CN1600302A - 含有柠檬酸铁的医药组合物以及药用级柠檬酸铁及其制法和含有药用级柠檬酸铁的膳食营养品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药组合物,其是包括治疗有效量的药用级柠檬酸铁以及医药上可配合的载剂、赋形剂或稀释剂,该柠檬酸铁的分子式为FeC6H5O7·3.5H2O;本发明亦涉及一种利用固态与固态反应制备药用级柠檬酸铁的方法,包括:混合固态柠檬酸及固态铁盐,或加入酒精于混合物中并进行过滤和获得固态柠檬酸铁;本发明另亦涉及一种药用级柠檬酸铁,其性质均一且具有分子式为FeC6H5O7·3.5H2O;又本发明另亦涉及一种膳食营养品,其是包括上述的药用级柠檬酸铁。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用级的柠檬酸铁及其制法、含有柠檬酸铁的医药组合物和含有药用级柠檬酸铁的膳食营养品。
背景技术
美国专利案5,753,706中揭露柠檬酸铁化合物可用于治疗肾脏衰竭的病患及容易罹患磷酸过剩的患者上,柠檬酸铁化合物可控制磷酸新陈代谢而减少磷酸滞留体内,且控制所造成的代谢酸过多中毒,依据说明书记载,柠檬酸铁购买自Sigma-Aldrich公司,于产品目录中记载其包含16.5%-18.5%三价铁,分子式为FeC6H5O7,分子量为244.9,为具有透明鳞片而呈深红色或淡棕色的粉末,具有微铁味,其是可缓慢溶解且可完全溶解于水中,并易溶解于热水中,但会因年久而减低溶解度(The Merck Index,12th版,第4068页)。
然而,虽然柠檬酸铁于市场上可经由采购而得,但由于柠檬酸铁是铁及柠檬酸的结合物,而其组成比例不明确(The Merck Index,12th版,第4068页),表示柠檬酸铁中所包括的铁及柠檬酸具有不同比率且包含不同数目结晶水,因此在制造上有其困难度,造成出产的品质不一,然而药用级物质必须有一定的组成成分,因此市售的柠檬酸铁并无法达到此要求。
由于分子式固定才符合药物管制法令及药品主管机关上市审查要求,有鉴于此,药用级的产品需具有固定分子组成,因此制备出具有固定分子组成的柠檬酸铁是为一有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是应用制造柠檬酸铁方法,供给新颖药用级柠檬酸铁,该方法是利用固态-固态反应而生产药用级柠檬酸铁,该药用级柠檬酸铁包含一定的分子组成和一定的结晶水。
药用级柠檬酸铁可用于缺铁性的治疗,用以提供动物体铁质,如肾衰竭的病患容易引起铁的缺乏,可用药用级柠檬酸铁治疗,另药用级柠檬酸铁亦可用于控制磷酸的代谢以及代谢酸过多中毒,尤其是用于治疗肾脏衰竭的病患、罹患磷酸过剩的患者及容易罹患磷酸过剩的患者上,其是可与磷酸于消化道中键结,防止磷酸于肠道中被吸收,使磷酸不至于滞留于体内。
本发明涉及一种医药组合物,其是包括治疗有效量的药用级柠檬酸铁以及医药上可配合的载剂、赋形剂或稀释剂,该柠檬酸铁的分子式为FeC6H5O7·3.5H2O。
本发明优选所述的医药组成物是可用以提供动物体铁质,本发明更优选所述的医药组成物是可用于治疗缺铁性、肾衰竭及磷酸过剩的疾病。
本发明亦相关于一种利用固态与固态反应制备药用级柠檬酸铁的方法,包括:混合固态柠檬酸及固态铁盐;
加入酒精于混合物中并进行过滤;
获得固态药用级柠檬酸铁。
在本发明的一具体事实中,制备药用级柠檬酸铁的方法中,可进一步将过滤后获得的固态药用级柠檬酸铁加入一次或多次酒精混合再进行过滤而获得不同纯度的固态药用级柠檬酸铁。
在本发明的优选实施方案中,制备药用级柠檬酸铁的方法中,该获得的固态药用级柠檬酸铁可进一步进行烘干,较佳地,该获得的固态药用级柠檬酸铁可于60℃下进行烘干。
