CN104688706B - 一种高载药量、快速溶出的枸橼酸铁组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高载药量、快速溶出的枸橼酸铁组合物，包括1200‑1500重量份的枸橼酸铁水合物；110‑160重量份的填充剂；90‑150重量份的崩解剂；5‑10重量份的粘合剂；10‑20重量份的纯水和10‑30重量份的润滑剂。本发明还公开了上述枸橼酸铁组合物的制备方法。上述枸橼酸铁组合物能够保障高载药量下的枸橼酸铁片剂顺利工业化生产，同时产品品质满足体外快速溶出，符合速释制剂的要求。

Description

一种高载药量、快速溶出的枸橼酸铁组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及，一种高载药量、快速溶出的枸橼酸铁组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

高磷血症是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)，尤其是终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)患者的常见并发症，可见于80％的透析患者。高磷血症刺激甲状旁腺分泌大量的甲状旁腺激素，是引起继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷沉积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病的重要因素。高磷血症与冠脉病变、心瓣膜钙化等严重心血管并发症亦密切相关，调节合理的磷代谢是减少心血管并发症、提高透析患者生活质量、降低病残率和死亡率的关键。枸橼酸铁水合物在临床中用于高磷血症的慢性肾脏疾病患者的改善。相关制剂目前已在美国和日本上市。

枸橼酸铁在国外上市的规格最大为210mg三价铁，折算成枸橼酸铁水合物为1200mg左右，在如此大的剂量下，给制剂的生产带来了非常大的挑战。

中国专利申请CN102573807A专利可知，配方中使用了预交凝化淀粉和硬脂酸钙，采用了枸橼酸铁与预交凝化淀粉的粘合剂悬浮液使用流化床造粒。在国内的生产设备上，非常容易受流化床工艺参数的干扰，因此，模拟此生产工艺生产出来的颗粒，容易导致颗粒的堆密度参数变化和颗粒的松紧度参数的变化，从而导致颗粒的质量平均表面积质量比发生改变，在颗粒压制过程中出现片剂的硬度，脆碎度、溶出度等指标异常，无法正常包衣。

专利申请WO2012099139A1专利可知，该专利是控制枸橼酸铁中β-FeOOH杂质的高纯度制备方法。在专利中也提到了相关的制剂，但该制剂的配方和生产工艺都是普通的固体制剂具备的，而且，剂量仅为枸橼酸铁水合物250mg，片剂总重量在420mg左右。

从以上的专利分析可知，为了满足在高载药量下的片剂符合包衣片剂的相关指标要求外，还需要满足在体外达到快速的溶出，符合其速释制剂的要求，但这些专利公布的配方和生产工艺都有各自的局限性。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种满足在高载药量下的片剂符合包衣片剂的相关指标要求外，还需要满足在体外达到快速的溶出，符合其速释制剂要求的枸橼酸铁组合物。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种高载药量、快速溶出的枸橼酸铁组合物，包括如下组分：

在本发明中，所述填充剂包括但不限于玉米淀粉、粉状纤维素。作为优选，所述填充剂为130-150重量份。

所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(PH101)、粉状纤维素。作为优选，所述崩解剂为100-130重量份。

所述粘合剂包括但不限于明胶-黄原胶混合物。作为优选，所述粘合剂为6-8重量份。

所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗粒(或粉)的流动性，减少颗粒(或粉)与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁等。作为优选，所述润滑剂为15-20重量份。

在本发明的一个具体实例中，上述枸橼酸铁组合物包括：枸橼酸铁水合物1200重量份，粉状纤维素100重量份，玉米淀粉30重量份，明胶-黄原胶混合物5重量份，硬脂酸钙30重量份。

在本发明的另一个具体实例中，上述枸橼酸铁组合物包括：枸橼酸铁水合物1200重量份，粉状纤维素110重量份，玉米淀粉10重量份，明胶-黄原胶混合物5重量份，硬脂酸钙30重量份。

在本发明的另一个具体实例中，上述枸橼酸铁组合物包括：枸橼酸铁水合物1200重量份，粉状纤维素120重量份，玉米淀粉20重量份，明胶-黄原胶混合物5重量份，硬脂酸钙30重量份。

在本发明的另一个具体实例中，上述枸橼酸铁组合物包括：枸橼酸铁水合物1200重量份，粉状纤维素130重量份，玉米淀粉10重量份，明胶-黄原胶混合物5重量份，硬脂酸钙30重量份。

本发明的另一目的在于提供一种上述枸橼酸铁水合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将枸橼酸铁水合物采用气流粉碎机进行微粉化；

2)将明胶-黄原胶混合物采用纯化水进行配制；

3)将步骤1得到的枸橼酸铁水合物与粉状纤维素混合；

4)将步骤3得到的物料进行制粒；

5)将步骤4得到的湿粒干燥；

6)将干颗粒整粒，加入硬脂酸钙，混合；

7)压片。

在上述方法中，作为优选，步骤1中要求物料的粒度分布D10＝0.5-5μm，D50＝1-20μm，D90＜55μm。

进一步的，步骤3是将微粉化后的枸橼酸铁水合物与粉状纤维素在多项运动混合机中混合20分钟。

进一步的，步骤4是将混合后的物料置高效湿法制粒机中，高速剪切60秒，停止高速剪切，开启低速剪切，加入明胶-黄原胶混合物水溶液进行制粒，并根据颗粒情况，调整粘合剂的用量。

进一步的，步骤5是可以在电烘箱中进行干燥，控制颗粒的水分在8％-12％以内。

进一步的，步骤6是将干颗粒采用20目筛进行整粒，加入硬脂酸钙，在多项运动混合机中混合5分钟，收集。

本发明的有益效果在于：在国内普通的固体制剂生产设备上，能够保障高载药量下的枸橼酸铁片剂顺利工业化生产，同时产品品质满足体外快速溶出，符合速释制剂的要求。

附图说明

图1为本发明的枸橼酸铁水合物物料分布图。

图2为本发明实施例11的溶出曲线考察图。

具体实施方式

实施例1

配方	1	2	3	4
					枸橼酸铁水合物	1200mg	1200mg	1200mg	1200mg
粉状纤维素	100mg	110mg	120mg	130mg
					玉米淀粉	30mg	10mg	20mg	10mg
明胶-黄原胶混合物	5mg	5mg	5mg	5mg
					纯水	适量	适量	适量	适量
硬脂酸钙	30mg	30mg	30mg	30mg
					预混包衣粉	适量	适量	适量	适量

。

按照配方1称取物料，采用机械粉碎，过100目筛，备用；将明胶-黄原胶混合物采用纯化水进行配制；将机械粉碎后的枸橼酸铁水合物与粉状纤维素在多项运动混合机中混合20分钟，收集物料，备用。

将混合后的物料置高效湿法制粒机中，高速剪切60秒，停止高速剪切，开启低速剪切，加入明胶-黄原胶混合物水溶液进行制粒，并根据颗粒情况，调整粘合剂的用量；将湿颗粒置电烘箱中进行干燥，并控制颗粒的水分在8％～12％以内。符合此水分要求的颗粒收集，备用。

将干颗粒采用20目筛进行整粒，加入硬脂酸钙，在多项运动混合机中混合5分钟，收集。

将混合后的颗粒上压片机进行压片，采用特制胶囊型模具压制成异形片。在压片过程中监控硬度、脆碎度、崩解度和重量差异。

用水配制的薄膜包衣溶液(12％)采用普通的薄膜包衣工艺对素片进行包衣。

实施例2-4

按照配方2-4称取物料，制备方法同实施例1。

实施例5体外溶出的测定方法

溶出方法：浆法，100转/min；溶剂：pH1.2溶液(氯化钠2.0g，浓盐酸7ml，加水至1000ml)1000ml；时间：15min，Q值≥90％。

对照品溶液浓度：0.45mg/ml。

药物浓度检测方法：UV法；220nm。

其他指标的评价方法：ChP2010.二部附录ⅠB。

实施例1-4评价数据：

配方	硬度(n＝10)	脆碎度	崩解度	溶出度(n＝6)
					1	13.1kg	0.9％	215秒	77.2％
2	11.1kg	0.7％	231秒	70.9％
					3	14.2kg	0.8％	248秒	68.1％
4	12.3kg	0.9％	209秒	67.9％

。

从评价数据可知，采用机械粉碎后过100目筛的原辅料，体外崩解较快，但溶出低于设计的预期(Q≥90％)，考虑到在如此高的载药量下，需要采用特殊的生产设备来降低枸橼酸铁水合物的粒度，提高体外的溶出度。

实施例6

按照配方1称取物料，将枸橼酸铁水合物采用气流粉碎机进行微粉化，要求物料的粒度分布D10＝0.5～5μm，D50＝1～20μm，D90＜55μm；将明胶-黄原胶混合物采用纯化水进行配制；将微粉化后的枸橼酸铁水合物与粉状纤维素在多项运动混合机中混合20分钟，收集物料，备用。

将混合后的物料置高效湿法制粒机中，高速剪切60秒，停止高速剪切，开启低速剪切，加入明胶-黄原胶混合物水溶液进行制粒，并根据颗粒情况，调整粘合剂的用量；

将湿颗粒置电烘箱中进行干燥，并控制颗粒的水分在8％～12％以内。符合此水分要求的颗粒收集，备用。

将干颗粒采用20目筛进行整粒，加入硬脂酸钙，在多项运动混合机中混合5分钟，收集。

将混合后的颗粒上压片机进行压片，采用特制胶囊型模具压制成异形片。在压片过程中监控硬度、脆碎度、崩解度和重量差异。

用水配制的薄膜包衣溶液(12％)采用普通的薄膜包衣工艺对素片进行包衣。

实施例7-9

按照配方7-9称取物料，制备方法同实施例6。

实施例10体外溶出的测定方法。

体外溶出的测定方法见实施例5。

实施例6-9评价数据：

配方	硬度(n＝10)	脆碎度	崩解度	溶出度(n＝6)
					1	18.5kg	0.6％	245秒	97.8％
2	19.1kg	0.5％	198秒	96.9％
					3	17.7kg	0.7％	225秒	98.1％
4	18.9kg	0.4％	236秒	97.9％

