CN112969456A

CN112969456A - 柠檬酸铁水合物的制造方法

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Publication number: CN112969456A
Application number: CN201980070605.9A
Authority: CN
Inventors: 宫奥隆行; 斋藤康平
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2018-11-14
Filing date: 2019-11-12
Publication date: 2021-06-15
Anticipated expiration: 2039-11-12
Also published as: WO2020100911A1; JP7335268B2; JPWO2020100911A1; CN112969456B

Abstract

本发明提供一种不受使用的原材料的影响，高效地获得高纯度且具有各种BET比表面积的柠檬酸铁水合物的制造方法。本发明包含改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其包括：工序2，使含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂接触。

Description

柠檬酸铁水合物的制造方法

技术领域

本发明涉及柠檬酸铁水合物的新制造方法。

背景技术

认为柠檬酸铁是含有三价的铁的三价铁和源自柠檬酸的分子结构的化合物，相对于三价铁，源自柠檬酸的分子结构的摩尔比率不采用恒定值。另外，由于含有一定量的水，因此，也被称为柠檬酸铁水合物。众所周知，该柠檬酸铁水合物除了试剂和食品添加剂以外，还适合用作肾衰竭患者的高磷血症的治疗药物。已知与食品添加剂用途的柠檬酸铁相比，这种药物用途的柠檬酸铁水合物优选BET比表面积大、溶解性优异，具体而言，优选BET比表面积为16m²/g以上(参照专利文献1或2)。

作为BET比表面积为16m²/g以上的柠檬酸铁水合物的制造方法，专利文献1和2中公开了一种制造方法，使氯化铁六水合物和氢氧化钠等碱反应，得到氢氧化铁，接着，使氢氧化铁和柠檬酸在水中反应，得到含有柠檬酸铁的溶液，将该溶液滴加到丙酮等水溶性有机溶剂中，使柠檬酸铁水合物作为固体而析出。

另外，作为溶解性优异的柠檬酸铁水合物的制造方法，专利文献3中公开了一种使柠檬酸铁溶解在水中后，向该溶液中加入有机溶剂，使柠檬酸铁水合物作为固体而析出的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4964585号公报

专利文献2：日本专利第5944077号公报

专利文献3：国际公开第2007/062561号

发明内容

发明要解决的问题

另一方面，已知柠檬酸铁水合物引起溃疡性胃肠道副作用，为了减少副作用的发生，需要减少柠檬酸铁水合物的投入量，为了提高血液中的溶解速度和溶解度，期望进一步增加BET比表面积。但是，专利文献1和2的制造方法虽然可以制造BET比表面积为16m²/g以上的柠檬酸铁水合物，但其BET比表面积最大为45m²/g左右，无法制造具有更大的BET比表面积的柠檬酸铁水合物。进一步地，氢氧化铁和柠檬酸的反应需要在高温下进行，其结果，存在发生柠檬酸铁和/或柠檬酸的分解，得到的柠檬酸铁水合物的纯度低的问题。

另一方面，本发明人等通过研究发现，专利文献3的制造方法中，由于作为原料的柠檬酸铁难以溶解在水中，因此在低温下进行该溶解操作时，作为原料的柠檬酸铁不会全部溶解，所制造的柠檬酸铁水合物的制造收率低，另外，该柠檬酸铁水合物的BET比表面积与专利文献1和2的制造方法大致相同。若在高温下进行上述溶解操作，虽然原料会全部溶解，可以提高制造收率和BET比表面积，但由于柠檬酸铁和/或柠檬酸的分解，观察到纯度的降低。进一步地，根据使用的原料柠檬酸铁的不同，有时所制造的柠檬酸铁水合物的BET比表面积会降低，坚固性(BET比表面积的可再现性)方面也存在问题。即，本发明的目的在于，提供一种不受使用的原料的影响，高效地获得高纯度和具有各种BET比表面积的柠檬酸铁水合物的制造方法。

用于解决问题的方案

针对上述问题，本发明人等首先就专利文献3的制造方法中，所制造的柠檬酸铁水合物的BET比表面积发生了降低时的作为原料的柠檬酸铁进行了详细分析。其结果，发现该柠檬酸铁包含除了作为柠檬酸铁的构成元素的铁、氢、碳和氧以外的例如镁(Mg)、钙(Ca)、硅(Si)等元素。推测通过含有这些元素，与有机溶剂接触时析出的固体的柠檬酸铁水合物的BET比表面积不会增大。为此，针对使用含有这种元素的柠檬酸铁作为原料时，也可以增大所制造的柠檬酸铁水合物的BET比表面积的方法进行了深入研究，结果发现，通过使水中溶解有氯化铁和柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂接触时，柠檬酸铁的溶解液中含有氯化铁，可以不受原料中所含的上述元素的种类、量的影响，得到具有高的BET比表面积的柠檬酸铁水合物。进一步地，发现通过调整柠檬酸铁的溶解液中含有的氯化铁的量，可以调整为任意的BET比表面积，从而完成了本发明。即，本发明涉及一种改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其包括：工序2，使含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂接触。进一步地，本发明可以优选采用以下方式。

1)所述溶解液中含有柠檬酸。

2)所述水溶性有机溶剂为至少含有酮类或醇类的溶剂。

3)相对于所述原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)，使用5～40g(5～40质量份)氯化铁。

4)进一步包括：工序1，将柠檬酸、氯化铁以及作为碱的镁的氢氧化物或碳酸盐以碱相对于氯化铁为0.30～0.95当量的方式在水中混合而得到混合物，将该混合物与有机溶剂混合而制备所述原料柠檬酸铁。

5)在所述工序1中，所述水的量相对于1g所述柠檬酸为2.0～8.5mL。

6)在所述工序1中，所述氯化铁相对于所述柠檬酸为1.0～2.5当量。

发明的效果

根据本发明的制造方法，能够得到具有10m²/g以上的大的BET比表面积的柠檬酸铁水合物。另外，虽然作为原料的柠檬酸铁根据制造方法的不同，可能含有镁、钙等元素，但能够不受这些元素的种类、量的影响，稳定地得到具有大的BET比表面积的柠檬酸铁水合物。进一步地，通过调整氯化铁的量，可以任意地调整BET比表面积，也可以得到具有最大为165m²/g的BET比表面积的柠檬酸铁水合物。另外，得到的柠檬酸铁水合物几乎不含杂质，具有高纯度，期待其可适合用于药物用途中。

附图说明

图1是示出本发明的制造方法中的相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)的氯化铁的质量份与改性的柠檬酸铁水合物的BET比表面积的关系的图。

图2是实施例13中得到的柠檬酸铁水合物的X射线衍射图。

图3是比较例8中得到的柠檬酸铁水合物的X射线衍射图。

图4是比较例9中得到的柠檬酸铁水合物的X射线衍射图。

具体实施方式

本发明涉及一种改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其包括：工序2，使含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂接触。本发明中，以下，也将原料柠檬酸铁或其水合物称为“原料柠檬酸铁”，使上述溶解液与水溶性有机溶剂接触后得到的改性的柠檬酸铁水合物称为“改性产物”。以下，对本发明的制造方法进行详细说明。

＜工序2＞

工序2是使含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂接触的工序。以下，对工序2进行说明。

(原料柠檬酸铁)

工序2中，对于作为溶解于溶解液中的原料柠檬酸铁，没有特别限制，可以使用市售的用作试剂、食品添加剂用途的柠檬酸铁，也可以使用通过后述的工序1制备的柠檬酸铁、或者通过公知的方法制造的柠檬酸铁。作为公知的方法的一例，可列举出专利文献1和2中记载的方法。具体而言，首先，使氯化铁六水合物溶解在水中，接着，通过使用氢氧化钠进行水解而得到氢氧化铁。通过使得到的氢氧化铁与柠檬酸在水中反应，生成柠檬酸铁。使用有机溶剂使含有该柠檬酸铁的溶液析出柠檬酸铁后，进行分离和干燥，由此可以制造原料柠檬酸铁。

