CN107001310B - 麦芽酚铁的结晶形式 - Google Patents

麦芽酚铁的结晶形式 Download PDF

Info

Publication number
CN107001310B
CN107001310B CN201580052331.2A CN201580052331A CN107001310B CN 107001310 B CN107001310 B CN 107001310B CN 201580052331 A CN201580052331 A CN 201580052331A CN 107001310 B CN107001310 B CN 107001310B
Authority
CN
China
Prior art keywords
degrees
polymorph
maltol
iron
ferric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580052331.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107001310A (zh
Inventor
D·P·蔡尔兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medical Research Council
Original Assignee
Medical Research Council
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52103522&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN107001310(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Medical Research Council filed Critical Medical Research Council
Publication of CN107001310A publication Critical patent/CN107001310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107001310B publication Critical patent/CN107001310B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了麦芽酚铁的多晶型物。这些形式在治疗伴有或不伴有贫血的缺铁，如缺铁性贫血中可以是有用的。

Description

麦芽酚铁的结晶形式
技术领域
本发明涉及化合物的新多晶型物、含有它们的药物组合物、以及用于获得它们的方法。
背景技术
向身体供应足够的铁是人类和动物这两者中组织生长和维持良好健康的基本要求。此外，在其中存在隐性失血或其中存在体内铁分布不均的某些病理状态下，可能存在体内低铁储存状态，从而导致缺铁和伴有的慢性贫血。这在胃肠道的炎症性疾病，如胃溃疡和消化性溃疡、反流性食管炎、溃疡性结肠炎以及克罗恩氏病(Crohn's disease)中被看到。
贫血也可以在导致严重失血的手术之后出现并且可以与胃肠道感染，如由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)所引起的那些胃肠道感染有关。
麦芽酚铁包含一个三价铁和三个麦芽酚阴离子的络合物并且具有下列分子式：(C6H5O3)3Fe。麦芽酚也被称为3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮。
多晶型物在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的情况下出现，从而产生特定多晶型物特有的不同热力学特性和稳定性。
WO 03/097627 A1公开了一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法。
EP 0 159 917 A3描述了一种含有羟基吡喃酮-铁络合物的药物组合物。
WO 2012/101442 A1公开了一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法。
Schlindwein等(Dalton Transactions,2006,第10卷,第1313-1321页)描述了亲脂性3-羟基-4-吡啶酮酸铁(III)络合物。
麦芽酚铁已经被已知了约100年，但是在本发明之前没有鉴定或研究多晶型物。
发明内容
我们现在已经发现有可能产生麦芽酚铁的不同多晶型物，这些结晶形式在本文可以被称为“本发明的化合物”。在一些情况下，在需要某些方面，如易于制备和稳定性，如热力学稳定性时，一种多晶型物可以是优选的。在其它情形下，不同的多晶型物可以因更大的溶解度和/或优越的药物代谢动力学而是优选的。本发明的多晶型物可以在提高或更好的生物利用率或提高或更好的稳定性或溶解度方面提供优势。
如本文所用的术语“麦芽酚铁”指的是三麦芽酚铁和名称INN麦芽酚铁这两者。
在本发明的一个方面，提供了麦芽酚铁的I型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以15.6度和22.5度±0.25度或±0.2度中的每一个的2θ度数表示的特征性结晶峰，任选地其中以所述多晶型物的重量计，所述I型多晶型物包含大于约92重量％的麦芽酚铁，如大于约95重量％，优选地大于约96重量％、或约98重量％、或约99重量％，如约99.8重量％的麦芽酚铁。
在本发明的另一个方面，提供了麦芽酚铁的II型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以8.3度±0.25度的2θ度数表示的峰。
在本发明的又另一个方面，提供了麦芽酚铁的III型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以7.4度±0.25度的2θ度数表示的峰。
在本发明的再另一个方面，提供了麦芽酚铁的IV型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以9.5度和14.5度±0.2度的2θ度数表示的峰。
2θ度数的测量一般指在环境温度，如约5℃至约40℃，优选地约10℃至约30℃进行的测量。
峰的相对强度可以根据样品制备技术、样品安装程序、所使用的具体仪器、以及样品的形态而变化。此外，仪器变化和其它因素可以影响2θ值。因此，如本文在任何实施方案中所限定的本发明的多晶型物的XRPD峰归属可以有例如±0.2，如±0.1或±0.05的变化。关于XRPD峰值的术语“约”可以包括例如±0.25或±0.2，如±0.1或±0.05。这些范围可以适用于本文所提到的以度为单位的峰值中的任一个。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备麦芽酚铁多晶型物，如I型或II型多晶型物的方法，所述方法包括将柠檬酸铁与麦芽酚阴离子组合以形成包含麦芽酚铁的混合物并且其中所述方法包括使用麦芽酚铁晶种。所述晶种可以包含如本文所述的I型和/或II型多晶型物并且这些多晶型物可以使用本文所述的方法来制备。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于制备I型多晶型物的方法，所述方法包括将柠檬酸铁与麦芽酚阴离子组合以形成包含麦芽酚铁I型多晶型物的混合物，其中所述方法包括使用包含I型和/或II型多晶型物的麦芽酚铁晶种并且优选地其中洗涤(通常用水)所述所形成的多晶型物，之后干燥。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于制备II型多晶型物的方法，所述方法包括将柠檬酸铁与麦芽酚阴离子在溶液中组合以形成包含麦芽酚铁II型多晶型物的混合物，其中所述方法优选地包括使用包含I型和/或II型多晶型物的麦芽酚铁晶种并且优选地其中洗涤(通常用水)所述所形成的多晶型物，之后干燥。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的多晶型物、或其混合物、以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
此外，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含如本文所限定的I型和II型多晶型物。
在本发明的一个方面，本发明的多晶型物用于预防或治疗受试者的伴有或不伴有贫血的缺铁。所述贫血优选地是缺铁性贫血。
在本发明的另一个方面，提供了本发明的多晶型物用于制造用于预防或治疗受试者的伴有或不伴有贫血的缺铁的药物的用途。所述贫血优选地是缺铁性贫血。
本发明还提供了一种用于预防或治疗伴有或不伴有贫血的缺铁的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用根据本发明的多晶型物。所述贫血优选地是缺铁性贫血。
优选的是，本发明的多晶型物是以大于约90％，如大于约95％结晶(例如大于约98％结晶，并且特别是100％、或接近100％结晶)的形式获得的。通过“基本上结晶”，我们包括大于约60％，优选地大于约75％，并且更优选地大于约80％(如约90％)结晶。结晶度(％)可以由本领域技术人员使用X射线粉末衍射(XRPD)来确定。还可以使用其它技术，如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱法(Raman spectroscopy)、差示扫描量热法(DSC)、微量热法以及真密度的计算。