。

实施例10

为了验证其他药物比如盐酸厄洛替尼在如此高的载药量下，并控制其粒度范围在枸橼酸铁水合物的范围内，按盐酸厄洛替尼片配方和生产工艺组织生产，结果1200mg的高载药量片的体外溶出均低于50％以下，而且产品无法崩解完全；采用吉非替尼片进行比较，在1200mg的高载药量下，按吉非替尼片配方和生产工艺组织生产，同样出现产品在体外崩解不完全，溶出低于60％以下。因此，枸橼酸铁水合物确定的配方，粒度范围和生产工艺是符合枸橼酸铁这类化合物的特性。

实施例11

为了考察微粉化后的枸橼酸铁水合物在配方1-4中生产的片剂在体外评价其溶出曲线，采用实施例1中的溶出度评价方法进行评价，评价实施列6～9的体外溶出曲线数据见如下：

处方	5min	10min	15min	30min
					处方1	58.4％	81.5％	98.1％	99.2％
处方2	54.1％	82.4％	96.8％	98.1％
					处方3	53.1％	84.6％	97.1％	98.9％
处方4	50.9％	86.1％	96.4％	98.5％

。

Claims (9)

1.一种高载药量、快速溶出的枸橼酸铁组合物，包括如下组分：

枸橼酸铁水合物1200-1500重量份；

填充剂110-160重量份；

崩解剂90-150重量份；

粘合剂5-10重量份；

纯水10-20重量份；

润滑剂10-30重量份：

并按照以下步骤制备

1)将枸橼酸铁水合物采用气流粉碎机进行微粉化；

2)将所述粘合剂采用纯化水进行配制；

3)将步骤1)得到的枸橼酸铁水合物与崩解剂混合；

4)将步骤3)得到的物料进行制粒；

5)将步骤4)得到的湿粒干燥；

6)将干颗粒整粒，加入润滑剂，混合；

7)压片；

其中步骤1)中要求物料的粒度分布D10＝0.5-5μm，D50＝1-20μm，D90＜55μm。

2.如权利要求1所述的枸橼酸铁组合物，所述填充剂选自玉米淀粉和粉状纤维素中的一种或两种；所述填充剂为130-150重量份。

3.如权利要求1或2所述的枸橼酸铁组合物，所述崩解剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉状纤维素中的一种或几种；所述崩解剂为100-130重量份。

4.如权利要求1-3任一项所述的枸橼酸铁组合物，所述粘合剂为明胶-黄原胶混合物；所述粘合剂为6-8重量份。

5.如权利要求1-4任一项所述的枸橼酸铁组合物，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或几种；所述润滑剂为15-20重量份。

6.如权利要求1-5任一项所述的枸橼酸铁组合物，包括：枸橼酸铁水合物1200重量份，粉状纤维素100重量份，玉米淀粉30重量份，明胶-黄原胶混合物5重量份，硬脂酸钙30重量份；

或者枸橼酸铁水合物1200重量份，粉状纤维素110重量份，玉米淀粉10重量份，明胶-黄原胶混合物5重量份，硬脂酸钙30重量份；

或者枸橼酸铁水合物1200重量份，粉状纤维素120重量份，玉米淀粉20重量份，明胶-黄原胶混合物5重量份，硬脂酸钙30重量份；

或者枸橼酸铁水合物1200重量份，粉状纤维素130重量份，玉米淀粉10重量份，明胶-黄原胶混合物5重量份，硬脂酸钙30重量份。

7.如权利要求1-6任一项所述的枸橼酸铁组合物的制备方法，包括：

1)将枸橼酸铁水合物采用气流粉碎机进行微粉化；

2)将明胶-黄原胶混合物采用纯化水进行配制；

3)将步骤1得到的枸橼酸铁水合物与粉状纤维素混合；

4)将步骤3得到的物料进行制粒；

5)将步骤4得到的湿粒干燥；

6)将干颗粒整粒，加入硬脂酸钙，混合；

7)压片，

其中步骤1中要求物料的粒度分布D10＝0.5-5μm，D50＝1-20μm，D90＜55μm。

8.如权利要求7所述的方法，其中步骤3是将微粉化后的枸橼酸铁水合物与粉状纤维素在多项运动混合机中混合20分钟；步骤4是将混合后的物料置高效湿法制粒机中，高速剪切60秒，停止高速剪切，开启低速剪切，加入明胶-黄原胶混合物水溶液进行制粒，并根据颗粒情况，调整粘合剂的用量。

9.如权利要求7或8所述的方法，其中步骤5是在电烘箱中进行干燥，控制颗粒的水分在8％-12％以内；步骤6是将干颗粒采用20目筛进行整粒，加入硬脂酸钙，在多项运动混合机中混合5分钟，收集。