在本发明的优选实施方案中,该铁盐可为氯化铁、硫酸铁或硝酸铁。
本发明另亦相关于一种药用级柠檬酸铁,其性质均一且具有分子式为FeC6H5O7·3.5H2O。
本发明另亦相关于一种膳食营养品,包含上述的药用级柠檬酸铁。
综上所述,本发明具有以下优点:
1.本发明的方法可制备药用级柠檬酸铁,其是具有固定组成成分,而目前市售的商品柠檬酸铁的组成不明确,不能做为药用。
2.本发明的方法是利用固态-固态反应原理去合成柠檬酸铁,本方法只有一个步骤,易于操作及固定组成,并可降低成本。
具体实施方式
为了制造药用级的柠檬酸铁,其合成操作程序应该少于三个步骤,较易控制其组成;柠檬酸铁是由铁盐及柠檬酸反应而制备,一般用于制造药用级柠檬酸铁所使用的铁盐包括氯化铁、硫酸铁或硝酸铁等。
本发明其它的特征及优点将可明显见于下列优选实施方案。
实施例
下列实施例用于示范说明本发明。这些实施例不以任何方式意欲限制本发明的范围,但用于指示如何实施本发明的材料及方法。
实施例1:制备柠檬酸铁
1.1利用含9个结晶水的硝酸铁制备柠檬酸铁
1.1.1方法
210.15克的含1个结晶水柠檬酸置于玻璃瓶内,将404.02克的含9个结晶水的硝酸铁加入此玻璃瓶内,并将此玻璃瓶置于水浴内,搅拌固体四小时后,加入250mL的酒精于玻璃瓶内混合均匀,的后将此混合物过滤使溶解于酒精中未反应的反应物除去,再将250mL的酒精加入此过滤过的固体并混合均匀,再经由过滤而留下固体,将此固体在60℃烘干箱烘干过夜,其产率为54%。
1.1.2结果
经由计算分子量得到Fe于FeC6H13O11中含量为17.62%,而检测产物发现Fe的含量为17.56%。
产品的解离温度为187-191℃。
1.1.3产品的稳定性试验
时间 | 温度40℃±2℃湿度75%±5%RH | |
柠檬酸铁 | 铁 | |
限制范围 | 90-110% | 16.5-18.5% |
开始 | 99.70% | 17.69% |
第一个月 | 99.65% | 17.68% |
第二个月 | 99.58% | 17.66% |
第三个月 | 99.79% | 17.70% |
第六个月 | 100.37% | 17.81% |
1.2利用含6个结晶水的氯化铁制备柠檬酸铁
含6个结晶水的氯化铁(ferric chloride hexahydrate)为棕黄或橘色的单斜结晶,易潮湿,熔点约37℃,易溶于水、酒精、丙酮、乙醚(The Merck Index,12th版,第4068页)。
以摩尔分子量比例为1∶1的含6个结晶水的氯化铁及含1个结晶水的柠檬酸置入含有酒精溶液的欧兰麦氏瓶中混合一小时,蒸发至约10毫升,然后置入冰箱结晶。
当氯化铁及柠檬酸进行固态反应之初,产生透明针状结晶,但是在高湿度的下(约50%)则变成液体。
1.3利用硫酸铁制备柠檬酸铁
硫酸铁为灰白粉末、菱形结晶,易潮湿,慢溶于水,而微溶于酒精,但不溶于丙酮、乙醚,于商业产品中经常含有约20%水且呈黄色(The Merck Index,12th版,第4069页)。
硫酸铁和柠檬酸反应与含6个结晶水的氯化铁和柠檬酸反应有相似情况。
1.4利用硝酸铁制备柠檬酸铁
含9个结晶水的硝酸铁为淡紫罗兰至灰白色,为有些潮解的结晶,易溶于水、酒精、丙酮,而微溶于冷浓硝酸,熔点为47℃(The Merck Index,12th版,第4069页)。
以1∶1摩尔分子量比例的硝酸铁及柠檬酸固态反应四小时后,用酒精冲洗柠檬酸铁结晶,然后混合物过滤,而固体在60℃烘干。
实施例2:三价铁及柠檬酸铁的分析法