本发明的多晶型物可以由X射线粉末衍射图来表征，所述X射线粉末衍射图包含下列具有近似2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰以及括号中这些峰的相对强度的指示，其中约25％-100％的相对强度百分比被称作“vs”(非常强)，约10％-25％的相对强度百分比被称作“s”(强)，约3％-10％的相对强度百分比被称作“m”(中等)，并且约1％-3％的相对强度百分比被称作“w”(弱)。
I型：
I型多晶型物优选地包含具有约(即大约或大致)15.6度和22.5度±0.25度或±0.2度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。衍射图通常在约6.9度、7.4度、8.3度、9.3度、10.5度、或约11.8度，如8.3度或11.8度±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的一个或多个、或全部、或每一个处不包含峰。
优选的是，麦芽酚铁的I型多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以15.6度和22.5度±0.2度或±0.1度，如约±0.05度的2θ度数表示的特征性结晶峰。
所述I型多晶型物的特征可以在于粉末X射线衍射图包含以选自以下各项的2θ度数表示的一个或多个另外的峰：约11.4度、12.8度、13.7度、16.9度、18.5度、19.6度、20.0度、20.7度、23.0度、23.8度、25.2度、25.8度、或28.0度±0.25度或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
优选的是，所述I型多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以选自以下各项的2θ度数表示的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、或五个或更多个另外的峰：约11.4度、12.8度、13.7度、16.9度、18.5度、19.6度、20.0度、20.7度、23.0度、23.8度、25.2度、25.8度、或28.0度±0.25度或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
举例来说，所述I型多晶型物优选地包含具有以下2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰：11.4度、15.6度、16.9度、22.5度、以及23.8度中的每一个，以及任选的13.7度、19.6度、20.7度、22.5度、25.2度以及25.8度中的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、或每一个±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
举例来说，所述I型多晶型物的特征可以在于粉末X射线衍射图包含以如下2θ度数表示的峰：约11.4度、12.8度、13.7度、15.6度、16.9度、18.5度、19.6度、20.0度、20.7度、22.5度、23.0度、23.8度、25.2度以及25.8度±0.2度或±0.1度，如约±0.05度中的每一个，任选地其中所述衍射图在约8.3度、10.5度、以及约11.7度，如8.3度、10.5度、或11.7度±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的一个或多个、或这两者或每一个处不包含峰。
最优选的是，所述I型多晶型物包含如下文实施例1所示的所有特征峰并且所述I型多晶型物的特征可以优选地在于X射线粉末衍射图在环境温度下基本上如图3中所示。
所述I型多晶型物在23℃可以具有等于或大于约9.0mg/ml的在水(如蒸馏水或去离子水)中的溶解度，如约9.0mg/ml至约12mg/ml，例如约9.3mg/ml至约11mg/ml、或约9.5mg/ml至约10.5mg/ml，如约9.6mg/ml。
所述I型多晶型物优选地包含以所述多晶型物的重量计大于约92重量％的结晶麦芽酚铁，如大于约95重量％，优选地大于约96重量％、或约98重量％、或约99重量％，如约99.8重量％。
所述I型多晶型物的熔点通常是约300℃，如299.8℃±0.5℃。
作为另外一种选择或除此之外，如上述实施方案中的任一个中所限定的I型多晶型物的特征可以在于约300℃，如299.8℃±0.5℃的熔点。
II型：
所述II型多晶型物优选地包含具有约(即大约或大致)8.3度±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。衍射图通常在约6.9度、7.4度、9.3度、9.5度、10.5度、11.4度、或约13.7度，如11.4度或13.8度±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的一个或多个、或全部、或每一个处不包含峰。
优选的是，所述II型多晶型物包含具有约(即大约或大致)8.3度和11.8度±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰，并且任选地，其中衍射图在约11.4度、12.8度、16.9度、或19.6度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的两个或更多个处不包含峰。
所述II型多晶型物可选地包含具有约(即大约或大致)8.3度和11.8度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰并且其中衍射图在11.4度和/或19.6度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度处不包含峰。
优选的是，所述II型多晶型物包含具有约(即大约或大致)8.3度、11.8度、13.4度、14.5度、以及15.6度中的每一个，以及任选的15.5度、16.7度、21.1度、22.8度、以及24.6度中的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、或每一个±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。
通常，所述II型多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以选自以下各项的2θ度数表示的一个或多个另外的峰：约11.8度、12.5度、13.4度、14.5度、15.5度、15.6度、16.2度、16.7度、18.7度、19.2度、19.9度、20.6度、21.1度、22.8度、23.7度、24.6度、25.1度、25.7度、27.1度、或29.1度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
更优选的是，所述II型多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以选自以下各项的2θ度数表示的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或五个或更多个另外的峰：约11.8度、12.5度、13.4度、14.5度、15.5度、15.6度、16.2度、16.7度、18.7度、19.2度、19.9度、20.6度、21.1度、21.7度、22.8度、23.7度、24.6度、25.1度、或25.7度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
举例来说，所述II型多晶型物的特征可以在于粉末X射线衍射图包含以如下2θ度数表示的峰：约8.3度、11.8度、12.5度、13.4度、14.5度、15.5度、15.6度、16.2度、16.7度、18.7度、19.2度、19.9度、20.6度、21.1度、22.8度、23.7度、24.6度、25.1度、以及25.7度中的每一个，以及任选的27.1度和29.1度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度，并且任选地，其中衍射图在约11.4度、12.7度、16.9度、或19.6度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度，优选地11.4度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的一个或多个或全部处不包含峰。
最优选的是，所述II型多晶型物包含如下文实施例2所示的所有特征峰并且所述II型多晶型物的特征可以在于X射线粉末衍射图在环境温度下基本上如图5中所示。
所述II型多晶型物在23℃可以具有小于或等于7.0mg/ml的在水(如蒸馏水或去离子水)中的溶解度，如约4.5mg/ml至约6.9mg/ml，例如约5mg/ml至约6.5mg/ml、或约5.5mg/ml至约6.2mg/ml，如约5.9mg/ml。
所述II型多晶型物优选地包含以多晶型物的重量计大于70重量％、80重量％、或90重量％，如大于95重量％、或大于99重量％的结晶麦芽酚铁。
所述II型多晶型物的熔点通常是约294℃，如约293.7℃±1℃。
作为另外一种选择或除此之外，如上述实施方案中的任一个中所限定的II型多晶型物的特征可以在于约294℃，如约293.7℃±1℃的熔点。
