JP2018526349A - 医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのプロセス - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのワンポットプロセスであって、該プロセスは、水酸化第二鉄スラリーを調製し、続いてクエン酸イオン源で処理して医薬品グレードのクエン酸第二鉄を得ることからなる。

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、高リン血症および代謝性アシドーシスの治療に使用される医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのワンポットプロセスに関する。
［背景］
クエン酸第二鉄および第二鉄含有化合物の配位錯体は、リン酸塩に結合し、リン酸塩とともに非吸収性の錯体を形成する能力を有する無機の鉄系化合物である。このような鉄化合物は、高リン血症および代謝性アシドーシスの治療に有用である。

高リン血症は、低カルシウム血症、ビタミンＤ生産の減少、転移性石灰化等の重篤な合併症と関連している。高リン血症はまた、透析依存患者の間での心臓血管疾患の発生率の増加の一因となり、骨病変をもたらし得る。

リン酸塩結合剤としての、クエン酸第二鉄、クエン酸第二鉄アンモニウムおよび塩化第二鉄等の第二鉄化合物の有効性および許容性に関する研究は、様々な刊行物において報告されている。

従来の研究（米国特許第５，７５３，７０６号およびＪ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｒｏｌ．、Ｖｏｌ.１０、１２７４−１２８０頁、１９９９）によれば、第二鉄化合物は、食物リン酸塩に結合し、リン酸代謝に著しい影響を及ぼすことが知られている。

米国特許第６，９０３，２３５号は、固相における医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製方法を開示している。さらに、水酸化第二鉄を単離することによる医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製の方法は、高リン血症に関連する疾患を治療するための米国特許第７，７６７，８５１号および米国特許第８，０９３，４２３号において開示されている。

これらの文書は、事実上その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
したがって、医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製については、改善された、費用効果の高い、プラントスケーラブルなプロセスを開発する余地がある。このプロセスは、所要の医薬品グレードのクエン酸第二鉄を一貫して生成する必要がある。

本発明を以下により詳細に記載する前に、本発明は、本明細書に記載した特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されず、これらは変わり得ることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことも理解されたい。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
［発明の目的］
本発明の目的は、医薬品グレードのクエン酸第二鉄を提供することである。

本発明の第２の目的は、医薬品グレードのクエン酸第二鉄を製造するための、改善された、費用効果の高い、プラントスケーラブルなプロセスを提供することである。
本発明の第３の目的は、医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのワンポットプロセスを提供することである。

本発明の別の目的は、ＢＥＴ活性表面積が１〜１５ｍ^２／ｇｍの範囲にある医薬品グレードのクエン酸第二鉄を提供することである。
本発明の別の目的は、治療有効量の医薬品グレードのクエン酸第二鉄および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、高リン血症および代謝性アシドーシスの治療および／または予防のための医薬品グレードのクエン酸第二鉄を提供することである。
［発明の説明］
本発明の医薬品グレードのクエン酸第二鉄を調製するプロセスでは、第二鉄イオンを塩基と混合し水酸化第二鉄スラリーを形成し、これをクエン酸イオンでさらに処理して医薬品グレードのクエン酸第二鉄を生成する。

本発明によれば、医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのワンポットプロセスは以下の工程を含む：
（ａ）水中で第二鉄イオン源、クエン酸イオン源、塩基を混合して混合物を得る工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を有機溶媒と混合して沈殿物を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた沈殿物を単離する工程;そして
（ｄ）工程（ｃ）で単離された沈殿物を乾燥する工程。

本発明の他の態様では、医薬品グレードのクエン酸第二鉄のワンポット製造プロセスは以下の工程を含む：
（ａ）水中で第二鉄イオン源を塩基と混合して水酸化第二鉄スラリーを形成する工程;
（ｂ）クエン酸イオン源を工程（ａ）で得られたスラリーと混合する工程;
（ｃ）有機溶媒と混合して沈殿物を生成する工程;
（ｄ）工程（ｃ）で得られた沈殿物を単離する工程;そして
（ｅ）工程（ｄ）で単離された沈殿物を乾燥する工程。

本発明によれば、第二鉄イオン源は、塩化第二鉄、硝酸第二鉄、硫酸第二鉄またはその水和物であり、好ましくは塩化第二鉄六水和物である。クエン酸イオン源はクエン酸、その商業的に入手可能な塩またはその水和物である。

本発明によれば、塩基はアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩である。アルカリ炭酸塩、重炭酸アルカリおよびアルカリ金属水酸化物（例えばナトリウム）が好ましい。具体的には、塩基は水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸マグネシウムである。好ましい態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。

本発明によれば、第二鉄イオンに対して、塩基のモル比は約３．０〜４．０モルが使用されている。好ましい態様においては、第二鉄イオンに対して、塩基は約３.２〜３.６モルが使用されている。

本発明によれば、第二鉄イオンと塩基との反応は、約１０〜５０°Ｃで、好ましくは約１０〜３０°Ｃで行われる。
本発明によれば、水酸化第二鉄スラリーは少なくとも３回水と混合される。

本発明によれば、水との混合の後、水酸化第二鉄スラリーの過剰の水層が除去される。
本発明によれば、クエン酸イオン源と水酸化第二鉄スラリーとは、約０.９５〜１.１モルの第二鉄イオンに対するクエン酸イオンのモル比で混ぜ合わされる。好ましくは、第二鉄イオンに対するクエン酸イオンのモル比は、約１.０モル〜１.０５モルが使用される。

本発明によれば、水酸化第二鉄スラリーとクエン酸イオンとの間の反応は、約６０〜１２０°Ｃの温度で、好ましくは約７０〜１００°Ｃの温度で行われる。
本発明によれば、水酸化第二鉄スラリーとクエン酸イオンとの反応は、１〜４時間、好ましくは１〜２時間行われる。透明な溶液が得られ、続いて有機溶媒と接触させてクエン酸第二鉄を沈殿させる。

本発明によれば、クエン酸第二鉄の沈殿のために水混和性有機溶媒が使用される。そのような水混和性有機溶媒は。プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物である。好ましいプロトン性溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコールが含まれる。好ましい非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエーテル;アセトン、２−ブタノン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン等のケトン類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド、およびジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはこれらの混合物等の他の溶媒が含まれる。

本発明によれば、クエン酸第二鉄の沈殿には、アセトンとイソプロパノールとの混合物を使用するのが好ましい。
本発明によれば、得られたクエン酸第二鉄の沈殿物は、例えばデカンテーション、濾過、遠心分離により、好ましくは濾過によって単離される。

本発明によれば、沈殿物は有機溶媒で洗浄されてもよい。
本発明によれば、生成物は、約２０〜５０°Ｃで、好ましくは約２５〜３５°Ｃで、５〜２４時間、好ましくは５〜１８時間、より好ましくは１０〜１２時間、真空下で乾燥させる。

医薬品グレードのクエン酸第二鉄は、色および質感を改善するために有機溶媒を用いて精製されてもよい。
本発明によれば、医薬品グレードのクエン酸第二鉄の収率は、クエン酸に対して約０.９（ｗ／ｗ）〜約１.２（ｗ／ｗ）、好ましくは約１.０（ｗ／ｗ）〜約１.１（ｗ／ｗ）の範囲にある。

本発明によれば、医薬品グレードのクエン酸第二鉄は茶色の粉末である。
本発明によれば、医薬品グレードのクエン酸第二鉄のＢＥＴ表面積は１〜１５ｍ^２／ｍｇの範囲にある。クエン酸第二鉄のＢＥＴ表面積の分析法は米国薬局方総則＜８４６＞に従って行われる。

本発明によれば、医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのプラントスケーラブルなプロセスは以下の工程を含む：
（ａ）適切な量の第二鉄イオン源と塩基とを混合して水酸化鉄のスラリーを形成する工程；
（ｂ）水酸化第二鉄のスラリーを水と少なくとも３回混合する工程；
（ｃ）水酸化第二鉄スラリーから過剰の水を除去する工程;
（ｄ）クエン酸またはその水和物を水酸化第二鉄スラリーと混合する工程；
（ｅ）８０〜１００°Ｃで反応混合物の温度を上昇させて１〜４時間維持し、透明な溶液を得る工程；
（ｆ）その溶液を２５〜３５°Ｃに自然冷却する工程;
（ｇ）有機溶媒と混合して沈殿物を得る工程；
（ｈ）工程（ｇ）で得られた沈殿物を単離する工程;
（ｉ）必要に応じて、有機溶媒を用いて沈殿物を洗浄する工程；そして
（ｊ）医薬品ガイドラインに従い、沈殿物を乾燥させて有機揮発性不純物を維持する工程。

本発明の医薬品グレードのクエン酸第二鉄は、高リン血症および代謝性アシドーシスの治療および／または予防に有用である。
本発明はさらに、有効量の医薬品グレードのクエン酸第二鉄を含む、ヒトにおける高リン血症および代謝性アシドーシスを治療するための医薬組成物に関する。

本発明のクエン酸第二鉄を含む高リン血症および代謝性アシドーシスの治療のための医薬組成物は、経口投与が可能である。
本発明はまた、高リン血症および代謝性アシドーシスの治療のための薬剤の製造における、本発明の医薬品グレードのクエン酸第二鉄の使用を提供する。

医薬製剤は、単位剤形で適切に提供することができ、医薬品技術の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。そのような方法には、本発明の医薬品グレードのクエン酸第二鉄を少なくとも１つの補助成分（例えば、担体）と混合する工程が含まれる。

医薬製剤の形態（剤形）の例としては、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、散剤および懸濁剤等の経口製剤が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
実施例１：医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製
１００リットルの反応器に３.６６リットルの水を加え、１０°Ｃ未満に冷却し、０.７３２ｋｇのＮａＯＨを反応マスに加えて、２０〜３０分間撹拌して透明な溶液を得た。塩化鉄の水溶液（１.８２リットルの水に溶解した１.５４２ｋｇの塩化第二鉄六水和物）を１０〜３０°Ｃで反応マスに加え、２５〜３０°Ｃで５０〜６０分間撹拌した。（１５.５リットル×３）水を反応マスに加え、１０〜２０分間撹拌した。攪拌を停止し、反応マスを２５〜３０分間保持し、過剰の水層を除去した。１.２ｋｇのクエン酸を反応マスに加えた。反応マスを８０〜８５°Ｃで加熱し、同じ温度で１〜２時間撹拌した。反応マスを２５〜３０°Ｃに冷却し、濾過した。２５.０リットルのアセトンおよび２５.００リットルのイソプロパノ−ルを反応マスに加え、６０〜９０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、アセトンで洗浄し、２５〜３０°Ｃの真空下で乾燥させた。

収率：１.２５ｋｇのクエン酸第二鉄（１.０５ｗ／ｗ）
ＢＥＴ活性比表面積：６.５１ｍ^２／ｇｍ
実施例２：医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製
実施例２の医薬品グレードのクエン酸第二鉄を、同じバッチサイズを使用して、実施例１と同様にして調製した。

収率：１.３ｋｇのクエン酸第二鉄（１.０８ｗ／ｗ）
ＢＥＴ活性比表面積：６.４７ｍ^２／ｇｍ

Claims (14)

1. 医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのワンポットプロセスであって、
   （ａ）水中で第二鉄イオン源と、クエン酸イオン源と、塩基とを混合して混合物を得る工程と;
   （ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を有機溶媒と混合して沈殿物を得る工程と;
   （ｃ）工程（ｂ）で得られた沈殿物を単離する工程と;
   （ｄ）工程（ｃ）で単離された沈殿物を乾燥する工程と
   を含むプロセス。
2. 前記第二鉄イオン源が、塩化第二鉄、硝酸第二鉄、硫酸第二鉄またはその水和物である、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記第二鉄イオン源が塩化第二鉄六水和物である、請求項２に記載のプロセス。
4. 前記塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩である、請求項１に記載のプロセス。
5. 前記塩基が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸マグネシウムである、請求項４に記載のプロセス。
6. 前記クエン酸イオン源がクエン酸またはその水和物である、請求項１に記載のプロセス。
7. 前記有機溶媒が、アルコール、エーテル、ケトンまたはそれらの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
8. 請求項１の記載に従って調製されたクエン酸第二鉄と、適切な担体とを含む医薬組成物。
9. 前記組成物が経口投与形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記経口投与形態が、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、粉末または懸濁液である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 請求項１に従って調製されたクエン酸第二鉄の投与を含む、高リン血症の治療方法。
12. 請求項１に従って調製されたクエン酸第二鉄の投与を含む、代謝性アシドーシスを治療するプロセス。
13. ＢＥＴ表面積が１〜１５ｍ^２／ｇｍの範囲にある、請求項１に従って調製された医薬品グレードのクエン酸第二鉄。
14. 請求項１に従って調製された、医薬品グレードのクエン酸第二鉄。