经精确称取的0.5克柠檬酸铁加于含有5ml盐酸及100ml水的混合液的有塞烧瓶中溶解,必要时可加热溶解,另加入3克碘化钾及5ml盐酸,加入塞子使混合均匀后放置15分钟,用0.1N硫代硫酸钠溶液滴定析出的碘,加淀粉试液3mL为指示剂,到终点为止,同时,进行不含柠檬酸铁的空白试验作为校正,其中每毫升的0.1N硫代硫酸钠溶液相当于5.585mg的铁,也相当于24.496mg的FeC6H5O7。
实施例3:分析柠檬酸铁中的柠檬酸根的方法
3.1材料
3.1.1移动相:
0.05 N磷酸缓冲液(用磷酸调整至pH2.2)∶甲醇=95∶5。
3.1.2标准品溶液
取经精确称定的100mg的标准柠檬酸溶解于20ml水及5ml盐酸后,用水稀释至50.0ml并混合均匀,取此溶液10.0ml放置于50ml的定量瓶内,用0.05%的依地酸二钠(edetate disodium)(用磷酸调整至pH2.2)稀释至50.0ml并混合均匀,再用0.45um滤纸过滤,浓度约每ml含2.0mg。
3.1.3样品溶液
取经精密称定的约100mg的柠檬酸铁加于5ml盐酸及20ml水的50ml定量瓶内溶解,用水稀释至50.0ml并混合均匀,取此溶液10.0ml放置于50ml的定量瓶内,用0.05%的依地酸二钠(用磷酸调整至pH2.2)稀释至50.0ml并混合均匀,再用0.45um滤纸过滤。
3.1.4液相层析法系统
液相层析法系统用4.6mm×15cm Inertsil 5 ODS-2管柱及220-nm检示器,流速为约每分钟1.0ml。
3.2方法
分别注射相同体积(20μl)的标准品溶液及样品溶液入层析仪中分析并记录峰,量其主峰,以每克样品中含有多少毫克柠檬酸根为单位,其方程式如下:
Ru/Rs×Wst/Wu×189.11/192.13
Ru及Rs是样品及标准品峰面积。
Wst及Wu是标准品及样品中的重量。
在操作过程中,重复注射标准品溶液及样品溶液的相对标准偏差小于2.0%。
实施例4:分析产品柠檬酸铁的组成成分
商品柠檬酸铁购自Sigma-Aldrich公司,将商品柠檬酸铁用实施例2的铁滴定法及实施例3的柠檬酸根层析法分别分析铁含量及柠檬酸含量,于表I显示市售商品柠檬酸铁的分析结果,其中柠檬酸铁的含量由两种方式计算而得,其一是利用由滴定所检测的铁含量,而柠檬酸以一比一摩尔分子比率自铁滴定计算而得,另亦自利用层析法所测得的柠檬酸根及用滴定所测得的铁的含量计算总和,从这两种分析的柠檬酸铁差异极大,不易决定其组成。
表I:分析市售柠檬酸铁产品的结果
生产厂家 | 样品批号 | 分子式 | 铁(滴定) | 柠檬酸(HPLC) | 柠檬酸铁(滴定) | 柠檬酸铁(HPLC+滴定) | 柠檬酸铁差异性(单位:%) |
Wako | SKL1164 | FeC6H5O7·nH2O | 17.61 | 65.21 | 77.22 | 82.82 | 5.60 |
Sigma1 | 30H00375 | FeC6H5O7·nH2O | 17.80 | 62.78 | 78.06 | 80.58 | 2.52 |
Sigma2 | 20K0950 | FeC6H5O7·nH2O | 17.75 | 66.73 | 77.84 | 84.48 | 6.64 |
Fulka | 364546/1 | FeC6H5O7·nH2O | 18.96 | 67.27 | 83.18 | 86.23 | 3.05 |
理论值 | ---------- | FeC6H5O7·3.5H2O | 18.13 | 60.42 | 78.55 | ------ | ------- |
为了合乎药用级柠檬酸铁,柠檬酸铁的柠檬酸根及铁含量比率(1∶1)是189.11/55.85=3.39,由实施例1制备出四批柠檬酸铁,用两种分析法分析柠檬酸铁,其结果显示在表II,其中柠檬酸铁以一比一摩尔分子比率自铁滴定计算的,另亦自柠檬酸根及铁的含量计算总和,这两种分析柠檬酸铁的差异是1.48%,表示产品柠檬酸铁的差异性小,具有高品质,故可利用本发明的制造方法制备柠檬酸铁,同时也可决定其含有的结晶水数目,由这四批柠檬酸铁分析铁及柠檬酸根的结果表示柠檬酸铁中含有参个半结晶水。
表II:分析本发明所制作的柠檬酸铁的结果
样品批号 | 分子式 | 铁(滴定) | 柠檬酸(HPLC) | 柠檬酸铁(滴定) | 柠檬酸铁(HPLC+滴定) | 柠檬酸铁差异性(单位:%) |
F920620 | FeC6H5O7·3.5H2O | 17.72 | 61.56 | 77.72 | 79.28 | 1.56 |
911125-2 | FeC6H5O7·3.5H2O | 17.73 | 63.55 | 77.75 | 81.28 | 3.53 |
911115-A | FeC6H5O7·3.5H2O | 17.84 | 60.42 | 78.23 | 78.26 | 0.03 |
911115-B | FeC6H5O7·3.5H2O | 18.46 | 63.30 | 80.95 | 81.76 | 0.81 |
理论值 | FeC6H5O7·3.5H2O | 18.13 | 60.42 | 78.55 | ------ | ------ |
------ | 平均 | 17.94 | 62.21 | 78.66 | 80.14 | 1.48 |
------ | 相对标准偏差 | 1.97% | 2.39% | 1.96% | 2.06% | ------ |
根据本发明可作的不同修正及变化对于熟习该项技术者而言均显然不会偏离本发明的范围与精神。虽然本发明已叙述特定的优选实施方案,必须了解的是本发明不应被不当地限制于该等特定实施方案上。事实上,在实施本发明的已述模式方面,对于熟习该项技术者而言显而易知的不同修正亦被涵盖于本专利申请范围之内。
Claims (10)
1.一种医药组合物,其特征在于,其是包括治疗有效量的药用级柠檬酸铁以及医药上可配合的载剂、赋形剂或稀释剂,其中该柠檬酸铁的分子式为FeC6H5O7·3.5H2O。
2.根据权利要求1所述的医药组合物,其是用于提供动物体铁质。
3.根据权利要求1所述的医药组合物,其特征在于,其是用于治疗缺铁性、肾衰竭及磷酸过剩的疾病。
4.一种利用固态与固态反应制备药用级柠檬酸铁的方法,
其特征在于,包括:
混合固态柠檬酸及固态铁盐;
加入酒精于混合物中并进行过滤;
获得固态药用级柠檬酸铁。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,其进一步将过滤后获得的固态药用级柠檬酸铁加入一次或多次酒精混合,再进行过滤而获得不同纯度的固态药用级柠檬酸铁。
6.根据权利要求4或5所述的方法,其特征在于,其中该获得的固态药用级柠檬酸铁进一步进行烘干。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,其中该获得的固态药用级柠檬酸铁于60℃下进行烘干。
8.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,其中该铁盐为氯化铁、硫酸铁或硝酸铁。
9.一种药用级柠檬酸铁,其特征在于,其性质均一且具有分子式为FeC6H5O7·3.5H2O。
10.一种膳食营养品,其特征在于,其包含权利要求9所述的药用级柠檬酸铁。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |