SA517381406B1 - صور بلورية من مالتول الحديديك - Google Patents
صور بلورية من مالتول الحديديك Download PDFInfo
- Publication number
- SA517381406B1 SA517381406B1 SA517381406A SA517381406A SA517381406B1 SA 517381406 B1 SA517381406 B1 SA 517381406B1 SA 517381406 A SA517381406 A SA 517381406A SA 517381406 A SA517381406 A SA 517381406A SA 517381406 B1 SA517381406 B1 SA 517381406B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- degrees
- polymorph
- image
- theta
- peaks
- Prior art date
Links
- 229950008006 ferric maltol Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- AHPWLYJHTFAWKI-UHFFFAOYSA-K iron(3+);2-methyl-4-oxopyran-3-olate Chemical compound [Fe+3].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-] AHPWLYJHTFAWKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 72
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 40
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N allomaltol Natural products CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 claims description 15
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- -1 maltol anions Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 4
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims 1
- 241000909148 Agmina kara Species 0.000 claims 1
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 claims 1
- 101100181929 Caenorhabditis elegans lin-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100510617 Caenorhabditis elegans sel-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000920179 Canavalia brasiliensis Concanavalin-Br Proteins 0.000 claims 1
- 101000944218 Conus sulcatus Conantokin-Br Proteins 0.000 claims 1
- 101100536354 Drosophila melanogaster tant gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101001091379 Homo sapiens Kallikrein-5 Proteins 0.000 claims 1
- 102100034868 Kallikrein-5 Human genes 0.000 claims 1
- 101100226116 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) esa-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100406843 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 claims 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 claims 1
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 claims 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 claims 1
- 241000518490 Riella Species 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 claims 1
- 239000011440 grout Substances 0.000 claims 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000675 plasmon resonance energy transfer Methods 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- BAZVSMNPJJMILC-UHFFFAOYSA-N triadimenol Chemical compound C1=NC=NN1C(C(O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BAZVSMNPJJMILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 27
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 19
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSPCSKHALVHRSR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutane Chemical compound CCC(C)Cl BSPCSKHALVHRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQZJVCDBPHQHDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3h-pyridin-4-one;iron Chemical compound [Fe].OC1C=NC=CC1=O SQZJVCDBPHQHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000010981 turquoise Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXDGKNPRNPMLS-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-3-methyl-4H-pyran-4-one Natural products CC1=C(O)OC=CC1=O OXXDGKNPRNPMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTUBEKQMMRXHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyran-2-one;iron Chemical compound [Fe].OC1=CC=COC1=O QQTUBEKQMMRXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- 208000007519 Plummer-Vinson syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040664 Sideropenic dysphagia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NJFMNPFATSYWHB-UHFFFAOYSA-N ac1l9hgr Chemical compound [Fe].[Fe] NJFMNPFATSYWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005267 amalgamation Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000006998 cognitive state Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000036654 deficiency anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتوفير صور متعددة الأشكال البلورية polymorphs من مالتول الحديديكferric maltol . حيث يمكن أن تكون هذه الصور مفيدة في علاج نقص الحديد iron deficiency المصاحب بالأنيميا anaemia أو غير المصاحب بها، مثل الأنيميا الناجمة عن نقص الحديدiron deficiency anaemia . شكل 1.
Description
صور بلورية من مالتول الحديديك Crystalline Forms of Ferric Maltol الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق هذا الاختراع بصور متعددة الأشكال البلورية polymorphs جديدة لمركب؛ وبتركيبات
صيدلية محتوية lle وبعمليات للحصول عليها.
يكون الإمداد الكافى من الحديد إلى الجسم من الاحتياجات الضرورية لنمو الأنسجة والحفاظ على
صحة جيدة لكل من الإنسان والحيوانات. وعلاوة على ذلك؛ فى حالات مرضية معينة حيث يحدث
فقد للدم بصورة مضرة؛ أو حيث يحدث سوءٍ توزيع للحديد في الجسم؛ يمكن أن يحدث نقص
بكميات الحديد المخزنة في الجسم مما يؤدي إلى نقص الحديد iron deficiency والأنيميا المزمنة
chronic anaemia المصاحبة لذلك. وبلاحظ ذلك فى الأمراض الالتهابية بالجهاز الهضمى
(gastrointestinal tract مثل القرح ulcers المعدية (pepticirunglly gastric التهاب المريء الارتجاعى reflux oesophagitis التهاب القولون التقرحى Ulcerative colitis ومرض
.Crohn
يمكن أن تنتج الأنيميا Load Anaemia عن العمليات التي تسبب فقد شديد للدم ويمكن أن
يصاحبها عدوى بالجهاز الهضمى؛ مثل تلك All تسببها بكتيريا .Helicobacter pylori
يشتمل مالتول الحديديك ferric maltol على معقد من حديد الحديديك ferric iron واحد وثلاثة من أنيونات المالتول maltol anions وله الصيغة الجزيئية التالية: .(COH503)3Fe ويعرف
المالتول Lad باسم 3- هيدروكسي -2- ميثيل -4- بيرون.
تحدث الصور متعددة الأشكال البلورية حين تتبلور Crystallises نفس تركيبة المواد فى تشكيلة
شبكية مختلفة؛ مما ينتج die سمات ديناميكية حرارية thermodynamic properties مختلفة
ودرجات استقرار نوعية بالنسبة إلى صور متعددة الأشكال البلورية محددة.
يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 03/097627 11 عن طريقة لتكوين مركبات هيدروكسي بيرون الحديد010*7/0/70176/ iron . تصف طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم 0159917 أ3 تركيبة صيدلية تحتوي على معقد هيدروكسى بيرون - الحديد*6|م6017 hydroxypyrone—iron . يكشف طلب براءة ا لاختراع الدولي رقم 01442 2/1 201 عن طريقة لتكوين مركبات هيدروكسي
بيرون الحديد010*7/0/70176/ iron . يصف -1313 Schlindwein et al (Dalton Transactions, 2006, Vol. 10, pages 321 0 معقدات 3- هيدروكسى -4- بيريدينونات الحديد )1 0 مستشحمة. عُرف مالتول الحديديك من نحو 100 عام لكن لم يتم التعرف على أي صور متعددة الأشكال
0 البلورية منه قبل هذا الاختراع أو دراستها. واكتشفنا الأن أنه من الممكن إنتاج صورًا متعددة الأشكال البلورية مختلفة من مالتول الحديديك؛ ويمكن الإشارة إلى هذه الصور البلورية في الطلب Jal باسم "المركبات وفقًا للاختراع”. يمكن تفضيل إحدى الصور متعددة الأشكال البلورية في بعض الحالات عندما يلزم جوانب Jie dime سهولة التحضير والاستقرار» Jie الاستقرار الديناميكي الحراري. في المواقف الأخرى؛ يمكن أن
5 تفضل صورة متعددة الأشكال البلورية مختلفة لمزيد من قابلية الذويان و/أو حركيات دوائية أعلى. يمكن أن توفر الصور متعددة الأشكال البلورية By للاختراع ميزات Lad يخص الإتاحة الحيوية المحسنة أو الأفضل أو الاستقرار أو قابلية الذويان المحسنة أو الأفضل. الوصف العام للاختراع يشير المصطلح Jail الحديديك" على النحو المستخدم في الطلب الحالي إلى كل من تراي
مالتول الحديديك ferric trimaltol ويالأخص مالتول الحديديك ANN في أحد جوانب الاختراع يتم توفير صورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | من مالتول الحديديك تتميز بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على ذروات تبلر مميزة يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا عند كل من 15.6 و22.5 + 0.25 أو 0.2 درجة؛ اختياريًا حيث تشتمل
الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا على أكثر من نحو 92 7 بالوزن من مالتول الحديديك بناءً على وزن الصورة متعددة الأشكال البلورية؛ Jie أكثر من نحو 95 7 بالوزن؛ على نحو مفضل أكثر من نحو 96 # بالوزن؛ أو نحو 98 # بالوزن؛ أو نحو 99 # بالوزن Jie نحو 8 2 بالوزن.