对于市售柠檬酸铁的品质，通常，其BET比表面积为0.2～3m²/g左右。另外，基于高效液相色谱法(HPLC)的纯度为60.0～75.0％左右，含有25.0～35.0％的乌头酸、0.2～3.0％的柠康酸、0.1～1.0％左右的衣康酸。另一方面，根据上述专利文献1和2中记载的公知的方法制造的原料柠檬酸铁的BET比表面积为16～45m²/g左右。另外，基于高效液相色谱法(HPLC)的纯度为90.0～98.5％左右，含有0.5～5.0％的乌头酸，0.05～2.0％的柠康酸，0.1～2.0％左右的衣康酸。本发明的制造方法中，即使使用市售品或通过上述制造方法制造的原料柠檬酸铁，也可以制造将纯度提高到作为药物原药使用时允许的纯度的柠檬酸铁水合物。尤其是从可以得到高纯度的柠檬酸铁水合物的角度出发，优选使用基于HPLC的纯度为90.0～98.5％左右的原料柠檬酸铁，更优选使用工序1中制备的原料柠檬酸铁。

需要说明的是，上述原料柠檬酸铁中，除了作为柠檬酸铁的构成元素的铁、氢、碳和氧以外，有时还含有钠、镁、钙、硅等元素。例如，市售的用作食品添加剂的柠檬酸铁包括含有0.6质量％的镁和0.5质量％的钙的柠檬酸铁、含有0.4质量％的硅的柠檬酸铁。本发明的制造方法中，虽然使用大量含有除构成元素以外的元素的柠檬酸铁作为原料时也能够得到具有大的BET比表面积的改性产物，但优选原料柠檬酸铁中所含的该元素的含量少，优选至少原料柠檬酸铁中的镁的含量为3.0质量％以下。这种含有元素的分析可以使用电感耦合等离子体质谱分析(ICP-MS)、电感耦合等离子体发射光谱分析(ICP-OES)、荧光X射线(XRF)、扫描电子显微镜/能量色散型X射线光谱(SEM/EDS)等来实施。

(水)

工序2中，用于含有氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液的水没有特别限制，可以使用自来水、离子交换水、蒸馏水等。相对于换算为原料柠檬酸铁的无水物的量(以下，称为“原料柠檬酸铁的无水物换算量”)100g(100质量份)，水的用量优选为50～500mL(50～500容量份)。此处，原料柠檬酸铁的无水物换算量是指，从原料柠檬酸铁的重量中减去原料柠檬酸铁中所含的水、有机溶剂的重量而得到的重量。原料柠檬酸铁中，根据制造条件、保管条件等的不同，含有的水、有机溶剂的量也不同。因此，为了更高程度地控制改性产物的BET比表面积等的品质、制造收率，优选采用卡尔-费休滴定法(KF)等测定原料柠檬酸铁中所含的水的量，采用气相色谱法(GC)等测定有机溶剂的量，相对于根据该水、有机溶剂的量算出的原料柠檬酸铁的无水物换算量，决定水的用量。基于与上述相同的理由，后述的氯化铁、柠檬酸、水溶性有机溶剂的用量也优选基于原料柠檬酸铁的无水物换算量来计算。

在上述范围内，水的用量相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)的为50mL(50容量份)以上时，从可以将原料柠檬酸铁、氯化铁全部溶解的角度出发，另外，从所制造的溶解液的粘度也低，处理容易等操作性的角度出发是优选的。另一方面，为500mL(500容量份)以下时，从可以进一步减少为了析出改性产物所需水溶性有机溶剂的用量，并且制造收率高的角度出发是优选的。其中，考虑到操作性、制造收率等，相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)，优选为75～450mL(75～450容量份)，更优选为100～400mL(100～400容量份)。

用于工序2的水也可以含有其它溶剂。作为其它溶剂，具体而言，可列举出丙酮等水溶性有机溶剂。优选该水溶性有机溶剂相对于100g(100质量份)含有氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液为50g(50质量份)以下。此时，上述水的用量不包括该其它溶剂的量。此处使用的水溶性有机溶剂，区别于后述的与含有氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液接触的水溶性有机溶剂。后述的水溶性有机溶剂，即与含有氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液接触的水溶性有机溶剂的用量是实际用于析出柠檬酸铁水合物的用量。

(氯化铁)

工序2中，溶解于溶解液中的氯化铁没有特别限制，可以使用试剂、工业品等。另外，氯化铁的固体、溶液等的形态也没有特别限制，可以将固体形态溶解到水、水溶性有机溶剂中作为溶液而使用。另外，为固体形态的情况下，氯化铁除了无水物以外，还有水合物的形态，可以为任意的形态。不过，为水合物、水溶液形态的情况下，其中所含的水的量需要包括在上述水的用量中。另外，为水溶性有机溶剂的溶液形态的情况下，其中所含的水溶性有机溶剂的量需要包括在上述溶解液中可以包含的水溶性有机溶剂的量中。

氯化铁的用量根据期望的改性产物的BET比表面积适当决定即可，但优选相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)为2.5～50g(2.5～50质量份)。通过使用相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)为2.5g(2.5质量份)以上的氯化铁，可以使改性产物的BET比表面积较大，但其用量变多时，得到的改性产物的BET比表面积趋于增加。另外，若氯化铁相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)为50g(50质量份)以下，则改性产物中没有氯化铁残留，更准确而言，是改性产物中不含氯化铁、或残留在改性产物中的氯化铁少，能够得到高纯度的改性产物。需要说明的是，氯化铁的残留量可以通过X射线粉末衍射(XRD)等测定。在上述范围内，从改性产物的BET比表面积、纯度的角度出发，相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)，更优选为3.5～45g(3.5～45质量份)，最优选为5～40g(5～40质量份)。

(柠檬酸)

工序2中，含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液进一步含有柠檬酸时，由于原料柠檬酸铁变得容易溶解，因而优选。另外，通过溶解液中的柠檬酸的含量，可以改变得到的改性产物中的三价铁和源自柠檬酸的分子结构(柠檬酸铁为Fe(C₆H₅O₇)时的(C₆H₅O₇)^3-)的含量比、即改性产物中源自柠檬酸的分子结构相对于三价铁的摩尔比率(以下，称为“改性产物的铁与柠檬酸分子结构的摩尔比率”)。因此，通过调整溶解液中含有柠檬酸的量，可以将改性产物的摩尔比率设为期望的数值。其含量优选相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)为5～200g(5～200质量份)。作为使用的柠檬酸，没有特别限制，可以使用工业上可获得级别的柠檬酸。如上所述，改性产物中所含的乌头酸、柠康酸、衣康酸等杂质是源自柠檬酸的杂质，从得到高纯度的改性产物的角度出发，优选柠檬酸中含有的上述杂质基于HPLC的含量各为0.5％以下。

进一步地，柠檬酸除了无水物的形态以外，也存在一水合物的形态，但其形态没有特别限制，除了固体以外，也可以是例如水、水溶性有机溶剂的溶液的形态。不过，使用的柠檬酸为一水合物、溶液状的情况下，优选将换算成各自包含的柠檬酸的纯物质量(以下，称为“柠檬酸的纯物质换算量”)设为上述范围，另外，对于各自包含的水的量，也优选包括在上述水的用量中。另外，为水溶性有机溶剂的溶液形态的情况下，其中所含的水溶性有机溶剂的量也优选包括在上述溶解液可以含有的水溶性有机溶剂的量中。