III型：
所述III型多晶型物优选地包含具有约(即大约或大致)7.4度±0.3度、±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。衍射图通常在约6.9度、8.3度、9.5度、11.3度、12.0度、12.5度、12.9度、14.5度、或约15.8度，如6.9度、9.5度、11.3度±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的一个或多个、或两个或更多个、或三个或更多个或每一个处不包含峰。
所述III型多晶型物通常是在晶体结构中包含例如1-4-二
Figure GDA0001567513100000071
烷的溶剂化物。
优选的是，所述III型多晶型物包含具有约(即大约或大致)7.4度和9.3度，以及任选的22.5度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰，并且任选地，其中衍射图在约9.5度、11.4度、12.9度、16.3度、19.6度、19.8度、以及22.9度±0.1度，如约±0.05度中的两个或更多个处不包含峰。
所述III型多晶型物可选地包含具有约(即大约或大致)7.4度和9.3度以及22.5度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的每一个的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。
优选的是，所述III型多晶型物包含具有以下2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰：约(即大约或大致)7.4度、9.3度、22.1度、22.5度以及23.6度中的每一个，以及任选的11.6度、13.6度、14.0度、15.1度、17.0度、18.2度、24.9度以及27.4度中的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、或每一个±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
通常，所述III型多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以选自以下各项的2θ度数表示的一个或多个另外的峰：约9.3度、10.5度、11.6度、13.6度、14.0度、15.1度、17.0度、17.7度、18.2度、18.7度、20.5度、21.2度、22.1度、22.5度、23.6度、24.9度、27.4度或30.6度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
更优选的是，所述III型多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以选自以下各项的2θ度数表示的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或五个或更多个另外的峰：约9.3度、10.5度、11.6度、13.6度、14.0度、15.1度、17.0度、17.7度、18.2度、18.7度、20.5度、21.2度、22.1度、22.5度、23.6度、24.9度、27.4度或30.6度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
举例来说，所述III型多晶型物的特征可以在于粉末X射线衍射图包含以如下2θ度数表示的峰：约7.4度、9.3度、11.6度、13.6度、14.0度、15.1度、17.0度、17.7度、18.2度、18.7度、20.5度、21.2度、22.1度、22.5度、23.6度、24.9度、以及27.4度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的每一个。
最优选的是，所述III型多晶型物包含如下文实施例3所示的所有特征峰并且所述III型多晶型物的特征可以在于X射线粉末衍射图在环境温度下基本上如图7中所示。
所述III型多晶型物优选地包含以多晶型物的重量计大于70重量％、80重量％、或90重量％，如大于95重量％、或大于99重量％的结晶麦芽酚铁。
所述III型多晶型物的熔点通常是约301℃，如301℃±0.5℃。
作为另外一种选择或除此之外，如上述实施方案中的任一个中所限定的III型多晶型物的特征可以在于约301℃，如301℃±0.5℃的熔点。
IV型：
所述IV型多晶型物优选地包含具有约(即大约或大致)9.5度和14.5度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。衍射图通常在约6.9度、8.3度、10.5度、11.7度、12.0度、12.2度、12.5度、13.0度、13.4度、以及约15.8度，如6.9度、8.3度、11.7度±0.25度、或±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的一个或多个、或两个或更多个、或三个或更多个或每一个处不包含峰。
IV型通常不是溶剂化物并且在晶体结构中一般不包含溶剂。
优选的是，所述IV型多晶型物包含具有约(即大约或大致)9.5度和14.5度以及任选的15.5度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。
所述IV型多晶型物可选地包含具有约(即大约或大致)9.5度、14.5度以及15.5度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。
优选的是，所述IV型多晶型物包含具有约(即大约或大致)9.5度、11.4度、12.8度、14.5度以及15.5度中的每一个，以及任选的19.9度、23.1度、25.0度以及25.8度中的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、或每一个±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度的2θ值(以度为单位)的特征性结晶峰。
通常，所述IV型多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以选自以下各项的2θ度数表示的一个或多个另外的峰：约11.4度、12.8度、13.7度、15.5度、18.5度、19.9度、23.1度、25.0度以及25.8度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
更优选的是，所述IV型多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以选自以下各项的2θ度数表示的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或五个或更多个另外的峰：约11.4度、12.8度、13.7度、15.5度、18.5度、19.9度、23.1度、25.0度以及25.8度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度。
举例来说，所述IV型多晶型物的特征可以在于粉末X射线衍射图包含以9.5度、11.4度、12.8度、14.5度、15.5度、19.9度、以及23.1度±0.2度、或±0.1度，如约±0.05度中的每一个的2θ度数表示的峰。
最优选的是，所述IV型多晶型物包含如下文实施例4所示的所有特征峰并且所述IV型多晶型物的特征可以在于X射线粉末衍射图在环境温度下基本上如图9中所示。
所述IV型多晶型物优选地包含以多晶型物的重量计大于70重量％、80重量％、或90重量％，如大于95重量％、或大于99重量％的结晶麦芽酚铁。
所述IV型多晶型物的熔点通常是约303℃，如302.8℃±1℃或±0.5℃。
作为另外一种选择或除此之外，如上述实施方案中的任一个中所限定的IV型多晶型物的特征可以在于约303℃，如302.8℃±1℃或±0.5℃的熔点。
本发明的多晶型物优选地是基本上结晶学上纯的。通过“基本上结晶学上纯的”，我们意指如通过X射线粉末衍射(XRPD)测量所判断，化合物的结晶形式含有少于约5％，更优选地少于约3％并且特别是少于约1％的所述化合物的其它结晶形式和/或所述化合物的无定形形式。
因此，优选的是，I型多晶型物基本上不含II型至IV型，如通过例如XRPD、固态1HNMR、拉曼法或近IR所确定。而且，优选的是，II型多晶型物基本上不含I型、III型以及IV型，如通过例如XRPD、固态1H NMR、拉曼法或近IR所确定。而且，III型优选地基本上不含I型、II型以及IV型，并且IV型优选地基本上不含I型、II型以及III型，如通过例如XRPD、固态1HNMR、拉曼法或近IR所确定。在本发明的这个方面，“基本上不含”意指以多晶型物的量计，其它形式的量的总和少于50重量％，更优选地等于或少于20重量％，更优选地等于或少于10重量％，更优选地等于或少于5重量％，更优选地等于或少于1重量％，或优选地等于或少于0.1重量％，如约0重量％。
已经发现，惊人的是，工艺条件，如批量大小、用于重结晶或制浆的溶剂、晶种的类型、浆液条件以及洗涤或干燥条件可以影响产生麦芽酚铁的哪种多晶型物。
本发明提供了一种用于制备麦芽酚铁多晶型物，如I型或II型的方法，所述方法包括将柠檬酸铁与麦芽酚阴离子组合以形成麦芽酚铁多晶型物并且其中所述方法包括使用麦芽酚铁晶种，诸如如本文所述的I型和/或II型多晶型物的晶种。
如本文所限定的III型多晶型物可以通过如下方法来产生，所述方法包括将如本文所限定的I型和/或II型多晶型物与包含1,4-二
Figure GDA0001567513100000111
烷的溶液组合以形成混合物。所述溶液还可以包含水。所述溶液或混合物的温度可以大于约30℃，如31℃至50℃，如35℃至45℃，例如约40℃。
可以将所述混合物搅拌30分钟至2小时，如约1小时的时间。
优选的是，在搅拌一段时间之后，将混合物过滤，如精良(polish)过滤。本领域技术人员将了解的是，精良过滤，如通过使用烧结玻璃过滤器进行的精良过滤可以从溶液中去除基本上所有的固体颗粒。
优选的是，产生III型多晶型物的方法不包括使用晶种。
优选地将优选地已经经过精良过滤的混合物冷却到环境温度，并且任选地在抽吸下过滤以获得固体。可以将所获得的固体例如在真空烘箱中，在例如至少40℃，如约45℃的温度下干燥。所获得的固体包含III型多晶型物。
如本文所限定的IV型多晶型物可以通过如下的方法来产生，所述方法包括将如本文所限定的I型和/或II型多晶型物与包含2-氯丁烷、TBME(叔丁基甲醚)、或3-甲基-1-丁醇中的一种或多种的溶液组合以形成混合物，继而结晶。
可以在从上述溶剂中冷却结晶，如混合溶剂冷却结晶后获得IV型多晶型物。
优选的是，产生IV型多晶型物的方法不包括使用晶种。
在本文所述的实施方案中的任一个中用于形成I型或II型多晶型物的本发明的方法可以包括下列步骤：
(a)形成包含柠檬酸铁的水溶液，如柠檬酸铁于水溶液，如水中的溶液；
(b)将麦芽酚与碱在水溶液，如水中组合，以形成包含麦芽酚阴离子的溶液；
(c)将柠檬酸铁的水溶液与包含麦芽酚阴离子的水溶液组合，其中添加麦芽酚铁的晶种(I型和/或II型多晶型物)；以及
(d)分离麦芽酚铁的多晶型物。
通常，步骤(a)包括将柠檬酸铁在溶液中加热，继而冷却，例如冷却到小于或等于约35℃，如约20℃至30℃的温度。
在步骤(b)中，优选地将溶液的温度维持在约15℃至30℃，如约20℃至25℃的温度。所述碱可以是任何合适的碱，但是优选地是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。
对于步骤(c)，优选的是，优选地使用超过形成麦芽酚铁所需的3:1摩尔量的摩尔过量的麦芽酚阴离子与铁。举例来说，麦芽酚阴离子与三价铁的摩尔比优选地大于3:1，例如麦芽酚阴离子与铁的摩尔比可以是约3.5:1至3.05:1，如约3.15:1。
可以将步骤(c)中的温度维持在低于约35℃，如约20℃至约25℃。基于可用所使用的量的柠檬酸铁和麦芽酚获得的麦芽酚铁的理论产率，优选地以少于约1.5％w/w的量添加麦芽酚铁晶种，如优选地麦芽酚铁的理论产率或最大可能产率的约0.1％w/w至1.0％w/w或最多0.5％w/w。
任选地，搅拌组合的溶液。可以将搅拌持续至少10分钟，如1小时或更长，如2小时至6小时的时间。
在步骤(c)期间可以形成麦芽酚铁于水溶液，如水中的一般包含可溶性副产物的浆液，并且可以将所述浆液诸如在搅拌下，在环境温度下留置一段时间，如至少10分钟。可以可选地将浆液如在环境温度下以及在任选的搅拌下留置长于10分钟，例如至少30分钟或至少2小时。
所述浆液通常包含麦芽酚铁在溶液中的沉淀物，即麦芽酚铁的悬浮液。优选地将所述浆液用水洗涤例如至少三次，以去除可溶性副产物，并且将所得的麦芽酚铁干燥。可以使用本领域已知的任何手段进行干燥。可以使用滤床干燥器。
形成I型多晶型物的方法通常包括接种，如用包含I型和/或II型多晶型物的晶种进行接种；分离，如通过过滤分离；洗涤包含所形成的I型多晶型物的沉淀物，如用水洗涤；以及将经过洗涤的多晶型物干燥例如1小时至12小时的时间，如在真空烘箱中在大于30℃，如大于45℃的温度，或在大于60℃的温度在没有真空的情况下干燥。优选地将包含沉淀物的浆液在环境温度，如约5℃至约40℃，优选地约10℃至约30℃搅拌少于30小时，如2小时至24小时。
形成II型多晶型物的方法通常包括接种，如用包含I型和/或II型多晶型物的晶种进行接种；分离，如通过过滤分离；洗涤包含所形成的II型多晶型物的沉淀物，如用水洗涤；以及将经过洗涤的多晶型物干燥例如大于12小时的时间，如在真空烘箱中在大于30℃，如大于45℃的温度，或在大于60℃的温度在没有真空的情况下干燥。优选地将包含沉淀物的浆液在至少35℃，如约40℃的温度搅拌大于30小时，如36小时至48小时。
II型多晶型物还可以通过将包含I型的水性浆液在大于或至少35℃，如约40℃或更高的温度搅拌一段较长的时间，如至少48小时而形成。
用于产生I型多晶型物的晶种优选地是包含I型的晶种。所述晶体可以如实施例1中所述来获得。
用于产生II型多晶型物的晶种可以是包含I型和II型多晶型物的晶种，它们可以如本文所述来制备。
所述方法可以作为连续方法或分批方法来进行。在所述方法作为分批方法进行的情况下，批料的量可以惊人地影响产生哪种多晶型物。
当批量大小小于或等于20kg，如1kg至18kg或5kg或10kg至16kg时，可以产生I型多晶型物。这可能是因为干燥时间缩短。或者，当批量大小大于20kg，如21kg至100kg、或25kg至50kg，如22kg至28kg时，由于干燥时间延长，因此可以产生II型多晶型物。如果批量大小大于20kg并且晶种是I型和II型多晶型物的混合物，则可以产生II型多晶型物。如果批量大小大于20kg并且晶种是I型多晶型物，则可以产生I型和II型的混合物。
如本领域技术人员可以了解的那样，所获得的结晶形式取决于结晶过程的动力学和热力学这两者。在某些热力学条件(溶剂体系、温度、压力以及本发明的化合物的浓度)下，一种结晶形式可以比另一种(或实际上任何其它)结晶形式更稳定。然而，相比之下可能具有相对低的热力学稳定性的其它结晶形式可以是动力学上有利的。因此，除此之外，动力学因素，如时间、杂质分布、搅拌、晶种的存在等也可以影响出现哪些形式。因此，本文所述的程序可以由本领域技术人员适当调整以获得麦芽酚铁的特定结晶形式。
如上文所述，本发明的多晶型物的特征还可以在于粉末X射线衍射图在环境温度下基本上根据所附图3、图5、图7或图9中所示(参见实施例1至4)。本领域技术人员将了解的是，当本领域技术人员根据对应的粉末X射线衍射图(即峰的相对间距，允许实验误差，如样品的优选取向和对应的仪器设置(例如装置类型、标准化和/或校准))清楚地看出已经形成了与I型、II型、III型以及IV型中的每一种相同的结晶形式时，一种多晶型物与另一种显示出“基本上”相同的粉末X射线衍射图。
本发明的多晶型物可以具有惊人地提高的物理稳定性和/或化学稳定性。
如本文所定义的术语“稳定”包括化学稳定性和固态稳定性。
通过“化学稳定性”，我们包括化合物能够以分离的固体形式或以固体制剂的形式在正常的储存条件下被储存而有不显著程度的化学降解或分解，所述固体制剂可以与药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂的混合物的形式提供。
通过“固态稳定性”，我们包括化合物能够以分离的固体形式或以固体制剂形式在正常的储存条件下被储存而有不显著程度的固态转变(例如结晶、重结晶、结晶度损失、固态相变、水合、脱水、溶剂化或脱溶剂化)，所述固体制剂可以与药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂的混合物的形式提供。
“正常储存条件”的实例包括-80℃至+50℃的温度(优选地0℃至40℃并且更优选地环境温度，如15℃至30℃)、0.1巴至2巴的压力(优选地大气压)、和/或暴露于460勒克司的UV/可见光，持续较长的时间(即大于或等于六个月)。在这些条件下，可以发现本发明的多晶型物在适当时有少于约15％，更优选地少于约10％，并且特别是少于约5％发生化学降解/分解、或固态转变。本领域技术人员将了解的是，温度和压力的上述上限和下限代表了正常储存条件的极限，并且在正常储存期间将不会经历这些极限的某些组合(例如50℃的温度和0.1巴的压力)。
术语“正常储存条件”还可以包括5％至95％的相对湿度(优选地10％至60％)。然而，在根据本发明的某些结晶形式的情况下，由水合和/或脱水所引起的构象或晶体结构的变化可以作为在正常的温度/压力下长时间暴露于相对湿度的某些极限的结果而发生。
本发明的化合物的制备和表征描述于下文中。本发明的化合物的不同结晶形式可以容易地使用X射线粉末衍射(XRPD)方法，例如如下文所述来表征。
本发明的多晶型物可以使用本领域技术人员公知的技术，例如滗析、过滤和/或离心来分离。
我们已经发现通过使用本文所述的结晶方法，有可能产生具有高化学纯度的本发明的化合物。
当如本文所述制备本发明的多晶型物时，所得的多晶型物可以呈与麦芽酚铁的其它多晶型物相比，具有如上文所提到的提高的化学稳定性和固态稳定性以及提高的溶解度和吸湿性特征的形式。
本发明的多晶型物是有用的，这是因为它们具有药理活性。它们因此适用作药物。
本发明的多晶型物适用于治疗性治疗和/或预防性治疗伴有或不伴有贫血的缺铁，如缺铁性贫血。
如本文所用的术语“受试者”包括哺乳动物，例如人类以及动物，如牛、狗、猫、马、兔、以及猪。因此，上述治疗的用途和方法可以包括治疗人体或动物体。
术语“有效量”指的是对所治疗的患者赋予治疗作用的多晶型物的量。所述作用可以是客观的(例如可通过一些测试或标志物测量的)或主观的(例如受试者给出作用的指示或感觉到作用)。
本发明的多晶型物和组合物可以药学上可接受的剂型，口服、静脉内、皮下、颊面、经直肠、真皮、经鼻、经气管、经支气管、舌下、通过任何其它肠胃外途径或经由吸入来施用。举例来说，所述药物组合物可以溶液、悬浮液、七氟烷烃气溶胶以及干粉制剂的形式局部(例如向肺和/或气道或向皮肤)施用；或全身施用，例如通过以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒剂的形式口服施用、或通过以溶液或悬浮液的形式肠胃外施用、或通过皮下施用或通过以栓剂形式经直肠施用或透皮施用。优选地，本发明的多晶型物和组合物是口服施用的。
本发明的多晶型物可以被单独施用，但是优选地经由已知的药物制剂施用，所述药物制剂包括用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂、用于经直肠施用的栓剂、用于肠胃外施用或肌内施用的无菌溶液或悬浮液等。药物制剂的类型可以在适当考虑预期施用途径和标准药学实践的情况下来选择。这些药学上可接受的载体可以对活性化合物是化学惰性的并且在使用条件下可以没有有害的副作用或毒性。
这些制剂可以根据标准和/或公认的药学实践来制备。另外，合适制剂的制备可以由本领域技术人员，使用常规的技术和/或根据标准和/或公认的药学实践非创造性地实现。
根据本发明的另一个方面，因此提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括如上文所限定的本发明的多晶型物与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的混合物。这些制剂可以如上文所述来施用。可以将作为药物制剂的活性成分的本发明的多晶型物(即结晶形式)研磨或碾磨成更小的颗粒。
根据例如本发明的多晶型物(即活性成分)的效力和物理特征，可能提到的药物制剂包括其中活性成分(即本发明的多晶型物)以至少1重量％(或至少10重量％、至少30重量％或至少50重量％)存在的那些药物制剂。也就是说，药物组合物的活性成分与其它组分(即佐剂、稀释剂以及载体的添加)的比率是以重量计至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)。
制剂中本发明的多晶型物的量将取决于病况的严重程度和所治疗的患者、以及所使用的一种或多种化合物，但是可以由本领域技术人员非创造性地确定。
本发明还提供了一种用于制备如上文所限定的药物制剂的方法，所述方法包括使如上文所限定的本发明的多晶型物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体缔合。
本发明的多晶型物还可以与其它治疗剂组合，例如也可用于治疗伴有或不伴有贫血的缺铁，如缺铁性贫血的那些治疗剂。或者，本发明的多晶型物可以是所使用的唯一治疗。本发明的多晶型物和组合物还可以与其它治疗组合。
根据病症和所治疗的患者以及施用途径，本发明的多晶型物和组合物可以不同的治疗有效剂量向有需要的患者施用。然而，在本发明的背景下向哺乳动物，特别是人类施用的剂量应当足以在哺乳动物中在合理的时间范围内实现治疗反应。本领域技术人员将认识到的是，确切的剂量和组合物以及最适当的递送方案的选择还将特别受到以下各项的影响：制剂的药理学特性、所治疗的病况的性质和严重程度、以及接受者的身体状况和精神敏度、以及特定化合物的效力、所治疗的患者的年龄、病况、体重、性别和反应、以及疾病的阶段/严重程度。
施用可以是连续的或间歇性的(例如通过推注)。剂量也可以通过施用时间和施用频率来确定。在口服施用或肠胃外施用的情况下，剂量可以从每天约0.01mg到约1000mg的本发明的多晶型物变动。
在任何情况下，执业医师或其它本领域技术人员将能够常规地确定将最适用于单个患者的实际剂量。上述剂量是平均情况的示例；当然，可以存在其中需要更高或更低的剂量范围的单个情况，并且这些在本发明的范围内。
无论在本文何处使用词语“约”，例如在量(例如值、重量、体积、摩尔数)、温度、结晶度、降解度、纯度、溶解度以及活性成分的剂量的背景下，应当了解的是，这些变量是近似的并且因而可以与本文所指定的数值相差±10％，例如±5％并且优选地±2％(例如±1％)。
本发明的多晶型物具有以下优势，即它们可以呈提供提高的处理容易性的形式并且可以在与麦芽酚铁的其它多晶型物相比时具有提高的化学稳定性和固态稳定性的形式产生。因此，当在长时间储存时，本发明的多晶型物可以是稳定的。具体来说，与麦芽酚铁的其它多晶型物相比，II型多晶型物可以具有提高的热力学稳定性。
当与麦芽酚铁的其它多晶型物相比时，本发明的多晶型物还可以具有提高的溶解度和吸湿性特征。
本发明的化合物，即I型、II型、III型以及IV型多晶型物还可以具有以下优势，即与麦芽酚铁的其它多晶型物相比，它们可以良好的产率、以更高的纯度、在更少的时间内、更方便地、并且以更低的成本制备。
本发明的化合物，即I型、II型、III型以及IV型多晶型物还可以具有以下优势，即与麦芽酚铁的其它多晶型物相比，它们可以是更有效的、更小毒性的、更长效的、更强效的、产生更少的副作用、更容易吸收的、和/或具有更好的药物代谢动力学特征(例如更高的口服生物利用率和/或更低的清除率)、和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性，无论是用于上述适应症还是其它方面。
在另一个方面，本发明涉及根据本发明的药物组合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
通过“药学上可接受的”，我们包括正常含义，即载体在与活性成分(麦芽酚铁)相容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
所述组合物可以呈固体(如粉剂、胶囊或片剂)或液体形式。合适的固体稀释剂和载体包括淀粉、糊精以及硬脂酸镁。还可以使用稳定剂和助悬剂，如甲基纤维素和聚维酮，和其它压片剂，如乳糖，以及流动助剂，如Aerosil 2000TM。
特别有用的稀释剂和载体是润湿剂或表面活性剂，优选地非离子型或离子型表面活性剂。合适的非离子型表面活性剂的实例包括聚烃氧-10-油基醚和聚山梨醇酯。合适的离子型表面活性剂的实例是十二烷基硫酸钠。
液体载体可以是无菌的和无热原的：实例是盐水和水。
本发明的多晶型物和组合物可以提供与铁络合物的制剂有关的特定优势。铁化合物的液体制剂可能特别适用于口服施用和肠胃外施用。在这些应用中，一些已知的铁络合物的溶解度是不令人满意的。
麦芽酚铁多晶型物和包含所述形式的组合物可以与生理学上可接受的稀释剂或载体一起配制以用作以多种方式用于兽医或人类使用的药物。然而，其中稀释剂或载体不是于水和/或有机溶剂中的非无菌溶液的组合物一般是优选的。因此，麦芽酚铁可以作为包含液体稀释剂的水性、油性或乳化组合物被施用，然而，所述液体稀释剂将最常被用于肠胃外施用并且因此可以方便地是无菌的和无热原的。特别关注的一种形式的组合物因此具有无菌可注射溶液的形式。然而，口服施用更一般对于治疗人类的伴有或不伴有贫血的缺铁来说是优选的，并且本发明的组合物优选地通过该途径给予。
对于人类的口服施用，更常见的是使用包含固体载体，例如淀粉、乳糖、糊精或硬脂酸镁的组合物。这些固体组合物可以方便地成型，例如以片剂、胶囊(包括分时溶解长效胶囊(spansule))等形式成型。然而，液体制剂对于向难以吞咽固体形式的患者的口服施用来说是特别有用的。这样的困难在患有与关节炎相关的贫血的患者中是常见的。
还可以考虑除通过注射或经由口服途径以外的其它施用形式，例如使用栓剂。
在药物组合物中可以含有本发明的多于一种麦芽酚铁多晶型物，尽管优选的是，仅存在单一多晶型物，并且还可以包括其它活性化合物。典型的添加剂包括具有有助于治疗贫血的能力的化合物，如叶酸。还可以包括锌源。
优选的是，本发明的多晶型物和组合物适用于医学中。
本发明的多晶型物和组合物对于治疗由出血性病症，特别是胃肠道出血性病症所引起的严重贫血是特别有用的。患有这样的病症的患者中有许多不耐受标准的亚铁抗贫血化合物。亚铁制剂在这些病况中可能是禁忌的或是警告的主题。此外，可能需要输血或用静脉内注射进行住院治疗的患者可以在门诊基础上用本发明的多晶型物和组合物治疗，从而节约大量治疗成本。
本发明的多晶型物和药物组合物可以用于治疗受试者以实现受试者体内或血流中铁水平的提高和/或预防和/或治疗贫血，如伴有或不伴有贫血的缺铁的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如先前所限定的组合物。
本文所述的多晶型物和组合物可用于治疗伴有或不伴有贫血的缺铁。如本文所用的术语“缺铁”指的是不伴有贫血的缺铁，这可以是例如没有进展到贫血的缺铁。为了避免疑义，伴有或不伴有贫血的缺铁涉及与缺铁相关的并且将在治疗上获益于用铁进行的治疗的所有疾病和病况。这些疾病是被认为具有作为并发症或导致体征和症状的缺铁的那些疾病。缺铁还被称为铁质缺乏或低铁血症并且由长时间的铁摄入不足、吸收不足和/或过度失血(铁)所引起。
缺铁的症状和体征在出现缺铁性贫血之前可以是明显的，并且包括但不限于疲劳、脱发、抽搐、易怒、眩晕、指甲脆弱或有沟、食欲障碍，如异食癖和食冰癖、免疫功能受损、慢性心力衰竭、生长迟缓、儿童的行为和学习问题、年长者的认知以及普-文二氏综合征(Plummer-Vinson syndrome，PVS)。
与缺铁性贫血相关的病况包括但不限于慢性肾病(CKD)、系统性狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、血液学癌症(例如霍奇金氏病(Hodgkin's disease))、慢性细菌感染(例如骨髓炎)、病毒性肝炎、HIV、AIDS、胃肠道疾病，例如炎症性肠病(IBD)，如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；妇科和产科情况，如严重的子宫出血、妊娠以及分娩。
举例来说，本发明的多晶型物可以用于改善年长者的认知。术语“年长者”可以包括例如年龄超过60岁，如70岁至100岁的哺乳动物，如人类。
本发明的多晶型物和组合物还可以用于WO 2009/138761中所述的治疗，WO 2009/138761以引用的方式并入本文。
附图说明
通过下列实施例，参考附图来说明本发明，但决不限制本发明，其中：
图1示出了可以用于制备不同的麦芽酚铁多晶型物的具有本文所公开的改动的一般方法。
图2示出了I型多晶型物的DSC和TGA分析。
图3示出了经由实施例1所获得的I型多晶型物的X射线粉末衍射图(绘制了cps(强度)值对°2θ值的曲线)。
图4示出了II型多晶型物的DSC和TGA分析。
图5示出了经由实施例2所获得的II型多晶型物的X射线粉末衍射图(绘制了cps(强度)值对°2θ值的曲线)。
图6示出了III型多晶型物的DSC和TGA分析。
图7示出了经由实施例3所获得的III型多晶型物的X射线粉末衍射图(绘制了cps(强度)值对°2θ值的曲线)。
图8示出了IV型多晶型物的DSC和TGA分析。
图9示出了经由实施例4所获得的IV型多晶型物的X射线粉末衍射图(绘制了cps(强度)值对°2θ值的曲线)。
具体实施方式
除非上下文另有说明，否则本发明的给定方面、实施方案、特征或参数的偏好和选择方案应当被认为是已经与本发明的所有其它方面、实施方案、特征以及参数的任何和所有偏好和选择方案组合公开。举例来说，当将多晶型物用于本发明的组合物中时，可以应用多晶型物的优选特征，并且当将多晶型物用于预防或治疗贫血时，可以应用多晶型物的优选特征。
本说明书中的显然是先前已公开的文件的列举或论述不应当一定被视为承认所述文件是现有技术的一部分或是公知常识。
下列非限制性实施例说明了本发明而不以任何方式限制它的范围。在实施例中和在整个本说明书中，除非另有说明，否则所有百分比、份数以及比率均是以重量计的。除非另外说明，否则平均分子量是以重量计的。应当了解的是，本发明的产品中存在的包括任何任选组分在内的不同组分的各种百分比量将合计达100％。
一般程序：
如何获得XRPD数据的细节
用于获得XRPD数据的仪器条件是：
仪器：PANalytical X'Pert PRO
范围：3°2θ至35°2θ，以常规反射模式
扫描速度：0.202004°s-1
检测器：PIXcel检测器
狭缝：1/2°
来源：铜K-α辐射
电压：45kV
强度：40mA
X射线粉末衍射图是在PANalytical X'Pert PRO衍射仪上使用Cu Kα辐射(45kV，40mA)、θ-θ测角计、聚焦镜、发散狭缝(1/2°)、入射光束和衍射光束这两者处的索勒狭缝(soller slit)(0.04RAD)、固定障板(4mm)以及PIXcel检测器来收集的。用于数据收集的软件是X'Pert Data Collector2.2j版并且使用X'Pert Data Viewer 1.2d版来呈现数据。
XRPD图是在环境条件下使用PIXcel检测器经由透射箔样品台(聚酰亚胺-Kapton，12.7μm厚度的膜)来获得的。数据收集范围是2.994°2θ-35°2θ，以0.202004°s-1的连续扫描速度。
X射线粉末衍射方法说明
可以对根据标准方法制备的样品进行X射线粉末衍射(XRPD)分析，所述方法例如以下文献中所述的那些方法：Giacovazzo,C.等(1995),《晶体学基础(Fundamentals ofCrystallography)》,Oxford University Press；Jenkins,R.和Snyder,R.L.(1996),《X射线粉末衍射术入门(Introduction to X-Ray Powder Diffractometry)》,John Wiley&Sons,New York；Bunn,C.W.(1948),《化学结晶学(Chemical Crystallography)》,Clarendon Press,London；或Klug,H.P.和Alexander,L.E.(1974),《X射线衍射程序(X-rayDiffraction Procedures)》,John Wiley and Sons,New York。X射线衍射分析是使用Thermo ARL X'TRA(X射线的波长：
Figure GDA0001567513100000221
Cu源，电压：45kV，灯丝发射：44mA)在152分钟内从2°到40°进行的。进行峰位的计算(°2θ)并且它们可以在范围±0.2°2θ内变动。
本领域技术人员应当了解的是，当对基本上相同的结晶形式，例如优选取向测量时，XRPD强度可以不同。
实施例1：I型
将9.04kg柠檬酸铁与29升纯化水组合。单独地将12.2kg麦芽酚与15.2升氢氧化钠溶液(20％w/w)组合。将柠檬酸铁和氢氧化钠加入容器中，添加4升水，然后在20℃至25℃搅拌。然后添加晶种。晶种是于12升水中的65g麦芽酚铁多晶型物。所述晶种是通过与实施例1中所述的方法相同的方法制备的，但是不使用晶种。将晶种添加到容器中以帮助一致的结晶/沉淀。将混合物以悬浮液的形式保持在容器中以允许晶体生长，然后过滤并且洗涤三次，每次使用13升的水。将所得固体在低于80℃干燥并且产生13.25kg干燥的麦芽酚铁。
在不同批次中以12kg至15kg的规模产生实施例1中的麦芽酚铁。对所产生的麦芽酚铁的分析显示存在的铁的％w/w是约12.8％w/w至13.0％w/w并且存在的麦芽酚的％w/w是约87.6％w/w至89.3％w/w。
实施例1a：
在进行和不进行II型的接种的情况下经由重结晶产生麦芽酚铁
将柠檬酸铁(15g，6.12×10-2mol)溶解在水(60ml)中并且在回流下在搅拌下加热以有助于溶解。然后将溶液冷却到室温。在单独的反应容器中，在室温在搅拌下将麦芽酚(19.17g，0.152mol)放置在6M氢氧化钠(27ml)中直到固体完全溶解为止。然后将溶液精良过滤。
在室温在搅拌下将柠檬酸铁溶液添加到麦芽酚钠溶液中。在约15分钟之后观测到沉淀物形成。在搅拌2小时和4小时之后对混合物取样。XRPD分析显示固体与I型相当。然后将浆液搅拌过夜。在抽吸下过滤混合物并且将大部分固体在真空烘箱(45℃)中干燥。取出一小部分的固体(3g)并且在80℃在没有真空的情况下干燥。在干燥之后，这两种固体由XRPD证实为I型多晶型物。
当将固体在45℃在真空下以及在80℃在没有真空的情况下干燥时，在不进行II型的接种的情况下进行的用于产生麦芽酚铁的反应结晶产生了I型。
在将柠檬酸铁溶液添加到麦芽酚钠溶液中之后，在进行II型(150mg)的接种的情况下重复反应。XRPD分析显示在环境温度下2小时和20小时之后取出的样品与I型相当。在将混合物在25℃搅拌过夜之后注意到形式的混合物。在40℃再搅拌过夜之后分离出II型。这一信息支持了先前的结论，即在平衡足够的时间之后，II型将最终成为主要形式。
经由实施例1a所获得的形式的XRPD图示于图3中。
实施例2：II型
使用如实施例1中所述的一般方法产生实施例2中的麦芽酚铁，但是以24kg至33kg的更大规模的批量产生麦芽酚铁。
对所产生的麦芽酚铁的分析显示存在的铁的％w/w是约12.7％w/w并且存在的麦芽酚的％w/w是约88％w/w至88.6％w/w。
经由实施例1a所获得的II型多晶型物的XRPD图示于图5中。
对所产生的麦芽酚铁的分析显示在不同的批次中，存在的铁的％w/w是约12.7％w/w至12.9％w/w并且存在的麦芽酚的％w/w是约86.7％w/w至87.1％w/w。然而，实施例2中所用的麦芽酚铁晶种是I型和II型多晶型物的晶种。
还将沉淀的麦芽酚铁在湿浆液中保持长于实施例1的时间。
经由实施例1a所获得的II型多晶型物的XRPD图示于图5中。
实施例3：III型
先前的实验已经表明包含1,4-二
Figure GDA0001567513100000231
烷的浆液产生新的多晶型物，所述多晶型物已经被表征为III型。在更大规模上完成这种新形式的产生以对样品进行进一步的分析。
III型
将I型和II型多晶型物的混合物(100mg)在40℃放置在15倍体积的5％水/1,4-二
Figure GDA0001567513100000241
烷中并且搅拌1小时。将混合物精良过滤，之后冷却到环境温度并且在抽吸下过滤。将所获得的固体在真空烘箱(45℃)中干燥过夜。
XRPD分析(7)显示所获得的固体与III型多晶型物一致。DSC和TGA结果表明所述固体存在溶剂化形式。HPLC分析表明化学纯度是99.8％。
III型的XRPD示于图7中。
实施例4：IV型
IV型的分析
在I型和II型多晶型物的混合物的混合溶剂冷却结晶中从2-氯丁烷和TBME中获得的固体不直接与I型或II型多晶型物相当。因此得出结论，已分离出新的形式或形式的混合物。
这种新的形式与从3-甲基-1-丁醇中产生的形式相当并且将被称作IV型。使用DSC分析固体。HPLC分析给出固体的化学纯度是99.3％。
IV型的XRPD示于图9中。
实施例5
在23℃评估不同的多晶型物的样品在纯水中的溶解度。结果示于下表中。
多晶型物 溶解度(mg/ml)
I型 9.6
II型 5.9
实施例6
竞争性浆液
将IV型(10mg)放置在含有10mg的I型和II型的水(1ml)中并且在环境温度下搅拌过夜。设置第二浆液以还包括另一种多晶型物。将混合物在抽吸下过滤并且在真空烘箱(45℃)中干燥。
XRPD数据显示来自涉及I型和IV型的浆液的产物产生II型。还涉及另一种多晶型物的浆液产生形式的混合物。
将相同的实验程序应用于涉及I型、II型、III型以及IV型的浆液。在水中进行初始测试并且在乙酸乙酯中进行第二测试。XRPD分析显示分离出II型。这项工作支持了先前的结论，即II型是主要的形式。
结论
III型通常以具有化学纯度99.8％的溶剂化形式存在。
IV型通常是非溶剂化形式。
竞争性浆液表明II型是主要的形式。
反应结晶显示当在不进行II型的接种的情况下进行反应时，可以在某些条件下分离出I型。在进行接种的情况下，当将混合物在40℃搅拌一段较长的时间时，可以产生II型。

Claims (14)

1.一种麦芽酚铁的I型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以下2θ度数表示的特征性结晶峰：11.4度、12.8度、13.7度、15.6度、16.9度、18.5度、19.6度、20.0度、20.7度、22.5度、23.0度、23.8度、25.2度以及25.8度中的每一个±0.2度。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其中所述多晶型物包含以所述多晶型物的重量计至少92重量％的麦芽酚铁。
3.如权利要求1或2所述的多晶型物，其中所述衍射图在约8.3度和约11.7度中的任一个处不包含峰。
4.一种用于制备如权利要求1至3中任一项所述的麦芽酚铁的I型多晶型物的方法，所述方法包括将柠檬酸铁与麦芽酚阴离子组合以形成包含麦芽酚铁的I型多晶型物的混合物，并且其中所述方法包括使用包含I型的麦芽酚铁晶种。
5.一种麦芽酚铁的II型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以下2θ度数表示的特征性结晶峰：8.3度、11.8度、12.5度、13.4度、14.5度、15.5度、15.6度、16.2度、16.7度、18.7度、19.2度、19.9度、20.6度、21.1度、22.8度、23.7度、24.6度、25.1度、25.7度、27.1度以及29.1度中的每一个±0.2度。
6.一种用于制备如权利要求5所述的麦芽酚铁的II型多晶型物的方法，所述方法包括将柠檬酸铁与麦芽酚阴离子在溶液中组合以形成麦芽酚铁的II型多晶型物，其中所述方法包括使用包含如权利要求1至3中任一项所述的麦芽酚铁的I型多晶型物和/或所述II型多晶型物的麦芽酚铁晶种。
7.一种麦芽酚铁的III型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以下2θ度数表示的峰：7.4度、9.3度、11.6度、13.6度、14.0度、15.1度、17.0度、17.7度、18.2度、18.7度、20.5度、21.2度、22.1度、22.5度、23.6度、24.9度以及27.4度中的每一个±0.2度。
8.一种麦芽酚铁的IV型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射线衍射图包含以下2θ度数表示的峰：9.5度、11.4度、12.8度、14.5度、15.5度、18.5度、19.9度以及23.1度中的每一个±0.2度。
9.一种多晶型物，所述多晶型物可通过如权利要求4或6所述的方法获得。
10.权利要求1至3、5、7或8中任一项所述的多晶型物在制备药物中的用途。
11.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1至3中任一项所述的麦芽酚铁的I型多晶型物和如权利要求5所述的麦芽酚铁的II型多晶型物的混合物。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至3、5、7、8中任一项所述的多晶型物、或其混合物、以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
13.权利要求1至3、5、7或8中任一项所述的多晶型物在制备用于预防或治疗受试者的伴有或不伴有贫血的缺铁的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述缺铁为伴有贫血的缺铁。
CN201580052331.2A 2014-10-28 2015-10-23 麦芽酚铁的结晶形式 Active CN107001310B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1419174.6A GB2531742B (en) 2014-10-28 2014-10-28 Polymorphs of ferric maltol
GB1419174.6 2014-10-28
PCT/EP2015/074653 WO2016066555A1 (en) 2014-10-28 2015-10-23 Crystalline forms of ferric maltol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107001310A CN107001310A (zh) 2017-08-01
CN107001310B true CN107001310B (zh) 2020-05-22

Family

ID=52103522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580052331.2A Active CN107001310B (zh) 2014-10-28 2015-10-23 麦芽酚铁的结晶形式

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9802973B2 (zh)
EP (1) EP3160951B1 (zh)
JP (2) JP6404358B2 (zh)
KR (1) KR102576930B1 (zh)
CN (1) CN107001310B (zh)
AU (1) AU2015340825B2 (zh)
CA (1) CA2944210C (zh)
CL (1) CL2017001030A1 (zh)
EA (1) EA033323B1 (zh)
ES (1) ES2661944T3 (zh)
GB (1) GB2531742B (zh)
IL (1) IL251863A0 (zh)
MX (1) MX370730B (zh)
PL (1) PL3160951T3 (zh)
SA (1) SA517381406B1 (zh)
SG (1) SG11201702639RA (zh)
WO (1) WO2016066555A1 (zh)
ZA (1) ZA201702136B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2531742B (en) 2014-10-28 2016-10-05 Iron Therapeutics Holdings Ag Polymorphs of ferric maltol
CN112574158B (zh) * 2020-12-29 2022-08-02 南京百泽医药科技有限公司 一种麦芽酚铁晶型ii及其制备方法
IT202100018578A1 (it) 2021-07-14 2023-01-14 Indena Spa Dispersione amorfa di maltolo ferrico e relativo processo di preparazione
AU2022349859A1 (en) * 2021-09-21 2024-05-02 Apicore Pharmaceuticals Private Limited An improved process for the preparation of ferric maltol

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0107458A1 (en) * 1982-10-22 1984-05-02 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
US5028411A (en) * 1984-04-19 1991-07-02 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
CN103443091A (zh) * 2011-01-27 2013-12-11 阿文斯若皮帝克斯控股股份公司 方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE37534E1 (en) 1982-10-22 2002-01-29 Btg International Limited Pharmaceutical compositions
GB0211500D0 (en) * 2002-05-18 2002-06-26 Vitra Pharmaceuticals Ltd Method of forming iron hydroxypyrone compounds
WO2014165607A2 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Stealth Peptides International, Inc. Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use
GB2531742B (en) 2014-10-28 2016-10-05 Iron Therapeutics Holdings Ag Polymorphs of ferric maltol

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0107458A1 (en) * 1982-10-22 1984-05-02 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
US5028411A (en) * 1984-04-19 1991-07-02 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
CN103443091A (zh) * 2011-01-27 2013-12-11 阿文斯若皮帝克斯控股股份公司 方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and Properties of Tri(3-hydroxy-2-methyl-4-pyronato) Complexes of Chromium(III), Manganese(III) and Iron(III);Hideyoshi MORITA et al.;《Chemistry Letters》;19751231(第4期);第339-342页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA033323B1 (ru) 2019-09-30
US9802973B2 (en) 2017-10-31
GB2531742B (en) 2016-10-05
PL3160951T3 (pl) 2018-07-31
GB201419174D0 (en) 2014-12-10
ZA201702136B (en) 2018-11-28
JP6678711B2 (ja) 2020-04-08
JP6404358B2 (ja) 2018-10-10
CN107001310A (zh) 2017-08-01
WO2016066555A1 (en) 2016-05-06
SA517381406B1 (ar) 2021-03-15
EP3160951A1 (en) 2017-05-03
AU2015340825A1 (en) 2016-08-25
KR20170071446A (ko) 2017-06-23
BR112017008903A2 (pt) 2017-12-19
MX2017005413A (es) 2017-10-04
US20170260222A1 (en) 2017-09-14
EP3160951B1 (en) 2017-12-06
JP2018197268A (ja) 2018-12-13
SG11201702639RA (en) 2017-05-30
CA2944210A1 (en) 2016-05-06
IL251863A0 (en) 2017-06-29
GB2531742A (en) 2016-05-04
MX370730B (es) 2019-12-20
CL2017001030A1 (es) 2018-01-19
CA2944210C (en) 2017-06-20
EA201790667A1 (ru) 2017-08-31
AU2015340825B2 (en) 2016-11-24
ES2661944T3 (es) 2018-04-04
JP2017535510A (ja) 2017-11-30
KR102576930B1 (ko) 2023-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2585677C2 (ru) Кристаллические формы натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, содержащие их фармацевтические препараты и способы получения указанных форм
JP6678711B2 (ja) マルトール第二鉄の結晶形態
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
US11286259B2 (en) Co-crystals of ribociclib and co-crystals of ribociclib monosuccinate, preparation method therefor, compositions thereof, and uses thereof
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
WO2015139591A1 (zh) 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
WO2015109445A1 (zh) 一种化合物的盐及晶型或无定型物、其制备方法、含有它们的药物组合物和用途
US20230050777A1 (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
WO2011007870A1 (ja) ２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法
JP2004526714A (ja) ラモトリジンの新しい結晶形およびそれらの調製方法
WO2019200502A1 (zh) 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
KR101658870B1 (ko) 테노포비어 디소프록실의 신규염
RU2822288C2 (ru) Соль присоединения агониста рецептора s1p1 и ее кристаллическая форма и фармацевтическая композиция на ее основе
WO2022194160A1 (zh) 非索替尼固体形式及其制备方法
WO2002088147A1 (fr) Sulfate d'un compose cepheme
KR20130088989A (ko) 비칼루타미드와 니코틴아미드의 공결정
BR112017008903B1 (pt) Formas cristalinas de maltol férrico
WO2008050871A1 (fr) Composés de carbapénème cristallin

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20170801

Assignee: JIANGSU AOSAIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: MEDICAL RESEARCH COUNCIL

Contract record no.: X2022990000590

Denomination of invention: Crystalline form of iron maltol

Granted publication date: 20200522

License type: Exclusive License

Record date: 20220901

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract