KR20200103855A - 만성 신장 질환 환자의 치료에서 시트르산 제2철의 용도 - Google Patents
만성 신장 질환 환자의 치료에서 시트르산 제2철의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
만성 신장 질환 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 시트르산 제2철을 투여하는 방법을 개시한다.
Description
본 발명에 개시된 방법 및 조성물은 일반적으로 만성 신장 질환(CKD) 환자를 치료하기 위한 시트르산 제2철의 용도에 관한 것이다.
만성 신장 질환(CKD)은, 배설물을 배출하고, 소변을 농축시키고, 전해질을 보존하는 신장의 능력을 점차적이고 점진적으로 상실하는 것이다. 미국 국립 신장 재단은 만성 신장 질환을 그의 유형(임상적 진단)에 관계없이, 신장 손상의 유무 및 신장 기능의 수준에 따라 정의한다. 신장 기능의 1차적인 척도는 사구체 여과율(GFR)로, 이는 종종 혈청으로부터 크레아티닌 제거 및 소변 크레아티닌 농도로서 평가된다. 만성 신장 질환 또는 기능부전은 3 개월 이상 동안 60 ㎖/분 미만의 GFR을 갖는 것으로서 정의된다. 미국 국립 신장 재단은 GRF을 근거로 신장 기능이상을 5 단계로 분류하여 제시하고 있다:
상기 표에 나타낸 바와 같이, 단계 1은 최소 중증이고 단계 5, 또는 ESRD는 가장 중증이다. CKD의 초기 단계, 예를 들어 단계 1 내지 4에서, 투석은 전형적으로 필요하지 않다. 따라서, CKD의 보다 초기 단계들을 겪는 환자들은 비-투석 의존성 만성 신장 질환이 있는 것으로서 개시된다. 상기와 같은 환자들을 또한 통상적으로는 비-투석 만성 신장 질환(ND-CKD) 환자라 칭한다. 빈혈은 전형적으로, 투석이 필요하기 오래전인, 상기 GFR이 60 cc/분 미만일 때 CKD 단계 3에서 처음으로 나타나지만, 빈혈은 CKD의 어느 단계에서도 나타날 수 있다. 단계 5에서, 환자는 주당 수회의 투석 치료가 필요할 수 있다. 일단 상기 신장의 변성 과정이 시작되면, CKD에서 신장 기능은 말기 신장 질환(ESRD, 단계 5)을 향해 비가역적으로 악화된다. ESRD를 앓고 있는 환자들은 투석이나 신장 이식 없이는 생존할 수 없다.
미국 국립 신장 재단에 따르면, 대략 2600만 명의 미국 성인이 CKD에 걸려있으며 수 백만명은 위험성이 증가해 있다. 초기 CKD 단계를 겪고 있는 환자들은 전형적으로, 연령-일치하는 비-CKD 일반 집단에 비해, 매년 환자당 미화 14,000 내지 22,000 달러의 증가된 의료 비용을 초래한다. 그러나, 상기 CKD와 관련된 증가된 비용 및 불리한 결과들 중 일부는 예방 수단, 조기 진단 및 조기 치료에 의해 예방되거나 지연될 수 있다는 증거가 점점 더 커지고 있다.
철 결핍 및 빈혈은 ESRD를 포함하여, CKD의 공통의 합병증이다. 빈혈은 순환하는 적혈구 질량의 감소의 임상적 표시이며 대개는 낮은 혈액 헤모글로빈 농도에 의해 탐지된다. 적합하게 기능하는 신장은, 적혈구 전구체(최종적으로 적혈구 생성을 도출한다(적혈구 생산))의 증식 및 분화를 자극하는 호르몬인 에리쓰로포이에틴을 생산한다. 상기 CKD 신장에서, 에리쓰로포이에틴 생산이 종종 훼손되어, 에리쓰로포이에틴 결핍 및 동반되는 적혈구 생성 결함에 이르게 된다. 빈혈은 심혈관 부작용, ESRD, 사망 및 감소된 삶의 질과 관련된다(문헌[(Macdougall, Curr Med Res Opin (2010) 26:473-482]). CKD에서 빈혈의 유병률은 신장 기능이 감소함에 따라 증가한다. 비-투석 만성 신장 질환 환자의 대략 50%가 빈혈이며, CKD 환자가 투석을 시작할 때까지, 70% 이하가 빈혈이다(상기 문헌[Macdougall] 및 문헌[McClellan et al , Curr Med Res Opin (2004) 20: 1501-1510]).
철 결핍은 CKD 환자의 빈혈에 중요한 원인인자이다. 추정되는 유병률 범위는 25 내지 70%이다(문헌[Hsu, et al, J Am Soc Nephrol (2002) 13: 2783-2786]; 문헌[Gotloib et al, J Nephrol (2006) 19: 161-167]; 문헌[Mafra, et al, J Ren Nutr (2002) 12: 38-41]; 문헌[Kalantar-Zadeh, et al, Am J Kidney Dis (1995) 26: 292-299]; 및 문헌[Post, et al, Int Urol Nephrol (2006) 38: 719-723]). 상기 원인으로는 철의 감소된 흡입 또는 흡수, 염증의 결과로서 철 격리, 혈액 손실, 및 적혈구 생성 자극제(ESA)에 반응하여 적혈구 생산을 위한 증가된 철 사용이 있다(문헌[Fishbane, et al, Am J Kidney Dis (1997) 29: 319-333]; 문헌[Kooistra, et al, Nephrol Dial Transplant (1998) 13: 82-88]; 및 문헌[Akmal, et al, Clin Nephrol (1994) 42: 198-202]). CKD 단계에 따라, CKD 환자의 20 내지 70%가 낮은 철 지수를 나타낸다(문헌[Quinbi et al , Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 1599-1607]). 미국에서 100만 명을 초과하는 CKD 단계 3 또는 4의 환자들이 철 결핍을 앓고 있는 것으로 추산된다. 낮은 철 저장("절대" 철 결핍) 또는 적혈구 생성 요구를 총족시키기에 부적합한 철 이용성("기능성" 철 결핍)의 존재는 CKD 환자에서 감소된 헤모글로빈 수준과 중요하게 상관된다. 철 결핍은 임의의 하나 이상의 인자들, 예를 들어 음식물 섭취로부터 불충분한 철, 증가된 철 이용, 불량한 위장 철 흡수, 및 신부전 및 세균 과잉증식으로 인한 전신 흡수장애, 및 위장 출혈로부터 발생할 수 있다(상기 문헌[Macdougall]).
CKD 환자에서 빈혈 및/또는 철 결핍에 대한 현행 치료 표준은 적혈구 생성-자극제(ESA)의 투여 및/또는 철 보충이다. 국립 신장 재단 신장 질환 관리 임상 지침은, CKD 단계 1 내지 5이고 투석 중이지 않은 환자들에게 경구 또는 정맥내 철을 권장하고 있다(문헌[ "Using iron agents: KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease," Am J Kidney Dis (2006) 47: S58-S70]을 참조하시오). 철의 제2철 형태(또한 철(III) 또는 Fe3+로서 공지됨)는 경구 투여시 불량한 생물학적 이용효능을 갖는 것으로 오랫동안 공지되어 왔다. 따라서, CKD 환자에서 철 보충을 위한 경구 제형은 전형적으로 철의 제1철 형태(또한 철(II) 또는 Fe2+로서 공지됨)를 함유한다. 글루콘산 제1철, 퓨마르산 제1철, 및 황산 제1철을 포함한 여러 제1철의 경구 철 제제를 치료에 이용할 수 있다. 가장 통상적인 경구 철 보충제는 황산 제1철이며, 이는 철-결핍성 CKD 환자의 치료에 적합한 용량을 제공하기 위해서 하루에 3 회 이하로 제공될 수 있다. 그러나, 일부 CKD 환자에서, 경구 철은 부작용으로 인해 불충분하게 허용되거나, 철의 적합한 신체 저장을 유지함에 있어서 효과가 없다. 부작용은 전형적으로 위장 문제, 예를 들어 설사, 오심, 팽만 및 복부 불쾌감을 포함한다. 또한, 상기 경구 제1철 형태가 전형적으로 제공되는 빈도로 인해, 상기 형태는 환자에게 부담이 되는 정제를 취하며 상당히 부정적인 위장 부작용을 가져, 경구 치료 섭생에 응하지 않게 된다(상기 문헌[Mehdi et al.]).
대안은 CKD 환자에게 정맥내 철을 투여하는 것이다. 일부 연구는 정맥내 철 제형이 경구 제2철 보충제 또는 경구 제1철 보충제보다 CKD 환자에서 철 결핍 및/또는 빈혈을 치료하기에 더 유효함을 입증하였다(상기 문헌[Mehdi et al.]). CKD 환자의 치료에 유효한 정맥내 제형은 제2철 카복시말토스, 페루목시톨, 글루콘산 제2철, 철 슈크로스 및 철 덱스트란을 포함한다. 그러나, 정맥내 철은 과민증 및 사망과 같은 단기간 위험성뿐만 아니라 죽상동맥경화증, 감염 및 증가된 사망률의 발생을 포함한 장기간 독성과 관련된다(문헌[Quinibi Arzneimittelforschung (2010) 60:399-412]). 더욱이, 다수의 CKD 진료소, 특히 커뮤니티 사이트는 투석 센터의 기반시설이 부족하므로 정맥내 철을 투여할 장비가 불충분하다. 이는 대다수의 CKD 철-결핍 환자를 정맥내 철 치료 없이 방치시킨다.
따라서, CKD 환자의 개선된 치료 방법을 개발할 필요가 있다.
본원의 몇몇 태양들은 비-투석 CKD(ND-CKD) 환자 및 말기 신장 질환(ESRD) 환자를 포함하여, CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 임상적으로 안전하고 유효한 포스페이트 결합제를 제공한다. 몇몇 태양에서, 상기 포스페이트 결합제는 CKD 환자에의 장기간 투여, 예를 들어 적어도 56 주를 포함하여 56 주까지의 연속 투여에 임상적으로 안전하고 유효하다.
본원의 몇몇 실시태양에 따라, 포스페이트 결합제로서 행정상 시판 승인 후보는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철(또한 KRX-0502(시트르산 제2철)로서 공지됨, 실시예 1 참조)이다. 임상전 연구들은 음식물의 인에 결합하고, 음식물의 인의 장 흡수를 감소시키고, 혈청 인 수준을 감소시키는, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 능력을 입증하였다(문헌[Mathew, et al., J Am Soc Nephrol (2006) 17: 357A]; 문헌[Voormolen, et al., Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 2909-2916]; 및 문헌[Tonelli et al, Circulation (2005) 112: 2627-2633]). ESRD 환자에서 본 발명에 개시된 시트르산 제2철(예를 들어 KRX-0502(시트르산 제2철))에 대한 4 개의 임상 연구가 수행되었으며 미국 식품 의약품 안전청에 KRX-0502(시트르산 제2철) 연구 신약(IND) 의뢰의 부분으로서 보고되었다. 이들 연구 중 하나인 3기 장기간 연구(본 발명에 개시됨)는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철(또한 KRX-0502로서 공지됨)이 4주 유효 평가 기간에 걸쳐 혈청 인 대 위약의 고도의 통계학적 유의 수준 변화를 나타내고 52-주 안전성 평가 기간에 걸쳐 활성의 대조용 작용제에 비해 ESRD 환자에서 페리틴 및 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고 정맥내 철 및 적혈구 생성-자극제의 사용을 감소시킬 수 있음을 입증하였다.
본원에 따라, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을, 비-투석 CKD(ND-CKD) 환자 및 말기 신장 질환(ESRD) 환자를 포함하여, CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고, 철 흡수를 증가시키고), 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 임상적으로 안전하고 유효한 포스페이트 결합제로서 사용할 수 있음을 발견하였다.
하나의 태양에서, 본원은 혈청 인의 감소 및/또는 억제가 필요한 환자에게서 상기 혈청 인의 감소 및/또는 억제 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.50 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여하며, 각각의 투여형은 210 ㎎의 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 6 개의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 상기 환자의 식사 또는 간식 섭취 1 시간 이내에 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자를 상기 시트르산 제2철의 투여에 앞서 3 개월 이상 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
또 다른 태양에서, 본원은 혈청 인의 감소가 필요한 환자에게서 상기 혈청 인의 감소 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 12 주의 기간 동안 투여될 때 1.90, 1.91, 1.92, 1.93, 1.94, 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09 및 2.10 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소; 24 주의 기간 동안 투여될 때 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24 및 2.25 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소; 36 주의 기간 동안 투여될 때 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19 및 2.20 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소; 48 주의 기간 동안 투여될 때 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14 및 2.15 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소; 52 주의 기간 동안 투여될 때 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24, 2.25, 2.26, 2.27, 2.28, 2.29 및 2.30 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 12 주의 기간 동안 투여될 때 2.00 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 24 주의 기간 동안 투여될 때 2.20 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 36 주의 기간 동안 투여될 때 2.20 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 48 주의 기간 동안 투여될 때 2.10 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 2.10 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다.
더욱 또 다른 태양에서, 본원은 혈청 바이카보네이트의 증가가 필요한 환자에게서 상기 혈청 바이카보네이트의 증가 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 52 주 이상의 기간 동안 투여될 때 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79 및 0.80 mEq/ℓ 중에서 선택된 혈청 바이카보네이트 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.71 mEq/ℓ의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여하며, 각 투여형은 210 ㎎의 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 6 개의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 상기 환자의 식사 또는 간식 섭취 1 시간 이내에 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자를 상기 시트르산 제2철의 투여에 앞서 3 개월 이상 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
더욱 또 다른 태양에서, 본원은 철 저장의 유지가 필요한 환자에게서 상기 철 저장의 유지 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 하루에 약 1 g 내지 약 18 g 범위의 양으로 경구로 투여함을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
더욱 또 다른 태양에서, 본원은 하나 이상의 철 저장 매개변수의 개선이 필요한 환자에게서 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 하루에 약 1 g 내지 약 18 g 범위의 양으로 경구로 투여함을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 페리틴 수준, 트랜스페린 포화(TSAT), 헤모글로빈 농도, 헤마토크리트, 총 철-결합 능력, 철 흡수 수준, 혈청 철 수준, 간 철 수준, 비장 철 수준, 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤마토크리트이며, 개선은 상기 환자의 상기 헤마토크리트를 증가시킴을 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤모글로빈 농도이며, 개선은 상기 환자의 상기 헤모글로빈 농도를 증가시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 총 철-결합 능력이며, 개선은 상기 환자의 상기 총 철-결합 능력을 감소시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 트랜스페린 포화이며, 개선은 상기 환자의 상기 트랜스페린 포화를 증가시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 혈청 철 수준이며, 개선은 상기 환자의 상기 혈청 철 수준을 증가시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 간 철 수준이며, 개선은 상기 환자의 상기 간 철 수준을 증가시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 비장 철 수준이며, 개선은 상기 환자의 상기 비장 철 수준을 증가시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 혈청 페리틴 수준이며, 개선은 상기 환자의 상기 혈청 페리틴 수준을 증가시킴을 포함한다.
더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 혈청 페리틴 수준이며, 본원은 상기 혈청 페리틴의 증가가 필요한 환자에게서 상기 혈청 페리틴을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 52 주 이상의 기간 동안 투여될 때 150 내지 310, 151 내지 309, 152 내지 308, 153 내지 307, 154 내지 306, 155 내지 306, 155 내지 305, 155 내지 304, 155 내지 303 및 155 내지 302 ng/㎖ 중에서 선택된 상기 환자 중 평균 혈청 페리틴의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 150 내지 305 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여하며, 각 투여형은 210 ㎎의 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 6 개의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 상기 환자의 식사 또는 간식 섭취 1 시간 이내에 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자를 상기 시트르산 제2철의 투여에 앞서 3 개월 이상 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 트랜스페린 포화(TSAT)이며, 본원은 상기 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가가 필요한 환자에게서 상기 트랜스페린 포화를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 52 주 이상의 기간 동안 투여될 때 5 내지 10%의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 6 내지 9%의 상기 환자에서의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 8%의 상기 환자에서의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여하며, 각 투여형은 210 ㎎의 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 6 개의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 상기 환자의 식사 또는 간식 섭취 1 시간 이내에 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤모글로빈 농도이며, 본원은 상기 헤모글로빈 농도의 증가가 필요한 환자에게서 상기 헤모글로핀 농도를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 52 주 이상의 기간 동안 투여될 때 0.3 내지 0.6 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.3 내지 0.5 g/㎗의 상기 환자에서의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.4 g/㎗의 상기 환자에서의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여하며, 각 투여형은 210 ㎎의 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 6 개의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 상기 환자의 식사 또는 간식 섭취 1 시간 이내에 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본원은 철 흡수의 증가가 필요한 환자에게서 상기 철 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 하루에 약 1 g 내지 약 18 g 범위의 양으로 경구로 투여함을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
더욱 또 다른 태양에서, 본원은 철 결핍의 치료가 필요한 환자에게서 상기 철 결핍을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 하루에 약 1 g 내지 약 18 g 범위의 양으로 경구로 투여함을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 철 결핍은 빈혈이다. 일부 실시태양에서, 상기 치료는 상기 환자에서 12.0 g/㎗ 및 7.4 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 다른 실시태양에서, 상기 치료는 상기 환자에서 13.0 g/㎗ 및 8.1 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 치료는 상기 환자에서 6.8 mmol/ℓ, 7.1 mmol/ℓ, 7.4 mmol/ℓ 및 8.1 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 치료는 상기 환자에서 11.0 g/㎗, 11.5 g/㎗, 12.0 g/㎗ 및 13.0 g/㎗ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 치료는 피로, 어지러움, 창백, 탈모, 과민성, 허약, 이미증, 부서지기 쉽거나 패인 손발톱, 플러머-빈슨 증후군, 손상된 면역 기능, 냉식증, 하지불안 증후군 및 이들의 조합 중에서 선택된 철 결핍의 하나 이상의 증상을 감소시킨다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
더욱 또 다른 태양에서, 본원은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게서 정맥내(IV) 철 사용을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 52 주 이상의 기간 동안 투여될 때 상기 말기 신장 질환 환자에게 IV 철을 투여할 필요성을 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및 60 % 중에서 선택된 양만큼 감소시킨다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 51.0, 51.1, 51.2, 51.3, 51.4, 51.5, 51.6, 51.7, 51.9 및 52.0 % 중에서 선택된, 평균적인 누적 IV 철 복용의 평균 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 51.6%의 평균적인 누적 IV 철 복용의 평균 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여하며, 각 투여형은 210 ㎎의 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 6 개의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 상기 환자의 식사 또는 간식 섭취 1 시간 이내에 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자를 상기 시트르산 제2철의 투여에 앞서 3 개월 이상 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
더욱 또 다른 태양에서, 본원은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게서 적혈구 생성-자극제(ESA)의 사용을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 52 주 이상의 기간 동안 투여될 때 상기 환자에게 하나 이상의 ESA를 투여할 필요성을 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 % 중에서 선택된 양만큼 감소시킨다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 27.0, 27.1, 27.2, 27.3, 27.4, 27.5, 27.6, 27.7, 27.9 및 28.0 % 중에서 선택된 중간값 ESA 복용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 27.1%의 평균적인 누적 IV 철 복용의 평균 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여하며, 각 투여형은 210 ㎎의 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 6 개의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 상기 환자의 식사 또는 간식 섭취 1 시간 이내에 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자를 상기 시트르산 제2철의 투여에 앞서 3 개월 이상 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 16 ㎡/g 초과의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 16 ㎡/g 내지 약 20 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 약 27.99 ㎡/g 내지 약 32.34 ㎡/g의 범위이다. 일부 실시태양에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
일부 태양에서, 본원은 만성 신장 질환(CKD) 환자에게서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위한 시트르산 제2철의 사용 방법을 제공한다. 각각의 경우에, 상기 방법은 비-투석 CKD(ND-CKD) 환자뿐만 아니라 말기 신장 질환(ESRD) 환자를 포함하여, CKD 환자에게 시트르산 제2철을 투여함을 포함한다. 일부 태양에서, 상기 시트르산 제2철의 투여는 예를 들어 52 주를 포함하여 52 주까지의 긴 기간에 걸쳐 발생한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철의 투여는 56 주를 포함하여 56 주까지의 기간에 걸쳐 발생한다.
이들 개시된 각각의 방법들에서, 시트르산 제2철을 52 주 이상, 및 일부 실시태양에서 56 주를 포함하여 56 주까지 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 상기 CDK 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 각각의 이들 방법에서, 상기 시트르산 제2철을 상기 CKD 환자에게 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g 정제 또는 캐플릿 투여형으로 경구로 투여할 수 있다. 18 개 이하의 정제 또는 캐플릿을 하루의 과정에 걸쳐 투여할 수도 있다.
본원은 또한 CKD 환자에게 투여될 수 있는, 또한 철 보충제일 수도 있는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물/철 보충제는 시트르산 제2철뿐만 아니라 하기에 개시하는 바와 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 성분들을 포함한다. 상기 조성물/철 보충제를 CKD 환자에게 철을 제공하도록 제형화하며, 상기 조성물/철 보충제에 의해 제공되는 철의 양은 CKD 환자에게서 철 흡수를 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키고, 철 결핍을 치료하고/하거나 빈혈을 치료하기에 충분하다. 상기 조성물/철 보충제를 하기에 개시하는 바와 같이, 임의의 수의 형태로 제공할 수 있다. 특히, 상기 조성물/철 보충제를 경구 정제 투여형으로서 제공할 수 있다.
이제 시트르산 제2철, 투여형, 조성물, 합성 방법 및 사용 방법의 몇몇 실시태양들을 상세히 참조한다. 개시된 실시태양들은 특허청구범위의 제한을 의도하지 않는다. 반대로, 상기 특허청구범위는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하고자 한다.
시트르산 제2철의 치료학적 용도
하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명은 비-투석 CKD(ND-CKD) 환자 및 말기 신장 질환(ESRD) 환자를 포함하여, CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 방법 및 투여형을 개시한다.
따라서, 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 혈청 인을 감소시키고/시키거나 억제하기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키기 위해서(혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키는 것을 포함하여) CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 철 흡수를 증가시키기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 철 저장을 유지하기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 철 결핍을 치료하기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 빈혈을 치료하기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 IV 철 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다.
CKD 환자의 치료 방법을 또한 개시한다. 다양한 태양에서, 본원은 혈청 인을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 혈청 인의 감소를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 혈청 바이카보네이트를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 혈청 바이카보네이트의 증가를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 하나 이상의 철 저장 매개변수의 개선을 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 혈청 페리틴을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 혈청 페리틴의 증가를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 TSAT의 증가를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 헤모글로빈 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 철 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 철 흡수의 증가를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 철 저장을 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 철 저장의 유지를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 철 결핍을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 철 결핍의 치료를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 빈혈을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 빈혈의 치료를 제공한다. 다양한 태양에서, 본원은 CKD 환자에게서 정맥내(IV) 철 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 CKD에게 IV 철을 투여할 필요성을 감소시킨다. 다양한 태양에서, 본원은 CKD 환자에게서 적혈구 생성-자극제(ESA)의 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 CKD 환자에게 하나 이상의 ESA(투여되는 경우)를 투여할 필요성을 감소시킨다. 각각의 상기 방법들에서, 상기 시트르산 제2철을 52 주를 포함하여 52 주 이하의 기간 동안, 예를 들어 56 주를 포함하여 56 주 이하의 기간 동안 투여할 수 있다.
만성 신장 질환 환자
다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 본 발명에 개시되는 바와 같은, CKD와 관련된 상태 및 질환들 중 어느 하나의 치료를 위해 임의의 만성 신장 질환(CKD) 환자에게 투여한다. 3 개월 동안 <60 ㎖/분/1.73 ㎡의 사구체 여과율(GFR)을 갖는 모든 개인은 신장 손상의 존재 또는 부재와 상관없이, CKD이 있는 것으로서 분류된다. 투석이나 신장 이식을 필요로 하는 CKD이 있는 개인들을 전형적으로는 말기 신장병(ESRD) 환자라 칭한다. 따라서, 환자는 전통적으로는 비-투석 의존적인, 보다 초기 단계의 CKD의 마지막에 도달한 경우 ESRD 환자로서 분류된다. 그 이전의 환자는 비-투석 의존성 CKD 환자라 칭한다. 그러나, 아직 투석을 시작하지 않았거나 이식이 권고되지 않은 진행된 단계, 예를 들어 5 단계 CKD가 또한 전형적으로 비-투석 의존성 CKD 환자라 지칭된다.
비-투석 CKD(ND-CKD) 환자는 만성 신장 질환의 초기 단계로 진단되었고 아직 의학적으로 투석이 지시되지 않은 환자이다. 상기에 나타낸 바와 같이, 미국 국립 신장 재단은 만성 신장병의 5 단계를 정의하였다. 전형적으로, 환자는 의학적으로 투석이 필요하기 전에 1 내지 4의 단계로 진행한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, ND-CKD는 만성 신장 질환으로 진단되었지만 시트르산 제2철의 투여 동안 투석을 겪지 않는 모든 환자들을 포함하고자 한다. 상기와 같은 환자는 예를 들어 결코 투석이 수행되지 않은 환자, 및 일부 실시태양에서 투석은 수행되었지만 시트르산 제2철의 투여 동안은 투석을 겪지 않는 환자를 포함할 수 있다.
다양한 태양에서, ESRD 환자는 전형적으로 만성 신장 질환의 말기로 진단된 환자이다. 일부 예에서 "말기 신장 질환"이란 어구는 CKD의 최종 단계를 가리키는데 사용된다. 따라서, 본 발명에 사용된 바와 같이, ESRD 환자는 CKD의 진행된 단계, 예를 들어 5 단계이고 혈액투석 또는 복막 투석을 시작하였고/하였거나 의료인에 의해 신장 이식이 권고된 환자이다.
일부 실시태양에서, CKD 환자는 하기의 특징들 중 하나 이상을 나타낸다: 2.5 ㎎/㎗ 내지 8.0 ㎎/㎗의 혈청 인; 포스페이트 결합제로부터 제거시 6.0 ㎎/㎗ 이상의 혈청 인 수준; 하루에 3 내지 18 개의 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 란타늄 카보네이트, 세벨라머(카보네이트 또는 하이드로클로라이드 또는 등가의 세벨라머 분말), 포스페이트 결합제로서 제공되는 임의의 다른 작용제, 또는 상기 중 임의의 것들의 조합의 알약을 복용하며; 1000 ㎎/ℓ 미만의 혈청 페리틴 수준을 갖고; 선별시 50% 미만의 트랜스페린 포화 수준(TSAT)을 갖고; 1년이 넘는 기대 수명을 갖는다; 및 상기 중 임의의 것들의 조합.
또한, CKD 환자는 시트르산 제2철 이외의 인 결합제(필요한 것은 아니지만)를 복용할 수도 있다. 상기 CKD 환자는 포유동물일 수 있으며, 일부 실시태양에서 인간이다. 일부 실시태양에서, CKD 환자는 임의의 연령 및/또는 체중의 여성 또는 남성이다. 일부 실시태양에서, CKD 환자는 18 세 이상이고 3 개월 이상 동안 매주 3 회 혈액 투석 및/또는 복막 투석한 적이 있는 남성 또는 비-임신, 비-모유수유 여성이다.
혈청 인
포스페이트는 수많은 세포 과정들에 중요하다. 포스페이트는 골격의 주요 성분들 중 하나이며 DNA 및 RNA를 구성하는 핵산들의 필수 성분이다. 또한, 아데노신 트라이포스페이트(ATP)의 포스페이트 결합은 모든 세포 기능에 필요한 에너지를 운반한다. 포스페이트는 뼈, 혈청 및 소변에서 완충제로서 작용하며 효소 및 단백질에의/로부터의 포스페이트기의 첨가 및/또는 결실은 이들의 활성 조절에 공통인 기전이다. 포스페이트의 영향의 폭을 놓고 볼때, 그의 항상성은 이해 가능하게 고도로 조절되는 과정이다.
CKD 환자는 전형적으로 상승된 수준의 혈청 포스페이트를 나타낸다. 비-CKD 환자에서, 정상적인 혈청 포스페이트 수준은 0.81 mmol/ℓ 내지 1.45 mmol/ℓ이어야 한다. 그러나, CKD 환자에서, 혈청 포스페이트 수준은, 신장 기능이 상실되고 신체가 소변을 통해 포스페이트를 배출하는 능력을 상실하기 때문에, 전형적으로 현저하게 증가한다. 이는 CKD 환자가 전형적으로, 혈중 포스페이트의 비정상적으로 상승된 수준이 존재하는 전해질 장애인 고인산혈증을 경험함을 의미한다. 고인산혈증은 대다수의 CKD 환자에서 나타나며 전형적으로는 2차성 부갑상선 항진증 및 신장 골이영양증의 진행과 관련된다. 또한, 고인산혈증은 최근에 투석 환자들 가운데서 증가된 심혈관성 사망률과 연관되었다. 혈청 인의 적합한 조절은, 2차성 부갑상선 항진증의 진행을 약화시키고 혈관 석회화의 위험성 및 심혈관성 사망률을 감소시키기 위해서 CKD 환자의 임상 관리에 중요하다. CKD 환자에서 혈청 포스페이트 수준을 억제하기 위해 취해지는 전형적인 수단은 음식물의 인 제한, 투석, 및 경구 포스페이트 결합제를 포함한다. 불행하게도, 음식물의 제한은 진행된 CKD 단계, 예를 들어 ESRD에서는 효과에 한계가 있다. 따라서, 경구 포스페이트 결합제가 CKD 환자에서 음식물의 인 흡수를 제한하기 위해 필요하다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 포스페이트 수준의 개선을 경험할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 포스페이트 수준의 감소를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에게서 혈청 인을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자 또는 비-투석 만성 신장 질환 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 혈청 인의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에게서 고인산혈증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자 또는 비-투석 만성 신장 질환 환자에게 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 혈청 인의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 혈청 인을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 말기 신장 질환 환자에게 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 혈청 인의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 12 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 24 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 36 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 48 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 52 주의 기간 동안, 및 일부 실시태양에서 56 주를 포함하여 56 주 이하의 기간 동안, 일부 실시태양에서 53 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 54 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 55 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 56 주의 기간 동안 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 내지 3.00 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.10 내지 2.90 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.20 내지 2.80 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.30 내지 2.70 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.40 내지 2.60 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.50 내지 2.50 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.60 내지 2.40 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.70 내지 2.30 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.80 내지 2.20 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.90 내지 2.10 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 상기 범위들은 효율성을 위해 상기 형식으로 개시되며, 상기 범위들 중 임의의 범위들을 임의의 방법, 제형 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 내지 1.25 ㎎/㎗, 1.00 내지 1.50 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 내지 1.75 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 내지 2.00 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.25 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.50 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.75 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.00 내지 3.00 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 내지 2.25 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 내지 2.50 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 내지 2.75 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 내지 3.00 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.50 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 상기 범위들은 효율성을 위해 상기 형식으로 개시되며, 상기 범위들 중 임의의 범위들을 임의의 방법, 제형 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.00 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.10 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.20 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.30 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.40 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.50 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.60 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.70 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.80 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.90 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.00 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.10 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.20 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.30 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.40 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.50 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.60 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.70 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.80 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.90 ㎎/㎗ 초과의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계들을 임의의 방법, 제형, 하기에 개시되는 바와 같은 보다 낮은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 3.00 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.90 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.80 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.70 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.60 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.50 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.40 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.30 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.20 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.10 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2.00 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.90 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.80 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.70 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.60 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.50 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.40 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.30 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.20 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.10 ㎎/㎗ 미만의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계들을 임의의 방법, 제형, 상기에 개시된 보다 높은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 12 주의 기간 동안 투여될 때 약 l.90, 1.91, 1.92, 1.93, 1.94, 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09 및 2.10 ㎎/㎗ 중 하나의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 12 주의 기간 동안 투여될 때 약 2.00 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 24 주의 기간 동안 투여될 때 약 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24 및 2.25 ㎎/㎗ 중 하나의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 24 주의 기간 동안 투여될 때 약 2.20 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 36 주의 기간 동안 투여될 때 약 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19 및 2.20 ㎎/㎗ 중 하나의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 36 주의 기간 동안 투여될 때 약 2.20 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 48 주의 기간 동안 투여될 때 1.95 ㎎/㎗, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14 및 2.15 ㎎/㎗ 중 하나의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 48 주의 기간 동안 투여될 때 약 2.10 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 약 1.95 ㎎/㎗, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24, 2.25, 2.26, 2.27, 2.28, 2.29 및 2.30 ㎎/㎗ 중 하나의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 약 2.10 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 56 주의 기간 동안 투여될 때 52 주의 기준선으로부터 측정 시, 약 .20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34 및 0.35 ㎎/㎗ 중 하나의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 56 주의 기간 동안 투여될 때 52 주의 기준선으로부터 측정 시, 0.30 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20 내지 35% 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20 내지 35%, 22 내지 35% 및 25 내지 30% 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 27 내지 28.5% 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 27 내지 28.4% 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20 초과, 21 초과, 22 초과, 23 초과, 24 초과, 25 초과, 26 초과, 27 초과, 28 초과, 29 초과, 30 초과, 31 초과, 32 초과, 33 초과 및 34% 초과 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 35 미만, 34 미만, 33 미만, 32 미만, 33 미만, 32 미만, 31 미만, 30 미만, 29 미만, 28 미만, 27 미만, 26 미만, 25 미만, 24 미만, 23 미만, 22 미만 및 21% 미만 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 12 주의 기간 동안 투여될 때 l.90, 1.91, 1.92, 1.93, 1.94, 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09 및 2.10 ㎎/㎗ 중에서 선택된 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 12 주의 기간 동안 투여될 때 2.00 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 24 주의 기간 동안 투여될 때 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24 및 2.25 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 24 주의 기간 동안 투여될 때 2.20 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 36 주의 기간 동안 투여될 때 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19 및 2.20 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 36 주의 기간 동안 투여될 때 2.20 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 48 주의 기간 동안 투여될 때 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14 및 2.15 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 48 주의 기간 동안 투여될 때 2.10 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24, 2.25, 2.26, 2.27, 2.28, 2.29 및 2.30 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 2.10 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 56 주의 기간 동안 투여될 때 52 주의 기준선으로부터 측정 시, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34 및 0.35 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 56 주의 기간 동안 투여될 때 52 주의 기준선으로부터 측정 시, 0.30 ㎎/㎗의 평균 혈청 인 감소를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 표 A에 설명된 바와 같은 평균 혈청 인 감소를 제공한다:
[표 A]
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 표 B에 설명된 바와 같은 평균 혈청 인 감소를 제공한다.
[표 B]
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 혈청 인 수준이 상기 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 남아있도록 그의 혈청 인 수준의 유지를 경험한다.
혈청 바이카보네이트
대사성 산독증은 신체가 너무 많은 산을 생산하고/하거나 신장이 상기 신체로부터 충분한 산을 제거하지 못할 때 CKD 환자에게서 발생하는 병이다. 억제되지 않는다면, 대사성 산독증은 산혈증에 이르게 되며, 이때 혈중 pH는 상기 신체에 의한 증가된 수소의 생산 및/또는 상기 신체가 신장에서 바이카보네이트(HCO3 -)를 형성하지 못함으로 인해 7.35 미만까지 떨어진다. CKD 환자에서 대사성 산독증의 결과는 혼수상태 및 사망을 포함하여 심각할 수 있다. 따라서 CKD 환자는 그의 혈류 중에 정상적인 바이카보네이트 수준을 유지하는 것이 중요하다. 비-CKD 환자의 경우, 혈청 바이카보네이트의 전형적인 크기는 각각 22 mEq/ℓ 내지 28 mEq/ℓ, 또는 22 mmol/ℓ 내지 28 mmol/ℓ의 범위이다. 그러나, CKD 환자에서, 상기 혈청 바이카보네이트 농도는, 신장이 바이카보네이트를 생산하는 능력을 상실할 때 크게 감소될 수 있다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 경험할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에서 혈청 바이카보네이트 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 시트르산 제2철은 상기 환자에서 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 혈청 바이카보네이트 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 12 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 36 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 52 주의 기간 동안, 및 일부 실시태양에서 56 주를 포함하여 56 주 이하의 기간 동안 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 0.1 내지 1.0 mEq/ℓ의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79 및 0.80 mEq/ℓ의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 0.71 mEq/ℓ의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.70 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.71 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.72 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.73 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.74 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.75 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.76 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.77 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.78 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.79 mEq/ℓ 초과의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계들을 임의의 방법, 제형, 하기에 개시되는 바와 같은 보다 낮은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.80 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.79 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.78 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.77 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.76 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.75 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.74 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.73 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.72 mEq/ℓ 미만의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계들을 임의의 방법, 제형, 상기에 개시된 보다 높은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 0.71 mEq/ℓ의 평균 혈청 바이카보네이트 농도의 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 혈청 바이카보네이트 수준이 상기 시트르산 제2철의 투여 동안 실질적으로 변하지 않고 유지되도록 그의 혈청 바이카보네이트 농도의 유지를 경험한다.
철 저장 매개변수
CKD 환자는 전신 철 상태의 낮거나 부적합한 마커를 나타낼 수 있다. 이는 CKD 환자가 적합한 철 수준을 유지하기에 충분한 철을 그의 체내에 저장하지 못할 수도 있음을 의미한다. 선진 공업국에 살고 있는 대부분의 영양이 좋은, 비-CKD 국민들은 대략 4 내지 5 g의 체내 저장 철을 갖는다. 상기 철의 약 2.5 g은 헤모글로빈 중에 함유되며, 상기 헤모글로빈은 혈액을 통해 산소를 운반한다. 나머지 대략 1.5 내지 2.5 g의 철의 대부분은, 모든 세포 중에 존재하지만, 골수 및 간 및 비장과 같은 기관에 보다 고도로 농축되어 있는 철 결합 복합체 중에 함유된다. 철의 간 저장이 상기 비-CKD 신체에서 철의 주요한 생리학적 비축이다. 상기 신체의 총 철 함량 중에서, 약 400 ㎎은 산소 저장(마이오글로빈) 또는 에너지-생산 산화환원 반응을 수행함(시토크롬 단백질)과 같은 세포 과정을 위해 철을 사용하는 단백질들에 사용된다. 저장 철 외에, 소량의 철, 전형적으로는 약 3 내지 4 ㎎은 트랜스페린이라 칭하는 단백질에 결합되어 혈장을 통해 순환된다. 유리 용해성 제1철(철(II) 또는 Fe2+)은 전형적으로 체내에서 낮은 농도로 유지된다.
철 결핍은 첫 째로 상기 체내 저장 철을 고갈시킨다. 상기 신체에 의해 사용된 철의 대부분은 헤모글로빈에 필요하기 때문에, 철-결핍성 빈혈이 철 결핍의 주요 임상 표시이다. 조직으로의 산소 운반은, 중증 빈혈이 기관으로부터 산소를 빼앗음으로써 ND-CKD 환자 및 ESRD 환자를 포함하여 CKD가 있는 사람들을 해치거나 죽일 정도로 인간의 생명에 중요하다. 철-결핍성 CKD 환자는 세포가 세포내 과정에 필요한 철을 다 고갈시키기 전에 산소 고갈에 의해 유발된 기관 손상을 앓거나 일부의 경우 이로부터 죽을 수도 있다.
CKD 환자가 적합한 건강을 유지하기에 충분한 철 저장을 갖는지의 여부를 결정하기 위해 측정될 수 있는 전신 철 상태의 여러 마커들이 존재한다. 이들 마커는 순환하는 철 저장소, 철-결합 복합체 중에 저장된 철, 또는 이 둘 모두의 것일 수 있으며, 또한 전형적으로는 철 저장 매개변수라 지칭된다. 철 저장 매개변수는 예를 들어 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합 능력(TIBC), 트랜스페린 포화(TSAT), 혈청 철 수준, 간 철 수준, 비장 철 수준 및 혈청 페리틴 수준을 포함할 수 있다. 이들 중에서, 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합 능력(TIBC), 트랜스페린 포화(TSAT) 및 혈청 철 수준이 순환하는 철 저장소로서 통상적으로 공지되어 있다. 상기 간 철 수준, 비장 철 수준 및 혈청 페리틴 수준은 저장된 철 또는 철-결합 복합체 중에 저장된 철로서 통상적으로 지칭된다.
일부 실시태양에서, 본원은 하나 이상의 철 저장 매개변수의 개선이 필요한 환자에게서 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 하루에 약 1 g 내지 약 18 g 범위의 양으로 경구로 투여함을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 혈청 페리틴 수준, 트랜스페린 포화(TSAT), 헤모글로빈 농도, 헤마토크리트, 총 철-결합 능력, 철 흡수 수준, 혈청 철 수준, 간 철 수준, 비장 철 수준, 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g 정제 투여형으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 환자에게 하루에 18 개 이하의 정제 투여형을 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 12 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 36 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 52 주의 기간 동안, 및 일부 실시태양에서 56 주를 포함하여 56 주 이하의 기간 동안 투여한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤마토크리트이며, 개선은 상기 환자의 헤마토크리트를 증가시킴을 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤모글로빈 농도이며, 개선은 상기 환자의 헤모글로빈 농도를 증가시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 총 철-결합 능력이며, 개선은 상기 환자의 총 철-결합 능력을 감소시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 트랜스페린 포화이며, 개선은 상기 환자의 트랜스페린 포화를 증가시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 혈청 철 수준이며, 개선은 상기 환자의 혈청 철 수준을 증가시킴을 포함한다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 간 철 수준이며, 개선은 상기 환자의 간 철 수준을 증가시킴을 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 비장 철 수준이며, 개선은 상기 환자의 비장 철 수준을 증가시킴을 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 혈청 페리틴 수준이며, 개선은 상기 환자의 혈청 페리틴 수준을 증가시킴을 포함한다.
혈청 페리틴
페리틴의 간 저장은 체내에 저장된 철의 주요 공급원이다. 페리틴은 철을 저장하고 상기 철을 조절된 방식으로 방출하는 세포내 단백질이다. 의학적으로, 혈액 샘플 및/또는 간 조직 샘플 중에 존재하는 페리틴의 양은 상기 간에 저장된 철의 양을 반영한다(페리틴은 편재되며 상기 간 외에 체내 다수의 다른 조직들에서 발견될 수 있지만). 페리틴은 간에서 무독성 형태로 철을 저장하고 상기 철을 상기 철이 필요한 영역으로 운반하는 작용을 한다. 비-CKD 환자에서, 정상적인 페리틴 혈액 혈청 수준(때때로 기준 구간으로서 지칭된다)은 남성의 경우 대개 30 내지 300 ng/㎖이고, 여성의 경우 15 내지 200 ng/㎖이다. 그러나, CKD 환자에서, 혈청 페리틴 수준은 전형적으로는, 페리틴에 의해 결합되는데 이용될 수 있고 간에 저장되는 철의 양이 감소함(이는 상기 신체가 철을 흡수하고 정장하는 능력을 상실할 때 발생한다)에 따라 현저하게 감소한다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 처리된 CKD 환자는 혈청 페리틴 수준의 증가를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본원은 혈청 페리틴의 증가가 필요한 환자에게서 상기 혈청 페리틴을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 혈청 페리틴의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 혈청 페리틴을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 혈청 페리틴의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 12 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서, 24 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 36 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 48 주의 기간 동안, 및 일부 실시태양에서 52 주의 기간 동안 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100 내지 400 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 110 내지 390 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 120 내지 380 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 130 내지 370 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 140 내지 360 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 150 내지 350 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 160 내지 340 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 170 내지 330 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 180 내지 320 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 190 내지 310 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 200 내지 300 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 210 내지 290 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 220 내지 280 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 230 내지 270 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 240 내지 260 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100 내지 400 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100 내지 375 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100 내지 350 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100 내지 325 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100 내지 300 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100 내지 275 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 150 내지 310 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 151 내지 309 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 152 내지 308 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 153 내지 307 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 154 내지 306 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 155 내지 306 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 155 내지 305 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 155 내지 304 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 155 내지 303 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 155 내지 302 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 150 내지 305 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 상기 범위들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 범위들 중 임의의 범위를 임의의 방법, 제형 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간에 걸쳐 투여될 때 302 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 110 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 120 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 130 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 140 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 150 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 160 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 170 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 180 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 190 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 200 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 210 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 220 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 230 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 240 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 250 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 260 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 270 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 280 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 290 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 300 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 310 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 320 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 330 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 340 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 350 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 360 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 370 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 380 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 390 ng/㎖ 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 하기에 개시되는 바와 같은 보다 낮은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 400 ng/㎖ 미만 중에서 선택된 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 390 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 380 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 370 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 360 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 350 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 340 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 330 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 320 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 310 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 300 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 290 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 280 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 270 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 260 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 250 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 240 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 230 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 220 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 210 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 200 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 190 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 180 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 170 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 160 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 150 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 140 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 130 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 120 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 110 ng/㎖ 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 상기에 개시된 바와 같은 보다 높은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 약 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309 및 310 ㎎/㎗ 중에서 선택된 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 302 ㎎/㎗의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 1 내지 100%의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 10 내지 90%의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 20 내지 80%의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 30 내지 70%의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 약 40 내지 60%의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및 60 % 중에서 선택된 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 48.0, 48.1, 48.2, 48.3, 48.4, 48.5, 48.6, 48.7, 48.9, 49.0, 49.1, 49.2, 49.3, 49.4, 49.5, 49.6, 49.7, 49.8, 49.9, 50.0, 50.1, 50.2, 50.3, 50.4, 50.5, 50.6, 50.7, 50.8, 50.9 및 50.8 % 중에서 선택된 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 50.8%의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간에 걸쳐 투여될 때 50.8%의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 10% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 30% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 40% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 50% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 60% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 70% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 80% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 90% 초과의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 하기에 개시되는 바와 같은 보다 낮은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 90% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 80% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 70% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 60% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 50% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 40% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 30% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 10% 미만의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 상기에 개시된 보다 높은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 49.0, 49.1, 49.2, 49.3, 49.4, 49.5, 49.6, 39.7, 49.8, 49.9 및 50.0 % 중에서 선택된 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 49.2 %의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 표 C에 나타낸 평균 혈청 페리틴의 증가를 제공한다:
[표 C]
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 혈청 페리틴 수준이 상기 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 남아있도록 그의 혈청 페리틴 수준의 유지를 경험한다.
트랜스페린 포화(TSAT)
저장된 철 외에, 소량의 철, 전형적으로는 약 3 내지 4 ㎎이 트랜스페린이라 칭하는 단백질에 결합되어 혈장을 통해 순환한다. 따라서, 혈청 철 수준을, 상기 단백질 트랜스페린에 결합되어 혈액 중에서 순환하는 철의 양으로 나타낼 수 있다. 트랜스페린은 하나 또는 2 개의 제2철(철(III) 또는 Fe3+) 이온에 결합할 수 있는, 간에 의해 생산되는 당단백질이다. 상기 트랜스페린은 혈액 중에서 가장 우세하고 동적인 철의 담체이며 따라서 신체 전체를 통해 사용하기 위해 저장된 철을 운반하는 신체 능력의 필수 성분이다. 트랜스페린 포화(또는 TSAT)는 백분율로서 측정되며 혈청 철 및 총 철-결합 능력의 비 x 100으로서 계산된다. 상기 값은 의사에게 얼마나 많은 혈청 철이 실제로 철 결합에 이용될 수 있는 트랜스페린의 총량에 결합되는지를 말해준다. 예를 들어, 35%의 TSAT 값은 혈액 샘플 중 트랜스페린의 이용 가능한 철-결합 부위의 35%가 철에 의해 점거됨을 의미한다. 비-CKD 환자에서, 전형적인 TSAT 값은 남성의 경우 대략 15 내지 50%이고 여성의 경우 12 내지 45%이다. 그러나, CKD 환자에서 TSAT 값은 전형적으로는 트랜스페린에 의해 결합되는 이용 가능한 철의 양이 감소함(이는 신체가 철을 흡수하고 저장하는 능력을 상실할 때 발생한다)에 따라 현저하게 감소한다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 TSAT 값의 증가를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본원은 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가가 필요한 환자에서 트랜스페린 포화를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 12 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서, 24 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 36 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 48 주의 기간 동안, 및 일부 실시태양에서 52 주의 기간 동안 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1 내지 20%의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1 내지 15%의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1 내지 12%의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 5 내지 12%의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 5 내지 10%의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 6 내지 9%의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 8%의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1% 초과의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2% 초과의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 3% 초과의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 4% 초과의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 5% 초과의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 6% 초과의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 7% 초과의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 8% 초과의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 9% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 10% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 11% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 12% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 13% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 14% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 15% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 16% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 17% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 18% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 19% 초과의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 하기에 개시되는 바와 같은 보다 낮은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20% 미만의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 19% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 18% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 17% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 16% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 15% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 14% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 13% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 12% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 11% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 10% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 9% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 8% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 7% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 6% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 5% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 4% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 3% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 2% 미만의 평균 TSAT의 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 상기에 개시된 보다 높은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 % 및 18 % 중에서 선택된 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간 동안 투여될 때 8%의 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 표 D에 나타낸 평균 트랜스페린 포화(TSAT)의 증가를 제공한다:
[표 D]
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 트랜스페린 포화(TSAT) 값이 상기 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 남아있도록 그의 TSAT 값의 유지를 경험한다.
헤마토크리트
헤마토크리트(또한 압축세포 용적 또는 적혈구 용적 분획이라 칭한다)는 혈액 중 적혈구의 용적 백분율이다. 비-CKD 환자의 경우, 상기 헤마토크리트는 전형적으로 남성의 경우 혈액 용적의 약 45%이고 여성의 경우 혈액 용적의 약 40%이다. 그러나, CKD 환자에서, 상기 헤마토크리트는 종종 불량한 철 흡수 및/또는 불량한 철 저장 능력으로 인해 현저하게 고갈된다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 투여하여 헤마토크리트를 증가시킬 수 있다. 투여의 정확한 타이밍은 반드시 환자마다, 예를 들어 상기 CKD 환자가 경험한 CKD의 중증도, 상기 환자가 경험하거나 경험하지 않은 철 흡수의 수준, 및 치료하는 의료인의 판단에 따라 변할 것이다. 일부 실시태양에서, 본원은 헤마토크리트의 증가가 필요한 환자에서 헤마토크리트를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 헤마토크리트의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에게서 헤마토크리트를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 헤마토크리트의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 52 주의 기간 동안 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 30%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 20%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 15%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 12%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 10%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 9%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 8%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 7%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 6%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 5%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 4%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 3%이다. 일부 실시태양에서, 상기 증가는 1% 내지 2%이다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 혈중 적혈구의 전체 용적이 상기 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 남아있도록 그의 헤마토크리트 수준의 유지를 경험한다.
헤모글로빈 농도
헤모글로빈 농도(또한 평균 미립자 헤모글로빈 농도 또는 MCHC라 칭한다)는 압축 적혈구의 주어진 용적 중 헤모글로빈 단백질의 농도의 크기이다. 상기 농도는 전형적으로 헤모글로빈 단백질의 총량을 상기 헤마토크리트로 나누어 계산된다. 헤모글로빈 농도를 또한 질량 또는 중량 분획으로서 측정하고 백분율(%)로서 제공할 수 있다. 그러나, 수치적으로 상기 헤모글로빈 농도의 질량 또는 몰 크기 및 질량 또는 중량 분획(%)은, 혈장 중 1 g/㎖의 적혈구 밀도 및 무시할 정도의 헤모글로빈 손실을 가정할 때, 동일하다. 비-CKD 환자에서, 헤모글로빈 농도의 전형적인 질량 또는 몰 크기는 각각 32 g/㎗ 내지 36 g/㎗, 또는 4.9 mmol/ℓ 내지 5.5 mmol/ℓ의 범위이다. 그러나, CKD 환자에서, 상기 헤모글로빈 농도는 신체가 철을 흡수하고 저장하는 능력을 상실함에 따라 크게 감소될 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 헤모글로빈 농도의 증가를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본원은 헤모글로빈 농도의 증가가 필요한 환자에서 헤모글로빈 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 헤모글로빈 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 12 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서, 24 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 36 주의 기간 동안, 일부 실시태양에서 48 주의 기간 동안, 및 일부 실시태양에서 52 주의 기간 동안 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.1 내지 5.0 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.1 내지 4.0 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.1 내지 3.0 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.1 내지 2.0 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.1 내지 1.0 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.2 내지 0.9 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.3 내지 0.8 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.3 내지 0.7 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.3 내지 0.6 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.3 내지 0.5 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.4 g/㎗의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.1 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.2 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.3 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.4 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.5 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.6 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.7 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.8 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.9 g/㎗ 초과의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 하기에 개시되는 바와 같은 보다 낮은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1.0 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.9 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.8 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.7 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.6 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.5 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.4 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.3 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 0.2 g/㎗ 미만의 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 상기에 개시된 보다 높은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 표 E에 나타낸 평균 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다:
[표 E]
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 헤모글로빈 수준이 상기 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 남아있도록 그의 헤모글로빈 농도의 유지를 경험한다.
총 철 결합 능력(TIBC)
총 철-결합 능력(TIBC)은 단백질 트랜스페린과 철을 결합시키는 혈액의 능력의 척도이다. TIBC는 전형적으로 혈액 샘플을 취하여 상기 샘플이 운반할 수 있는 철의 최대량을 측정함으로써 측정된다. 따라서, TIBC는, 혈액 중 철을 운반하는 단백질인 프랜스페린을 간접적으로 측정한다. 비-CKD 환자의 경우, TIBC의 전형적인 질량 또는 몰 크기는 각각 250 내지 370 ㎍/㎗ 또는 45 내지 66 μmol/ℓ의 범위이다. 그러나, CKD 환자에서, 상기 TIBC는, 신체가 헤모글로빈을 생산하기 위해서 철을 적혈구 전구체 세포로 전달하고자 보다 많은 트랜스페린을 생산해야 하므로, 전형적으로 상기 값 이상으로 증가한다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 TIBC의 감소를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본원은 TIBC의 감소가 필요한 환자에서 TIBC를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 TIBC의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에게서 TIBC를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 TIBC의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 52 주의 기간 동안 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 30%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 28%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 26%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 25%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 24%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 23%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 22%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 21%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 20%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 15%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 10%이고, 일부 실시태양에서, 상기 감소는 0.1% 내지 5%이다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 TIBC 수준이 상기 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 남아있도록 그의 TIBC의 유지를 경험한다.
철 흡수
CKD 환자는 낮거나 부적합한 철 흡수로 고통받을 수 있으며, 이는 철 고갈 및 빈혈과 같은 다른 건강상 우려에 이를 수 있다. 인간의 경우, 식품 또는 보충제로부터 흡수되는 철의 대부분은 소장, 특히 십이지장에서, 상기 십이지장 내층에 존재하는 특수 장세포에 의해 흡수된다. 이들 세포는 철을 장 관강에서부터 신체내로 이동시키는 특수 전달체 분자를 갖는다. 음식물의 철은 흡수되기 위해서 단백질의 부분, 예를 들어 헴으로서 존재해야 하거나, 제1철(철(II) 또는 Fe+2)의 형태이어야 한다. 장세포는 제2철 리덕타제 효소, Dcytb(제2철(철(III) 또는 Fe+3)을 제1철로 환원시킨다)를 발현한다. 이어서 2가 금속 전달체 단백질은 상기 철을 상기 장세포의 세포막을 가로질러 세포내로 전달한다.
비-CKD인 사람에서, 신체는 상기 단계 중 하나 이상과 관련된 단백질의 발현 수준을 변화시킴으로써 철 수준을 조절한다. 예를 들어, 철-결핍성 빈혈에 반응하여, 세포는 장 관강으로부터 흡수된 철의 양을 증가시키기 위해서 상기 Dcytb 효소를 더 생산하고 상기 금속 전달체 단백질을 더 생산할 수 있다. CKD 환자에서, 상기 단계 중 하나 이상을 조절하는 신체의 능력이 손상되며, 이는 차례로 감소되거나 부적합한 철 흡수에 이른다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 증가된 철 흡수를 경험할 수 있다. 일부 실시태양에서, 흡수되는 철은 상기 CKD 환자에게 투여되는 시트르산 제2철에 의해 제공되며; 상기 철은 상기 장 관강으로부터 신체내로 흡수되는 제2철 이온이다. 상기 시트르산 제2철은 경구로 투여되기 때문에, 상기 증가된 철 흡수는 장을 통해서 발생한다. 임의의 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기 증가된 철 흡수는 상기 CKD 환자에게 투여되는 시트르산 제2철 중 시트레이트의 존재에 기인할 수 있는 것으로 여겨진다. 일부의 연구는 시트레이트와 함께 철을 투여하는 것(시트르산의 짝염기)은 음식물 공급원으로부터 흡수되는 철의 양을 현저하게 증가시키는(예를 들어 수배까지) 작용을 함을 입증하였다(예를 들어 문헌[Ballot, et al, Br. J. Nutr. (1987) 57, 331-343]; 문헌[Gillooly, et al, Br. J. Nutr. (1983) 49, 331-342]; 문헌[Zhang, et al., Eur. J. Nutr. (2007) 46, 95-102]; 및 문헌[Salovaara, et al, J. Agric. Food Chem. (2002) 50, 6233-6238]을 참조하시오).
본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 투여하여 철 흡수를 증가시킬 수 있다. 투여의 정확한 타이밍은 반드시 환자마다, 예를 들어 상기 CKD 환자가 경험한 CKD의 중증도, 상기 환자가 경험하거나 경험하지 않은 철 흡수의 수준, 및 치료하는 의료인의 판단에 따라 변할 것이다. 일부 실시태양에서, 본원은 말기 신장 질환 환자에서 철 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에 의해 흡수되는 철의 양의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 말기 신장 질환 환자에게서 철 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에 의해 흡수되는 철의 양의 증가를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 52 주의 기간 동안 투여한다.
철 결핍 및 빈혈
상술한 바와 같이, 선진 공업국에 살고 있는 대부분의 영양이 좋은, 비-CKD 국민들은 대략 4 내지 5 g의 체내 저장 철(예를 들어 순환하는 철 또는 저장된 철 또는 이 둘 모두로서)을 갖는다. 상기 량의 감소는 철 결핍을 나타내며, 이는 CKD 환자에서 통상적으로 나타난다. 철 결핍의 증상은 상기 상태가 철-결핍성 빈혈로 진행하기 전에 CKD 환자에게서 발생할 수 있다. 철 결핍의 증상은 다른 것들 중에서도, 예를 들어 피로, 어지러움, 창백, 탈모, 과민성, 허약, 이미증, 부서지기 쉽거나 패인 손발톱, 플러머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 손상된 면역 기능, 냉식증, 및 하지불안 증후군을 포함할 수 있다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 철 결핍의 개선을 경험할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 철 결핍의 감소를 경험한다. 상기 감소는 상기 CKD 환자의 신체 중 철의 총량이 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 투여를 통해 증가할 때 발생할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 하나 이상의 철 결핍 증상의 감소를 경험하며, 여기에서 상기 증상은 피로, 어지러움, 창백, 탈모, 과민성, 허약, 이미증, 부서지기 쉽거나 패인 손발톱, 플러머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 손상된 면역 기능, 냉식증, 하지불안 증후군 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 하나 이상의 철 결핍 증상의 제거를 경험하며, 여기에서 상기 증상은 피로, 어지러움, 창백, 탈모, 과민성, 허약, 이미증, 부서지기 쉽거나 패인 손발톱, 플러머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 손상된 면역 기능, 냉식증, 하지불안 증후군 및 이들의 조합 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 상기 철 결핍은 빈혈이다. 일부 실시태양에서, 상기 철 결핍은 철-결핍성 빈혈이다. 철-결핍성 빈혈은 낮은 수준의 순환하는 적혈구를 특징으로 하며, CKD 환자에서 불충분한 음식물 섭취, 철의 흡수 및/또는 저장에 의해 유발될 수 있다. 적혈구는 헤모글로빈 단백질에 결합된 철을 함유하며, 전형적으로는 신체 중 철의 양이 부족한 경우 형성되지 않는다.
철-결핍성 빈혈은 전형적으로는 창백(피부 및 점막 중 감소된 옥시헤모글로빈으로부터 발생하는 옅은 색상), 피로, 몽롱함, 및 허약을 특징으로 한다. 그러나, 철-결핍성 빈혈의 징후는 CKD 환자마다 변할 수 있다. CKD 환자에서 철 결핍은 서서히 나타나는 경향이 있기 때문에, 상기 질병에 대한 적응이 일어날 수 있고 당분간은 인지하지 못하고 갈 수 있다. 일부 예에서, CKD 환자는 다른 것들 중에서도, 호흡장애(호흡 곤란), 이미증(이상 강박성 식품 갈망), 종종 OCD-유형 강박 및 망상으로부터 발생하는 불안증, 과민성 또는 슬픔, 협심증, 변비, 졸음, 이명, 구강 궤양, 심계항진, 탈모, 졸도 또는 졸도할 것 같은 느낌, 우울증, 운동시 헐떡임, 수축성 근육, 담황색 피부, 아린감(저림) 또는 작열감, 생략된 생리 주기, 과다한 생리 기간, 느린 사회성 발달, 설염(혀의 염증 또는 감염), 구순구각염(구각의 염증성 병변), 스푼형 손발톱(스푼-모양 손발톱) 또는 약하거나 부서지기 쉬운 손발톱, 식욕 부진, 소양증(전신 가려움), 플루머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 및 하지불안 증후군을 나타낼 수 있다.
빈혈은 전형적으로 환자의 혈액으로부터 측정된 완전 혈구 측정에 근거하여 진단된다. 전형적으로, 유식 세포 측정에 의해 샘플 중 적혈구의 총 수, 헤모글로빈 수준, 및 적혈구의 크기를 보고하는 자동 카운터를 사용한다. 그러나, 현미경 슬라이드상의 염색된 혈액 도포 표본을, 샘플 중 적혈구의 총 수를 세고 빈혈을 진단하기 위해서 현미경을 사용하여 검사할 수 있다. 다수의 국가들에서, 4 개의 매개변수(적혈구수, 헤모글로빈 농도, 평균 미립자 용적 및 적혈구 분포 폭)를 측정하여 빈혈의 존재를 결정한다. 세계 보건 기구는 헤모글로빈 수준(Hb)에 대한 일정한 한계값을 정하였으며, 따라서 CKD 환자의 헤모글로빈 수준이 상기 값 아래에 있을 때, 빈혈이 진단될 수 있다. 상기 값은 0.5 내지 5.0 세 아동의 경우, Hb = 11.0 g/㎗ 또는 6.8 mmol/ℓ이고; 5 내지 12 세 아동의 경우, Hb = 11.5 g/㎗ 또는 7.1 mmol/ℓ이고; 12 내지 15 세 청소년의 경우, Hb = 12.0 g/㎗ 또는 7.4 mmol/ℓ이고; 15 세 이상의 비-임신 여성의 경우, Hb = 12.0 g/㎗ 또는 7.4 mmol/ℓ이고; 임산한 여성의 경우, Hb = 11.0 g/㎗ 또는 6.8 mmol/ℓ이고; 15 세를 넘는 남성의 경우, Hb = 13.0 g/㎗ 또는 8.1 mmol/ℓ이다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 빈혈의 개선을 경험할 수 있다. 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 철-결핍성 빈혈의 개선을 경험할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 빈혈 또는 철-결핍성 빈혈의 하나 이상의 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 빈혈 또는 철-결핍성 빈혈의 하나 이상의 증상의 제거를 경험한다. 일부 실시태양에서, 상기 빈혈 또는 철-결핍성 빈혈의 하나 이상의 증상은 창백, 피로, 몽롱함, 허약, 호흡장애, 이미증, 불안증, 과민성 또는 슬픔, 협심증, 변비, 졸음, 이명, 구강 궤양, 심계항진, 탈모, 졸도 또는 졸도할 것 같은 느낌, 우울증, 운동시 헐떡임, 수축성 근육, 담황색 피부, 아린감(저림) 또는 작열감, 생략된 생리 주기, 과다한 생리 기간, 느린 사회성 발달, 설염, 구순구각염, 스푼형 손발톱, 식욕 부진, 소양증, 플루머-빈슨 증후군, 하지불안 증후군 및 이들의 조합 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자는 헤모글로빈 수준이 한계값 이상으로 상승하고/하거나 상기 한계값 이상에서 유지되기 때문에 빈혈 및/또는 철-결핍성 빈혈의 개선을 경험할 수 있다. 일부 실시태양에서, CKD 환자에서 빈혈의 치료 방법을 개시하며, 상기 방법은 상기 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 CKD 환자에서 11.0 g/㎗, 11.5 g/㎗, 12.0 g/㎗, 및 13.0 g/㎗ 중에서 선택된 수준을 포함하여, 11.0 g/㎗ 내지 13.0 g/㎗ 범위의 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 실시태양에서, CKD 환자에서 빈혈의 치료 방법을 개시하며, 상기 방법은 상기 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 CKD 환자에서 6.8 mmol/ℓ, 7.1 mmol/ℓ, 7.4 mmol/ℓ 및 8.1 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 실시태양에서, 남성 CKD 환자에서 빈혈을 치료하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 상기 남성 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 남성 CKD 환자에서 13.0 g/㎗ 및 8.1 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 실시태양에서, 여성 CKD 환자에서 빈혈을 치료하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 상기 여성 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 여성 CKD 환자에서 12.0 g/㎗ 및 7.4 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다.
일부 실시태양에서, CKD 환자에서 빈혈의 치료 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 개시하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 CKD 환자에서 11.0 g/㎗, 11.5 g/㎗, 12.0 g/㎗, 및 13.0 g/㎗ 중에서 선택된 수준을 포함하여, 11.0 g/㎗ 내지 13.0 g/㎗ 범위의 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 실시태양에서, CKD 환자에서 빈혈의 치료 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 개시하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 CKD 환자에서 6.8 mmol/ℓ, 7.1 mmol/ℓ, 7.4 mmol/ℓ 및 8.1 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 실시태양에서, 남성 CKD 환자에서 빈혈을 치료하는 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 개시하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 남성 CKD 환자에서 13.0 g/㎗ 및 8.1 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 실시태양에서, 여성 CKD 환자에서 빈혈을 치료하는 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 개시하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 여성 CKD 환자에서 12.0 g/㎗ 및 7.4 mmol/ℓ 중에서 선택된 수준 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다.
정맥내 철
CKD 환자는 철 결핍의 위험이 있거나 철 결핍을 앓을 수도 있다. 철 결핍(또한 철결핍증 또는 저철혈증이라 칭한다)은 영양 결핍의 통상적인 유형이며, 신체가 장 관강으로부터 철을 흡수하고/하거나 장기간 사용으로 철을 저장하는 능력을 상실함에 따라 CKD 환자에서 발생할 수 있다. 체내 철의 상실 또는 감소가 예를 들어 음식물로부터 철의 충분한 흡수에 의해 보상되지 않는 경우, 철 결핍이 시간이 지남에 따라 발생할 수 있다. 철 결핍 상태가 교정되지 않은 채로 있는 경우, 철-결핍성 빈혈에 이를 수 있다. 따라서, 치료되지 않은, 장기간 철 결핍의 직접적인 결과는 철-결핍성 빈혈, 및 일부의 경우 빈혈일 수 있다.
CKD 환자에서, 전형적으로 철-결핍성 빈혈을 치료할 수 있는 3 가지 수단이 존재한다. 첫 번째 접근법은 철이 많은 식품을 먹는 것이다. 불충분한 경우, 의사는 경구 철 보충제를 처방할 수도 있다. 그러나, 많은 경구 철 보충제들이 CKD 환자들에서 다수의 부작용을 유발하여, 환자들이 응하지 않게 된다. CKD 환자가 경구 철 보충제를 복용할 수 없는 경우, 환자는 정맥내 철 보충을 해야만 한다.
정맥내(IV) 철 보충은 근육 또는 정맥을 통해, 바늘이 있는 주사로 철을 전달하는 방법이다. IV 철을 제공받는 CKD 환자는 대개는 경구 철을 복용할 수 없기 때문에 그렇게 한다. 특히, ESRD 환자는 투석 중에 있으며 종종 투석 동안 혈액을 상실한다. 상기 환자는 대개 적혈구 생성 자극제(ESA - 하기 참조)를 또한 복용하며 또한 이로 인해 여분의 철이 필요할 수도 있다. 정맥내 철은 철 용액을 함유하는 IV 주머니에 부착된 바늘을 통해서 CKD 환자의 정맥내로 전달된다. 상기 과정은 진료소나 병원에서 수행되며 의사가 처방하는 치료에 따라 수 시간이 걸릴 수도 있다. 상기 CKD 환자는 대개 철 수준이 교정될 때까지 수 회의 병원 방문에 걸쳐 철 주사를 받는다. 일부의 경우, CKD 환자는 영구적인 IV 철 보충을 필요로 할 수도 있다.
IV 철 보충의 부작용으로는 다른 것들 중에서도, 오심 및 경련을 포함한 위장통; 호흡 문제; 발진을 포함한 피부 문제; 흉통; 저혈압; 및 과민증이 있다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 IV 철 보충의 필요성의 감소를 경험할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 누적 IV 철 보충의 감소를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본원은 정맥내(IV) 철 사용의 감소가 필요한 환자에게서 정맥내 철 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 특히 ESRD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 IV 철 사용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 말기 신장 질환 환자에게서 정맥내(IV) 철 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 IV 철 사용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 52 주의 기간 동안 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1 내지 100%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 10 내지 90%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20 내지 80%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 30 내지 70%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 상기 범위들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 범위들 중 임의의 범위를 임의의 방법, 제형, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 40 내지 60%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및 60 % 중에서 선택된 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 51.0, 51.1, 51.2, 51.3, 51.4, 51.5, 51.6, 51.7, 51.9 및 52.0 % 중에서 선택된 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 51.6%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간에 걸쳐 투여될 때 51.6%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 10% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 30% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 40% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 50% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 100% 미만 중에서 선택된 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 90% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 80% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 70% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 60% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 50% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 40% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 30% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 10% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 상기에 개시된 바와 같은 보다 높은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 60% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 70% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 % 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 90% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 하기에 개시되는 바와 같은 보다 낮은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 상기 CKD 환자에 의해 수용된 IV 철 보충의 총량이 상기 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 남아있도록 필요한 IV 철 보충량의 유지를 경험한다.
적혈구 생성-자극제
상술한 CKD 환자의 철-결핍성 빈혈의 억제 수단 외에, CKD 환자, 특히 ESRD 환자는 또한 빈혈을 억제하기 위한 노력으로 하나 이상의 적혈구 생성-자극제(ESA)를 복용할 수도 있다. ESA는 신체가 적혈구를 생산하는 것을 도움으로써 작용한다. 이어서 상기 적혈구는 골수로부터 혈류로 방출되고 여기에서 혈중 철 수준을 유지하는 것을 돕는다. 적혈구 생성-자극제(통상적으로 ESA라 약기함)는 구조 및/또는 작용이, 체내 적혈구 생산(적혈구 생성)을 자극하는 사이토킨 에리쓰로포이에틴과 유사한 작용제이다. 전형적인 ESA는 구조적으로 및 생물학적으로, 천연 단백질 에리쓰로포이에틴과 유사하다. 상업적으로 입수할 수 있는 ESA의 예는 에리쓰로포이에틴(Epo), 에포에틴 알파(프로크리트/에포젠(Procrit/Epogen)), 에포에틴 베타(네오레코폰(NeoRecormon)), 다베포에틴 알파(아라네스프(Aranesp)), 및 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타(미르세라(Mircera))를 포함한다. 현재 미국에서 시판 승인된 2 개의 ESA는 에포에틴 알파(프로크리트, 에포젠) 및 다베포이에틴 알파(아라네스프)이다.
ESA는 ESRD 환자에게 통상적으로 제공된다. 상기 환자는 대개 충분한 에리쓰로포이에틴을 생산할 수 없기 때문에 보다 낮은 헤모글로빈 수준을 갖는다. ESA 사용으로 가장 흔히 발생하는 부작용으로는 다른 것들 중에서도 고혈압; 팽만; 발열; 어지러움; 오심; 및 주사부위의 통증이 있다. 이들 부작용 외에, ESA 사용으로부터 발생하는 다수의 안전 문제들이 존재한다. ESA는 정맥혈전색전증(정맥내 혈병)의 위험을 증가시킨다. ESA는 또한 헤모글로빈을 너무 높이 상승하게 할 수 있으며, 이는 환자를 보다 높은 심장마미, 뇌졸중, 심부전 및 사망 위험성에 내놓는다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 헤모글로빈 수준의 유지에 필요한 ESA의 양의 감소를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 ESA 사용의 감소를 경험한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자, 특히 ESRD 환자에게서 ESA 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 ESA 사용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 말기 신장 질환 환자에게서 ESA 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 ESA 사용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 52 주의 기간 동안 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 1 내지 50%의 중간값 ESA 복용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 10 내지 40%의 중간값 ESA 복용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20 내지 30%의 중간값 ESA 복용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 % 중에서 선택된 중간값 ESA 복용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 27.0, 27.1, 27.2, 27.3, 27.4, 27.5, 27.6, 27.7, 27.9 및 28.0 % 중에서 선택된 중간값 ESA 복용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 27.1%의 중간값 ESA 복용의 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 52 주의 기간에 걸쳐 투여될 때 27.1%의 중간값 ESA 복용의 감소를 제공한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 20% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 21% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 22% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 23% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 24% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 25% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 26% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 27% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 28% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 29% 초과의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 하기에 개시되는 바와 같은 보다 낮은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 30% 미만 중에서 선택된 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 29% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 28% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 27% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 26% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 25% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 24% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 23% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 22% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철은 21% 미만의 평균 누적 IV 철 복용의 평균적인 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성을 위해서 상기 형식으로 개시되며, 상기 경계들 중 임의의 경계를 임의의 방법, 제형, 상기에 개시된 바와 같은 보다 높은 경계, 또는 이들의 조합과 병용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료된 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 상기 환자에 의한 ESA의 사용 총량이 상기 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 남아있도록 헤모글로빈 수준을 유지시키기에 필요한 ESA의 양의 유지를 경험한다.
경구 철 보충제
일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 철 흡수를 증가시키기에 유효한 양으로 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 철 저장을 유지하기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합 능력(TIBC), 트랜스페린 포화(TSAT), 혈청 철 수준, 간 철 수준, 비장 철 수준, 및 혈청 페리틴 수준 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 철 결핍을 치료하기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 빈혈을 치료하기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다.
일부 실시태양에서, 본원은 210 ㎎의 제2철 용량을 갖는 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를, 상기 제2철의 용량이 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎의 범위이도록 투여할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 철 흡수를 증가시키기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 철 저장을 유지하기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합 능력(TIBC), 트랜스페린 포화(TSAT), 혈청 철 수준, 간 철 수준, 비장 철 수준, 및 혈청 페리틴 수준 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 철 결핍을 치료하기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원은 CKD 환자에서 빈혈을 치료하기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본원은 210 ㎎의 제2철 용량을 포함하는 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다.
시트르산 제2철
다양한 태양에서, 본원은 CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위한 시트르산 제2철의 용도에 관한 것이다. 다양한 태양에서, 본원은 CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위한, 시트르산 제2철 및 약학적으로 허용 가능한 결합제를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 시트르산 제2철의 제제 및 상기 시트르산 제2철을 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 다양한 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철 제제, 및 상기 시트르산 제2철 제제를 포함하는 약학 조성물은 일정한 용해, 타정 및 붕해 표준을 충족한다. 다양한 태양에서, 상기 약학 조성물은 활성 성분으로서 시트르산 제2철 및 결합제를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 또한 윤활제 및/또는 붕해제(이는 일부 실시태양에서 결합제와 동일할 수 있다)를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위해 개시된 시트르산 제2철 제제의 몇몇 실시태양들이 또한 미국특허 제 7,767,851 호, 미국특허 제 8,093,423 호, 미국특허 제 8,299,298 호 및 미국특허 제 8,338,642 호, 및 PCT 공보 WO 2004/074444, WO 2007/022435, WO 2007/089571, WO 2007/089577 및 WO 2011/011541에 개시되어 있다. 그러나, 상기 시트르산 제2철 제제의 몇몇 실시태양들은 본원에 유일하다. 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 상업적으로 입수할 수 있거나 화학 등급 형태의 시트르산 제2철에 비해 증대된 BET 활성 표면적을 나타낸다. BET 이론은 고체 표면상으로 기체 분자의 물리적인 흡착을 설명한다. 상기 이론은 물질에 대한 비 표면적의 측정을 위한 토대로서 작용한다. 상기 이론은 물질의 표면적의 계산을 매우 정확한 방식으로 허용하며 따라서, 달리 동일한 물질인 것으로 보일 수 있는 것들의 별도의 제제간의 차이를 구별할 수 있다. 예를 들어, 활성탄은, 대단히 다공성으로 만들고 따라서 매우 큰 표면적을 갖도록 가공된 탄소의 한 형태이다. 활성탄은 BET 이론으로부터 파생된 계산을 사용하여, 대략 3000 ㎡g-1의 표면적을 갖는 것으로 실험적으로 측정되었다. 상기 표면적은, 동일한 물질로 제조된다 하더라도 탄소의 다른 제제들의 활성 표면적보다 현저하게 더 높다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 16 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 20 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 25 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 30 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 35 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 40 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 45 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 50 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 16.17 ㎡/g 내지 19.85 ㎡/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 16.17 ㎡/g 내지 19.85 ㎡/g 중에서 선택된 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 27 ㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 27.99 ㎡/g 내지 32.34 ㎡/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 28.5 ㎡/g 내지 31.5 ㎡/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34 ㎡/g 중에서 선택된 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 28.5 ㎡/g, 29.1 ㎡/g, 30.6 ㎡/g 및 31.5 ㎡/g 중에서 선택된 BET 활성 표면적을 갖는다. 이는 본원의 출원일 현재 공지되고 상업적으로 입수할 수 있는 다른 시트르산 제2철 제제, 예를 들어 화학 등급 제제와 첨예한 대조를 이룬다. 상업적인 등급의 시트르산 제2철 제제는 본원의 시트르산 제2철 제제보다 실질적으로 더 낮은 BET 활성 표면적을 갖는다. 따라서, 본원에 개시된 시트르산 제2철 제제는 흡수 또는 화학 반응에 이용될 수 있는 현저하게 더 큰 표면적을 가지며, 이는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 제제를 상업적인 제제보다 실질적으로 더 반응성으로 만든다.
PCT 공보 WO2004/074444에 개시된 방법에 의해 제조된 5 개의 시트르산 제2철 제제에 대해 측정된 BET 활성 표면적이 측정되었다. 상기 BET 활성 표면적을, 상업적인 등급의 시트르산 제2철 제제의 BET 활성 표면적과 비교하여, 하기 표 1에 나타낸다:
[표 1]
PCT 공보 WO2011/011541에 개시된 방법에 의해 제조된 5 개의 시트르산 제2철 제제에 대해서 측정된 BET 활성 표면적이 측정되었다. 상기 BET 활성 표면적을, 상업적인 등급의 시트르산 제2철 제제의 BET 활성 표면적과 비교하여, 하기 표 2에 나타낸다:
[표 2]
본 발명에 개시된 방법에 의해 제조된 4 개의 추가적인 시트르산 제2철 제제에 대한 BET 활성 표면적이 또한 측정되었다. 상기 BET 활성 표면적을, 상업적인 등급의 시트르산 제2철 제제의 BET 활성 표면적과 비교하여, 하기 표 3에 나타낸다:
[표 3]
따라서 표 1, 2 및 3에 개시된 시트르산 제2철 제제의 실시태양들의 BET 표면적은 상업적인 등급의 시트르산 제2철의 경우보다 현저하게 더 높다.
표 4는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 제2철 분석 함량을 예시한다. 상기 제2철의 분석 함량은 표 4에 나타낸 시트르산 제2철 제제 각각의 제2철의 양을 나타낸다. 일부 실시태양에서, 상기 제2철의 분석 함량은 약 20% w/w를 초과한다. 일부 실시태양에서, 상기 제2철의 분석 함량은 21.2% w/w이다. 일부 실시태양에서, 상기 제2철의 분석 함량은 22.1% w/w이다. 일부 실시태양에서, 상기 제2철의 분석 함량은 22.4% w/w이다. 일부 실시태양에서, 상기 제2철의 분석 함량은 21% w/w 내지 23% w/w이다.
[표 4]
본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 철(III)과 시트르산과의 착체이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.70 내지 1:0.78이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.69 내지 1:0.87이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.75 내지 1:1.10이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.78 내지 1:0.95이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.80 내지 1:0.92이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.81 내지 1:0.91이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.75 내지 1:1.15이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.80 내지 1:1.10이다.
일부 태양에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:0.32 내지 1:0.42이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:0.32 내지 1:0.46이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:1.8 내지 1:3.2이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:1.8 내지 1:3.2이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:2.4 내지 1:3.1이다. 일부 태양에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:2.7 내지 1:3.1이다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 상업적으로 입수할 수 있거나 화학 등급 형태의 시트르산 제2철에 비해 더 용해성이다. 용해 시험에서, 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 상기 시트르산 제2철 제제에 대해 수행된 용해 시험에서 5 분 이내에 용해된 본원의 시트르산 제2철의 백분율은 91% 이상이고, 15 분 이내에는 96% 이상이고, 30 분 이내에는 96% 이상이고, 60 분 이내에는 95% 이상이다. 표 5는 본원에 따른 시트르산 제2철의 4 개의 예시적인 배치들에 대한 용해 시험 데이터를 예시한다. 상기 용해 시험에 사용된 특정 표준은 배치가 100%를 초과하는 용해를 가질 수 있을 정도로 100의 기준선을 확립시키며, 이는 상기 표준에 대한 용해율이다.
[표 5]
따라서, 일부 실시태양에서, 15 분 이내에 용해되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711>에서 수행된 용해 시험에서 80% 이상이다. 일부 실시태양에서, 15 분 이내에 용해되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711>에서 수행된 용해 시험에서 85% 이상이다. 일부 실시태양에서, 15 분 이내에 용해되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711>에서 수행된 용해 시험에서 90% 이상이다. 일부 실시태양에서, 15 분 이내에 용해되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711>에서 수행된 용해 시험에서 91% 이상이다. 일부 실시태양에서, 15 분 이내에 용해되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711>에서 수행된 용해 시험에서 95% 이상이다. 일부 실시태양에서, 15 분 이내에 용해되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711>에서 수행된 용해 시험에서 96% 이상이다. 일부 실시태양에서, 15 분 이내에 용해되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711>에서 수행된 용해 시험에서 97% 이상이다. 일부 실시태양에서, 15 분 이내에 용해되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711>에서 수행된 용해 시험에서 100% 이상이다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 상업적으로 입수할 수 있거나 화학 등급 형태의 시트르산 제2철에 비해 더 용해성이다. 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제의 이러한 용해성의 증가는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제의 독특한, 현저하게 큰 활성 표면적의 결과인 것으로 여겨진다. 고유 용해율은 일정한 표면의 조건 하에서 순수한 물질의 용해율로서 정의된다. 약물 물질의 상기 고유 용해율 및 생물학적 이용효능은 결정도, 비결정성, 다형성, 수화, 용매화, 입자 크기 및 입자 표면적을 포함한 상기 물질의 고체 상태 성질에 의해 영향을 받는다. 상기 측정된 고유 용해율은 이들 고체 상태 성질에 따라 다르며 전형적으로는 일정한 온도, 교반 속도 및 pH를 유지하면서 일정한 표면적의 물질을 적합한 용해 매질에 노출시킴으로써 측정된다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.28 ㎎/㎠/분 초과의 고유 용해율을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.28 ㎎/㎠/분을 초과하는 고유 용해율을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.99 ㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.28 ㎎/㎠/분 내지 2.99 ㎎/㎠/분 범위의 고유 용해율을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.28 ㎎/㎠/분 및 2.99 ㎎/㎠/분 중에서 선택된 고유 용해율을 갖는다. 이는 공지되고 상업적으로 입수할 수 있는 다른 시트르산 제2철 제제, 예를 들어 화학 등급 제제와 첨예한 대조를 이룬다. 상업적인 등급의 시트르산 제2철 제제는 본원의 시트르산 제2철 제제보다 실질적으로 더 낮은 고유 용해율을 갖는다. 따라서, 본원에 개시된 시트르산 제2철 제제는 현저하게 더 높은 고유 용해율을 가지며, 이는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 제제를 상업적인 제제보다 실질적으로 더 용해성으로 만든다.
상기 고유 용해율을 본원에 따라 생성된 시트르산 제2철의 제제에 대해 측정하였다. 평균 고유 용해율을, 상업적인 등급의 시트르산 제2철 제제의 용해율과 비교하여 하기 표 6에 나타낸다:
[표 6]
따라서 표 6에 개시된 시트르산 제2철 제제의 고유 용해율은 상업적인 등급의 시트르산 제2철의 경우보다 현저하게 더 높다.
제조 방법
본원에 의해 제공된 시트르산 제2철 제제의 예시적인 제조 방법은 미국특허 제 7,767,851 호, 미국특허 제 8,093,423 호, 미국특허 제 8,299,298 호 및 미국특허 제 8,338,642 호 및 PCT 공보 WO 2004/074444, WO 2007/022435, WO 2007/089571, WO 2007/089577 및 WO 2011/011541에 개시되어 있다.
투여 방식
본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 유리하게는 인간 약물에 사용할 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같이, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기에 유용하다. 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 유리하게는 철 보충제로서 또한 사용할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 경구로 투여할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 경구 투여형으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 경구 정제 투여형으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제는 캐플릿의 형태이다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 상기 질환 및/또는 상태의 치료에 사용되거나, 철 보충제로서 사용되는 경우, 단독으로 또는 다른 작용제와 함께 투여되거나 적용될 수 있다. 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 또한 단독으로 또는 다른 약학 활성제, 예를 들어 CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기는 것으로 공지된 다른 작용제와 함께 투여하거나 적용할 수 있다.
치료 방법은 상기에 개시되어 있으며 상기 환자에게 210 ㎎ 내지 2,520 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여함을 포함한다. 따라서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 경구로 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 1 g의 시트르산 제2철 및 약 210 ㎎의 제2철의 용량을 포함하는 경구 정제 투여형으로 투여할 수 있다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 장 관강으로부터 철의 흡수를 증대시키고 흡수후 철의 저장을 증대/유지하는 작용을 한다. 상기 철의 증대된 흡수 및 저장은 상기 CKD 환자에게 투여된 시트르산 제2철 중의 시트레이트의 존재에 기인할 수 있는 것으로 여겨진다. 임의의 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 일부 연구는 철을 시트레이트와 함께 투여하는 것(시트르산의 짝염기)은 음식물 공급원으로부터 흡수되는 철의 양을 현저하게 증가시키는(예를 들어 수배까지) 작용을 함을 입증하였다(예를 들어 문헌[Ballot, et al, Br. J. Nutr. (1987) 57, 331-343]; 문헌[Gillooly, et al, Br. J. Nutr. (1983) 49, 331-342]; 문헌[Zhang, et al., Eur. J. Nutr. (2007) 46, 95-102]; 및 문헌[Salovaara, et al, J. Agric. Food Chem. (2002) 50, 6233-6238]을 참조하시오).
본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 일부 실시태양에서 하루에 1회, 일부 실시태양에서 하루에 2회, 일부 실시태양에서 하루에 3회, 및 일부 실시태양에서 하루에 2회를 초과하여 투여할 수 있다. 다양한 태양에서, 상기 시트르산 제2철을 하루 동안 분할되는 1일 용량의 형태로 투여할 수도 있다. 예로서, 시트르산 제2철의 단일의 1일 용량은 6 g일 수 있으며 상기 6 g을, 하루에 걸쳐 총 6 g에 대해서 2 g은 아침에, 2 g은 오후에, 마지막 2 g은 저녁에 복용하도록 상기 당일에 걸쳐 전개할 수 있다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철은, 공지된 형태의 경구 철 보충제(예를 들어 제1철-함유 보충제) 및/또는 IV 철 보충제와 관련된 약물 부작용을 또한 감소시키면서, CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해서 사용될 수 있다.
약학 조성물 및 철 보충제
본 발명은 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제 및 결합제를 포함하는 시트르산 제2철 함유 약학 조성물을 개시한다. 일부 실시태양에서, 상기 약학 조성물을 철 보충제로서 CKD 환자에게 제공할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 약학 조성물을 CKD 환자에게 포스페이트 결합제로서 제공하고/하거나 CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해서 제공할 수 있다. 다양한 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 몇몇 용해, 타정 및/또는 붕해 표준을 충족시킨다. 다양한 태양에서, 상기 약학 조성물은 활성 성분으로서 시트르산 제2철 및 결합제를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 또한 윤활제 및/또는 붕해제(일부 실시태양에서 결합제와 동일할 수 있다)를 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 경구 정제 투여형이다.
본원에 의해 제공된 약학 조성물 및 경구 정제 투여형의 몇몇 실시태양들은 PCT 공보 WO 2011/011541에 개시되어 있다. 그러나, 다른 실시태양들은 본원에 유일하다.
경구 정제 투여형 및 경구 철 보충제
하나의 태양에서, 상기 약학 조성물은 시트르산 제2철 및 결합제를 포함하는 정제이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "정제"는 타정기에 의해서와 같이, 압착력에 의해 생성되는 물질이다. 다른 실시태양에서 상기 정제는 시트르산 제2철, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함할 수 있다. 다른 실시태양에서, 단일 정제는 210 ㎎ 용량의 제2철을 갖는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제는 CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 정제는 CKD 환자에게 경구 철 보충제로서 투여될 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 제형의 대략 65 중량% 초과, 제형의 대략 70 중량% 초과, 제형의 대략 75 중량% 초과, 제형의 대략 80 중량% 초과, 제형의 대략 85 중량% 초과, 제형의 대략 90 중량% 초과, 및 제형의 대략 92% 정도로 높은 값으로 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 존재하는 시트르산 제2철이 고도로 부하된 약물로서 특성화될 수 있다. 대략 80 중량%의 시트르산 제2철, 대략 85 중량%의 시트르산 제2철, 및 대략 90 중량%의 시트르산 제2철과 같은 중간값들도 또한 상기 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제에 사용될 수 있다. 이러한 고도로 부하된 중량 백분율로 제조된 정제 및/또는 경구 철 보충제의 특성을 결합제, 결합제 양, 붕해제, 붕해제 양, 사용되는 제형화 방법(예를 들어 과립화, 직접 압착), 타정 매개변수 등과 같은 변수에 의해 조절한다. 따라서 정제 및/또는 경구 철 보충제를 제조하고 상기 정제 및/또는 보충제가 상기 변수들 중 하나 이상의 변화에 의해 약간량의 적층 또는 캡핑을 갖는 경우, 상기 적층 또는 캡핑은 보정될 수 있다.
다양한 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 윤활제 및 하나 이상의 붕해제 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 함유한다.
상기 결합제는 당해 분야에 공지된 임의의 결합제일 수 있다. 비제한적으로, 상기 결합제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 구아검, 아카시아검, 잔탄검, 카보폴, 셀룰로스검(카복시 메틸 셀룰로스), 에틸 셀룰로스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미정질 셀룰로스, 전분, 부분적으로 또는 완전히 예비젤라틴화된 전분, 및 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 말토덱스트린, PVP/VA, 및 메틸 셀룰로스는 상기 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제에 사용될 때 즉시 방출 결합제로서 작용한다.
결합제들의 조합을 상기 결합제의 효과를 조절하고 변화시키기 위해 사용할 수 있음은 또한 물론이다. 예를 들어, 결합제 시스템은 미정질 셀룰로스의 존재 또는 부재하의 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈(포비돈)으로 구성될 수 있다. 상기 하이드록시프로필 셀룰로스 및 포비돈 중 하나 또는 둘 다를 예비젤라틴화된 전분으로 교체할 수 있다.
다양한 태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 윤활제를 포함할 수 있다. 상기 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제에 대한 윤활제의 일례로서, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 및 조합을 사용할 수 있다. 다른 적합한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜(3350 이상의 분자량), 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 무기 오일, 류신 및 폴록사머 중 하나 이상을 포함한다.
다양한 태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제에 포함될 수 있다. 상기 붕해제는 결합제와 동일하거나 상이할 수 있다. 예로서, 비제한적으로, 미정질 셀룰로스는 결합제 및 붕해 성질을 모두 가지며 미정질 셀룰로스를 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 유일한 결합제/붕해제로서 사용할 수 있다. 다른 적합한 붕해제의 예는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함한다.
상기 결합제는 대략 4.5 중량% 내지 대략 30 중량% 범위의 양으로 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 존재할 수 있다. 상기 붕해제는 대략 1.5 중량% 내지 대략 15 중량% 범위의 양으로 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 존재할 수 있다. 다양한 실시태양에서, 일부 비-전분 붕해제가 종종 보다 적은 중량 퍼센트, 예를 들어 0.25% 정도로 낮은 중량 퍼센트로 사용되며, 따라서 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 존재하는 붕해제는 일부 조건에서 0.25% 정도로 낮을 수 있다.
상기 윤활제는 대략 0.5 중량% 내지 대략 3 중량% 범위의 양으로 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 존재할 수 있다. 미정질 셀룰로스와 같은 일부 성분이 붕해제 및 결합제 성질 모두로 작용을 할 수 있음은 물론이다.
개별적인 정제 및/또는 경구 철 보충제의 중량은 생성되는 최종 투여량에 따라 변할 수 있다; 예를 들어 125 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎, 667 ㎎, 750 ㎎ 및 1,000 ㎎의 시트르산 제2철. 일부 실시태양에서, 상기 정제는 1 g의 시트르산 제2철 및 따라서 210 ㎎ 용량의 제2철을 포함한다.
다양한 실시태양에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제를 천공된 팬 코터에서 오파드라이(Opadry) 현탁액 또는 등가물을 사용하여 대략 2% 내지 5%의 중량 증가로 코팅한다. 칼슘 스테아레이트 및 오파드라이 퍼플을 각각 상이한 윤활제 또는 코팅 시스템으로 교체하거나 이들과 함께 사용할 수 있다.
다른 변형에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 수 함량이 감소되었다. 하나의 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 건조시 손실(LOD)%에 의해 측정시 20% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 19% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 18% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 17% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 16% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 15% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 14% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 13% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 12% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 11% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 10% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 9% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 8% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 7% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 6% 미만이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 정제의 수 함량은 LOD%에 의해 측정시 5% 미만이다.
LOD(건조시 손실)는 열중량분석 수분 측정의 방법이다. 열중량측정 공정에서, 물질의 수분은 가온 중에 증발하고 따라서 상기 물질의 질량 손실에 기여하는 물질을 포함한다. 상기 물질은 물과 함께 또한 알콜 또는 분해 산물을 포함할 수 있다. 열중량분석 측정 방법(적외선, 할로겐, 전자레인지 또는 오븐을 사용하여 건조)을 사용하는 경우, 물과 다른 휘발성 성분은 구별되지 않는다.
일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 1000 ㎎, 대략 667 ㎎, 대략 500 ㎎, 대략 250 ㎎ 및 대략 125 ㎎ 중에서 선택되는 양의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 1 g(1000 ㎎)의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 1.3 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 1.5 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 1.6 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 l00 ㎎, 125 ㎎, 150 ㎎, 175 ㎎, 200 ㎎, 225 ㎎, 250 ㎎, 275 ㎎, 300 ㎎, 325 ㎎, 350 ㎎, 375 ㎎, 400 ㎎, 425 ㎎, 450 ㎎, 475 ㎎, 500 ㎎, 525 ㎎, 550 ㎎, 575 ㎎, 600 ㎎, 625 ㎎, 650 ㎎, 675 ㎎, 700 ㎎, 725 ㎎, 750 ㎎, 775 ㎎, 800 ㎎, 825 ㎎, 850 ㎎, 875 ㎎, 900 ㎎, 925 ㎎, 950 ㎎, 975 ㎎, lOOO ㎎, 1025 ㎎, 1050 ㎎, 1075 ㎎, 1100 ㎎, 1125 ㎎, 1150 ㎎, 1175 ㎎, 1200 ㎎, 1225 ㎎, 1250 ㎎, 1275 ㎎, 1300 ㎎, 1325 ㎎, 1350 ㎎, 1375 ㎎, 1400 ㎎, 1425 ㎎, 1450 ㎎, 1475 ㎎, 1500 ㎎, 1525 ㎎, 1550 ㎎, 1575 ㎎, 1600 ㎎, 1625 ㎎, 1650 ㎎, 1675 ㎎, 1700 ㎎, 1725 ㎎, 1750 ㎎, 1775 ㎎, 1800 ㎎, 1825 ㎎, 1850 ㎎, 1875 ㎎, 1900 ㎎, 1925 ㎎, 1950 ㎎, 1975 ㎎ 및 2000 ㎎ 중에서 선택된 양의 시트르산 제2철을 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 65 중량% 내지 92 중량%의 시트르산 제2철; 대략 4.5 중량% 내지 30 중량%의 결합제; 및 0.5 중량% 내지 3 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 65 중량% 내지 92 중량%의 시트르산 제2철 및 4.5 중량% 내지 30 중량%의 결합제를 포함하며, 여기에서 상기 정제의 평균 표면적 대 질량비는 g당 1 ㎡ 이상이고, 상기 정제의 LOD% 수는 20% 수 w/w 미만이다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제의 평균 표면적 대 질량비는 g당 5 ㎡ 이상일 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제의 평균 표면적 대 질량비는 g당 10 ㎡ 이상이다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 70 중량% 이상의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 80 중량% 이상의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 90 중량% 이상의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 구아검, 아카시아검, 잔탄검, 카보폴, 셀룰로스검(카복시메틸 셀룰로스), 에틸 셀룰로스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미정질 셀룰로스, 전분(부분적으로 또는 완전히 예비젤라틴화된 전분) 및 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제의 LOD% 수는 15% 수 w/w 미만이다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제의 LOD% 수는 10% 수 w/w 미만이다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분 중 하나 이상으로부터 선택된 붕해제를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 중 하나 이상으로부터 선택된 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 0.5% 내지 3%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 결합제는 예비젤라틴화된 전분을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 윤활제는 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제 중 시트르산 제2철의 80% 이상이 시험 방법 USP<711>에 의해 측정시 60 분 이내의 시간 후에 용해된다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 1000 ㎎의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 667 ㎎의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 500 ㎎의 시트르산 제2철을 포함한다.
표 7은 본원의 하나의 실시태양에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제의 제형을 제공한다:
[표 7]
표 8은 본원의 하나의 실시태양에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제의 제형을 제공한다:
[표 8]
표 9는 본원의 하나의 실시태양에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제의 제형을 제공한다:
[표 9]
표 10은 본원의 하나의 실시태양에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제의 제형을 제공한다:
[표 10]
표 11은 본원의 하나의 실시태양에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제의 제형을 제공한다:
[표 11]
투여
본 발명에 개시된 정제 및/또는 경구 철 보충제를 수회 용량의 시트르산 제2철을 제공하도록 제조할 수 있다. 개별적인 정제 및/또는 경구 철 보충제의 중량은 생성되는 최종 투여량에 따라 변할 수 있다; 예를 들어 정제당 125 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎, 667 ㎎, 750 ㎎ 및 1,000 ㎎의 시트르산 제2철. 다양한 태양에서, 상기 시트르산 제2철은 대략 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함하는 정제 투여형으로 제공된다. 상기 투여되는 정제 및/또는 경구 철 보충제의 수를 투여하려는 목적하는 양의 시트르산 제2철과 일치하도록 조절할 수 있다. 예를 들어, CKD 환자에게 단일 용량으로 매일 4 g의 시트르산 제2철을 복용할 것이 지시되는 경우, 상기 CKD 환자는, 각각 1 g의 시트르산 제2철을 함유하는 4 개의 정제 및/또는 경구 철 보충제를 복용하거나, 각각 500 ㎎의 시트르산 제2철을 포함하는 8 개의 정제 및/또는 경구 철 보충제를 복용할 수 있다.
일부 실시태양에서, CKD 환자에게 투여되는 시트르산 제2철의 1일 용량은, 210 ㎎ 내지 3,780 ㎎ 범위의 제2철 용량으로 1 g 내지 18 g일 수 있다. 일부 실시태양에서, 각각의 정제가 210 ㎎의 제2철 용량을 갖는, 1 g의 시트르산 제2철을 포함하는 하나 이상의 정제를, CKD 환자에서 혈청 인 수준을 감소시키고/시키거나 억제하고, 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키고, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선시키고(예를 들어 혈청 페리틴 수준을 증가시키고, 트랜스페린 포화(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키고), 철 흡수를 증가시키고, 철 저장을 유지하고, 철 결핍을 치료하고, 빈혈을 치료하고, IV 철에 대한 필요성을 감소시키고/시키거나 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 1 g의 시트르산 제2철 및 210 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 하나의 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 2 g의 시트르산 제2철 및 420 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 2 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 3 g의 시트르산 제2철 및 630 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 3 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 4 g의 시트르산 제2철 및 840 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 4 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 5 g의 시트르산 제2철 및 1,050 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 5 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 6 g의 시트르산 제2철 및 1,260 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 6 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 7 g의 시트르산 제2철 및 1,470 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 7 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 8 g의 시트르산 제2철 및 1,680 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 8 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 9 g의 시트르산 제2철 및 1,890 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 9 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 10 g의 시트르산 제2철 및 2,100 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 10 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 11 g의 시트르산 제2철 및 2,310 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 11 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 12 g의 시트르산 제2철 및 2,520 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 12 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 13 g의 시트르산 제2철 및 2,730 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 13 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 14 g의 시트르산 제2철 및 2,940 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 14 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 15 g의 시트르산 제2철 및 3,150 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 15 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 16 g의 시트르산 제2철 및 3,360 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 16 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 17 g의 시트르산 제2철 및 3,570 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 17 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 시트르산 제2철을 18 g의 시트르산 제2철 및 3,780 ㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해 하루에 18 개 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 각각 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철을 포함한다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 용도를 상세히 개시한다. 물질 및 방법 모두에 대한 다수의 변형들을 본원의 범위로부터 이탈됨 없이 수행할 수 있음은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
실시예 1
투석중인 말기 신장 질환(ESRD) 환자에서 포스페이트 결합제로서 시트르산 제2철의 3-기간, 58-주 시험
상기 시험의 주목적은 하기와 같았다:
1. 혈액투석 또는 복막 투석중인 말기 신장 질환 환자에서 KRX-0502(시트르산 제2철)의 12 개 이하 캐플릿/일의 52 주에 걸친 장기간 안전성을 측정하기 위함.
2. 4-주의, 무작위화되고 공개된 위약-대조 효능 평가 기간에서 KRX-0502(시트르산 제2철)의 효능을 측정하기 위함.
연구 설명
선행의 임상 시험들은 매주 3회 혈액투석중인 ESRD 환자에서 혈청 인 수준을 낮추는 시트르산 제2철의 능력을 입증하였다. 이들 시험은 4 주간 대략 최대 12 g/의 시트르산 제2철을 사용하였다.
상기 임상 시험은 안전성 평가 기간 중 52 주 동안 활성 대조군 및 무작위화되고 공개된 위약-대조 4-주 효능 평가 기간에서 위약과 비교시, 56-주 치료 기간에 걸쳐 혈청 인 수준을 억제하고 관리함에 있어서 시트르산 제2철의 장기간 안전성을 측정하였다.
연구 설계
상기 시험은 3-기간, 다기관, 안전성 및 효능 임상 시험이었다. 첫 번째 기간은 2-주 세척(세척 기간)이었고, 두 번째 기간은 52-주 무작위화되고 공개된 활성 대조 안전성 평가(안전성 평기 기간)이었고, 세 번째 기간은 오직 상기 안전성 평가 기간 동안 시트르산 제2철에 의한 치료에 대해 무작위화된 환자에서의 4-주, 무작위화되고 공개된, 위약-대조 효능 평가(효능 평가 기간)이었다.
·기간 1(세척 기간)
환자들을 대략 2 주 이하 동안 그들의 현행 포스페이트 결합제로부터 세척하였다. 상기 세척 기간 동안 ≥6.0 ㎎/㎗의 혈청 인을 성취한 환자만을 안전성 평가 기간으로 이동시켰다. 세척 중 ≥6.0 ㎎/㎗의 혈청 인을 성취하지 못한 환자는 선별 실패였다.
·기간 2(안전성 평가 기간)
세척에 이어서, 환자들을 PI 및/또는 환자의 재량으로 시트르산 제2철 그룹, 또는 칼슘 아세테이트, 세벨라머 카보네이트, 또는 칼슘 아세테이트 및 세벨라머 카보네이트의 임의의 조합의 활성-대조군으로 2:1 무작위화하였다. 시트르산 제2철 및 활성-대조용 약물은 모두 후원자에 의해 제공되었다. 환자들은 52 주에 걸쳐 안전성 평가를 위해 그들의 무작위화된 할당에 따랐다. 환자들이 연속적으로 2 회 이상 방문시 12 캐플릿/일의 시트르산 제2철 또는 12 알약/일의 칼슘 아세테이트 및/또는 세벨라머 카보네이트에 ≥80% 순응하고 >8.0 ㎎/㎗의 혈청 인을 가진 경우, 상기 환자는 치료 실패로 간주되었고 연구 약물을 중단하였으나 모든 시험 방문은 계속해서 완료하였다. 상기 시트르산 제2철 또는 활성-대조용 약물을 중지하였으며 상기 환자들을 그들의 1차 신장병학자의 간호를 받기위해 돌려 보냈으나나, 모든 시험 방문 및 결과에 대한 추적은 계속하였다.
·기간 3(효능 평가 기간)
상기 안전성 평가 기간에 이어서, 상기 시트르산 제2철에 의한 치료에 무작위화된 환자들은 4-주의 무작위화되고 공개된 위약-대조 효능 평가 기간에 돌입하였다. 상기 효능 평가 기간에 돌입한 환자들은 시트르산 제2철 또는 위약에 의한 치료에 1:1로 다시 무작위화되었다.
영양사는 상기 환자에게 상기 세척 기간 동안 또는 무작위 방문시 비타민 D-풍부 식품의 연구-지급된 목록을 제공하고 가능한 한 많이 상기 시험기간 전체에 걸쳐 비타민 D-풍부 식품인 식사를 계속할 것을 지시하였다. 상기 효능 평가 기간 시작 전 30 분 이내에, 상기 영양사는 다시 상기 환자와 함께 비타민 D-풍부 식품의 목록을 검토하고 상기 환자에게 가능하다면 상기 시험이 끝날때까지 비타민 D-풍부 식품인 식사를 계속 해보라고 일러주었다. 상기 영양사는 상기 효능 평가 기간 동안 시트르산 제2철 또는 위약에 대한 할당에 관하여 알 수 없었다.
실험실 평가를 상기 연구 전체를 통하여 수행하여 안전성 및 효능을 평가하였다. 투여되는 용량 및 특정 IV 철 제제(필요한 경우)는 PI의 재량이었다. 경구 철 요법은 허용되지 않았다. 칼슘-함유 약물은 식품 섭취 2 시간 이내에 제공되는 경우 허용되지 않았다(칼슘-함유 약물은 혈청 칼슘의 상승 목적으로 식품 섭취 2 시간 이상전 또는 식품 섭취 2 시간 이상 후 또는 취침시 허용되었다). 비타민 C 보충제는 허용되지 않았다. 환자들은 소량의 비타민 C를 포함하는 수용성 비타민(예를 들어 센트룸, 네프로캡스, 레나프로)을 매일 복용하는 것이 허용되었으나, 상기 환자들은 이를 식품 섭취 2 시간 이상전 또는 식품 섭취 2 시간 이상 후 또는 취침시 복용할 것이 지시되었다). IV 철 요법은 페리틴 수준이 >1000 ㎍/ℓ이거나 TSAT가 >30%인 경우 허용되지 않았다. 상기 매개변수 밖의 IV 철을 받는 것이 환자의 최선의 이익인 것으로 생각되는 경우, 병원협력센터(CCC)의 진찰을 받았으며, 승인되고 증명된 경우, 이는 프로토콜 예외로 간주하지 않았다.
연구 지속기간
상기 시험의 지속기간은 대략 18 내지 24 개월이었으며, 환자 선별, 세척 기간, 및 무작위화에 대해 대략 6 내지 8 개월이 할당되었고, 안전성 평가 기간에 12 개월, 및 효능 평가 기간에 1 개월이 할당되었다.
연구 집단
현재 ≥3 및 ≤18 알약/일의 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 란타늄 카보네이트, 및/또는 세벨라머(카보네이트 또는 하이드로클로라이드 또는 세벨라머 정제에 등가의 세벨라머 분말), 또는 포스페이트 결합제로서 제공되는 임의의 다른 작용제, 또는 이들 작용제의 임의의 조합을 복용하고 있는, 선별 방문(방문 0) 전 적어도 3 개월 동안 매주 3 회 혈액투석 또는 복막투석중인 LSRD 환자가 등록 자격이 되었다. 미국에 대략 20 내지 40 개의 기관 및 이스라엘에 대략 5 내지 10 개의 기관이 있을 것으로 예상되었다. 대략 775 명 이하의 환자를 선별하여 상기 시트르산 제2철 그룹 또는 활성-대조군에 대략 350 명의 환자를 무작위화하였다. 각각 대략 25 내지 50 개의 사이트에 대략 35 명 이하를 무작위화할 것이 요청되었다.
1. 포함 기준:
·남성 또는 비-임신, 비-모유수유 여성
·연령≥18세
·선별 방문(방문 0) 전 적어도 3 개월 동안 매주 3 회 혈액투석 또는 복막투석중임
·선별 방문(방문 0)시 혈청 인 수준 ≥2.5 ㎎/㎗ 및 ≤8.0 ㎎/㎗
·세척 기간(방문 2 또는 3) 동안 혈청 인 ≥6.0 ㎎/㎗
·선별 방문(방문 0)시 환자가 보고한 바와 같이 3 내지 18 개 알약/일의 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 란타늄 카보네이트, 및/또는 세벨라머(카보네이트 또는 하이드로클로라이드 또는 세벨라머 정제에 등가의 세벨라머 분말), 또는 포스페이트 결합제로서 제공되는 임의의 다른 작용제, 또는 이들 작용제의 임의의 조합 복용
·선별 방문(방문 0)시 혈청 페리틴 <1000 ㎍/ℓ 및 TSAT <50%
·현행 포스페이트 결합제를 중단하고 시트르산 제2철 또는 활성-대조군으로 무작위화하겠다는 의지
·사전동의를 제공할 의지 및 제공할 수 있음
·기대 수명 >1 년
2. 제외 기준:
·선별 방문(방문 0) 전 6개월 이내에 부갑상선 적출
·활동적인 증상성 위장 출혈 또는 염증성 장 질환
·선별 방문(방문 0) 전 3 개월간 3 회 매달 실험실에서 보고된(투석 유닛에서 통상적으로 수행됨) 혈청 인 수준 ≥10.0 ㎎/㎗
·최근 5년간 암 병력(CCC에 의해 승인된 경우 치료된 자궁경부 또는 비-흑색종 피부암은 허용될 수 있다)
·경구 철 요법에 대한 절대적인 필요
·비타민 C에 대한 절대적인 필요(멀티비타민[네프로캡스, 레나프로 등]은 허용됨)
·식사와 함께 칼슘-, 마그네슘-, 또는 알루미늄-함유 약물에 대한 절대적인 필요
·경구 철-함유 제품에 대한 불내성
·경구 투여되는 칼슘 아세테이트 및 세벨라머 카보네이트에 대한 불내성
연구 약물
KRX-0502(시트르산 제2철)는 본 연구에서 연구중인 약물이었다. 상기 약물을 캐플릿으로서 투여하였으며, 각각의 캐플릿은 대략 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g(1,000 ㎎)의 시트르산 제2철을 포함하였다.
연구 약물 투여
혈청 인의 표적 목표는 3.5 내지 5.5 ㎎/㎗이었다.
시트르산 제2철, 활성 대조군 및 위약이 연구 약물로 간주되었다. 상기 세척 기간후 혈청 인 수준 ≥6.0 ㎎/㎗의 적합한 환자를 상기 시트르산 제2철 또는 활성-대조군으로 2:1 비로 무작위화하였다. 시트르산 제2철로 무작위화된 환자의 경우, 출발 용량은 6 캐플릿/일이었다. 활성-대조군으로 무작위화된 환자의 경우, 포스페이트 결합제의 출발 용량은 상기 세척 기간의 출발 직전 투여된 최종 용량이거나(환자가 동일한 포스페이트 결합제를 지속하는 경우) 또는 PI의 재량으로, 상기 환자가 결합제를 바꾼 경우 패키지 삽입물에 안내된 용량이었다. 그러나, 포스페이트 결합제의 선행 용량이 12 알약/일을 초과한 환자에 대해서, 상기 활성-대조군으로 무작위화된 경우, 그의 활성-대조용 약물의 출발 용량은 PI의 재량이었으나, 이는 12 알약/일을 초과하지 않을 것이다. 칼슘 아세테이트 667 ㎎ 캡슐 및 세벨라머 카보네이트 800 ㎎ 정제가 사용되었으며 상기 시험의 지속을 위해 케릭스 바이오파마슈티칼스 인코포레이티드(Keryx BioPharmaceuticals, Inc.)(케릭스)에 의해 공급되었다.
혈청 포스페이트 및 칼슘을 방문 5(주 1), 및 방문 4(무작위 방문) 후 처음 12 주 동안 매 2 주마다, 및 나머지 안전성 평가 기간 동안 매달 검사하였다. 상기 효능 평가 기간 동안, 혈청 인 및 칼슘을 매주 채취하였다. 이들 값은 연구 약물 투여를 안내하였다. 연구 약물 동안, 다른 포스페이트 결합제의 사용은 허용되지 않았다. 시트르산 제2철의 용량 조절은 적정 스케줄에 의해 안내되었다. 상기 52 주 안전성 평가 기간 전체에 걸쳐 칼슘 아세테이트 및 세벨라머 카보네이트의 적정은 이들 작용제에 대한 현행 패키지 삽입물에 따르고/따르거나 해당 사이트 PI의 재량이었다.
환자들은 식사 또는 간식과 함께 또는 식사 또는 간식 1 시간 이내에 연구 약물을 경구로 복용하였다. 환자들에게는 그들의 식사 또는 간식의 섭취 이후 1 시간이 넘게 지난 경우 상기 연구 약물을 복용하지 말 것이 지시되었다. 각 사이트의 PI 또는 지시자는 상기 연구 약물을 상기 환자에게 분배하고 투여 방법에 대해 설명하였다. 일부 환자는 간식 또는 생략된 식사로 인해 해당일에 알약 분배가 다르게 규정됨을 인식하였다. 상기 환자가 식사와 함께 임의의 분배로 프로토콜에 의해 규정된 총 알약수/일을 받고 있는 경우, CCC에 의한 승인은 필요하지 않았다(예를 들어 시트르산 제2철 6 g/일의 출발 용량 환자는 아침과 함께 1 개, 간식과 함께 1 개, 점심과 함께 2 개, 및 저녁과 함께 2 개의 캐플릿을 복용할 수 있다).
실험실 평가
혈액투석중인 환자의 경우, 혈액 샘플을, 가능하다면, 상기 주일의 두 번째 또는 세 번째 투석기간에 투석전에 수득하였다. 월요일, 수요일 또는 금요일에 투석하는 혈액투석중인 환자의 경우, 모든 혈액 샘플을 가능하다면 수요일 또는 금요일에 투석전에 채취하였다. 화요일, 목요일 또는 토요일에 투석하는 환자의 경우, 모든 혈액 샘플을 가능하다면 목요일 또는 토요일에 투석전에 채취하였다. 상기 채혈 방법은 이스라엘에서 사이트에 따라 상이하게 허용되었다. 시험 관련 분석을 위해 각 환자로부터 채혈된 혈액의 총량은 방문당 대략 15 ㎖이었다.
복막투석 중인 환자의 경우, 혈액 샘플을 연구 프로토콜에 따라 투석 유닛이나 또는 진료소에서 채혈하였다.
혈청 인 및 칼슘을 선별시(방문 0); 방문 1(주 -2) 후 세척 기간 동안 매주; 방문 4(무작위화 방문); 52-주 안전성 평가 기간의 방문 5 (주 1), 6 (주 2), 7 (주 4), 8 (주 6), 9 (주 8), 10 (주 10), 11 (주 12), 12 (주 16), 13 (주 20), 14 (주 24), 15 (주 28), 16 (주 32), 17 (주 36), 18 (주 40), 19 (주 44), 20 (주 48), 및 21 (주 52); 및 효능 평가 기간의 방문 22 (주 53), 23 (주 54), 24 (주 55) 및 25 (주 56)에서 수행하였다.
완전 혈구 측정(CBC)(백혈구[WBC] 수, 백혈구 유형[WBC 형태], 적혈구[RBC] 수, 헤마토크리트[HCT], 헤모글로빈[Hgb], 적혈구 지수, 혈소판[혈소판] 수)을 무작위화 방문(방문 4); 52-주 안전성 평가 기간의 방문 11 (주 12), 14 (주 24), 17 (주 36), 20 (주 48), 및 21 (주 52); 및 효능 평가 기간의 방문 25 (주 56)에서 수행하였다.
완전 화학 프로파일(나트륨, 칼륨, 클로라이드, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌, 글루코스[무작위], 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제[AST], 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT], 알칼리성 포스페이트[ALP], 총 빌리루빈, 총 단백질, 알부민 및 알부민-조절된 칼슘)을 무작위화 방문(방문 4); 52-주 안전성 평가 기간의 방문 11 (주 12), 14 (주 24), 17 (주 36), 20 (주 48), 및 21 (주 52); 및 효능 평가 기간의 방문 25 (주 56)에서 수행하였다.
혈청 철, 페리틴, TSAT, 및 총 철-결합 능력을 포함한 철 연구를 선별시(방문 0); 무작위화 방문시(방문 4); 52-주 안전성 평가 기간의 방문 7 (주 4), 9 (주 8), 11 (주 12), 12 (주 16), 13 (주 20), 14 (주 24), 15 (주 28), 16 (주 32), 17 (주 36), 18 (주 40), 19 (주 44), 20 (주 48), 및 21 (주 52); 및 효능 평가 기간의 방문 25 (주 56)시 수행하였다.
완전 부갑상선 호르몬(iPTH) 수준을 무작위화 방문시(방문 4); 안전성 평가 기간 동안 방문 11 (주 12), 17 (주 36), 및 21 (주 52); 및 효능 평가 기간의 방문 25 (주 56)시에 수행하였다.
혈청 비타민(25-다이하이드록시-비타민 D3, 비타민 A, 비타민 B-12, 비타민 E, 비타민 K, 및 엽산)을 무작위화 방문시(방문 4); 및 안전성 평가 기간 동안 방문 11 (주 12), 17 (주 36), 및 21 (주 52)에 수행하였다.
지질 프로파일(총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질[LDL], 고밀도 지단백질[HDL], 및 트라이글리세라이드)을 무작위화 방문시(방문 4); 안전성 평가 기간 동안 방문 11 (주 12), 17 (주 36), 및 21 (주 52)에 수행하였다.
혈청 알루미늄을 무작위화 방문시(방문 4) 및 방문 21(주 52)에 수행하였다.
혈청 바이카보네이트를 지역 실험실에서 수행하였으며 무작위화 방문시(방문 4); 안전성 평가 기간 동안 방문 11 (주 12), 14 (주 24), 17 (주 36), 20 (주 48) 및 21 (주 52); 및 효능 평가 기간의 방문 25 (주 56)에 수행하였다.
지역에서 수집되고 측정된 혈청 바이카보네이트를 제외하고, 모든 실험은 미국 뉴저지주 로클레이 스펙트라 클리니컬 리써치(Spectra Clinical Research)에 의해 수행되었다.
통계학적 고려사항: 효능
달리 서술되지 않는 한, 모든 가정들을 0.05의 양방향 유의수준으로 시험하였으며 95% 신뢰도 구간은 양방향이었다. 모든 분석을 SAS 버전 9를 사용하여 수행하였다.
상기 데이터베이스 락 전에, 상세한 통계분석플랜(SAP)을 완료하고 철하여 두었다. 상기 데이터분석플랜은 하기에 개시되는 통계분석에 사용된 방법보다 더 포괄적인 설명을 담고 있다. 상기 데이터분석플랜은 또한 상기 분석을 수행하는데 사용되는 규칙 및 데이터 처리 규약, 및 누락 데이터를 고려하기 위해 사용되는 과정을 담고 있다.
요약표는 관찰 회수, 평균, 표준 편차, 중간값, 최소, 최대, 및 연속적인 변수에 적합한 백분위수, 및 범주에 속하는 데이터에 대한 범주의 수 및 백분율을 나타내었다. 요약은 치료 부분에 의한 및 적합한 경우 전체에 의한 데이터를 제공한다. 상기 데이터 목록은 모든 입수 가능한 효능 및 안전성 데이터를 포함한다.
상기 효능 분석은 연구 약물의 1회 이상 용량을 복용한 모든 환자들로 이루어진 전체 분석(FA) 집단에 근거하였으며 기준선 및 하나 이상의 기준선-후 효능 평가를 제공하였다. 상기 안전성 분석은 연구 약물의 1회 이상 용량을 복용한 모든 환자들로 이루어진 안전성 집단에 근거하였다.
2 개의 독특하고 분명한 기준선 평가가 존재하였다. 안전성 평가 기간에 대한 기준선은 무작위화 방문(방문 4)이었으며 "주-0-기준선"으로서 정의되었다. 효능 평가 기간에 대한 기준선은 상기 안전성 평가 기간의 최종 방문(방문 21, 주 52)이었으며 "연구-기준선"으로서 정의되었다.
상기 시험의 주요 효능 결과는 연구-기준선(방문 21, 주 52)에서부터 효능 평가 기간(방문 25, 주 56)의 끝까지의 혈청 인의 변화에 대한 시트르산 제2철 대 위약의 효과였다. 상기 주요 효능 변수를, 고정된 효과로서 치료 및 공변량으로서 연구-기준선을 갖는 ANCOVA 모델을 통해 분석하였다. 처리-간 차이를 통계적으로 예측하고 상기 차이에 대한 양방향 95% 신뢰도 구간을 나타내었다.
상기 시험의 2차 종점은 하기를 포함한다:
1. 주 52에서 페리틴의 기준선으로부터의 변화
기준선(방문 4)에 비해 주 52에서 페리틴의 기준선으로부터의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다. 감도 분석을 MMRM 방법을 사용하여 수행할 것이다.
2. 주 52에서 TSAT의 기준선으로부터의 변화
기준선(방문 4)에 비해 주 52에서 TSTA의 기준선으로부터의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다. 감도 분석을 MMRM 방법을 사용하여 수행할 것이다.
3. 52 주에 걸친 IV 철의 누적 사용
무작위화에서부터 주 52까지의 누적 IV 철 복용을 처리 그룹들간에 비교할 것이다. 상기 변수는 ANCOVA 방법을 사용하여 상기 1차 효능 변수와 유사하게 분석될 것이다. 상기 모든 비교에 대해서 치료 차이의 양방향 95% 신뢰도 구간을 나타낼 것이다.
4. 52 주에 걸친 EPO(ESA)의 누적 사용
무작위화에서부터 주 52까지 투여된 누적 EPO(ESA)를 처리 그룹들간에 비교할 것이다. 상기 변수는 ANCOVA 방법을 사용하여 상기 1차 효능 변수와 유사하게 분석될 것이다. 상기 모든 비교에 대해서 치료 차이의 양방향 95% 신뢰도 구간을 나타낼 것이다.
혈청 인, 인 x 칼슘 생성물, 및 혈청 칼슘에서 방문-4 기준선으로부터의 변화에 관하여 주 12(방문 11)에서 단일 작용제로서 시트르산 제2철 및 세벨라머 카보네이트간의 차이뿐만 아니라 시트르산 제2철 및 모든 활성 대조용 결합제간의 치료를 분석할 것이다. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다. MMRM 방법을 사용하는 분석을 감도 분석으로서 수행할 것이다. 상기 처리 효과의 최소제곱평균 평가뿐만 아니라 상기 처리 효과의 양방향 95% 신뢰도 구간(CI)이 유도될 것이다. 상기 치료 차이의 양방향 95% 신뢰도 구간의 하계가 대조군의 최소제곱평균의 20% 이내인 경우 비열등성이 주장될 것이다.
5. 인 목표를 성취하는 환자의 백분율
5-1. 주 12, 24, 36, 48, 52 및 56에서 인 목표(≤5.5 ㎎/㎗)를 성취하는 환자의 백분율 - 상기 변수를 카이-제곱 시험을 통해 분석할 것이다. 상기 백분율의 치료-간 차이를 평가하고 상기 차이에 대한 양방향 95% 신뢰로 구간을 연속 수정없이 정규 근사를 사용하여 계산할 것이다.
5-2. 4-주 효능 평가 기간 동안 여전히 연구 약물치료중인 환자에 대한 주 56에서 인 목표(≤5.5 ㎎/㎗)를 성취하는 환자의 백분율 - 상기 변수를 카이-제곱 시험을 통해 분석할 것이다. 상기 백분율의 치료-간 차이를 평가하고 상기 차이에 대한 양방향 95% 신뢰로 구간을 연속 수정없이 정규 근사를 사용하여 계산할 것이다.
5-3. 4-주 효능 평가 기간 동안 언제라도 혈청 인 ≥9.0 ㎎/㎗를 성취하는 환자의 백분율 - 상기 변수를 카이-제곱 시험을 통해 분석할 것이다. 상기 백분율의 치료-간 차이를 평가하고 상기 차이에 대한 양방향 95% 신뢰로 구간을 연속 수정없이 정규 근사를 사용하여 계산할 것이다.
6. 혈청 인 농도의 변화
6-1. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 혈청 인 농도의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7. 다른 실험실 측정치의 변화
7-1. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 혈청 칼슘 농도의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-2. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 24, 36 및 48에서 페리틴, 및 TSAT의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-3 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 혈청 철 및 TIBC의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-4. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 Ca x P 생성물의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-5. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 36, 52 및 56에서 iPTH의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-6. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 36 및 52에서 혈청 25-다이하이드록시-비타민 D3, 비타민 A, 비타민 B-12, 비타민 E, 비타민 K 및 엽산의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-7. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 36 및 52에서 혈청 바이카보네이트 농도의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-8. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 IV 철 복용의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-9. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 투여되는 EPO(ESA)의 사용의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-10. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 비타민 D 보충제(및 그의 유사체) 및 센시파(Sensipar)(시나칼세트)의 사용의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7-11. 기준선(방문 4)에 비해 주 12, 36 및 52에서 LDL, HDL 및 트라이글리세라이드의 변화. 상기 변수를 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA를 사용할 것이다. 상기 모델은 치료(고정된 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
통계학적 고려사항: 안전성
안전성을 부작용, 동반되는 약물치료 사용, 신체 검사, 및 치료 지정에 의한 후속 혈액을 보고하고 모니터함으로써 평가하였다. 부작용의 비율을 전체적으로 및 기관계 부류, 바람직한 기간, 중증도, 및 치료 지정에 의한 연구 약물에 대한 의심되는 관계에 의해 요약하였다. AE를 세척 기간, 안전성 평가 기간 및 효능 평가 기간에 대해 치료 지정에 의해 별도로 요약하였다. 시간에 따른 실험실 매개변수의 기준선으로부터의 변화를 치료 지정에 의해 요약하였다.
통계학적 고려사항: 검증력
대략 434 명의 환자를 안전성 평가 기간 동안 치료되는 시트르산 제2철(대략 288 명의 환자) 또는 활성-대조군(대략 146 명의 환자)으로 2:1 비로 무작위화하였다. 상기 샘플 크기는, 치료 차이가 1.2이고 공통 표준 편차가 2인 것으로 가정하여, 5% 유의수준으로 시트르산 제2철 및 위약간의 치료 차이를 검출하기 위한 90% 이상의 검증력을 제공하였다.
결과
단일 작용제(ANCOVA 방법), 완전 분석 집단으로서 시트르산 제2철 및 세벨라머 카보네이트간의 주 12에서 혈청 인, 인 x 칼슘 생성물 및 연구-기준선으로부터 혈청 칼슘 변화의 치료 차이에 대한 요약을 표 12에 나타낸다.
[표 12]
주) [1]. 혈청 인, Ca x P 및 Ca의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료 및 공변량으로서 일-0 기준선을 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(대조군)으로서 계산된다. 기준선 및 기준선 후 관심 매개변수에 대한 관찰 모두를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단에 의한 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 평균 혈청 인 값 및 연구-기준선으로부터의 변화의 요약을 표 13에 나타낸다:
[표 13]
주) [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료 및 공변량으로서 일-0 기준선을 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(대조군)으로서 계산된다. 기준선 및 기준선 후 관심 매개변수에 대한 관찰 모두를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
효능 평가 기간 동안(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단에 의한 치료 및 방문에 의한 평균 혈청 인 값 및 주 52-기준선으로부터의 변화의 요약을 표 14에 나타낸다:
[표 14]
주) [1]. 혈청 인의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료 및 공변량으로서 주-52 기준선을 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(위약)으로서 계산된다. 기준선 및 기준선 후 관심 매개변수에 대한 관찰 모두를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단에 의한 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 평균 페리틴 및 연구-기준선으로부터의 변화의 요약을 표 15에 나타낸다:
[표 15]
주) [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료 및 공변량으로서 일-0 기준선을 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(대조군)으로서 계산된다. 기준선 및 기준선 후 관심 매개변수에 대한 관찰 모두를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단에 의한 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 평균 TSAT 및 연구-기준선으로부터의 변화의 요약을 표 16에 나타낸다:
[표 16]
주) [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료 및 공변량으로서 일-0 기준선을 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(대조군)으로서 계산된다. 기준선 및 기준선 후 관심 매개변수에 대한 관찰 모두를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단에 의한 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 평균 헤모글로빈 및 연구-기준선으로부터의 변화의 요약을 표 17에 나타낸다:
[표 17]
주) [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료 및 공변량으로서 일-0 기준선을 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(대조군)으로서 계산된다. 기준선 및 기준선 후 관심 매개변수에 대한 관찰 모두를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단에 의한 주 12, 24, 36, 48 및 52에서 평균 혈청 바이카보네이트 농도 및 연구-기준선으로부터의 변화의 요약을 표 18에 나타낸다:
[표 18]
주) [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료 및 공변량으로서 일-0 기준선을 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(대조군)으로서 계산된다. 기준선 및 기준선 후 관심 매개변수에 대한 관찰 모두를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료, 전체 분석 집단, 중복 용량을 처리하기 위한 방법 1에 의한 주 52까지의 누적 IV 철 복용에 대한 요약을 표 19에 나타낸다:
[표 19]
주) [1]. 누적 IV 철 복용에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료를 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(대조군)으로서 계산된다.
주) [2]. 52 주까지 누적 IV 철 복용을 기준으로 평균 1일 IV 철 복용은, 총 누적 IV 철 복용을 연구약물에 대한 총 일수로 나눈 것으로서 계산된다.
주) [3]. 중복 용량을 처리하기 위한 방법 1은 하기와 같다: 중복 용량은 오직 안전성 평가 기간 동안 연구 약물에 대한 상기 기간 동안의 용량만을 포함하는 일수를 기준으로 배분될 것이다.
주) [4]. 기본적인 가정이 ANCOVA에 충족되지 않는 경우, 윌콕슨(Wilcoxon) 순위 합계 시험을 사용하여 p-값을 계산하고, CI 및 LS 평균은 제거된다.
치료, 전체 분석 집단, 중복 용량을 처리하기 위한 방법 1에 의한 주 52까지의 누적 IV 철 복용에 대한 요약을 표 20에 나타낸다:
[표 20]
주) [1]. 누적 EPO(ESA) 복용에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 고정된 효과로서 치료를 사용하는 ANCOVA 모델을 통해 생성된다. 치료-간 차이는 LS 평균(KRX-0502) - LS 평균(대조군)으로서 계산된다.
주) [2]. 52 주까지 누적 EPO(ESA) 복용을 기준으로 평균 1일 IV 철 복용은, 총 누적 EPO(ESA) 복용을 연구약물에 대한 총 일수로 나눈 것으로서 계산된다.
주) [3]. 중복 용량을 처리하기 위한 방법 1은 하기와 같다: 중복 용량은 오직 안전성 평가 기간 동안 연구 약물에 대한 상기 기간 동안의 용량만을 포함하는 일수를 기준으로 배분될 것이다.
주) [4]. 기본적인 가정이 ANCOVA에 충족되지 않는 경우, 윌콕슨(Wilcoxon) 순위 합계 시험을 사용하여 p-값을 계산하고, CI 및 LS 평균은 제거된다.
실시예 2
투석중이지 않은 단계 III 내지 V 만성 신장 질환이 있는 빈혈 환자에서 혈청 인 및 철 결핍의 관리에 있어서 KRX-0502(시트르산 제2철)의 연구
2 기의, 개념 증명, 다기관, 무작위화된, 위약-대조, 개방 임상 시험을 수행한다.
상기 연구를 대략 5 내지 7 개월간 지속하며, 대략 8 내지 12 주는 환자 선별에 할당하고, 2 주는 환자를 그의 현행 포스페이트 결합제(복용한다면)의 세척에 할당하고, 12주는 연구 약물(본 발명에 개시된 시트르산 제2철, 또는 위약)에 의한 치료에 할당한다. 본 실시예를 위해서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 KRX-0502(시트르산 제2철)라 칭한다.
상기 연구의 목적은 비-투석 의존성 III 내지 V 단계 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 빈혈 환자에서 혈청 인 및 철 결핍의 관리에서 KRX-0502(시트르산 제2철)의 효능 및 안전성을 측정하기 위한 것이다.
대략 200 명 이하의 환자를 선별하여 대략 140 명의 환자를 무작위화한다. 적합한 환자를 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약으로 1:1 비로 무작위화한다. 치료 부분당 대략 70 명의 환자가 무작위화된다. 상기 2-주 세척 및 12-주 치료 기간 동안 탈락율은 대략 20%이며 따라서 대략 110 명의 환자가 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약)에 의한 12 주의 치료를 완료한다. 대략 55 명의 환자가 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약)에 의한 12 주의 치료를 완료한다.
상기 시험은 3 개의 기간, 즉 선별, 2-주 세척, 및 12-주 치료 기간으로 이루어진다. 대략 200 명의 환자를 대략 10 내지 15 개의 사이트에서 선별하는데 대략 8 내지 12 주가 걸린다. 상기 2-주 세척 기간은 오직 현재 포스페이트 결합제를 복용하는 환자에 대한 것이다.
상기 시험은 2 가지 상이한 유형의 빈혈성 III 내지 V 단계 CKD 환자를 등록시킨다. 이들은 하기와 같다: 1) 저 포스페이트 식이요법에 실패하고 어떠한 포스페이트 결합제도 개시하지 않았으며(드노보 환자) 빈혈의 병력이 있는, 혈청 인 ≥4.5 ㎎/㎗ 및 <6.0 ㎎/㎗를 갖는 환자; 또는 2) 현재 혈청 인을 관리하기 위해서 포스페이트 결합제를 복용하고 있고 빈혈의 병력이 있는 환자. 드노보 환자는 세척 기간에 들어가지 않으며 현재 포스페이트 결합제를 복용하는 환자는 2-주 세척 기간에 들어간다. 2 주의 세척에 이어서, 이들 환자는 12-주 치료 기간에 들어가기 위해서 혈청 인 ≥4.5 ㎎/㎗ 및 <6.0 ㎎/㎗를 갖는다.
등록은 드노보 환자 대 현재 포스페이트 결합제를 복용하는 환자에 대해 분류하지 않는다.
연구 설계/방법
상기 시험은 선별 기간, 2-주 세척 기간, 및 12-주 치료 기간으로 이루어지는 3-기간 임상 시험이다. 환자가 등록에 적합한 지를 결정한 후에, 상기 환자를 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약으로 무작위화한다. 환자를 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약으로 1:1 비로 무작위화한다.
현재 포스페이트 결합제를 복용하는 환자는 2-주 세척 기간에 들어가고, 상기 2-주 세척 기간의 종료에 이어서 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약으로 무작위화된다. 포스페이트 결합제를 복용하지 않는 적합한 환자는 바로 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약)을 시작한다. 상기 환자 집단에서 세척 기간은 없다. 모든 환자는 상기 12-주 치료 기간에 들어가기 위해 혈청 인 ≥4.5 ㎎/㎗를 갖는다.
연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약)에 의한 치료 출발 후에, 환자를 치료학적 목표(3.0 내지 4.0 ㎎/㎗의 혈청 인)로 적정한다. 환자가 상기 12-주 치료 기간 동안 연달아 2 회 이상 방문에 대해 혈청 인 ≥6.0 ㎎/㎗을 갖는 경우, 상기 환자는 치료 실패로 간주되고, 연구 약물을 중지하고 상기 연구에서 나간다.
IV 철 및 에리쓰로포이에틴 자극제(ESA)의 사용은 상기 2-주 세척 및 12-주 치료 기간 동안 허용되지 않는다. 상기 2-주 세척 동안 환자의 헤모글로빈 수준(Hgb)이 <9.0 g/㎗인 경우, 상기 환자는 선별 실패이다. 환자의 Hgb가 상기 12-주 치료 기간 동안 연달아 2 회 이상 방문에 대해 혈청 인 <9.0 g/㎗인 경우, 상기 환자는 치료 실패로 간주되고, 연구 약물을 중지하고 상기 연구에서 나간다.
혈청 인, 혈청 칼슘, 혈청 크레아티닌(사구체 여과율을 평가하기 위해 사용됨), 완전 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23), 완전 부갑상선 호르몬(iPTH) 및 다수의 혈액학적 매개변수(페리틴, TSAT, 불포화된 철 결합 능력(UIBC), TIBC, 혈청 철, 헤마토크리트(HCT) 및 Hgb)를 선별시, 세척 기간 동안, 방문 4(주 0)에서 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약)의 투여 전, 및 상기 12-주 치료 기간 동안 매주 측정한다.
뇨중 인을 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약)의 투여 전에, 상기 12-주 치료 기간 동안 방문 4(주 0), 방문 7(주 4) 및 방문 9(주 8)에서 및 상기 12-주 치료 기간의 끝(방문 11, 주 12)에서 측정한다.
상기 시험에 포함 기준은 하기와 같다:
1. 남성 및 비-임신, 비-모유수유 여성
2. 연령>18세
3. 혈청 인을 억제하기 위한 저 포스페이트 식이요법에 실패했으며, (i) 현재 혈청 인을 관리하기 위해서 포스페이트 결합제를 복용하고 있고 선별시 >2.5 ㎎/㎗ 및 <6.0 ㎎/㎗의 혈청 인을 갖거나, (ii) 포스페이트 결합제를 복용하지 않고 있으며 선별시 ≥4.5 ㎎/㎗ 및 <6.0 ㎎/㎗의 혈청 인 수준을 갖는, 투석중이지 않은 III 내지 V 단계 CVD 환자;
4. 빈혈의 병력이 기록됨;
5. 혈청 페리틴 <200 ng/㎖ 및 TSAT 20%;
6. 헤모글로빈 > 9.5 g/㎗ 및 <11.5 g/㎗;
7. 사구체 여과율(GFR) < 60 ㎖/분;
8. 현재 포스페이트 결합제 복용중인 경우, 현행 포스페이트 결합제를 중단하고 세척 기간에 들어가고 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약으로 무작위화하겠다는 의지; 및
9. 사전동의를 제공할 의지 및 제공할 수 있음.
상기 시험에 제외 기준은 하기와 같다:
1. 선별 방문(방문 0) 전 6개월 이내에 부갑상선 적출;
2. 선별 방문(방문 0) 전 3개월 이내에 증상성 위장 출혈 및 염증성 장 질환;
3. 투석중;
4. 무작위화(방문 4, 주 0) 전 60일 이내에 IV 철 투여;
5. 무작위화(방문 4, 주 0) 전 60일 이내에 혈액 수혈;
6. 무작위화(방문 4, 주 0) 3 개월 이내에 신장 이식 또는 투석의 개시가 예상됨;
7. 철 결핍 외에 빈혈의 원인;
8. 혈청 부갑상선 호르몬 >1000 pg/㎖;
9. 다중 약물 알러지의 병력;
10. 최근 5년간 암 병력(승인된 경우 치료된 자궁경부 또는 비-흑색종 피부암은 허용될 수 있다);
11. 경구 시트르산 제2철에 대한 선행 불내성;
12. 경구 철 요법에 대한 절대적인 요구;
13. 비타민 C에 대한 절대적인 요구; 그러나, 멀티비타민(즉, 센트룸, 네프로캡스, 레나프로 등)은 허용됨;
14. 식사와 함께 칼슘-, 마그네슘-, 또는 알루미늄-함유 약물에 대한 절대적인 요구;
15. 연구 프로토콜에 동의하는 환자의 능력을 방해하는 정신 질환;
16. 연구기간 동안 계획된 수술 또는 입원치료(예정된 외래 출입 수술은 허용됨);
17. 상기 환자가 상기 연구를 완료할 수 없게 하거나 완료할 수 없을 듯한, 또는 상기 연구에의 최적의 참여를 방해하거나 상기 환자에게 중대한 위험을 발생시킬 수 있는 임의의 다른 의학적 상태;
18. 무작위화(방문 4, 주 0) 30일 이내에 임의의 연구중인 약물의 수령; 및
19. 연구 요원과 협력할 수 없거나 불복종의 이력.
연구 약물 투여
KRX-0502(시트르산 제2철)를, 시트르산 제2철로 무작위화된 환자들에게 대략 210 ㎎의 제2철을 함유하는 1 g의 시트르산 제2철 캐플릿으로서 공급한다.
합치하는 위약을, 위약으로 무작위화된 환자들에게 공급한다.
모든 환자는 하루에 3 개의 캐플릿(대략 630 ㎎의 제2철로서 대략 3 g의 시트르산 제2철)의 고정된 용량의 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약(하루에 대략 3 개의 합치하는 캐플릿)을 갖는 연구 약물로 출발한다. 혈청 인의 표적 수준은 3.0 내지 4.0 ㎎/㎗이다. 환자들을 하기와 같이 적정한다:
1. 혈청 인이 표적(3.0 내지 4.0 ㎎/㎗) 수준인 경우, 용량 조절은 필요하지 않다.
2. 혈청 인이 <3.0 ㎎/㎗인 경우, 상기 용량의 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약을 하루에 1 캐플릿에 의해 감소시키고, 상기 환자의 혈청 인을 7일 이내에 다시 검사한다.
3. 혈청 인이 >4.0 ㎎/㎗인 경우, 상기 용량의 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약을 하루에 1 캐플릿에 의해 증가시키고, 상기 환자의 혈청 인을 7일 이내에 다시 검사한다.
하루에 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약의 최대수는 12이거나, 12 g/일의 시트르산 제2철이다. 환자가 상기 12-주 처리 기간 동안 연달아 2 회 이상의 방문에 대해 혈청 인 ≥6.0 ㎎/㎗을 갖는 경우, 상기 환자는 치료 실패로 간주되고, 연구 약물을 중지하고 상기 연구에서 나간다.
상기 2-주 세척 동안 환자의 헤모글로빈 수준(Hgb)이 <9.0 g/㎗인 경우, 상기 환자는 선별 실패이다. 환자의 Hgb가 상기 12-주 치료 기간 동안 연달아 2 회 이상 방문에 대해 <9.0 g/㎗인 경우, 상기 환자는 치료 실패로 간주되고, 연구 약물을 중지하고 상기 연구에서 나간다.
환자는 식사 또는 간식과 함께 또는 그의 식사 또는 간식 후 1 시간 이내에 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약을 경구로 복용한다. 환자에게는 그의 식사 또는 간식의 섭취 이후 1 시간이 넘게 지난 경우 상기 연구 약물을 복용하지 말 것이 지시된다.
통계학적 고려사항: 효능
12 주 후 치료의 끝에서 혈청 인, 페리틴 및 TSAT 수준의 기준선으로부터의 변화는 1차 종점이다.
상기 연구는 KRX-0502(시트르산 제2철)가, 투석중이지 않고 기준선(방문 4, 주 0)에서부터 종점(방문 11, 주 12)까지 포스페이트 결합제를 필요로 하는, 빈혈성 III 내지 V 단계 CKD 환자에서 혈청 인 및 철 결핍을 관리함에 있어서 위약보다 통계학적으로 우수함을 입증한다.
기준선(방문 4, 주 0)에서부터 종점(방문 11, 주 12)까지 칼슘 x 인 생성물, 혈청 칼슘, 평가된 사구체 여과율(eGFR), 뇨중 인, 바이카보네이트 수준, 혈청 철, UIBC, TIBC, iPTH, 및 완전한 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)의 변화를 또한 2차 종점으로서 평가한다.
통계학적 고려사항: 샘플 크기
대략 200 명 이하의 환자를 선별하여 대략 140 명의 환자를 무작위화한다. 적합한 환자를 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약으로 1:1 비로 무작위화한다. 치료 부분당 대략 70 명의 환자가 무작위화된다. 상기 2-주 세척 및 12-주 치료 기간 동안 탈락율은 대략 20%이며 따라서 대략 110 명의 환자가 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약)에 의한 12 주의 치료를 완료한다. 대략 55 명의 환자가 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 위약)에 의한 12 주의 치료를 완료한다.
방문 11(주 12)에서 종점 혈청 인은 KRX-0502(시트르산 제2철) 그룹에서 대략 4.3 ㎎/㎗이고 위약-처리된 그룹에서 4.6 ㎎/㎗이다. 공통 표준 편차는 대략 0.5 ㎎/㎗이다. 이들 매개변수를 기준으로, 상기 시험은 2 개 그룹간의 차이를 검출하는데 80% 이상의 검증력을 갖는다(알파 = 0.05, 양방향).
방문 11(주 12)에서 종점 페리틴 수준은 KRX-0502(시트르산 제2철) 그룹에서 대략 300 ng/㎖이고 위약-처리된 그룹에서 150 ng/㎖이다. 공통 표준 편차는 대략 75 ng/㎖이다. 이들 매개변수를 기준으로, 상기 시험은 2 개 그룹간의 차이를 검출하는데 80% 이상의 검증력을 갖는다(알파 = 0.05, 양방향).
방문 11(주 12)에서 종점 TSAT 수준은 KRX-0502(시트르산 제2철) 그룹에서 대략 25%이고 위약-처리된 그룹에서 17%이다. 공통 표준 편차는 대략 5%이다. 이들 매개변수를 기준으로, 상기 시험은 2 개 그룹간의 차이를 검출하는데 80% 이상의 검증력을 갖는다(알파 = 0.05, 양방향).
최종적으로, 본 발명에 개시된 실시태양들을 실행하는 대안의 방법들이 존재함에 주목해야 한다. 따라서, 본 발명의 실시태양들은 예시적인 것으로서 간주되며 제한은 아니다. 더욱 또한, 특허청구범위는 본 발명에 제공된 세부사항들로 제한되지 않으며, 그의 전체 범위 및 등가물에 권리가 있다.
Claims (16)
- 빈혈이 동반된 비-투석 만성 신장 질환(CKD) 인간 환자에서 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키는 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철 정제로서,
상기 방법이 상기 정제를 하루에 하나 이상 상기 환자에게 경구 투여함을 포함하고, 상기 정제가 각각 1 g의 시트르산 제2철을 포함하는, 시트르산 제2철 정제. - 제1항에 있어서, 상기 철 저장 매개변수가 혈청 페리틴 수준이고, 상기 방법은 빈혈이 동반된 비-투석 만성 신장 질환(CKD) 인간 환자에서 상기 혈청 페리틴 수준을 증가시킴을 포함하는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제2항에 있어서, 상기 시트르산 제2철이 100 내지 400 ng/㎖의 평균 혈청 페리틴 증가를 제공하는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 철 저장 매개변수가 트랜스페린 포화(TSAT)이고, 상기 방법은 빈혈이 동반된 비-투석 만성 신장 질환(CKD) 인간 환자에서 상기 트랜스페린 포화를 증가시킴을 포함하는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제4항에 있어서, 상기 시트르산 제2철이 5 내지 10%의 평균 TSAT 증가를 제공하는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 환자에서 정맥내 철 보충에 대한 필요성이 감소되는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 환자에서 적혈구 생성-자극제에 대한 필요성이 감소되는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 환자에게 하루에 1 내지 12 개의 시트르산 제2철 정제가 투여되는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 정제가 각각 80 내지 90 중량%의 시트르산 제2철, 70 내지 92 중량%의 시트르산 제2철, 80 내지 92 중량%의 시트르산 제2철, 85 내지 92 중량%의 시트르산 제2철, 또는 90 내지 92 중량%의 시트르산 제2철을 포함하는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 정제가 각각 4.5 내지 30 중량%의 예비젤라틴화된 전분을 포함하는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 정제가 각각 0.5 내지 3 중량%의 윤활제를 포함하는 것인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 건조시 손실(LOD)%에 의하여 측정한 상기 정제의 수(water) 함량이 10% 수 w/w 미만인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 정제가 각각
a) 80.0 내지 90.0% w/w의 시트르산 제2철, 8.0 내지 15.0% w/w의 예비젤라틴화된 전분, 및 1.0 내지 3.0% w/w의 칼슘 스테아레이트 또는 2.0 내지 3.0% w/w의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트로 구성된 코어; 및
b) 코팅
으로 구성되는, 시트르산 제2철 정제. - 제1항에 있어서, 상기 시트르산 제2철이 철(III) 대 시트르산의 몰비가 1:0.69 내지 1:0.87인 철(III)과 시트르산의 복합체인, 시트르산 제2철 정제.
- 제1항에 있어서, 상기 빈혈이 철 결핍 빈혈인, 시트르산 제2철 정제.
- 제11항에 있어서, 상기 윤활제가 칼슘 스테아레이트인, 시트르산 제2철 정제.
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