上述范围内，相对于溶解液的柠檬酸的用量变多时，改性产物中的柠檬酸的含量会增加，其结果，改性产物的摩尔比率趋于增加。虽然也受原料柠檬酸铁中源自柠檬酸的分子结构相对于三价铁的摩尔比率(以下，称为“原料的铁与柠檬酸分子结构的摩尔比率”)的影响，但例如，使用三价铁的含量为15.0％、源自柠檬酸的分子结构的含量为60.0％即原料的摩尔比率为1.16的原料柠檬酸铁，相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)使用10g(10质量份)的柠檬酸时，虽然也受其它制造条件的影响，但改性产物的铁与柠檬酸分子结构的摩尔比率通常为约0.90，使用20g(20质量份)的柠檬酸时，改性产物的铁与柠檬酸分子结构的摩尔比率通常为约0.92。

(溶解液的制备)

工序2中，含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液将氯化铁和原料柠檬酸铁溶解在水中制备即可。其制备方法没有特别限制，从均匀性、操作性的角度出发，优选使用玻璃制、不锈钢制、特氟龙(注册商标)制、搪玻璃等容器，并且进一步使用机械搅拌器、磁搅拌器等，在搅拌下混合水、氯化铁和原料柠檬酸铁，使氯化铁和原料柠檬酸铁溶解在水中。水、氯化铁和原料柠檬酸铁的混合顺序没有特别限制，优选依次向水中添加氯化铁和原料柠檬酸铁并混合。另外，使该溶解液中含有柠檬酸的情况下，同样地对混合顺序也没有限制，但由于通过将水和柠檬酸混合，制成柠檬酸水溶液后，混合氯化铁和原料柠檬酸铁，氯化铁和原料柠檬酸铁更容易溶解，因此从缩短操作时间等角度出发更优选。

另外，由于溶解液的制备温度取决于使用的原料柠檬酸铁的种类、水的用量等制造条件，因此适当调整至氯化铁和原料柠檬酸铁溶解的温度即可，但通常为0～80℃。不过，由于高温下柠檬酸铁和/或柠檬酸会分解，改性产物的纯度趋于降低，另外，低温下溶解所需的时间趋于变长，因此，制备温度优选为5～70℃，更优选为10～60℃。

对于溶解所需的时间，通过目视确认氯化铁和原料柠檬酸铁的消失等来适当决定即可。根据溶解温度的不同，随着溶解液的保持时间的延长，源自柠檬酸铁和/或柠檬酸的分解的乌头酸等杂质量趋于增加。作为溶解所需的时间，优选在2小时以内进行。另外，优选确认到固体(原料柠檬酸铁、氯化铁、柠檬酸)的消失后，迅速使其与水溶性有机溶剂接触。

(水溶性有机溶剂)

工序2中，使如上所述制备的含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂接触。由于上述溶解液中的柠檬酸铁不溶于水溶性有机溶剂，因此，通过该操作，柠檬酸铁水合物会析出。工序2中的水溶性有机溶剂是以任意的比例与水混合的有机溶剂。即，相对于100g(100质量份)25℃的水，溶解度为20g(20质量份)以上的有机溶剂。作为相应的水溶性有机溶剂，具体而言，可列举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、烯丙醇等醇类；乙酸甲酯等酯类；四氢呋喃、二恶烷等醚类；丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类；乙腈等腈类。其中，从改性产物的品质和收率的角度出发，优选酮类或醇类，特别优选丙酮、2-丙醇、甲醇或乙醇。作为上述水溶性有机溶剂，使用酮类、或醇类与其它溶剂的混合溶剂的情况下，从收率的角度出发，优选将该混合溶剂中的酮类、或醇类的比例设为50质量％以上。

水溶性有机溶剂的用量根据制造装置的容量等适当决定即可，但从改性产物的品质和收率的角度出发，相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)，在200～4000mL(200～4000容量份)的范围内适当决定即可。尤其是水溶性有机溶剂的用量为200mL(200容量份)以上时，从改性产物的制造收率、固液分离性等的角度出发是优选的，为4000mL(4000容量份)以下时，从每批次的收率的角度出发是优选的。其中，若考虑到改性产物的制造收率、固液分离性等，相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)，水溶性有机溶剂的用量优选为300～3000mL(300～3000容量份)，更优选为350～2000mL(350～2000容量份)，最优选为350～1000mL(350～1000容量份)。

(含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂的接触)

作为用于工序2中的含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂的接触操作的设备，没有特别限制，使用用于溶解液的制造中的设备进行即可。另外，上述溶解液与水溶性有机溶剂的接触方法也没有特别限制，可以在制造溶解液后，向其中添加水溶性有机溶剂，或者也可以向水溶性有机溶剂中添加上述溶解液。由于改性产物析出时，存在容易成为块状、搅拌困难的情况，或者析出的改性产物固着在容器的壁面上、改性产物的收率下降的情况，因此，从操作性、收率的角度出发，优选向水溶性有机溶剂中滴加上述溶解液的方法。对于上述溶解液的滴加速度，一边确认作业时间、析出的改性产物在溶剂中的分散程度等，一边适当决定即可，通常在5分钟～5小时的范围内决定即可。另外，对于接触时的温度，考虑使用的水溶性有机溶剂的沸点等适当决定即可，但由于过低时，改性产物容易成为块状，过高时，由于柠檬酸铁水合物和/或柠檬酸的分解，担心可能会产生乌头酸等杂质作为副产物，因此优选在-20～70℃的范围内进行。尤其是考虑到析出的柠檬酸铁水合物的固液分离等的操作性、水溶性有机溶剂的挥发等，优选为-10～65℃，更优选为0～60℃。

为了在上述溶解液与水溶性有机溶剂接触后使柠檬酸铁水合物充分析出，优选在搅拌的状态下保持一定时间。保持时间根据接触时的温度等不同而不同，但通常保持15分钟～50小时就足够了。根据这样的本发明的制造方法，能够得到含有改性的柠檬酸铁水合物的悬浮液。

(后续的操作)

可以通过对上述悬浮液进行使用减压过滤、加压过滤、离心分离等的固液分离得到改性产物的湿体，干燥该湿体来分离改性产物。本发明中，改性产物的湿体是指根据上述本发明的制造方法得到的改性产物的含水物和含水溶性有机溶剂物，尤其是，相对于换算成改性产物的无水物的量的的改性产物的无水物换算量100g(100质量份)，将含有5～45g(5～45质量份)水的湿体称为低含水湿体。为了从含有通过上述制造方法得到的改性产物的悬浮液中分离改性产物，优选在得到所述低含水湿体后，包括使该低含水湿体干燥的工序。针对由本发明的制造方法得到的改性产物，优选从上述悬浮液出发使用减压过滤、加压过滤、离心分离等进行固液分离，将改性的柠檬酸铁的湿体分散到水溶性有机溶剂中，得到上述低含水湿体，将其干燥，从而分离改性产物。

固液分离后的湿体和低含水湿体具有吸湿性，由于含水量的增加，固体表面溶解，改性产物的BET比表面积有时会下降。或者，由于该湿体和低含水湿体的干燥操作的条件，干燥操作时BET比表面积有时会下降。推测该现象的原因在于，柠檬酸铁水合物的固体表面被水溶解。因此，在进行固液分离和干燥操作时，优选抑制从外部气氛中的水混入柠檬酸铁水合物的湿体和低含水湿体中。具体而言，优选在真空下、干燥空气气氛下、或氮、氩等惰性气体气氛下进行固液分离和干燥操作。另外，固液分离操作中，优选通过水溶性有机溶剂、或与水的混合溶剂清洗上述湿体和低含水湿体，充分除去作为上述悬浮液中的分散溶剂的母液来进行。其清洗方法没有特别限制，可以在用于固液分离的装置中，使湿体与清洗液接触来清洗。或者也可以将固液分离后的湿体与清洗液混合，制成悬浮液后，再次进行固液分离，即采用再浆化清洗操作。需要说明的是，从可以充分得到清洗效果、和改性产物的制造收率高的角度出发，优选清洗时使用的溶剂的量相对于100g(100质量份)的原料柠檬酸铁为50～1000g(50～1000质量份)。

