸第二鉄。
- 錠剤剤形で投与される、請求項1〜28のいずれか一項記載のクエン酸第二鉄。
- 前記錠剤剤形が1グラムの前記クエン酸第二鉄を含む、請求項29記載のクエン酸第二鉄。
- 210mg〜2,520mgの範囲の第二鉄の用量での末期腎臓病(ESRD)患者への経口投与によって経静脈(IV)鉄使用を低下させる方法において使用するためのクエン酸第二鉄であって、該ESRD患者にIV鉄を投与する必要性を40〜60%の範囲量で低下させる、前記クエン酸第二鉄。
- 少なくとも52週間にわたって投与したとき、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、及び60%から選択される前記ESRD患者の平均累積IV鉄摂取の平均低下をもたらす、請求項31記載のクエン酸第二鉄。
- 210mg〜2,520mgの範囲の第二鉄の用量での末期腎臓病(ESRD)患者への経口投与によって赤血球生成刺激剤(ESA)の使用を低下させる方法において使用するためのクエン酸第二鉄であって、該ESRD患者に1以上のESAを投与する必要性を20〜30%の範囲量で低下させる、前記クエン酸第二鉄。
- 少なくとも52週間にわたって投与したとき、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、及び30%から選択される前記患者のESA摂取中央値の減少をもたらす、請求項33記載のクエン酸第二鉄。
- 各々の剤形が210mgの第二鉄を含む1グラムの錠剤剤形で投与される、請求項31〜34のいずれか一項記載のクエン酸第二鉄。
- 前記ESRD患者に、1日当たり最大18の錠剤剤形が投与される、請求項35記載のクエン酸第二鉄。
- 前記ESRD患者に、1日当たり6つの錠剤剤形が投与される、請求項35記載のクエン酸第二鉄。
- 前記患者による食事又は間食の摂取後1時間以内に投与される、請求項31〜37のいずれか一項記載のクエン酸第二鉄。
- 前記ESRD患者が、前記クエン酸第二鉄の投与前に少なくとも3カ月間、週3回の血液透析で、又は腹膜透析で処置された、請求項31〜38のいずれか一項記載のクエン酸第二鉄。
- 慢性腎臓病患者において、鉄吸収を増加させ、鉄貯蔵を維持し、1以上の鉄貯蔵パラメータを改善し、鉄欠乏を治療し、又は貧血を治療するのに有効な量のクエン酸第二鉄を含む、経口鉄補給剤。
- 錠剤を含む、請求項40記載の経口鉄補給剤。
- 前記錠剤が少なくとも70重量%のクエン酸第二鉄を含む、請求項40又は41記載の経口鉄補給剤。
- 少なくとも約500mgのクエン酸第二鉄を含む、請求項40〜42のいずれか一項記載の経口鉄補給剤。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261662565P | 2012-06-21 | 2012-06-21 | |
US61/662,565 | 2012-06-21 | ||
US201361757229P | 2013-01-28 | 2013-01-28 | |
US61/757,229 | 2013-01-28 | ||
US201361800618P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US201361801050P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/801,050 | 2013-03-15 | ||
US61/800,618 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2013/047134 WO2013192565A2 (en) | 2012-06-21 | 2013-06-21 | Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018075243A Division JP2018138562A (ja) | 2012-06-21 | 2018-04-10 | 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015535209A true JP2015535209A (ja) | 2015-12-10 |
JP2015535209A5 JP2015535209A5 (ja) | 2016-08-12 |
Family
ID=49769729
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015518623A Pending JP2015535209A (ja) | 2012-06-21 | 2013-06-21 | 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
JP2018075243A Pending JP2018138562A (ja) | 2012-06-21 | 2018-04-10 | 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
JP2020029756A Pending JP2020100638A (ja) | 2012-06-21 | 2020-02-25 | 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
JP2022019167A Pending JP2022070945A (ja) | 2012-06-21 | 2022-02-10 | 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018075243A Pending JP2018138562A (ja) | 2012-06-21 | 2018-04-10 | 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
JP2020029756A Pending JP2020100638A (ja) | 2012-06-21 | 2020-02-25 | 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
JP2022019167A Pending JP2022070945A (ja) | 2012-06-21 | 2022-02-10 | 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20130345303A1 (ja) |
EP (3) | EP4335436A3 (ja) |
JP (4) | JP2015535209A (ja) |
KR (2) | KR20200103855A (ja) |
CN (2) | CN104884055A (ja) |
AU (2) | AU2013278000A1 (ja) |
BR (1) | BR112014032049A2 (ja) |
CA (1) | CA2876982A1 (ja) |
DK (1) | DK3730136T3 (ja) |
EA (1) | EA201590062A1 (ja) |
ES (1) | ES2796254T3 (ja) |
HK (2) | HK1210013A1 (ja) |
IL (1) | IL236356A0 (ja) |
MX (1) | MX2014015615A (ja) |
PL (1) | PL3730136T3 (ja) |
SG (2) | SG11201408521WA (ja) |
WO (1) | WO2013192565A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019059172A1 (ja) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | 日本たばこ産業株式会社 | 過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び/又は治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20120046753A (ko) | 2009-07-21 | 2012-05-10 | 케릭스 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 | 구연산철 투여형태 |
TWI653043B (zh) * | 2012-12-20 | 2019-03-11 | 瑞士商伊蘭科動物健康公司 | 新用途 |
KR102633597B1 (ko) | 2013-06-05 | 2024-02-06 | 트리시다, 인크. | 경구 투여를 위한 양성자-결합 중합체 |
ES2856261T3 (es) * | 2013-10-01 | 2021-09-27 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Método y aparatos para determinar una pérdida diaria de hierro de un paciente |
CN105873583A (zh) * | 2013-11-04 | 2016-08-17 | 凯克斯生物制药公司 | 用于降低慢性肾病患者的心力衰竭的枸橼酸铁 |
WO2015110968A1 (en) * | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Lupin Limited | Pharmaceutical grade ferric citrate and method for its production |
US10172882B2 (en) | 2014-06-22 | 2019-01-08 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof |
CN107428955B (zh) | 2014-12-10 | 2021-09-21 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的质子结合聚合物 |
TW202302083A (zh) * | 2015-03-04 | 2023-01-16 | 美商凱克斯生物製藥公司 | 檸檬酸鐵用於治療缺鐵性貧血之用途 |
CN104688706B (zh) * | 2015-04-01 | 2017-07-14 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种高载药量、快速溶出的枸橼酸铁组合物及其制备方法 |
WO2016162794A1 (en) * | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt Ltd | Pharmaceutical compositions of ferric citrate |
WO2016162888A1 (en) * | 2015-04-09 | 2016-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf. | Process for preparing pharmaceutical grade ferric citrate |
WO2017193064A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Tricida, Inc. | Compositions for and method of treating acid-base disorders |
SG11202003451UA (en) | 2017-11-03 | 2020-05-28 | Tricida Inc | Compositions for and method of treating acid-base disorders |
WO2019236639A1 (en) * | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Tricida, Inc. | Method of treating acid-base disorders |
MX2021004640A (es) | 2018-10-29 | 2021-05-28 | Pharmacosmos Holding As | Tratamiento de la deficiencia de hierro con carboximaltosa ferrica. |
WO2022150623A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compounds and composition for the treatment of anemia |
WO2022251563A1 (en) | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Pediatric formulations of ferric citrate |
CN115024495B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-03-22 | 北京金康普食品科技有限公司 | 改善肾病患者钙磷代谢的营养组合物及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001506262A (ja) * | 1996-12-16 | 2001-05-15 | チェン シン スー | 腎不全の治療方法 |
JP2009525276A (ja) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | グロボアジア エルエルシー | 慢性腎疾患の治療法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998003185A1 (fr) * | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Remedes contre l'hyperphosphatemie |
US8093423B2 (en) | 2003-02-19 | 2012-01-10 | Globoasia, Llc | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and method of making same |
TWI335218B (en) * | 2003-02-19 | 2011-01-01 | Panion & Bf Biotech Inc | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same |
CN1600302A (zh) * | 2003-09-22 | 2005-03-30 | 宝龄富锦生技股份有限公司 | 含有柠檬酸铁的医药组合物以及药用级柠檬酸铁及其制法和含有药用级柠檬酸铁的膳食营养品 |
US20060134227A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bortz Jonathan D | Compositions including iron |
KR20080037083A (ko) | 2005-08-18 | 2008-04-29 | 글로보아시아 엘엘씨 | 약학용 등급의 유기 철 화합물, 그 용도 및 이의 제조 방법 |
EP2626074A1 (en) * | 2006-01-06 | 2013-08-14 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron |
KR20120046753A (ko) | 2009-07-21 | 2012-05-10 | 케릭스 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 | 구연산철 투여형태 |
-
2013
- 2013-06-21 CN CN201380044271.0A patent/CN104884055A/zh active Pending
- 2013-06-21 AU AU2013278000A patent/AU2013278000A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-21 CN CN202110644193.4A patent/CN113244209A/zh active Pending
- 2013-06-21 CA CA2876982A patent/CA2876982A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-21 SG SG11201408521WA patent/SG11201408521WA/en unknown
- 2013-06-21 EP EP23219273.2A patent/EP4335436A3/en active Pending
- 2013-06-21 ES ES13807102T patent/ES2796254T3/es active Active
- 2013-06-21 BR BR112014032049A patent/BR112014032049A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-06-21 KR KR1020207024260A patent/KR20200103855A/ko not_active IP Right Cessation
- 2013-06-21 DK DK20163104.1T patent/DK3730136T3/da active
- 2013-06-21 MX MX2014015615A patent/MX2014015615A/es unknown
- 2013-06-21 SG SG10201805177PA patent/SG10201805177PA/en unknown
- 2013-06-21 PL PL20163104.1T patent/PL3730136T3/pl unknown
- 2013-06-21 KR KR1020157001458A patent/KR102150135B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-21 JP JP2015518623A patent/JP2015535209A/ja active Pending
- 2013-06-21 EP EP20163104.1A patent/EP3730136B1/en active Active
- 2013-06-21 WO PCT/US2013/047134 patent/WO2013192565A2/en active Application Filing
- 2013-06-21 EA EA201590062A patent/EA201590062A1/ru unknown
- 2013-06-21 EP EP13807102.2A patent/EP2863906B1/en active Active
- 2013-06-21 US US13/924,332 patent/US20130345303A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-25 US US14/262,465 patent/US20140234416A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-24 US US14/523,656 patent/US20150079168A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-18 IL IL236356A patent/IL236356A0/en unknown
-
2015
- 2015-10-28 HK HK15110673.6A patent/HK1210013A1/xx unknown
-
2016
- 2016-03-01 HK HK16102352.0A patent/HK1214503A1/zh unknown
-
2018
- 2018-04-10 JP JP2018075243A patent/JP2018138562A/ja active Pending
- 2018-05-08 AU AU2018203205A patent/AU2018203205B2/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-02-25 JP JP2020029756A patent/JP2020100638A/ja active Pending
-
2022
- 2022-02-10 JP JP2022019167A patent/JP2022070945A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001506262A (ja) * | 1996-12-16 | 2001-05-15 | チェン シン スー | 腎不全の治療方法 |
JP2009525276A (ja) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | グロボアジア エルエルシー | 慢性腎疾患の治療法 |
Non-Patent Citations (10)
Title |
---|
"A 4-week dose-ranging and efficacy trial of KRX-0502(Ferric Citrate) in patients with end-stage rena", CLINICALTRIALS.GOV.ARCHIVE, JPN6017008914, 4 January 2011 (2011-01-04), ISSN: 0003519711 * |
"Trial of a new formulation of KRX-0502(Ferric citrate) in patients with end-stage renal disease", CLINICALTRIALS.GOV ARCHIVE, JPN6017008913, 2 June 2010 (2010-06-02), ISSN: 0003519710 * |
"エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2009", 日本腎臓学会誌, vol. 51巻,8号, JPN6017047399, 2009, pages 955 - 957, ISSN: 0003699744 * |
"慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン", 日本透析学会雑誌, vol. 41巻、10号, JPN6017047398, 2008, pages 662 - 716, ISSN: 0003699745 * |
AM J KIDNEY DIS., vol. 57, no. 4, JPN6017008907, 2011, pages 89 - 292, ISSN: 0003699738 * |
AM J NEPHROL, vol. 36, JPN6017008904, 2012, pages 478 - 487, ISSN: 0003519704 * |
KIDNEY RES CLIN PRACT, vol. 31, JPN6017008909, 20 June 2012 (2012-06-20), pages 38 - 90, ISSN: 0003699740 * |
NEPHROL DIAL TRANSPLANT, vol. 17, JPN6017008905, 2002, pages 265 - 270, ISSN: 0003519705 * |
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, vol. Vol.27, Suppl. 2, JPN7017000907, May 2012 (2012-05-01), pages 490 - 536, ISSN: 0003699739 * |
VALUE IN HEALTH, vol. 15, no. 4, JPN6017008911, 2 June 2012 (2012-06-02), pages 155 - 16, ISSN: 0003699741 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019059172A1 (ja) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | 日本たばこ産業株式会社 | 過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び/又は治療におけるクエン酸第二鉄の使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018203205B2 (en) | Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients | |
JP6828100B2 (ja) | 慢性腎臓病患者の心不全を軽減するためのクエン酸第二鉄 | |
TWI812580B (zh) | 檸檬酸鐵用於治療缺鐵性貧血之用途 | |
KR20160105499A (ko) | 철 트리말톨의 복용량 양생법 | |
US20240041816A1 (en) | Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients | |
US20190269645A1 (en) | Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients | |
NZ742524A (en) | Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients | |
NZ742524B2 (en) | Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160621 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160621 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170321 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170529 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170921 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20171212 |