通过将该改性产物的湿体和低含水湿体在常压下、减压下、或氮气、氩气等惰性气体的通气下干燥，可以分离不含水溶性有机溶剂的改性产物。干燥温度为-80℃以上且小于60℃，其时间通过一边确认水溶性有机溶剂等的残留量一边适当决定即可，通常为0.5～100小时。另外，干燥过程中，成为块状、水溶性有机溶剂的降低效率低的情况下，可以通过使用锤磨机、针磨机等将其制成粉末状，从而进行更高效的干燥。进一步地，通过上述干燥方法难以降低水溶性有机溶剂的情况下，可以通过使其与含水的气氛接触来降低水溶性有机溶剂。具体而言，在大气下或调整了温度和相对湿度的气氛下保持改性产物即可。不过，如上所述，由于改性产物通过与水接触，BET比表面积趋于下降，因此优选事先在上述不含水的气氛下干燥，尽量降低水溶性有机溶剂，缩短在含水的气氛下的干燥时间。另外，由于含水的气氛根据温度、相对湿度的不同，BET比表面积的下降程度会发生变化，因此，考虑到BET比表面积的下降程度，优选温度为5～60℃、相对湿度为20～95RH％。另外，对于该干燥所需的时间，与上述同样地，一边确认水溶性有机溶剂等的残留量一边适当决定即可，通常为0.5～100小时。

(改性的柠檬酸铁水合物)

根据上述本发明的制造方法，可以制造BET比表面积大的改性的柠檬酸铁水合物，而不受使用的原料柠檬酸铁的影响。另外，通过调整氯化铁的用量，能够得到具有基于氮吸附法的BET比表面积在10～165m²/g程度的范围内的各种BET比表面积的改性的柠檬酸铁水合物。其结果，相对于水等溶剂的溶解性优异。进一步地，由于与原料柠檬酸铁相比，可以进一步提高纯度，因此可以优选用作药物或食品添加剂。

＜工序1＞

以下，对本发明的制造方法中制备用作原料柠檬酸铁的柠檬酸铁水合物的工序1进行说明。工序1是通过在水中混合柠檬酸、氯化铁以及镁的氢氧化物或碳酸盐，得到混合物后，将该混合物与有机溶剂混合，从而制备柠檬酸铁水合物的工序。此时，镁的氢氧化物或碳酸盐相对于氯化铁为0.30～0.95当量。

(柠檬酸)

工序1中，柠檬酸可以使用试剂、工业品等，没有特别限制。另外，其形态也没有特别限制，除了固体形态以外，还可以使用水溶液等形态。另外，固体形态的情况下，柠檬酸除了无水物以外，还有水合物的形态，可以为任意的形态。

工序1中，氯化铁等其它原材料的用量基于工序2中使用的柠檬酸的用量算出。因此，柠檬酸的用量根据柠檬酸铁水合物的制备规模适当决定即可。需要说明的是，使用水合物、水溶液等形态的情况下，以其中所含的柠檬酸的纯物质换算量为基准。另外，组合使用柠檬酸及其水合物以及水溶液等的情况下，以柠檬酸的用量和上述柠檬酸的纯物质换算量的总和为基准。进一步地，该形态中所含的水的量包含在本发明的水的用量中。柠檬酸的纯物质换算量根据高效液相色谱法(HPLC)、使用滴定装置等的定量法等公知的方法算出即可。或者也可以通过卡尔-费休滴定法(KF)等测定该形态中的水的量，从该形态的总量中减去该水的量，由此算出柠檬酸的纯物质换算量。

根据制造条件等的不同，柠檬酸有时会含有源自柠檬酸的分解的乌头酸、柠康酸等杂质。为了进一步提高制备的柠檬酸铁水合物的纯度，优选使用该杂质的含量少的柠檬酸。具体而言，基于实施例所述的HPLC的分析中，柠檬酸的纯度优选为98.0～99.9％，乌头酸、柠康酸等杂质优选分别为0.01～1.0％。

(氯化铁)

工序1中，氯化铁可以使用试剂、工业品等，没有特别限制。另外，其形态也没有特别限制，除了固体形态以外，还可以使用水溶液等形态。另外，固体形态的情况下，氯化铁除了无水物以外，还有水合物的形态，可以为任意的形态。

对于氯化铁的用量，氯化铁相对于工序1中使用的柠檬酸优选为1.0～2.5当量。通过设为该范围，可以进一步提高柠檬酸铁水合物的制造收率。进一步地，在该范围内，根据其用量，可以调整原料铁与柠檬酸分子结构的摩尔比率。具体而言，通常，氯化铁相对于柠檬酸为1.0当量的情况下，得到的原料的摩尔比率为0.8～1.1，为1.5当量的情况下，摩尔比率为0.7～1.0，为2.0当量的情况下，摩尔比率为0.6～0.9。因此，根据期望的原料的摩尔比率，适当决定氯化铁的用量即可。需要说明的是，使用水合物、水溶液等形态的情况下，该用量以其中所含的换算成氯化铁的纯物质量(氯化铁的纯物质换算量)为基准。进一步地，该形态中所含的水的量包含在工序1中的水的用量中。

需要说明的是，由于柠檬酸和氯化铁的价数均为3，因此，上述当量数仅使用各摩尔数算出即可。即，使用的柠檬酸为1摩尔、氯化铁为1摩尔的情况下，氯化铁相对于柠檬酸的当量数为1。

(镁的氢氧化物或碳酸盐)

工序1中，使用镁的氢氧化物或碳酸盐(以下，称为“镁的氢氧化物等”)作为碱。具体而言，使用氢氧化镁或碳酸镁。这些碱可以单独使用1种，也可以使用多种。另外，它们可以使用试剂、工业品等，没有特别限制。其中，考虑到反应性，更优选为氢氧化镁。

上述碱的用量相对于工序1中使用的氯化铁为0.30～0.95当量，即相对于工序1中使用的柠檬酸为0.30～2.38当量。通过设为该范围，可以将柠檬酸铁水合物的BET比表面积设为16m²/g以上。在该范围内，随着碱的用量的减少，柠檬酸铁水合物的BET比表面积趋于增大。另一方面，随着碱的用量的增加，柠檬酸铁水合物的制造收率趋于提高。因此，根据期望的BET比表面积等，在上述范围内适当决定碱的用量即可，但从BET比表面积和制造收率的角度出发，碱的用量更优选相对于工序1中使用的氯化铁为0.40～0.90当量、即相对于工序1中使用的柠檬酸为0.40～2.25当量，进一步优选为0.50～0.85当量、即相对于工序1中使用的柠檬酸为0.50～2.13当量。

需要说明的是，上述当量数需要考虑氯化铁的铁离子的价数和使用的碱的价数再决定。即，通过用使用的碱的摩尔数乘以碱的价数得到的数值除以氯化铁的摩尔数乘以氯化铁的铁离子的价数3得到的数值，算出碱相对于氯化铁的当量。具体而言，使用1摩尔的氯化铁、1摩尔的碱的情况下，由于镁离子的价数为2，因此当量数为0.67。

(水)

工序1中，水没有特别限制，可以使用自来水、离子交换水、蒸馏水等。相对于工序1中使用的1g柠檬酸，工序1的水的用量优选为2.0～8.5mL。通过使用相对于工序1中使用的1g柠檬酸为2.0mL以上的水，可以充分除去生成的副产物的盐，降低所制造的柠檬酸铁水合物中的副产物的盐的残留量。另一方面，通过使用8.5mL以下的水，可以降低柠檬酸铁水合物在母液(后述的含有柠檬酸铁水合物的悬浮液中的分散溶剂)中的溶解量，提高柠檬酸铁水合物的制造收率。考虑到该副产物的盐的除去效率、制造收率、操作性等，相对于工序1中使用的1g柠檬酸，更优选为2.5～7.5mL，进一步优选为3.0～6.5mL。尤其是使用小于2.5mL的水的情况下，得到的柠檬酸铁水合物趋于成为粒状，而为2.5mL以上的情况下，得到的柠檬酸铁趋于成为粉末状。认为由于该形状的不同，可以减少副产物的盐进入到柠檬酸铁水合物中，进一步大幅降低副产物的盐的残留量。需要说明的是，如上所述，以水合物、水溶液等形态使用原材料的情况下，该形态中所含的水的量包含在工序1中的水的用量中。

(混合物的制备)

工序1中，将柠檬酸、氯化铁以及镁的氢氧化物等在水中混合，得到混合物。该混合操作没有特别限制，通过公知的方法实施即可，但从均匀性、操作性的角度出发，优选使用玻璃制、不锈钢制、特氟龙(注册商标)制、搪玻璃等容器，并且进一步使用机械搅拌器、磁搅拌器等，将各原料在搅拌下混合。另外，各原料的混合顺序没有特别限制，除去柠檬酸而仅混合其它原料的情况下，氢氧化铁会先在体系内析出。此时，由于水的用量、混合时的温度的影响，通过混合得到的悬浮液的粘性高，有时会出现搅拌不良。另外，由于温度等的影响，氢氧化铁有时会变换成α、β或γ羟基氧化铁、氧化铁等其它的铁化合物。该铁化合物相对于水、柠檬酸水溶液的溶解性显著低于氢氧化铁，其结果，在后续添加柠檬酸后，也作为不溶性固体残留，存在发生制备的柠檬酸铁水合物的制造收率下降、该铁化合物在柠檬酸铁水合物中残留的情况。因此，作为各原料的混合顺序，优选在混合氯化铁和镁的氢氧化物等前，使水和柠檬酸混合。进一步地，含有氯化铁的混合物中混合有镁的氢氧化物等的情况下，由于镁的氢氧化物等会成为块状，溶解可能需要长时间，因此，在混合氯化铁前，更优选使镁的氢氧化物等混合。考虑到上述，具体而言，更优选按照柠檬酸、水、镁的氢氧化物等、氯化铁的顺序进行混合。需要说明的是，在该混合顺序中，柠檬酸和水的混合顺序反过来也完全没有问题。

优选上述混合操作的温度在混合了所有的原料的时刻为35～80℃。在混合了所有的原料的时刻，各固体的原料会溶解在水中发生反应，生成柠檬酸铁水合物，但小于35℃时，若水的用量少，由于溶液中的固体浓度高，因此柠檬酸铁水合物有时会析出。通过设为35℃以上，可以避免柠檬酸铁水合物的析出，稳定地维持溶液状态。另一方面，若为80℃以下，可以抑制柠檬酸铁水合物和/或柠檬酸的分解，进一步提高制备的柠檬酸铁水合物的纯度。在上述范围内，从操作性、所制造的柠檬酸铁水合物的品质的角度出发，更优选为37.5～75℃，进一步优选为40～70℃。需要说明的是，在仅混合部分原料的阶段，无需设为上述温度范围。例如，最后混合氯化铁的情况下，只要在混合氯化铁后的时刻设为上述范围即可，在混合除氯化铁以外的原料的阶段，其温度没有特别限制。

若各原料溶解在水中，由于柠檬酸铁水合物的生成是瞬间发生的，因此可以在混合了所有的原料后，通过目视等确认各固体的溶解，适当决定混合的时间即可。通常，在加入最后的原材料后，混合5分钟以上就足够了。不过，由于根据混合温度的不同，随着混合时间的延长，柠檬酸铁水合物和/或柠檬酸的分解趋于加剧，因此，优选在确认到溶解后，实施作为下一个操作的与有机溶剂的混合操作。

(有机溶剂)

工序1中，将如上得到的混合物与有机溶剂混合。通过该混合操作，柠檬酸铁水合物析出，能够得到含有柠檬酸铁水合物的悬浮液。该有机溶剂只要是通过与上述混合物的混合、会析出柠檬酸铁水合物的有机溶剂就没有特别限制，通常，由于上述混合物的固体浓度高，因此根据有机溶剂的种类的不同，与混合物混合时，存在与有机溶剂发生分层而无法均匀地混合、不会析出柠檬酸铁水合物的情况。作为不受混合物的制造条件的影响、可以析出柠檬酸铁水合物的有机溶剂，可列举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇。它们可以单独使用1种，也可以使用多种。其中，考虑到操作性、柠檬酸铁水合物的制造收率等，更优选为乙醇、1-丙醇、2-丙醇，进一步优选为1-丙醇、2-丙醇。该有机溶剂的用量优选相对于工序1中使用的1g柠檬酸为3～20mL。通过设为该范围，与有机溶剂混合后，会析出柠檬酸铁水合物。在上述范围内，考虑到柠檬酸铁水合物的制造收率、操作性等，该有机溶剂的用量更优选相对于工序1中使用的1g柠檬酸为4～15mL，进一步优选为5～13mL。

另外，相对于工序1中使用的1g柠檬酸，使用3～20mL的上述有机溶剂的情况下，若相对于1mL该有机溶剂，含量为1mL以下，则也可以含有除上述以外的有机溶剂。除上述以外的有机溶剂是指与上述有机溶剂和水混和的有机溶剂，具体而言，可列举出1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、烯丙醇、炔丙醇等醇类；丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类；四氢呋喃、二恶烷等环状醚类；乙腈等腈类；N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等含氮化合物；二甲基亚砜等含硫化合物等。它们可以单独使用1种，也可以使用多种。另外，其中，考虑到沸点较低、容易除去以及制造收率等，更优选为1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、烯丙醇、炔丙醇等醇类；丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类；四氢呋喃、二恶烷等环状醚类；乙腈等腈类，进一步优选为丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类。

(混合物与有机溶剂的混合)

工序1中，对于混合物与有机溶剂的混合，只要能够实施该混合操作即可，其实施方法没有特别限制，与上述混合物的制备同样地，从均匀性、操作性的角度出发，优选使用玻璃制、不锈钢制、特氟龙(注册商标)制、搪玻璃等容器，并且进一步使用机械搅拌器、磁搅拌器等，在搅拌下将混合物与有机溶剂混合。另外，混合物与有机溶剂的混合顺序也没有特别限制，可以在制造混合物后，向其中添加有机溶剂，或者也可以向有机溶剂中添加混合物。不过，由于柠檬酸铁水合物析出时，存在容易成为块状、搅拌困难的情况，或者析出的改性产物固着在容器的壁面上、制造收率下降的情况，因此，从操作性、制造收率的角度出发，优选向有机溶剂中滴加混合物的方法。一边确认作业时间、析出的柠檬酸铁水合物在溶剂中的分散程度等，一边适当决定上述混合物的滴加速度即可，通常在5分钟～5小时的范围内决定即可。

另外，对于混合时的温度，考虑使用的有机溶剂的沸点等适当决定即可，但由于过低时柠檬酸铁水合物容易成为块状，过高时，由于柠檬酸铁水合物和/或柠檬酸的分解，担心可能会副产乌头酸等杂质，因此，优选在20～80℃的范围内进行。尤其是考虑到析出的柠檬酸铁水合物的固液分离等的操作性、有机溶剂的挥发等，更优选为25～70℃，进一步优选为30～60℃。

使上述混合物与有机溶剂混合后，为了使柠檬酸铁水合物充分析出，优选在搅拌的状态下保持一定时间。保持时间根据混合时的温度等不同而不同，但通常保持15分钟～50小时就足够了。另外，基于与上述混合时相同的理由，优选该操作中的温度为与混合时相同的范围。由此，能够得到含有柠檬酸铁水合物的悬浮液。

(柠檬酸铁水合物的湿体的分离)

通过工序1得到的柠檬酸铁水合物可以从上述悬浮液开始通过使用减压过滤、加压过滤、离心分离等进行固液分离，分离出含有柠檬酸铁水合物和有机溶剂的柠檬酸铁水合物的湿体。在该操作中，分离出的柠檬酸铁水合物的湿体优选通过有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶剂清洗。通过该清洗，可以除去残留在湿体中的母液(上述悬浮液中的分散溶剂)，进一步降低柠檬酸铁水合物中的副产物的盐的残留量。其中，通过有机溶剂与水的混合溶剂清洗，在清洗时不会从残留在湿体中的母液析出副产物的盐等，因而更优选。对于其混合比率，从可以抑制由柠檬酸铁水合物在清洗液中的溶解导致的制造收率的下降、副产物的盐的析出的角度出发，优选相对于1mL的有机溶剂，水为0.2～2mL。另外，对于其用量，从清洗效率的角度出发，优选相对于工序1中使用的1g原料柠檬酸，清洗液为0.5～5mL。

即使按照上述对固液分离后的湿体进行清洗，根据固液分离的方法、制备规模等，有时母液也会残留在湿体中，因此可以在将固液分离后的湿体与由有机溶剂以及水组成的混合溶剂混合再次制备悬浮液(以下，称为“再悬浮液”)后，通过固液分离进行清洗。根据该操作，可以进一步降低湿体中的母液的残留，其结果，可以进一步降低所制造的柠檬酸铁水合物中的副产物的盐的残留量。

基于制备该再悬浮液的清洗中使用的混合溶剂中的有机溶剂是相对于1g的25℃的水，溶解度为0.2g以上的有机溶剂。具体而言，可列举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、烯丙醇等醇类；乙酸甲酯等酯类；四氢呋喃、二恶烷等醚类；丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类；乙腈等腈类。其中，从柠檬酸铁水合物相对于清洗液的溶解性、除去容易性的角度出发，更优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、烯丙醇等醇类以及丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类，进一步优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲乙酮。需要说明的是，它们可以单独使用1种，也可以使用多种。

对于有机溶剂与水的混合比率，优选相对于1mL的有机溶剂，水为0.1～2mL。另外，从操作性、清洗效率的角度出发，该混合溶剂的用量优选相对于工序1中使用的1g原料柠檬酸为0.5～20mL，其中，更优选为1.0～15mL，进一步优选为1.5～10mL。

该再悬浮液的制备只要可以制备再悬浮液，对其实施方法就没有特别限制，可以与混合物的制备、与有机溶剂的混合同样地，在搅拌下混合湿体和有机溶剂以及水的混合溶剂即可。不过，有机溶剂以及水的混合溶剂优选在与湿体混合前制备。另外，对于该混合操作的温度，考虑到搅拌效率、制造收率，优选为-20～75℃的范围，考虑到该混合操作以及混合后的固液分离操作的操作性、有机溶剂的沸点，更优选为0～70℃，进一步优选为10～60℃。另外，从均匀性等的角度出发，优选在混合后，在该温度范围内在搅拌下混合一定时间以上。由于制造规模等的不同，不做统一规定，但通常保持15分钟～2小时的混合状态就足够了。

如上制备的再悬浮液与上述悬浮液同样地，通过使用减压过滤、加压过滤、离心分离等进行固液分离，分离柠檬酸铁水合物的湿体即可。在该固液分离操作中，也优选通过有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶剂清洗固液分离后的湿体。

这样分离的柠檬酸铁水合物的湿体通过后述的干燥，可以得到除去了有机溶剂等的柠檬酸铁水合物，但在该干燥操作中，湿体中含有大量水的情况下，有时在干燥操作时，柠檬酸铁水合物的固体表面溶解到湿体中所含的水中，柠檬酸铁水合物的BET比表面积降低。因此，优选降低干燥前的湿体中的水的含量。具体而言，相对于湿体中所含的柠檬酸铁水合物的换算为无水物的量(以下，称为“湿体中的柠檬酸铁水合物的无水物换算量”)1g，水的含量优选为0.05～0.5g。此处，湿体中的柠檬酸铁水合物的无水物换算量通过KF、气相色谱法(GC)等测定湿体中的水和有机溶剂的含量，从湿体重量中减去该水和有机溶剂的含量而算出。为了使湿体中的水的含量在上述范围内，上述固液分离时的清洗优选最终仅通过有机溶剂实施。为了得到该范围，可以多次进行使用有机溶剂的清洗，或者也可以通过使用固液分离后的湿体和有机溶剂再次制备悬浮液来清洗。

(柠檬酸铁水合物的分离)

通过上述固液分离操作，可以使制备的柠檬酸铁水合物的湿体干燥，除去湿体中所含的过量的水、有机溶剂，分离为柠檬酸铁水合物。该干燥操作根据公知的方法实施即可，例如，使用盘架式干燥机、锥形干燥机，在真空下、干燥空气气氛下、或者氮气、氩气等惰性气体气氛下实施即可。另外，考虑到柠檬酸铁水合物的稳定性，该干燥操作的温度优选为-80～80℃。在该范围内，考虑干燥操作中使用的设备、压力、有机溶剂的沸点等适当决定即可，但考虑到干燥效率、柠檬酸铁水合物的稳定性，更优选为-40～70℃，进一步优选为0～60℃。另外，一边确认有机溶剂等的残留量一边适当决定干燥时间即可，通常为0.5～100小时。进一步地，在干燥过程中，成为块状，有机溶剂的降低效率低时，可以通过使用锤磨机、针磨机等将其制成粉末状，从而进行更高效的干燥。

如上，通过工序1制备的柠檬酸铁水合物中，源自柠檬酸铁和/或柠檬酸的分解的有机杂质的含量少，另外，源自副产物的盐等的无机杂质的含量也少，具有与后述的实施例中使用的市售柠檬酸铁和通过公知的方法制造的柠檬酸铁同等以上的高纯度，并且具有大于16m²/g的BET比表面积，因此可以优选用作工序2中使用的原料柠檬酸铁。

实施例

以下，列举实施例对本发明进行详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。

需要说明的是，实施例和比较例的原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物的纯度、柠檬酸含量通过高效液相色谱法(HPLC)测定。另外，实施例和比较例的原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物的BET比表面积通过氮吸附法测定。进一步地，实施例和比较例的原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物的铁含量通过氧化还原滴定法测定。另外，实施例和比较例的原料柠檬酸铁的含水量、有机溶剂量和除构成元素以外的元素的量分别通过卡尔-费休滴定法(KF)、气相色谱法(GC)、电感耦合等离子体发射光谱分析法(ICP-OES)测定。

(纯度、柠檬酸含量)

基于HPLC的原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物的纯度、柠檬酸含量的测定在下述的条件下进行。在该条件下的HPLC分析中，原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物中的柠檬酸的保持时间为约6.6分钟。下述的实施例和比较例中，原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物的纯度是指在该条件下测定的柠檬酸的峰面积值相对于所有的峰(除了源自铁和溶剂的峰)的总面积值的比例。

另外，原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物中的柠檬酸含量是指根据在该条件下测定的柠檬酸的峰面积值通过校准线法算出的、柠檬酸的质量相对于原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物的质量的比例。

装置：液相色谱仪(Waters Corporation制造)

检测器：紫外吸收光度计(Waters Corporation制造)

测定波长：210nm

柱：在内径4.6mm、长度250mm的不锈钢管中填充有5μm的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶的柱。

流动相：将12.0g的磷酸二氢钠添加到2000mL的水中使其溶解后，加入磷酸，将pH调整为2.2的混合液。

流量：每分钟1.0mL

柱温度：30℃附近的一定温度

测定时间：30分钟

(BET比表面积)

原料柠檬酸铁和改性的柠檬酸铁水合物的BET比表面积通过在下述条件下在氮气的分散压力为0.1～0.3的范围内测定各分散压力下的氮吸附量，根据分散压力和氮吸附量通过BET法解析而算出。

装置：比表面积测定装置(MicrotracBEL制造)

测定方法：定容式氮吸附法

试样量：约100mg

预处理温度：40℃

预处理时间：1小时

(铁含量)

基于氧化还原滴定法的柠檬酸铁水合物的铁含量在下述条件下测定。下述的实施例和比较例中，柠檬酸铁水合物的铁含量是在该条件下测定的铁的质量相对于柠檬酸铁水合物的质量的比例。

装置：滴定管(AS ONE CORPORATION.制造)

测定方法：氧化还原滴定法

滴定剂：硫代硫酸钠溶液

指示剂：淀粉试剂

试样量：约1g

(含水量)

基于KF的原料柠檬酸铁的含水量在下述条件下测定。下述的实施例和比较例中，原料柠檬酸铁的含水量是指在该条件下测定的水的质量相对于原料柠檬酸铁的质量的比例。需要说明的是，含水量采用在该条件下测定3次的平均值。

装置：水分测定装置(三菱化学株式会社制造)

测定方法：卡尔-费休滴定容积法

滴定剂：SS-Z(三菱化学株式会社制造)

溶剂：无水甲醇

试样量：约50mg

(有机溶剂量)

基于GC的原料柠檬酸铁的有机溶剂量的测定在下述的条件下进行。下述的实施例和比较例中，原料柠檬酸铁的有机溶剂量是指根据在该条件下测定的有机溶剂的峰面积值通过校准线法算出的、有机溶剂的质量相对于原料柠檬酸铁的质量的比例。

装置：气相色谱仪(Agilent Technologies，Inc.制)

检测器：氢火焰离子化检测器(Agilent Technologies，Inc.制)

导入方式：顶空法

柱：在内径0.53mm、长度30m的熔融石英管的内表面上以1μm的厚度被覆有气相色谱用聚乙二醇的柱。

柱温度：注入后在50℃下保持6分钟，然后以每分钟40℃升温至220℃，在220℃下维持5分钟。

柱压力：3psi

注入温度：250℃

检测器温度：250℃

载气：氦气

分流：1/10

顶空加热温度：90℃

顶空加热时间：30分钟

(镁的残留量)

基于ICP-OES的柠檬酸铁水合物中的镁的残留量的测定在下述的条件下进行。下述的实施例和比较例中，柠檬酸铁水合物中的镁的残留量是指根据在该条件下测定的镁的峰面积值通过校准线法算出的、镁的质量相对于柠檬酸铁水合物的质量的比例。

装置：电感耦合等离子体发射光谱分析装置(Thermo Fisher Scientific制造)

射频功率：1150W

雾化气体流量：0.70L/分钟

(除构成元素以外的元素的量)

基于ICP-OES的原料柠檬酸铁中的除构成元素以外的元素的量的测定在下述的条件下进行。下述的实施例和比较例中，原料柠檬酸铁中的除构成元素以外的元素的量是指根据在该条件下测定的除构成元素以外的元素的峰面积值通过校准线法算出的、除构成元素以外的元素的质量相对于原料柠檬酸铁的质量的比例。

射频功率：1150W

雾化气体流量：0.70L/分钟

(是否含有副产物的盐等)

基于XRD的柠檬酸铁水合物中是否含有副产物的盐的评价在下述的条件下进行。其中，使用具有1.541858埃的波长的CuKα辐射线。

装置：粉末X射线衍射装置(株式会社理学制造)

电压：40kV

电流：30mA

采样宽度：0.020°

扫描速度：1.0°/分钟

扫描范围：起始角度为5°，终止角度为60°

以下，实施例和比较例中使用的原料柠檬酸铁使用市售品的A公司制造和B公司制造的柠檬酸铁，另外，使用下述制造例1中制备的柠檬酸铁。这些原料柠檬酸铁中的水分和有机溶剂的含量等分析结果如下述的表1所示。需要说明的是，上述改性产物中的铁与柠檬酸分子结构的摩尔比率以及原料铁与柠檬酸分子结构的摩尔比率分别根据下式，使用通过上述方法测定的改性产物和原料柠檬酸铁中的、铁和源自柠檬酸的分子结构的含量以及铁和柠檬酸的分子量(55.84和192.12)来算出。

(摩尔比率)＝(源自柠檬酸的分子结构的含量)/(源自柠檬酸的分子结构的分子量)/(铁含量)×(铁分子量)

＝(柠檬酸含量)/(柠檬酸分子量)/(铁含量)×(铁分子量)

[表1]

[制造例1]

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入40.0g的氯化铁六水合物和160mL的水并搅拌。接着，在0～10℃下2.5小时内滴加由17.7g的氢氧化钠和160mL的水制备的水溶液。接着，在0～10℃下搅拌1小时后，通过离心分离，分离出固体，使用80mL的水对固体进行2次清洗，得到氢氧化铁的湿体。

向配备有搅拌叶片、温度计的200mL的四口烧瓶加入37.0g的柠檬酸无水物和48mL的水并搅拌。接着，添加氢氧化铁的湿体后，升温至80℃附近，在75～85℃下搅拌2小时。冷却至25℃附近后，通过加压过滤来过滤除去不溶物，得到滤液。所得滤液在20～30℃下15分钟内向800mL的丙酮中滴加。在20～30℃下搅拌1小时后，通过加压过滤来过滤固体，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体和400mL的丙酮在20～30℃下搅拌30分钟后，通过加压过滤来过滤固体，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到30.1g原料柠檬酸铁。

[实施例1]

向配备有搅拌叶片、温度计的100mL的四口烧瓶中加入0.33g的柠檬酸一水合物(相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g，柠檬酸为9.1g)和8mL的水并搅拌，制备柠檬酸水溶液。接着，在15分钟内缓慢加入作为原料柠檬酸铁的A公司制造的4.0g的柠檬酸铁(柠檬酸铁的无水物换算量：3.3g)并搅拌。在50～60℃下搅拌30分钟后，进一步地，在20～30℃下搅拌30分钟，确认到原料柠檬酸铁全部溶解，形成了溶液。进一步地，添加由0.65g的氯化铁六水合物(相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g，氯化铁为11.8g)和1mL的水制备的氯化铁水溶液，在20～30℃下搅拌30分钟。所得溶液在20～30℃下15分钟内向丙酮30mL中滴加。

在20～30℃下搅拌1小时后，通过加压过滤来过滤固体，使用8mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体和20mL的丙酮在20～30℃下搅拌30分钟后，通过加压过滤来过滤固体，使用8mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，进一步地，通过在40℃40RH％的气氛下保持12小时，得到3.7g作为改性的柠檬酸铁水合物的柠檬酸铁水合物。以原料柠檬酸铁的重量为基准的改性的柠檬酸铁水合物的制造收率为92.0％。另外，改性的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为32.6m²/g，基于HPLC的纯度为82.78％。另外，改性的柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为19.2质量％、57.9质量％，柠檬酸相对于铁的摩尔比率为0.88。

[实施例2～9、比较例1、2]

除了变更氯化铁六水合物和/或柠檬酸一水合物的用量，或者未使用氯化铁六水合物以外，与实施例1同样地实施。将条件和结果示于表2中。需要说明的是，实施例5中，由于添加原料柠檬酸铁，在50～60℃下搅拌30分钟后，原料柠檬酸铁未全部溶解，因此进一步在70～80℃下搅拌1.5小时，确认到全部溶解。另外，将实施例1～4和比较例1中的、氯化铁相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)的质量份、和改性的柠檬酸铁水合物的BET比表面积的结果的点线图示于图1中。

[表2]

※相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)的g数(质量份)

[实施例10、11]

除了变更使用的原料柠檬酸铁以外，与实施例1同样地实施。将条件和结果示于表3中。

[比较例3、4]

除了变更使用的原料柠檬酸铁以外，与比较例1同样地实施。将条件和结果示于表3中。

[表3]

以下，在实施例12～26和比较例5～9中示出基于工序1的柠檬酸铁水合物的制备例。

[实施例12]

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入40.0g(190.3mmol)的柠檬酸一水合物和140mL的水(相对于1g柠檬酸为3.8mL)并搅拌，制备柠檬酸水溶液。接着，在15分钟内加入17.7g的氢氧化镁(303.3mmol、相对于氯化铁为0.85当量)后，升温至40℃附近，确认到氢氧化镁溶解。在40℃以上的温度下加入64.3g的氯化铁六水合物(237.9mmol、相对于柠檬酸为1.25当量)后，升温至55℃附近，在50～60℃下搅拌1小时，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为169mL，相对于1g柠檬酸为4.6mL。)将得到的溶液在35～45℃下15分钟内滴加到300mL的2-丙醇中。在35～45℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的2-丙醇与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗。

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和250mL的丙酮，在25～35℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到41.1g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸一水合物的重量为基准的制造收率为102.8％)。

得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为17.8m²/g，基于HPLC的纯度为99.84％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为19.4％、54.0％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为0.81。另外，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素镁的残留量为2.4％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为16.0％。

[实施例13]

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加由得到的湿体和200mL的丙酮以及100mL的水制备的混合溶剂，升温至40℃附近后，在35～45℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的丙酮与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗。进一步地，向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和250mL的丙酮，在25～35℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到40.0g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸一水合物的重量为基准的制造收率为100.0％)。

得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为18.2m²/g，基于HPLC的纯度为99.85％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为19.8％、54.9％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为0.81。另外，根据通过XRD的分析，得到如图2所示的X射线衍射图，仅示出柠檬酸铁水合物特有的晕样图案，未检测出源自柠檬酸、氯化铁等各种原材料以及作为副产物的盐的氯化镁等的峰。进一步地，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素镁的残留量为1.1％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为16.9％。

[实施例14～21、比较例5～7]

除了变更氢氧化镁和氯化铁六水合物的用量以外，与实施例13同样地实施。将条件和结果示于表4中。

[表4]

※溶液中的水的总量相对于1g柠檬酸的量

[实施例22～25]

除了变更水的用量以外，与实施例13同样地实施。将条件和结果示于表5中。

[表5]

※1柠檬酸水溶液的制备中使用的水的用量相对于1g柠檬酸的量

※2溶液中的水的总量相对于1g柠檬酸的量

[实施例26]

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入40.0g(208.2mmol)的柠檬酸无水物和116mL的水(相对于1g柠檬酸为2.9mL)并搅拌，制备柠檬酸水溶液。接着，在15分钟内加入18.2g(312.3mmol、相对于氯化铁为0.67当量)的氢氧化镁后，升温至45℃附近，确认到氢氧化镁溶解。在40℃以上的温度下添加84.4g(312.3mmol、相对于柠檬酸为1.5当量)的氯化铁六水合物后，升温至55℃附近，在50～60℃下搅拌30分钟，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为150mL，相对于1g柠檬酸为3.7mL。)将得到的溶液在35～45℃下15分钟内滴加到300mL的2-丙醇中。在35～45℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的2-丙醇与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗。

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和180mL的丙酮，升温至40℃附近后，在35～45℃下搅拌30分钟。接着，添加140mL的水，在35～45℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的丙酮与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗，进一步地，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行1次清洗。将得到的湿体在45℃下减压干燥15小时，得到46.0g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸无水物的重量为基准的制造收率为115.0％)。

得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为19.8m²/g，基于HPLC的纯度为99.85％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为20.5％、54.6％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为0.77。另外，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素镁的残留量为0.9％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为19.8％。

[比较例8]

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入40.0g(136.0mmol)的柠檬酸钠二水合物和48mL的水并搅拌，制备柠檬酸钠水溶液。接着，在40℃以上的温度下添加36.8g(136.1mmol)的氯化铁六水合物后，升温至85℃附近，在80～90℃下搅拌1小时，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为68mL，相对于1g柠檬酸钠为1.9mL，相对于1g柠檬酸换算量为2.6mL。)冷却至30℃附近后，在20～30℃下15分钟内将得到的溶液滴加到300mL的甲醇中。在20～30℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用30mL的甲醇对过滤后的固体进行2次清洗。

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和250mL的丙酮，在25～35℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到33.2g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸钠二水合物的重量为基准的制造收率为83.0％)。

得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为1.9m²/g，基于HPLC的纯度为98.77％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为13.8％、48.9％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为1.03。另外，根据通过XRD的分析，得到如图3所示的X射线衍射图，除了柠檬酸铁水合物特有的晕样图案以外，在衍射角2θ为27.5°、31.8°、45.5°、54.0°和56.6°处显示出峰。该峰是作为副产物的盐的氯化钠的特征峰。进一步地，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素钠的残留量为15.3％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为10.1％。

[比较例9]

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入22.8g(570.0mmol)的氢氧化钠和100mL的水并搅拌，制备氢氧化钠水溶液。接着，加入40.0g(190.3mmol)的柠檬酸一水合物搅拌30分钟，确认到柠檬酸一水合物溶解。添加51.4g(190.2mmol)的氯化铁六水合物后，升温至55℃附近，在50～55℃下搅拌1小时，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为124mL，相对于1g柠檬酸为3.4mL。)冷却至30℃附近后，在20～30℃下15分钟内将得到的溶液滴加到600mL的甲醇中。在20～30℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的甲醇对过滤后的固体进行2次清洗。

向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和250mL的丙酮，在25～35℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到35.9g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸钠二水合物的重量为基准的制造收率为89.8％)。

得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为4.5m²/g，基于HPLC的纯度为98.26％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为15.1％、52.2％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为1.00。另外，根据通过XRD的分析，得到如图4所示的X射线衍射图，除了柠檬酸铁水合物特有的晕样图案以外，在衍射角2θ为31.8°、45.6°和56.6°处显示出峰。该峰是作为副产物的盐的氯化钠的特征峰。进一步地，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素钠的残留量为7.7％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为11.3％。

以下，在实施例27～34和比较例10中，示出使用通过工序1得到的柠檬酸铁水合物作为原料柠檬酸铁，通过工序2得到的改性的柠檬酸铁水合物的制造例。

[实施例27]

除了将使用的原料柠檬酸铁变更为实施例13中得到的原料柠檬酸铁水合物以外，与实施例1同样地实施。将条件和结果示于表6中。

[比较例10]

除了将使用的原料柠檬酸铁变更为实施例13中得到的原料柠檬酸铁水合物以外，与比较例1同样地实施。将条件和结果示于表6中。

[实施例28～34]

除了变更氯化铁六水合物和/或柠檬酸一水合物的用量以外，与实施例27同样地实施。将条件和结果示于表6中。

[表6]

※1包括氯化铁水溶液制备用的水

※2相对于原料柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)的g数(质量份)

Claims

1.一种改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其包括：工序2，使含有水、氯化铁和原料柠檬酸铁的溶解液与水溶性有机溶剂接触。

2.根据权利要求1所述的改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，所述溶解液进一步含有柠檬酸。

3.根据权利要求1或2所述的改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，所述水溶性有机溶剂为至少含有酮类或醇类的溶剂。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，相对于所述柠檬酸铁的无水物换算量100g(100质量份)，使用5～40g(5～40质量份)所述氯化铁。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其进一步包括：工序1，将柠檬酸、氯化铁以及作为碱的镁的氢氧化物或碳酸盐以碱相对于氯化铁为0.30～0.95当量的方式在水中混合而得到混合物，将该混合物与有机溶剂混合而制备所述原料柠檬酸铁。

6.根据权利要求5所述的改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，在所述工序1中，所述水的量相对于1g所述柠檬酸为2.0～8.5mL。

7.根据权利要求5或6所述的改性的柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，在所述工序1中，所述氯化铁相对于所述柠檬酸为1.0～2.5当量。