في جانب AT وفقًا للاختراع يتم توفير صورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا من مالتول الحديديك تتميز بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على ذروة يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا 2-theta عند 8.3 + 0.25 درجة. في جانب AT كذلك Gy للاختراع يتم توفير صورة متعددة الأشكال البلورية للصورة !!ا من مالتول الحديديك تتميز بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على ذروة يُعبر عنها بشدة تبلغ
درجات 2-ثيتا عند 7.4 + 0.25 درجة. في جانب آخر أيضًا وفقًا للاختراع يتم توفير صورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV من مالتول الحديديك تتميز بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على ذروات يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا عند 9.5 ;14.5 + 0.2 درجة. تشير قياسات درجات 2-ثيتا بصفة عامة إلى قياسات عند درجة الحرارة المحيطة؛ Jie من نحو 5
5 إلى نحو 40 درجة مئوية؛ على نحو مفضل نحو 10 إلى نحو 30 درجة مئوية. يمكن أن تتنوع درجات الشدة النسبية للذروات؛ بناءً على تقنية تحضير العينة؛ إجراء وضع العينة؛ المعدات المحددة التي يتم استخدامهاء والبنية الشكلية للعينة. وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن يؤثر تنوع الأدوات والعوامل الأخرى على قيم 2- ثيتا. وبالتالي؛ يمكن أن تتنوع تعيينات ذروة XRPD للصور متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع» على النحو المُعرّف في الطلب الحالي في أي تجسيد
lara 20 على سبيل JE + 0.2 مثل +0.1 أو +0.05. يمكن أن يتضمن المصطلح "نحو" فيما يخص قيم ذروة XRPD على سبيل المثال» 0.25% أو + 0.2 مثل 0.1% أو 0.05% يمكن أن تنطبق هذه النطاقات على أي من قيم للذروة بالدرجة المشار إليها في الطلب الحالى. في تجسيد Gay HAT للاختراع؛ يتم توفير عملية لتحضير صورة متعددة الأشكال البلورية من مالتول الحديديك» مثل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ أو الصورة dll والتي تشتمل على دمج
سيترات الحديديك مع أنيونات المالتول لتكوين خليط يشتمل على مالتول الحديديك وحيث تشتمل العملية على استخدام بلورة بذرية من مالتول الحديديك|ا0107/518 ferric maltol seed يمكن أن تشتمل البلورة البذرية على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ و/أو الصورة اا على النحو الموصوف في الطلب (Kang all تحضير هذه الصور متعددة الأشكال البلورية باستخدام الطرق الموصوفة فى الطلب الحالى. في جانب AT وفقًا للاختراع» يتم توفير عملية لتحضير الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا lly تشتمل على دمج سيترات الحديديك مع أنيونات المالتول لتكوين خليط يشتمل على صورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | من مالتول الحديديك حيث تشتمل العملية على استخدام بلورة بذرية من مالتول الحديديك تشتمل على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ و/أو الصورة I 0 وعلى نحو مفضل حيث يتم غسل الصورة متعددة الأشكال البلورية التي تكوّنت (نمطيًا بالماء) قبل التجفيف. في جانب آخر ay للاختراع؛ يتم توفير عملية لتحضير الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ll ll تشتمل على دمج سيترات الحديديك مع أنيونات المالتول في محلول لتكوين خليط يشتمل على صورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا من مالتول الحديديك؛ حيث تشتمل العملية على 5 نحو مفضل على استخدام بلورة بذرية من مالتول الحديديك تشتمل على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | و/أو الصورة اا og نحو مفضل حيث يتم غسل الصورة متعددة الأشكال البلورية التي تكوّنت (نمطيًا بالماء) قبل التجفيف. يوفر الاختراع Load تركيبة صيدلية تشتمل على الصورة متعددة الأشكال البلورية Gy للاختراع» أو خلائط مما سبق؛ ومادة مساعدة؛ مادة مخففة أو sole حاملة مقبولة صيدليًا. 0 بالإضافة إلى ذلك؛ يوفر الاختراع تركيبة تشتمل على الصور متعددة الأشكال البلورية للصورة والصورة اا على النحو المُعزّف فى الطلب الحالى. في أحد جوانب الاختراع» تكون الصورة متعددة الأشكال البلورية Bg للاختراع للاستخدام في الوقاية من نقص الحديد iron deficiency المصاحب بالأنيميا anaemia أو غير المصاحب بها أو
علاجه في خاضع. تكون الأنيميا على نحو مفضل هي Las) الناجمة عن نقص الحديد iron .deficiency anaemia في جانب آخر وفقًا للاختراع يتم توفير استخدام الصورة متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع لتصنيع دواء للوقاية من نقص الحديد المصاحب بالأنيميا أو غير المصاحب بها أو علاجه في خاضع. تكون الأنيميا على نحو مفضل هي الأنيميا الناجمة عن نقص الحديد.
يوفر الاختراع كذلك طريقة للوقاية من نقص الحديد المصاحب بالأنيميا أو غير المصاحب بها أو علاجه حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الصورة متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع إلى خاضع في حاجة لهذا العلاج. تكون الأنيميا على نحو مفضل هي الأنيميا الناجمة عن نقص الحديد. على نحو مفضل يتم الحصول على الصور متعددة الأشكال البلورية Wg للاختراع بصور متبلرة
بنسبة تزيد عن نحو 290؛ Jie تزيد عن نحو 795 من التبلر (على سبيل المثال تزيد عن نحو 8 من التبلر وعلى وجه التحديد» 7100؛ أو 7100 من التبلر تقريبًا). نُضمن من خلال مصطلح "متبلرة إلى حدٍ كبير" ما يزيد عن نحو 760؛ على نحو مفضل ما يزيد عن نحو JTS وعلى نحو أكثر تفضيلًا ما يزيد عن نحو 780 Jie) نحو 790) من التبلر. يمكن تحديد درجة (7)التبلر من خلال الشخص صاحب المهارة باستخدام حيود الأشعة السينية في المسحوق X=
.(XRPD) ray powder diffraction 5 يمكن استخدام التقنيات الأخرىء NMR Jie في الحالة الصلبة؛ FT-IR مقياس طيف (Raman قياس الكالوريٌ المجهري microcalorimetry بمقياش الكالورِيٌ (DSC) differential scanning calorimetry idl Guid وحسابات الكثافة الفعلية أيضًا. يمكن أن تتميز الصور متعددة الأشكال البلورية Wg للاختراع بنمط لحيود الأشعة السينية في
0 المسحوق يشتمل على الذروات البلورية المميزة التالية بقيم 2-ثيتا تقريبية (بالدرجة) كما دلالة الشدة النسبية لتلك الذروات في الأقواس؛ حيث تسمى شدة نسبية مئوية تتراوح من 7100-25 تقريبًا "VS (قوية بشدة)؛ وتسمى شدة نسبية مئوية تتراوح من 725-10 تقريبًا 'S" (قوية)؛ وتسمى شدة نسبية مئوية تتراوح من 710-3 تقريبًا "77" (متوسطة) وتسمى شدة نسبية مئوية تتراوح من 73-1 تقريبًا 8" (ضعيفة).
الصورة il تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | على نحو مفضل على ذروات تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند تقريبًا) 15.6 و22.5 + 0.25 أو 0.2 درجة. لا يشتمل نمط الحيود نمطيًا على ذروات عند واحدة أو أكثر من نحو 6.9 1.4( 8.3( 9.3 10.5< أو نحو 11.8 درجة؛ مثل 8.3 أو 11.8 + 0.25؛ أو + 0.2؛ أو +0.1 Jie نحو
+<0.05 درجة أو جميعها أو كل منها. على نحو مفضل؛ تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا من مالتول الحديديك بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على ذروات تبلر مميزة يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا عند 15.6 و22.5 + 0.2 أو +0.1 مثل نحو +0.05 درجة.
0 يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على واحدة أو أكثر من الذروات الأخرى التي يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا والمختارة من نحو 1.4 12.8 13.7 16.9 18.5 19.6 20.0 20.7 23.0 23.8 25.2 25.8 أو 28.0 + 0.25 أو + 0.2؛ أو +0.1 Jie نحو +0.05 درجة. على نحو مفضل؛ الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | تتميز بنمط لحيود الأشعة السينية في
5 1 المسحوق يشتمل على اثنتين أو أكثر ¢ ثلاث أو أكثر ¢ أربع أو أكثر ¢ أو خمس أو أكثر من الذروات الأخرى التي يُعبر Wie بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا والمختارة من نحو 11.4؛ 12.8؛ 13.7( ¢16.9 18.5 19.6» 20.0» 20.7» 23.0» 23.8 25.2 25.8 أو 28.0 + 5 أو + 0.2؛ أو 0.1% مثل نحو +0.05 درجة. على سبيل المثال؛ تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا على نحو مفضل على ذروات
0 تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) عند كل من 11.4( 15.6 16.9 22.5 و23.8؛ و Blas واحدة أو أكثرء اثنتين أو أكثر؛ ثلاث أو أكثرء أو كل من 13.7 19.6 20.7 22.5 و25.8 +0.2؛ أو 0.1% Jie نحو +0.05 درجة. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على ذروات يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2- ثيتا عند كل من نحو
11.4< 12.8« 13.7 15.6 16.9 18.5 19.6 20.0 20.7 22.5 23.0 23.8« 2 و25.8 0.22 أو 0.1% Jie نحو 0.05% درجة؛ اختياربًا حيث لا يشتمل نمط الحيود على ذروات عند واحدة أو أكثرء أو كل من أو كل من نحو 8.3« 10.5« ونحو JT 1 1 درجة؛
مثل 8.3؛ 10.5 أو 11.7 +0.25؛ أو 0.24« أو +0.1 Jie نحو +0.05 درجة.
على النحو الأكثر تفضيلًاء تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ على جميع الذروات المميزة على النحو الموضح من خلال المثال 1 المذكور فيما يلي ويمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | على نحو مفضل بمخطط لحيود الأشعة السينية في المسحوق موضح بصورة أساسية فى الشكل 3 عند درجة الحرارة المحيطة. يمكن أن تتسم الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | بقابلية ذويان في الماء؛ ie ماء مقطر
أو منزوع الأيونات؛ عند 23 درجة مئوية لما يعادل أو يزيد عن نحو 9.0 مجم/ ملليلتر؛ مثل من نحو 9.0 إلى نحو 12 مجم/ ملليلترء على سبيل المثال؛ من نحو 9.3 إلى نحو 11 مجم/ ملليلتر؛ أو من نحو 9.5 إلى نحو 10.5 مجم/ ملليلتر؛ مثل نحو 9.6 مجم/ ملليلتر. تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا على نحو مفضل على أكثر من نحو 792 بالوزن من مالتول الحديديك البلوري بناءًة على وزن الصورة متعددة الأشكال البلورية؛ مثل أكثر من
نحو 95 7 بالوزن؛ على نحو مفضل SST من نحو 96 7 بالوزن؛ أو نحو 98 7 بالوزن؛ أو نحو 9 7 بالوزن مثل نحو 99.8 7 بالوزن. تبلغ نقطة انصهار الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | Ghat نحو 300 درجة مئوية؛ مثل 8 درجة مئوية + 0.5 درجة sie بدلا من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا
0 على النحو المُعرّف في أي من التجسيدات المذكورة أعلاه؛ بنقطة انصهار تبلغ نحو 300 درجة مئوية؛ ie 299.8 درجة مئوية + 0.5 درجة gia الصورة Hl
تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا على نحو مفضل ذروة تبلر مميزة بقيمة 2-ثيتا
(بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند (Li 8.3 + 0.25؛ أو + 0.2؛ أو +0.1 Jie نحو
0.05% درجة. لا يشتمل نمط الحيود نمطيًا على ذروات عند واحدة أو أكثر من نحو 6.9 7.4
3 9 ¢10.5 11.4 أو نحو 13.7 درجة؛ مثل 11.4 أو 13.8 +0.25؛ أو +0.2؛ أو Jie 0.1% 5 نحو +0.05 درجة أو جميعها أو كل منها.
على نحو مفضل تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا على ذروات تبلر مميزة بقيم
2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند تقريبًا) 8.3 و11.8 درجة + 0.25« أو 0.2%
أو +0.12 Jie نحو +0.05 درجة وء (Glas) حيث لا يشتمل نمط الحيود على ذروات عند
اثنتين أو أكثر من نحو 11.4 12.8 16.9 أو 19.6 +0.2؛ أو 0.1% مثل نحو 0.05%
درجة. الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة || Yau من ذلك يشتمل على ذروات تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند (Lys 8.3 و11.8 درجة +0.2؛ أو 0.1% مثل نحو 0.052 درجة وحيث لا يشتمل نمط الحيود على ذروات عند 11.4 و/أو 19.6 +0.2؛ أو Ji 0.1% نحو 0.05% درجة.
على نحو مفضل تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة !ا على ذروات تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند (Gj كل من 8.3( 11.8 13.4 14.5 و15.6؛ وء اختياريًاء واحدة أو أكثرء اثنتين أو أكثرء ثلاث أو أكثرء أو كل من 15.5 16.7؛ 21.1 22.8 و24.6 درجة +0.25؛ أو +0.2؛ أو +0.1 مثل نحو +0.05 درجة Glas ¢ تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق
0 يشتمل على واحدة أو أكثر من الذروات الأخرى التي يُعبر Wie بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا والمختارة من نحو 11.8 12.5 13.4 14.5 15.5 15.6 16.2 16.7 18.7 19.2 19.9 20.6 21.1 22.8» 23.7 24.6» 25.1« 25.7 27.1 أو 29.1 +0.2؛ أو 0.1% Jie نحو +0.05 درجة.
على نحو أكثر تفضيلًا» تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة Il بنمط لحيود الأشعة
السينية في المسحوق يشتمل على اثنتين أو أكثر؛ ثلاث أو أكثر أريع أو أكثر أو خمس أو أكثر
من الذروات الأخرى التي يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا والمختارة من نحو 11.8؛ 12.5؛
21.7 21.1 20.6 19.9 19.2 18.7 16.7 16.2 15.6 <15.5 «14.5 4
22.8؛ 23.7 24.6 25.1 أو 25.7 +0.2؛ أو +0.1 مثل نحو +0.05 درجة.
على سبيل (Jl) يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١! بنمط لحيود الأشعة
السينية في المسحوق يشتمل على ذروات يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2- ثيتا عند كل من نحو
8.3( .11 12.5 13.4« 14.5< 5.ك5ل 15.6 16.2 16.7 18.7 19.2 19.9
0606 21.1« 22.8« 23.7 24.6 525.1 525.7« اختيارتًاء 27.1 و29.1 +0.2؛ أو 0 +0.1 مثل نحو +0.05 درجة؛ 5< (GLa) حيث لا يشتمل نمط الحيود على ذروات عند واحدة
أو أكثر نحو 11.4 12.7« 16.9 أو 19.6 +0.2؛ أو +0.1 مثل نحو +0.05 درجة؛ على
نحو مفضل 11.4 +0.2؛ أو +0.1 Jie نحو +0.05 درجة أو جميعها.
على النحو الأكثر تفضيلًاء تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا على جميع الذروات
المميزة على النحو الموضح من خلال المثال 2 المذكور فيما يلي ويمكن أن تتميز الصورة متعددة 5 الأشكال البلورية للصورة اا بمخطط لحيود الأشعة السينية في المسحوق موضح بصورة أساسية في
الشكل 5 عند درجة الحرارة المحيطة.
يمكن أن تتسم الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة || بقابلية ذوبان في الماء؛ مثل ماء hie
أو منزوع الأيونات» عند 23 درجة مئوية أقل من أو تساوي 7.0 مجم/ ملليلتر؛ مثل من نحو 4.5
إلى نحو 6.9 مجم/ ملليلتر؛ على سبيل المثال؛ من نحو 5 إلى نحو 6.5 مجم/ lille أو من نحو 5.5 إلى نحو 6.2 مجم/ jill مثل نحو 5.9 مجم/ ملليلتر.
تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا على نحو مفضل على أكثر من 770 780؛
أو 7290؛ مثل أكثر من 795 أو أكثر من 799 بالوزن من مالتول الحديديك البلوري بناءًة على
وزن الصورة متعددة الأشكال البلورية.
— 1 1 — تبلغ نقطة انصهار الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة || نمطيًا نحو 294 درجة مئوية؛ Jie نحو 203.7 درجة مثوية + 1 درجة مثوية. بدلا من ذلك أو بالإضافة إلى ell يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا على النحو المُعرّف في أي من التجسيدات المذكورة أعلاه؛ بنقطة انصهار تبلغ نحو 294 درجة مثوية؛ Jie نحو 293.7 درجة Lge + 1 درجة مثوبة.
I الصورة تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا على نحو مفضل ذروة تبلر مميزة بقيمة 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند (Gi 7.4 +0.3؛ +0.25؛ أو 0.2؛ أو 0.1% Jie نحو 0.05% درجة. لا يشتمل نمط الحيود نمطيًا على ذروات عند واحدة أو أكثرء أو اثنتين أو 0 أكثرء أو ثلاث أو أكثر من نحو 6.9» 8.3» 9.5» 11.3 12.0 12.5 12.9 14.5 أو نحو 15.8 درجة؛ مثل 6.9» 9.5 11.3 +0.25< أو +0.2؛ أو 0.1% مثل نحو 0.05% درجة أو كل منها. تكون الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا نمطيًا عبارة عن ذوابة وتشتمل على؛ على سبيل المثال» 4-1-دايوكسان؛ في البنية البلورية. 5 على نحو مفضل تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا على ذروات تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند تقريبًا) 7.4 ;9.3 9‘ اختيارتًاء 22.5 درجة +<0.2؛ أو +0.1 Jie نحو +0.05 درجة وء (Glad) حيث لا يشتمل نمط الحيود على ذروات عند اثنتين أو أكثر من نحو 9.5» 11.4« 12.9< 16.3« 19.6 19.8 و22.9 +0.1 مثل نحو +0.05 درجة. 0 تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ||| Yau من ذلك على ذروات تبلر مميزة بقيم 2- [ef (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند (ois كل من 4 7 و3 .0 و22.5 درجة +0.2 أو Ji 0.14 نحو +0.05 درجة.
— 1 2-
على نحو مفضل تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا على ذروات تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند (ys كل من 7.4 9.3 22.1؛ 22.5 و23.6 وء اختياربًا؛ واحدة أو أكثرء اثنتين أو أكثرء ثلاث أو أكثر من 11.6 13.6 14.0 15.1< 17.0« 18.2» 24.9 و27.4 درجة +0.2؛ أو 0.1% Jie نحو +0.05 درجة أو كل
Age 5 Glas ¢ تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة !اا بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على واحدة أو أكثر من الذروات الأخرى التي يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا والمختارة من تحو 9.3 10.5 11.6 13.6 14.0 15.1 17.0 17.7 18.2 18.7 20.5 2 22.1 22.5« 23.6 24.9 27.4 أو 30.6 +0.2؛ أو +0.1 مثل نحو +0.05
10 درجة. على نحو أكثر تفضيلًا؛ تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة 111 بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على اثنتين أو أكثرء ثلاث أو أكثر؛ أريع أو أكثر أو خمس أو أكثر من الذروات الأخرى التي يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا والمختارة من نحو 9.3( 10.5؛ 666 4.0 15.1< 7.0 17.7 18.2 18.7 20.5 21.2 22.1 22.5
5 23.6 24.9؛ 27.4 أو 30.6 +0.2؛ أو +0.1 Jie نحو +0.05 درجة. على سبيل المثال» يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة Il بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على ذروات يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2- ثيتا عند كل من نحو 4 9.3 1.6 13.6 14.0 15.1 07.0 17.7 18.2 18.7 20.5 21.2 22.1 22.5 23.6 524.9 27.4 +0.2؛ أو +0.1 Jie نحو +0.05 درجة.
0 على النحو الأكثر تفضيلًاء تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا على جميع الذروات المميزة على النحو الموضح من خلال المثال 3 المذكور فيما يلي ويمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا بمخطط لحيود الأشعة السينية في المسحوق موضح بصورة أساسية في الشكل 7 عند درجة الحرارة المحيطة.
— 3 1 — تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا على نحو مفضل على أكثر من 770 780؛ أو 7290؛ مثل أكثر من 795 أو أكثر من 799 بالوزن من مالتول الحديديك البلوري بناءًة على وزن الصورة متعددة الأشكال البلورية. تبلغ نقطة انصهار الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة !ااا Ghai نحو 301 درجة مئوية؛ Jie 5 301 درجة مثوية 0.5% درجة مثوية. بدلا من ذلك أو بالإضافة إلى eld يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا على النحو المُعرّف في أي من التجسيدات المذكورة أعلاه؛ بنقطة انصهار تبلغ نحو 301 درجة مئوية؛ Jie 301 درجة مئوية +0.5 درجة مئوية. الصورة Vv 0 تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV على نحو مفضل على ذروات تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند تقريبًا) 9.5 و14.5 +0.2؛ أو +0.1 Jie نحو +0.05 درجة. لا يشتمل نمط الحيود نمطيًا على ذروات عند واحد أو أكثرء أو اثنتين أو أكثرء أو ثلاث أو أكثر من نحو 6.9» 8.3« 10.5 11.7» 12.0 12.2 12.5 13.0 13.4 ونحو 15.8 درجة؛ Jie 6.9» 8.3؛ 11.7 +0.25؛ أو +0.2؛ أو +0.1 مثل نحو +0.05 درجة أو كل منها. لا تكون الصورة IV نمطيًا عبارة عن ذوابة ولا تشتمل بصفة عامة على مذيب في البنية البلورية. على نحو مفضل تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV على ذروات تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند تقريبًا) 9.5 و5. 14 و؛ اختياريًاء 15.5 درجة +0.2« أو 0.1% Jie نحو +0.05 درجة. تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة Yau IV من ذلك على ذروات تبلر مميزة بقيم 2- [ef (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند تقريبًا) 9.5 14.5 ;15.5 درجة +0.2 أو Ji 0.14 نحو +0.05 درجة.
-4 1 — على نحو مفضل تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV على ذروات تبلر مميزة بقيم 2-ثيتا (بالدرجة) تبلغ نحو (أي عند نحو أو عند (Gis كل من 9.5 11.4 12.8 14.5 15.54 وء اختياريًاء واحدة أو أكثرء اثنتين أو أكثرء ثلاث أو أكثرء أو كل من ¢19.9 23.1؛ 0 و25.8 درجة +0.2؛ أو 0.1% مثل نحو +0.05 درجة تمطيًّاء تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يشتمل على واحدة أو أكثر من الذروات الأخرى التي يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا والمختارة من نحو 11.4ء 12.8« 13.7 15.5 18.5» 19.9 23.1» 25.0 و25.8 + 0.2 أو Ji 0.1% نحو 0.05% درجة. على نحو أكثر تفضيلًا؛ تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV بنمط لحيود الأشعة 0 السينية في المسحوق يشتمل على اثنتين أو أكثرء ثلاث أو أكثر؛ أريع أو أكثر أو خمس أو أكثر من الذروات الأخرى التي يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا والمختارة من نحو 11.4( 12.8؛ 7+ 15.5 18.5« 19.9» 23.1« 25.0 و25.8 +0.2؛ أو +0.1 مثل نحو 0.05% درجة. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV بنمط لحيود الأشعة 5 1 السينية في المسحوق يشتمل على ذروات يُعبر عنها بشدة تبلغ درجات 2-ثيتا عند كل من 5 .© 4 12.8 14.5 15.5 19.9 و 23.1 +0.2؛ أو +0.1 Jie نحو +0.05 درجة. على النحو الأكثر تفضيلًا» تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV على جميع الذروات المميزة على النحو الموضح من خلال المثال 4 المذكور فيما يلي ويمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV بمخطط لحيود الأشعة السينية في المسحوق موضح بصورة أساسية 0 فى الشكل 9 عند درجة الحرارة المحيطة. تشتمل الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV على نحو مفضل على SSI من 770 780؛ أو 790؛ مثل أكثر من 7295 أو أكثر من 799 بالوزن من مالتول الحديديك البلوري بناءً على وزن الصورة متعددة الأشكال البلورية.
تبلغ نقطة انصهار الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV نمطيًا نحو 303 درجة مئوية مثل
8 درجة مثوية + 1 أو + 0.5 درجة Age
بدلا من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تتميز الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة (AV
على النحو المُعرّف في أي من التجسيدات المذكورة أعلاه؛ بنقطة انصهار تبلغ نحو 303 درجة
مثوية مثل 302.8 درجة مئوية + 1 أو + 0.5 درجة مئوية.
تكون الصور متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع على نحو مفضل إلى حدٍ كبير نقية بلوريًا.
يقصد بمصطلح 'نقية بلوريًا إلى حدٍ كبير' صور بلورية للمركب؛ بموجب قياسات حيود الأشعة
السينية في المسحوق (24800)؛ والتي تحتوي على أقل من نحو 75 على نحو أكثر تفضيلًا أقل
من نحو 73 وعلى وجه الخصوص أقل من نحو 71 من الصور البلورية الأخرى للمركب و/أو 0 الصور غير المتبلرة للمركب.
بالتالي» على نحو مفضل تكون الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ خالية إلى حدٍ كبير من
الصور اا إلى dV على النحو المحدد بموجب؛ على سبيل المثال» TH NMR XRPD في
الحالة الصلبة؛ Raman أو (Lia), Near IR على نحو مفضل تكون الصورة متعددة الأشكال
البلورية للصورة TT خالية إلى حدٍ كبير من الصور اء !اا dV على النحو المحدد بموجب؛ على سبيل المثال» TH NMR XRPD في الحالة الصلبة؛ Raman أو (Lad (Near IR تكون
الصورة ااا على نحو مفضل خالية إلى حدٍ كبير من الصور ا IV IT وتكون الصورة IV على
نحو مفضل خالية إلى حدٍ كبير من الصور اء ١| وااا على النحو المحدد بموجب؛ على سبيل
المتال» NMR XRPD 111 في الحالة الصلبة؛ Raman أو .Near IR في هذا الجانب وفقًا
للاختراع؛ يعني مصطلح "خالية إلى حدٍ كبير من" أن مجموع كميات الصور الأخرى يكون أقل من 0 750 بالوزن» على نحو أكثر تفضيلًا يساوي أو أقل من 720؛ على نحو أكثر تفضيلًا يساوي أو
أقل من 710 بالوزن؛ على نحو أكثر تفضيلًا يساوي أو أقل من 75 بالوزن؛ على نحو أكثر
تفضيلًا يساوي أو أقل من 71 بالوزن؛ أو على نحو مفضل يساوي أو أقل من 0.1 7؛ مثل نحو
صفر 7 بناءً على كمية الصورة متعددة الأشكال البلورية.
— 6 1 — ووجد؛ على نحو مثير للدهشة؛ أن ظروف العملية؛ مثل حجم الدفعة الإنتاجية؛ المذيب المستخدم لإعادة البلورة أو تكوين ملاطء نوع البلورة البذرية؛» ظروف تكوين الملاط وظروف الغسل أو التجفيف»؛ يمكن أن تؤثر على ماهية الصورة متعددة الأشكال البلورية من مالتول الحديديك المنتجة. jig الاختراع عملية لتحضير صورة متعددة الأشكال البلورية من مالتول الحديديك»؛ مثل الصورة أو الصورة lly Il تشتمل على دمج سيترات الحديديك مع أنيونات المالتول لتكوين صورة متعددة
الأشكال البلورية من مالتول الحديديك وحيث تشتمل العملية على استخدام بلورة بذرية من مالتول الحديديك 3 Jia بلورة بذرية من الصورة متعددة J لأشكال البلورية للصورة | و/أو الصورة I على النحو الموصوف فى الطلب الحالى. يمكن إنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة dll] على النحو المُعرّف في الطلب الحالي؛
0 1 من خلال عملية تشتمل على دمج الصورة متعددة | لأشكال البلورية للصورة | Ss الصورة ال على gal المُعرّف في الطلب الحالي؛ مع محلول يشتمل على 1؛ 4- دايوكسان لتكوين خليط. يمكن أن يشتمل المحلول أيضًا على الماء. يمكن أن تزيد درجة حرارة المحلول أو الخليط عن نحو 30 درجة مئوية؛ ie من 31 إلى 50 درجة مئوية مثل من 35 إلى 45 درجة مئوية؛ على سبيل المثال نحو 40 درجة مئوية.
(Say 5 تقليب الخليط لمدة تتراوح من 30 دقيقة إلى ساعتين؛ die نحو ساعة. على نحو مفضل؛ بعد التقليب لمدة من الزمن؛ يتم ترشيح الخليط؛ Jie ترشيحه بالصقل. سوف يستوعب الشخص صاحب المهارة في الفن أن الترشيح بالصقل؛ مثل باستخدام مرشح زجاجي cae يمكن أن يزيل إلى حدٍ كبير جميع الجسيمات الصلبة من المحلول. على نحو مفضل لا تشتمل عملية إنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ااا على استخدام
0 بلورة بذرية. يتم على نحو مفضل تبريد الخليط؛ الذي تم ترشيحه بالصقل على نحو مفضل» إلى درجة الحرارة المحيطة و اختياريًا؛ ترشيحه بالشفط للحصول على مادة صلبة. يمكن تجفيف المادة الصلبة التى تم الحصول عليها على سبيل JE في فرن مفرغ؛ عند درجة حرارة على سبيل المثال» 40
— 7 1 — درجة مئوية على الأقل؛ مثل نحو 45 درجة مئوية. تشتمل المادة الصلبة التي تم الحصول عليها على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة AI يمكن إنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة (IV على النحو المُعرّف في الطلب الحالي؛ من خلال عملية تشتمل على دمج الصورة متعددة J لأشكال البلورية للصورة | Ss الصورة ال على النحو YPN] في الطلب الحالي ؛ مع محلول يشتمل على واحد أو أكثر من 2-كلورو بيوتان»؛
TBME (إيثر تيرت- بيوتيل (tert-butyl methyl ether)(Jiw « أو 3-ميثيل-1- بيوتانول لتكوين خليط؛ يتبع ذلك البلورة. يمكن الحصول على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV بعد البلورة بالتبريد cooling 00 من المذيبات المذكورة أعلاه؛ مثل البلورة بالتبريد للمذيب المختلط.
0 على نحو مفضل لا تشتمل عملية إنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة IV على استخدام بلورة بذرية. يمكن أن تشتمل العملية hy للاختراع المستخدمة لتكوين الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة أو الصورة اا في أي من التجسيدات الموصوفة في الطلب الحالي؛ على الخطوات التالية: (أ) تكوين محلول مائي يشتمل على سيترات الحديديك؛ die محلول من سيترات الحديديك في
5 المحلول المائى؛ مثل الماء؛ (ب) دمج المالتول مع مجموعة قاعدية في محلول ماثي » ie الماء؛ لتكوين محلول يشتمل على أنيونات المالتول؛ (ج) دمج محلول مائي من سيترات الحديديك مع المحلول المائي الذي يشتمل على أنيونات المالتول» حيث تتم إضافة البلورة البذرية من مالتول الحديديك (صورة متعددة الأشكال البلورية
20 للصورة | و/أو الصورة | { ¢ و (د) Jie الصورة متعددة الأشكال البلورية من مالتول الحديديك.
— 8 1 — Glas تشتمل الخطوة )1( على تسخين سيترات الحديديك في محلول يتبع ذلك التبريد؛ على سبيل المثال إلى درجة حرارة أقل من أو تساوي نحو 35 درجة مئوية؛ مثل من نحو 20 إلى 30 درجة Ashe في الخطوة (ب)؛ يتم الحفاظ على درجة حرارة المحلول على نحو مفضل عند درجة حرارة نحو 15 إلى 30 درجة مئوية؛ مثل من نحو 20 إلى 25 درجة مئوية. يمكن أن تكون المجموعة القاعدية أي مجموعة قاعدية مناسبة لكن تكون على نحو مفضل هيدروكسيد فلز قلوي alkali metal chydroxide مثل هيدروكسيد hydroxide الصوديوم sodium أو البوتاسيوم potassium وبالنسبة للخطوة (ج)؛ على نحو مفضل يتم استخدام زائد مولاري من أنيونات المالتول إلى الحديد على 3: 1 كمية مولارية لازمة لتكوين مالتول الحديديك على نحو مفضل. على سبيل المثال؛ 0 تكون النسبة المولارية من أنيونات المالتول إلى حديد الحديديك على نحو مفضل أكثر من 3: 1؛ على سبيل المثال يمكن أن تكون النسبة المولارية من أنيونات المالتول إلى الحديد نحو 3.5: 1 إلى 3.05: cl مثل نحو 3.15: 1. يمكن إبقاء درجة الحرارة في الخطوة (ج) عند أقل من نحو 35 درجة مئوية؛ مثل من نحو 20 إلى نحو 25 درجة مئوية. تتم إضافة البلورة البذرية من مالتول الحديديك على نحو مفضل بكمية أقل من نحو 71.5 وزن/ وزن بناءً على الحصيلة النظرية من مالتول الحديديك التي يمكن الحصول عليها بكميات سيترات الحديديك والمالتول المستخدمة؛ مثل على نحو مفضل نحو 0.1 إلى 71.0 وزن/ وزن أو حتى 70.5 وزن/ وزن من الحصيلة النظرية أو القصوى الممكنة من مالتول الحديديك. اختياريًا يتم تقليب المحاليل المدمجة. يمكن أن يستمر التقليب لمدة تساوي 10 دقائق على الأقل؛ مثل ساعة أو أكثرء die من 2 إلى 6 ساعات. ملاط من مالتول الحديديك فى محلول Jie » le الماء؛ يشتمل بصفة عامة على منتجات ثانوية قابلة للذويان» يمكن تكوين أثناء الخطوة (ج) ويمكن ترك الملاط» Jie مع التقليب؛ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة من الزمن؛ Jie 10 دقائق على الأقل. يمكن ترك الملاط Vay من ذلك لمدة
أطول من 10 دقائق»؛ Jie عند درجة الحرارة المحيطة ومع التقليب الاختياري؛ على سبيل المثال لمدة 30 دقيقة على الأقل أو ساعتين على الأقل. يشتمل الملاط نمطيًا على مادة مترسبة من مالتول الحديديك في المحلول أي؛ معلق من مالتول الحديديك. يتم غسل الملاط على نحو مفضل بالماء؛ على سبيل المثال» على الأقل ثلاثة (lye 5 لإزالة المنتجات الثانوية القابلة للذويان» ومالتول الحديديك المجفف الناتج. يمكن إجراء التجفيف
باستخدام أي وسيلة معروفة في الفن. يمكن استخدام Chine به طبقة ترشيح. تشتمل عملية تكوين الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | نمطيًا على حث التبلّرء Jie بالبلورة البذرية التي تشتمل على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ و/أو الصورة ell العزل؛ مثل بالترشيح» غسل المادة المترسبة التي تشتمل على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ التي
0 تكوّنت؛ ie بالماء؛ وتجفيف الصورة متعددة الأشكال البلورية التي تم غسلها لمدة تتراوح» على سبيل المثال» من 1 إلى 12 ساعة؛ مثل في فرن مفرغ عند درجة حرارة أكثر من 30 درجة مئوية؛ ie أكثر من 45 درجة مئوية؛ أو عند درجة حرارة SST من 60 درجة مئوية دون تفريغ. يتم تقليب الملاط الذي يشتمل على المادة المترسبة على نحو مفضل لمدة أقل من 30 ساعة؛ مثل من 2 إلى 24 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ Jie من نحو 5 إلى نحو 40 درجة مئوية؛ على
نحو مفضل نحو 10 إلى نحو 30 درجة مثوية. تشتمل عملية تكوين الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة !! نمطيًا على حث التبلّر؛ Jie بالبلورة البذرية التي تشتمل على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ و/أو الصورة ell العزل؛ Jie بالترشيح» غسل المادة المترسبة التي تشتمل على الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة Il التي تكونت؛ مثل بالماء؛ وتجفيف الصورة متعددة الأشكال البلورية التي تم غسلها لمدة؛ على سبيل
0 المثال» تزيد عن 12 ساعة؛ مثل في فرن مفرغ عند درجة حرارة أكثر من 30 درجة مئوية؛ ie أكثر من 45 درجة مئوية؛ أو عند درجة حرارة أكثر من 60 درجة مئوية دون تفريغ. يتم تقليب الملاط الذي يشتمل على مادة مترسبة على نحو مفضل لمدة تزيد عن 30 ساعة؛ مثل من 36 إلى 48 ساعة عند درجة حرارة على الأقل 35 درجة مئوية؛ مثل نحو 40 درجة مئوية.
— 0 2 — يمكن أن تتكون الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة 11 أيضًا من خلال تقليب ملاط مائي يشتمل على الصورة | لفترة ممتدة من الزمن» Ji 48 ساعة على الأقل عند درجة حرارة أكثر من أو 35 درجة مئوية على الأقل» Jie نحو 40 درجة digi أو أعلى. تكون البلورة البذرية المستخدمة لإنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا على نحو مفضل عبارة عن بلورة بذرية تشتمل على الصورة ا. يمكن الحصول على البلورة على النحو الموصوف في
المثال 1. يمكن أن تكون البلورة البذرية المستخدمة لإنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة 11 عبارة عن بلورات بذرية تشتمل على الصور متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ والصورة ell والتي يمكن تحضيرها على النحو الموصوف فى الطلب الحالى.
0 يمكن إجراء العملية كعملية مستمرة أو دفعية. حيث يتم إجراء العملية كعملية دفعية يمكن أن تؤثر كمية الدفعة؛ على نحو مثير للدهشة؛ ماهية الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة المنتجة. عندما يكون حجم الدفعة الإنتاجية أقل من أو يساوي 20 كجم؛ مثل من 1 إلى 18 كجم أو من 5 أو 10 إلى 16 aa يمكن إنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ا. يمكن أن يكون ذلك نتيجة لزمن التجفيف الأقل. بدلا من ذلك؛ عندما يكون حجم الدفعة الإنتاجية أكثر من 20 كجم؛
مثل من 21 إلى 100 كجم؛ أو من 25 إلى 50 كجم؛ مثل 22 إلى 28 كجم؛ يمكن إنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة ]1 نتيجة لتمديد زمن التجفيف. إن كان حجم الدفعة الإنتاجية أكثر من 20 كجم والبلورة البذرية عبارة عن خليط من الصور متعددة الأشكال البلورية للصورة | والصورة oll فعندئذٍ (Say إنتاج الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة .١! إن كان حجم الدفعة الإنتاجية أكثر من 20 كجم وكانت البلورة البذرية من الصورة متعددة الأشكال البلورية
0 للصورة ol فعندئذٍ يمكن إنتاج خليط من الصورة ١| والصورة Al على النحو الذي (Ko للشخص صاحب المهارة تقديره؛ تعتمد الصور البلورية التى يتم الحصول عليها على كل من السمات الحركية والسمات الديناميكية الحرارية للبلورة العملية. في ظروف ديناميكية حرارية معينة (نظام المذيب» درجة الحرارة» الضغط وتركيز المركب وفقًا (lad يمكن أن تكون إحدى الصور البلورية أكثر استقرارًا من الأخرى (أو بالطبع أي واحدة أخرى). ومع ذلك؛
— 1 2 — يمكن تفضيل الصور البلورية الأخرى التي يمكن أن cans بالمقارنة؛ باستقرار ديناميكي حراري منخفض (Gans حركيًا. بالتالي؛ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تؤثر العوامل الحركية؛ die الزمن؛ سمات عدم النقاء؛ التقليب؛ وجود البذور؛ وغيرها Wad على dale الصور التي تظهر. بالتالى؛ يمكن تهيئة الإجراءات المناقشة فى الطلب الحالى من خلال الشخص صاحب المهارة على النحو الملائم للحصول على صور بلورية محددة من مالتول الحديديك. على النحو المنصوص عليه فيما سبق؛ يمكن أن تتميز الصور متعددة الأشكال البلورية By للاختراع أيضًا بنمط لحيود الأشعة السينية في المسحوق يكون بصورة أساسية Gy لذاك الموضح فى الشكل 3؛ الشكل 5؛ الشكل 7 أو الشكل 9 الملحقة بالطلب الحالى عند درجة الحرارة المحيطة (انظر الأمثلة 1 إلى 4). سوف يقدر الشخص صاحب المهارة أن الصورة متعددة الأشكال البلورية 0 الصورة توضح 'بصورة أساسية" نفس نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق كما صورة أخرى عندما اتضح للشخص صاحب المهارة من الأنماط المناظرة (أي التباعد النسبي للذروات؛ مما يسمح بحدوث Ladd) التجريبي؛ مثل الاتجاه المفضل للعينة وإعدادات الأدوات المناظرة (على سبيل المثال نوع الجهاز؛ توحيد القياس و/أو المعايرة)) أن نفس الصور البلورية تكوّنت لكل من الصورة ا الصورة cll الصورة ||| والصورة AV 5 يمكن أن تتسم الصور متعددة الأشكال البلورية Gy للاختراع على نحو مثير للدهشة باستقرار فيزيائي و/أو كيميائي محسن. يتضمن المصطلح iid على النحو المُعرّف في الطلب الحالي الاستقرار الكيميائي والاستقرار فى الحالة الصلبة. (aad بمصطلح "الاستقرار Shas أنه يمكن تخزين المركب في صورة صلبة معزولة؛ أو في 0 صورة صيغة صلبة حيث يمكن توفيرها في مزيج مع مواد حاملة؛ مواد مخففة أو مواد مساعدة مقبولة صيدليًا؛ فى ظروف التخزين العادية؛ بدرجة ضئيلة من الاختزال الكيميائي أو التفكك. Gaal بمصطلح "الاستقرار في الحالة الصلبة"؛ أنه يمكن تخزين المركب في صورة صلبة معزولة؛ أو في صورة صيغة صلبة حيث يمكن توفيرها في مزيج مع مواد حاملة؛ مواد مخففة أو مواد مساعدة مقبولة صيدليًا؛ فى ظروف التخزين العادية؛ بدرجة ضئيلة من فى الحالة الصلبة التحول
le) سبيل المثال البلورة؛ sale] البلورة؛ فقد التبلرء تحول الطور في الحالة الصلبة؛ إضافة الماء؛ نزع الماء؛ التذويب أو نزع المواد المذابة). تتضمن الأمثلة على "'ظروف التخزين العادية" درجات حرارة تتراوح بين سالب 80 وموجب 50 درجة مئوية (على نحو مفضل بين صفر و40 درجة مئوية وعلى نحو أكثر تفضيلًا درجة الحرارة المحيطة؛ Jie بين 15 و30 درجة مئوية)؛ قيم ضغط تتراوح بين 0.1 و2 بار (على نحو مفضل ضغط جوي)؛ و/أو التعرض إلى 460 لوكس من /الا/ الضوء المرئي؛ لفترة مطولة (أي أكثر من أو تساوي ستة أشهر). في هذه الظروف؛ يمكن أن تكون الصور متعددة الأشكال البلورية hg للاختراع مختزلة كيميائيًا/ مفككة بنسبة تقل عن نحو 715 على نحو أكثر تفضيلًا تقل عن نحو 0؛ وعلى وجه الخصوص تقل عن نحو 15 أو متحولة في الحالة الصلبة؛ على النحو 0 الملائم. سوف يقدر الشخص صاحب المهارة أن الحدود العليا والدنيا المذكورة أعلاه لدرجة الحرارة والضغط تمثل الحدود القصوى لظروف التخزين العادية؛ وأنه لن يتم التعرض لتوليفات معينة من هذه الحدود القصوى أثناء التخزين العادي (على سبيل المثال درجة حرارة تبلغ 50 درجة مئوية وضغط يبلغ 0.1 بار). يمكن أن يتضمن المصطلح Cag yl التخزين العادية" Wal درجات رطوية نسبية تتراوح بين 5 5 و2795 (على نحو مفضل 10 إلى 760). ومع ذلك؛ في Alla صور بلورية معينة Gg للاختراع؛ يمكن أن تحدث التغيرات في التوافق أو البنية البلورية بإضافة الماء و/أو نزع الماء كنتيجة للتعرض المطول إلى ظروف قصوى معينة من درجات الرطوية النسبية؛ عند درجات الحرارة/ الضغط العاديين. يتم وصف تحضير وتحديد سمات المركبات وفقًا للاختراع فيما يلي. يمكن أن تتميز الصور 0 البلورية المختلفة من المركبات By للاختراع بسهولة باستخدام طرق قياس حيود الأشعة السينية في المسحوق ((XRPD) على سبيل المثال على النحو الموصوف فيما يلي. يمكن Jie الصور متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع باستخدام التقنيات المعروفة جيدًا إلى أولئك المهرة في Gall على سبيل المثال الصفقء الترشيح و/أو الطرد المركزي.
— 2 3 —
ووجدنا أنه؛ من خلال استخدام عمليات البلورة الموصوفة في الطلب الحالي؛ من الممكن إنتاج
المركبات وفقًا للاختراع بسمات نقاء كيميائي عالي.
عندما يتم تحضير الصور متعددة الأشكال البلورية Bg للاختراع على النحو الموصوف في الطلب
الحالي» يمكن أن تكون الصورة متعددة الأشكال البلورية الناتجة في صورة تتسم باستقرار كيميائي واستقرار في الحالة الصلبة محسنين؛ على النحو المذكور Lad سبق؛ كما قابلية lsd وسمات
امتصاص للرطوية محسنة مقارنة بالصور متعددة الأشكال البلورية الأخرى من مالتول الحديديك.
تكون الصور متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع مفيدة لأنها تمتلك نشاطًا دوائيًا. وبالتالي يتم
تحديد هذه كمستحضرات صيدلية.
تتم الإشارة إلى كل من الصور متعددة الأشكال البلورية Gg للاختراع في العلاج الدوائي و/أو
0 العلاج الوقائي لنقص الحديد المصاحب بالأنيميا أو غير المصاحب بهاء مثل الأنيميا الناجمة عن al الحديد . يتضمن المصطلح "خاضع” على النحو المستخدم في الطلب الحالي الحيوانات الثديية؛ على سبيل «Jal البشرء كما الحيوانات؛ Jie الأبقار؛ الكلاب؛ القطط؛» الأحصنة؛ الأرانب؛ والخنازير. ولهذاء يمكن أن تتضمن الاستخدامات وطريقة العلاج التي تمت مناقشتها أعلاه علاج جسم إنسان أو
5 حيوان. يشير المصطلح 'كمية فعالة" إلى كمية من الصورة متعددة الأشكال البلورية؛ lly تضفي Ils علاجيًا على المريض الذي يتم علاجه. يمكن أن يكون التأثير موضوعيًا (على سبيل المثال قابلًا للقياس من خلال بعض الاختبارات أو المرقمات) أو شخصيًا (على سبيل المثال يعطي الخاضع دلالة أو يشعر بالتأثير).
0 يمكن إعطاء صور متعددة الأشكال البلورية والتركيبة5 Gy للاختراع عن طريق all داخل الوريد؛ تحت الجلدء؛ عن طريق الشدق؛ عن طريق المستقيم؛ عن طريق call عن طريق الأنف؛ عن طريق الرغامي» عن طريق القصبة؛ تحت اللسان» من خلال أي طريق آخر غير القناة الهضمية أو عن طريق الاستتنشاق؛ في صورة جرعة مقبولة صيدليًا. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء التركيبات الصيدلية موضعيًا (على سبيل المثال بالرئة و/أو المسالك الهوائية أو بالجلد) في صورة
محاليل؛ معلقات؛ أيروسولات من هبتا فلورو ألكان heptafluoroalkane aerosols وصيغ مسحوقية جافة؛ أو في أجهزة الجسم؛ على سبيل المثال من خلال الإعطاء عن طريق الفم في صورة al fl كبسولات؛ أدوية للشرب؛ مساحيق أو حبيبات؛ أو من خلال الإعطاء عن طريق غير القناة الهيضمية في صورة محاليل أو معلقات؛ أو من خلال الإعطاء تحت الجلد أو من خلال الإعطاء في المستقيم في صورة تحاميل أو عبر الجلد. على نحو مفضل يتم إعطاء الصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات Bg للاختراع عن طريق الفم. يمكن إعطاء الصور متعددة الأشكال البلورية Wy للاختراع وحدهاء لكن يتم إعطاؤها على نحو مفضل من خلال الصيغ الصيدلية المعروفة؛ التي تتضمن abil كبسولات أو إلكسيرات للإعطاء عن طريق الفم؛ تحاميل للإعطاء في المستقيم؛ محاليل أو معلقات معقمة للإعطاء عن طريق غير 0 القناة الهضمية أو داخل العضل؛ وما شابه. يمكن اختيار نوع الصيغة الصيدلية مع الأخذ في الاعتبار طريقة الإعطاء المقصودة والممارسات الصيدلية المعيارية. يمكن أن تكون هذه المواد الحاملة المقبولة صيدليًا عبارة عن مركبات خاملة إلى مركبات فعالة كيميائيًا ويمكن ألا يكون لها أي آثار جانبية ضارة أو سامة في ظروف الاستخدام. يمكن تحضير هذه الصيغ وفقًا للممارسات الصيدلية المعيارية و/أو المقبولة. Vay من ذلك يمكن 5 تحضير الصيغ المناسبة بصورة غير ابتكارية من خلال الشخص صاحب المهارة باستخدام التقنيات الروتينية و/أو وفقًا للممارسات الصيدلية المعيارية و/أو المقبولة. Gy لجانب AT للاختراع يتم بالتالي توفير صيغة صيدلية تتضمن الصورة متعددة الأشكال البلورية Uy للاختراع؛ على النحو المحدد فيما سبق؛ في مزيج مع Bale مساعدة؛ مادة مخففة و/أو مادة حاملة مقبولة صيدليًا. يمكن إعطاء هذه الصيغ على النحو الموصوف فيما سبق. يمكن طحن 0 الصورة متعددة الأشكال البلورية Gay للاختراع (أي الصور البلورية) أي المكون الفعال من الصيغة الصيدلية أو سحقها إلى جسيمات أصغر. 2 على سبيل المثال على القوة والخصائص الفيزيائية للصورة متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع (أي المكون الفعال)؛ الصيغ الصيدلية التي يمكن ذكرها lly تتضمن تلك حيث يوجد المكون الفعال (أي الصورة متعددة الأشكال البلورية Gg للاختراع) بنسبة 71 على الأقل (أو 710
على الأقل» 730 على الأقل أو 750 على الأقل) بالوزن. أي؛ تكون نسبة المكون الفعال إلى المكونات الأخرى (أي إضافة المادة المساعدة؛ المادة المخففة والمادة الحاملة) من التركيبة الصيدلية 1: 99 على الأقل (أو 10: 90 على «JI 30: 70 على الأقل أو 50: 50 على الأقل) بالوزن. سوف تعتمد كمية الصورة متعددة الأشكال البلورية By للاختراع في الصيغة على شدة الحالة
المرضية؛ وعلى المريض» الذي يتم علاجه؛ كما المركب (المركبات) المستخدم/ المستخدمة؛ لكن يمكن تحديدها بصورة غير ابتكارية من خلال الشخص صاحب المهارة. يوفر الاختراع كذلك عملية لتحضير الصيغة الصيدلية؛ على النحو المحدد Lad سبق؛ وتشتمل هذه العملية على ربط الصورة متعددة الأشكال البلورية ag للاختراع؛ على النحو المحدد فيما سبق؛ مع
مادة مساعدة؛ مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدليًا. يمكن دمج الصور متعددة الأشكال البلورية Gg للاختراع أيضًا مع عوامل علاجية أخرى» على سبيل المثال تلك المفيدة Wal في علاج نقص الحديد المصاحب بالأنيميا أو غير المصاحب بهاء Jie الأنيميا الناجمة عن نقص الحديد. Va من ذلك؛ يمكن أن تكون الصور متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع هي العلاج الوحيد المستخدم. يمكن دمج صور متعددة الأشكال البلورية
5 والتركيبات Gy للاختراع أيضًا مع علاجات أخرى. بناءً على الاضطراب؛ والمربض الذي يتم علاجه؛ كما طريقة الإعطاء؛ يمكن إعطاء الصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات Gy للاختراع بجرعات فعالة علاجيًا مختلفة إلى مريض في حاجة إليها. ومع ذلك؛ ينبغي أن تكون الجرعة المعطاة إلى GIS ثديي؛ على وجه التحديد إنسان؛ في سياق الاختراع الحالي كافية لإحداث استجابة علاجية في الكائن الثديي في إطار زمني معقول.
0 سوف يدرك الشخص صاحب المهارة في الفن أنه سوف يتأثر اختيار الجرعة الدقيقة والتركيبة ونظام التوصيل الأكثر ملائمة Load من بين أمور أخرى بالسمات الدوائية للصيغة؛ طبيعة وشدة الحالة المرضية التي يتم علاجها» وقوة الحالة الجسدية واتقاد الحالة الذهنية للمتلقي؛ كما قوة المركب المحدد؛ عمر المريض الذي يتم علاجه؛ حالته المرضية؛ وزن جسمه؛ duds واستجابته للعلاج؛ ومرحلة المرض وشدته.
— 6 2 — يمكن أن يكون الإعطاء مستمرًا أو متقطعًا (على سبيل المثال من خلال حقن جرعة كبيرة). يمكن تحديد الجرعة أيضًا من خلال توقيت الإعطاء وتكراره. في حالة الإعطاء عن طريق الفم أو عن طريق غير القناة الهضمية ¢ يمكن أن تتنوع الجرعة من نحو 0.01 مجم إلى نحو 1000 مجم في اليوم من الصورة متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع.
في أي من الأحوال؛ سوف يتمكن الطبيب الممارس؛ أو شخص آخر صاحب مهارة من تحديد روتينيًا الجرعة الفعلية؛ ally سوف تكون الأكثر ملائمة للمريض الفردي. تكون الجرعات المذكورة أعلاه توضيحية لحالة متوسطة؛ ودمكن أن يوجدء؛ بالطبع » حالات فردية Cus تكون نطاقات الجرعات الأعلى أو الأقل مفضلة؛ وهي تقع ضمن مجال هذا الاختراع. حيثما يتم استخدام كلمة "نحو" في الطلب الحالي؛ على سبيل المثال في سياق الكميات (على سبيل
0 المثال all الأوزان» الأحجام؛ المولات)» درجات الحرارة؛ درجة lll درجة التحلل» درجة النقاء ؛ درجة الذويان وجرعات المكونات (Alla) سوف يكون موضع تقدير أن تكون هذه المتغيرات متقارية وهكذا يمكن أن تختلف بمقدار +7102؛ على سبيل المثال +752 وعلى نحو مفضل +72 (على سبيل المثال +712) عن الأرقام المعينة في الطلب الحالى. تتسم الصور متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع بميزة أنها يمكن أن تتمثل في صورة توفر
5 سهولة تعامل محسنة؛ ويمكن إنتاجها في صور تتمتع باستقرار She واستقرار في الحالة الصلبة محسنين عند مقارنتها بالصور متعددة الأشكال البلورية الأخرى من مالتول الحديديك. بالتالى؛ يمكن أن تكون الصور متعددة الأشكال البلورية By للاختراع مستقرة عند تخزينها لفترات مطولة. على وجه call يمكن أن تتسم الصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة 11 باستقرار ديناميكي حراري محسن؛ مقارنة بالصور متعددة الأشكال البلورية الأخرى من مالتول الحديديك.
0 يمكن أن تتسم الصور متعددة الأشكال البلورية Gy للاختراع أيضًا بسمات قابلية ذويان وامتصاص للرطوية محسنة عند مقارنتها بالصور متعددة الأشكال البلورية الأخرى من مالتول الحديديك. يمكن أن يكون للمركبات Bg للاختراع أي؛ الصور متعددة الأشكال البلورية اء ell !اا و/اا أيضًا ميزة أنه يمكن تحضيرها بحصيلات جيدة؛ ونقاء أعلى» فى وقت أقل؛ وعلى النحو الأكثر ملائمة؛ ويتكلفة أقل من الصور متعددة الأشكال البلورية الأخرى من مالتول الحديديك.
— 7 2 — يمكن أن يكون للمركبات Bg للاختراع أي؛ الصور متعددة الأشكال البلورية اء ell !اا 5 IV أيضًا ميزة أنها يمكن أن تكون أكثر فاعلية من؛ أقل سمية من؛ طويلة المفعول عن؛ أكثر قوة من؛ تسبب آثارًا جانبية أقل عن تكون أسهل امتصاصًا عن» و/أو تتسم بسمات حركيات دوائية (على سبيل المثال إتاحة حيوية أعلى عن طريق الفم و/أو تصفية أقل) من؛ و/أو تتسم بسمات دوائية؛ فيزبائية؛ أو كيميائية مفيدة أخرى مقارنة بالصور متعددة الأشكال البلورية الأخرى من مالتول الحديديك» سواء كانت للاستخدام في الحالات المذكورة أعلاه أو خلاف ذلك. في جانب آخرء يتعلق الاختراع الحالي بالتركيبة الصيدلية hg للاختراع جنبًا إلى جنب مع ale مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدليًا . نُضمن بمصطلح 'مقبولة صيدليًا" المعنى العادي المتمثل في أنه يجب أن تكون المواد الحاملة "alga 0 بمعنى أنها تتوافق مع المكون الفعال (مالتول الحديديك) وكونها غير مضرة لمتلقييها. يمكن أن تكون التركيبة في صورة Jie dba sale مسحوق كبسولة أو قرصض أو سائل ٠ تتضمن المواد المخففة والمواد الحاملة الصلبة المناسبة النشا starch الديكسترين dextrin وستيارات المجنسيوم51681816 .magnesium يمكن استخدام عوامل تحقيق الاستقرار وعوامل التعليق مثل ميثيل سليولوز methylcellulose ويوفيدون povidone وعوامل أخرى لتكوين الأقراص Jie 5 اللإكتوز lactose والعوامل المساعدة على التدفق مثل Aerosil 2000TM أيضًا. على وجه التحديد تكون المواد المخففة والمواد الحاملة المفيدة عبارة عن else ترطيب أو عوامل خافضة لتوتر السطح؛ على نحو مفضل عوامل خافضة لتوتر السطح غير أيونية أو أيونية. تتضمن الأمثلة على العوامل الخافضة لتوتر السطح غير الأيونية المناسبة إيثر بوليوكسيل-10- أولييل polyoxyl-10-oleyl ether ومركبات بولي سوريات750008165ا00. يضم المتال على 0 العامل الخافض لتوتر السطح الأيوني المناسب لوريل سلفات الصوديوم sodium lauryl .sulfate يمكن أن تكون المواد الحاملة السائلة معقمة sterile وخالية من مولد الحمى :pyrogen free تضم الأمثلة محلول ملحي والماء .
يمكن أن توفر الصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات Gy للاختراع الحالي ميزات محددة فيما يخص صيغة معقدات الحديد. يمكن أن تكون الصيغ السائلة من مركبات الحديد مناسبة على وجه التحديد للإعطاء عن طريق الفم والإعطاء عن طريق غير القناة الهضمية. في هذه التطبيقات؛ تكون قابلية ذويان بعض معقدات الحديد المعروفة غير مرضية.
يمكن صياغة الصور متعددة الأشكال البلورية من مالتول الحديديك وتركيباته التي تشتمل على الصور المذكورة مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة فسيولوجيًا للاستخدام كمستحضرات صيدلية للاستخدام البيطري أو على الإنسان بعدة طرق. ومع ذلك؛ تتم الإشارة إلى التركيبات حيث تختلف المادة المخففة أو المادة الحاملة عن كونها محلولًا غير معقم في الماء و/أو مذيب عضوي بصفة عامة. بالتالي؛ يمكن وضع مالتول الحديديك كتركيبة مائية؛ زيتية أو مستحلبة تتضمن مادة مخففة
0 سائلة؛ والتي سوف يتم استخدامهاء مع ذلك»؛ في العادة للإعطاء عن طريق غير القناة الهضمية ally يمكن أن تكون معقمة على نحو ملائم وخالية من مولد الحمى. بالتالي يكون لإحدى صور التركيبة محل الاهتمام صورة محلول معقم وقابل للحقن. يفضل الإعطاء عن طريق الفم؛ مع ذلك؛ بصفة أعم لعلاج نقص الحديد المصاحب بالأنيميا أو غير المصاحب بها في البشرء ويتم إعطاء التركيبات Gy للاختراع الحالي على نحو مفضل بهذه الطريقة.
5 للإعطاء عن طريق الفم في البشر من الغالب أن يتم استخدام تركيبات تضم مادة حاملة صلبة؛ على سبيل (Jbl النشاء اللاكتوز؛ الديكسترين أو ستيارات المجنسيوم. يمكن تشكيل هذه التركيبات الصلبة على نحو ملائم»؛ على سبيل المثال في صورة أقراص؛ كبسولات (والتي تتضمن الكبسولات بطيئة الذوبان)؛ وغيرها. ومع ذلك؛ تكون المستحضرات السائلة على وجه الخصوص مفيدة للإعطاء عن طريق الفم إلى المرضى الذين يتعرضون لصعوبة في بلع الصورة الصلبة. تكون هذه
0 الصعوبات شائعة في المرضى الذين يعانون من حالات الأنيميا التي يصاحبها التهاب المفاصل. يمكن وضع الصور الأخرى للإعطاء غير من خلال الحقن أو عبر طريقة عن طريق الفم في الاعتبار Load على سبيل المثال استخدام تحاميل. (Say تضمين أكثر من صورة متعددة الأشكال البلورية من مالتول الحديديك Gy للاختراع الحالي في التركيبة الصيدلية؛ على الرغم من أنه من المفضل وجود صورة متعددة الأشكال البلورية مفردة
فقطء (Sarg تضمين المركبات الفعالة الأخرى أيضًا. تتضمن مواد الإضافة النمطية مركبات لها القدرة على تسهيل علاج die chal) حمض الفوليك. يمكن تضمين Baas للزنك2100 Lad على نحو مفضل تكون الصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات Gg للاختراع مناسبة للاستخدام في الطب.
تكون الصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات Gy للاختراع الحالي مفيدة على day التحديد في علاج حالات الأنيميا الخطيرة الناجمة عن اضطرابات النزف»؛ على وجه التحديد بالجهاز الهضمي. لا يحتمل العديد من المرضى المصابين بهذه الاضطرابات المعيارية المركبات المضادة للأنيميا من الفيرّوز. يمكن النصح بعدم تناول المستحضرات من الفيرّوز أو التحذير منها في هذه الظروف. وعلاوة على ذلك؛ يمكن علاج المرضى ممن يحتمل أن يحتاجون إلى نقل الدم أو
0 العلاج الذي لا يمكن تأجيله بالحقن داخل الوربد بشكل سريع بالصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات وفقًا للاختراع الحالي مما يوفر مصاريف علاج هائلة. يمكن استخدام الصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات الصيدلية وفقًا للاختراع في طريقة لعلاج خاضع من الأنيميا لإحداث زيادة في مستويات الحديد في جسم الخاضع أو دورته الدموية و/أو الوقاية منها و/أو علاجهاء؛ مثل نقص الحديد المصاحب بالأنيميا أو غير المصاحب بهاء والتي
5 تشتمل على إعطاء إلى الخاضع المذكورة كمية فعالة من التركيبة على النحو المُعرّف سابقًا. تكون الصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات الموصوفة في الطلب الحالي مفيدة في علاج نقص الحديد المصاحب بالأنيميا أو غير المصاحب بها. يشير المصطلح pai الحديد" على النحو المستخدم في الطلب الحالي إلى نقص الحديد دون الإصابة بالأنيميا - وذلك يمكن أن يكون؛ على سبيل (Jal) نقص الحديد الذي لم يتطور إلى أنيميا. ولتجنب الشكوك؛ يتعلق نقص
0 الحديد المصاحب بالأنيميا أو غير المصاحب بها بجميع الأمراض والحالات المرضية المصاحبة بنقص الحديد والتي لها يمكن أن يكون العلاج بتناول الحديد فعال علاجيًا. تتمثل هذه الأمراض في تلك التي تعرف بأنها مصاحبة بنقص الحديد كأحد المضاعفات أو تؤدي إلى علاماته وأعراضه. يشار إلى نقص الحديد أيضًا باسم قلة الحديد sideropenia أو نقص الحديد بالدم
— 3 0 — 8 وبنتج من استمرار نقص امتصاص الحديد لفترة مطولة؛ القصور في امتصاصه و/أو فقده من الدم (الحديد) . يمكن أن تظهر أعراض وعلامات نقص الحديد قبل الإصابة بالأنيميا الناجمة عن نقص الحديد وتتضمن لكن لا تقتصر على f لإرهاق » تساقط الشعر 13 رفت العين 13 سرعة f لانفعال الدوار » تقصف الأظافر أو تلمهاء اضطرابات الشهية مثل الوحم pica وازدراد الجليد 0890011898 ضعف الوظائف المناعية؛ قصور القلب المزمن؛ تأخر النموء مشكلات السلوك والتعلم لدى الأطفال؛ مشكلات الإدراك لدى HLS السن ومتلازمة Plummer-Vinson (1/5ظ). تتضمن الحالات المرضية المصاحبة بالأنيميا الناجمة عن نقص الحديد؛ لكن لا تقتصر على
Systemic الذئبة المجموعية (CKD) chronic kidney disease أمراض الكلى المزمنة Lupus 0 (ا5)؛ التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis حالات سرطان الدم haematological cancers (على سبيل المتال مرض (Hodgkin العدوى البكتيرية المزمنة chronic bacterial infection (على سبيل المثال التهاب العظم «(osteomyelitis ally التهاب الكبد AIDS (HIV viral hepatitis ug jell الأمراض بالجهاز الهيضمى على سبيل المتال مرض التهاب الأمعاء Jis (IBD) inflammatory bowel diseases مرض Crohn 5 والتهاب القولون ulcerative colitis a all حالات النساء gynaecological والتوليد obstetric مثل النزيف الشديد can yb الحمل والولادة. على سبيل المثال» يمكن استخدام الصور متعددة الأشكال البلورية وفقًا للاختراع لرفع الحالة الإدراكية لدى كبار السن. يمكن أن يتضمن المصطلح HLS السن”؛ على سبيل المثال؛ الكائنات الثديية Jie البشر ممن 055 أعمارهم عن 60 die (ble من 70 إلى 100 عام. 0 يمكن استخدام الصور متعددة الأشكال البلورية والتركيبات Gy للاختراع الحالي أيضًا في العلاجات الموصوفة في طلب براءة الاختراع الدولية رقم 2009/138761؛ المدرج كمرجع في الطلب الحالى. شرح مختصر للرسومات
— 1 3 — تم توضيح الاختراع» لكن بصورة غير حصرية؛ من خلال الأمثلة التالية؛ بالإشارة إلى الأشكال المرفقة حيث: يوضح الشكل 1 عملية عامة يمكن استخدامها لتحضير صورًا متعددة الأشكال البلورية مختلفة من مالتول الحديديك بالتعديلات التى تم الكشف عنها في الطلب الحالى. يوضح الشكل 2 تحليل TGA 3 DSC للصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة .١
يوضح الشكل 3 مخطط لحيود f لأشعة السينية فى المسحوق للصورة متعددة ١ لأشكال البلورية للصورة ol التي تم الحصول عليها من خلال المثال 1 (يتم رسم مخطط بياني بقيم (الشدة) بوحدة سنتي بواز في مقابل قيم 2-ثيتا درجة). يوضح الشكل 4 تحليل TGA 3 DSC للصورة Il صورة متعددة الأشكال البلورية.
0 يوضح الشكل 5 مخطط لحيود الأشعة السينية في المسحوق للصورة || صورة متعددة الأشكال البلورية؛ التي تم الحصول عليها من خلال Jad 2 (يتم رسم مخطط بياني بقيم (الشدة) بوحدة سنتي بواز في مقابل قيم 2-ثيتا درجة). الشكل 6 يوضح تحليل TGA 3 DSC للصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة J الشكل 7 يوضح مخطط لحيود الأشعة السينية في المسحوق للصورة متعددة الأشكال البلورية
5 1 للصورة الل التي تم الحصول عليها من خلال المثال 3 (يتم رسم مخطط بياتي بقيم (الشدة) بوحدة سنتي بواز في مقابل قيم 2-ثيتا درجة). الشكل 8 يوضح تحليل DSC و/16 للصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة AV الشكل 9 يوضح مخطط لحيود الأشعة السينية في المسحوق للصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة (IV التي تم الحصول عليها من خلال المثال 4 (يتم رسم مخطط بياني بقيم (الشدة) بوحدة سنتي
0 بواز في مقابل قيم 2-ثيتا درجة). الوصف التفصيلي:
— 3 2 —
ينبغي اعتبار تفضيل جانب؛ تجسيد؛ pled أو متغير معين Gy للاختراع واختياره؛ ما لم يحدد السياق خلاف ذلك؛ كما لو أنه تم الكشف die بالاشتراك مع أي من التفضيلات والاختيارات بالنسبة إلى جميع الجوانب؛ التجسيدات؛ المعالم والمتغيرات الأخرى lily للاختراع وجميعها. على سبيل المثال» يمكن تطبيق المعالم المفضلة للصور متعددة الأشكال البلورية عندما يتم استخدام
الصورة متعددة الأشكال البلورية في التركيبة وفقًا للاختراع ويمكن تطبيق المعالم المفضلة للصورة متعددة الأشكال البلورية عندما يتم استخدام الصورة متعددة الأشكال البلورية في الوقاية من الأنيميا أو علاجها. لا ينبغي اعتبار إدراج الوثيقة المنشورة سابقًا كما يتضح أو مناقشتها في هذه المواصفة بالضرورة على أنه اعتراف بأن الوثيقة جزءًا من الفن السابق أو أنها ضمن نطاق المعرفة العامة.
0 توضح الأمثلة غير الحصرية التالية الاختراع ولا تحصر مجاله بأي حال من الأحوال. في أمثلة المواصفة وعلى مدارهاء تكون جميع النسب المئوية؛ الأجزاء والنسب بالوزن ما لم يحدد خلاف ذلك. يستند متوسط الأوزان الجزيئية على الوزن ما لم يقرر خلاف ذلك. وسوف يكون موضع تقدير أنه سوف تصل الكميات المئوية للمكونات المختلفة الموجودة في المنتجات Gy للاختراع؛ والتى تتضمن أي مكونات اختيارية؛ إلى 7100.
5 الإجراءات العامة: حالة الأدوات المستخدمة للحصول على بيانات XRPD هى: الأدوات: PANalytical X’Pert PRO النطاق: 3 درجة 2 ثيتا إلى 35 درجة 2 ثيتا في نمط الانعكاس التقليدي
0 سرعة المسح: 0.202004 * ثانية-1 الكاشف: الكاشف PIXcel الشق: 1[ °2
— 3 3 — المصدر: أشعة بوتاسيوم النحاس- ألفا الفلطية voltage 45 كيلو فولت الشدة: 40 مللي أمبير تم تجميع أنماط حيود الأشعة السينية في المسحوق على مقياس الحيود PANalytical X’Pert ©040 باستخدام أشعة Cu Kot (45 كيلو فولت؛ 40 Me أمبير)؛ مقياس زوايا المجسمات ثيتا- ثيتاء مرآة مقعرة؛ شق التشعب (1/ 02)؛ شقوق منصة مستوية عند كل من الأشعة الساقطة والحائدة )0.04 متوسط انحراف نسبي)؛ حجاب مثبت (4 ملليمتر) والكاشف PIXcel كانت البرامج المستخدمة لتجميع البيانات هى مجمع البيانات 1 النسخة [2.2 وتم تقديم البيانات باستخدام وسيلة عرض البيانات 1 النسخة 1.20. 0 "تم الحصول على أنماط XRPD فى الظروف المحيطة عن طريق المرحلة الواقعة فيها العينة برقاقة ١ لإرسال (بوليميد -كابتون؛ غشاء بشمك 12.7 ميكرو متر باستخدام الكاشف PIXcel كان نطاق تجميع البيانات 2.994 - 35 درجة 2 ثيتا بسرعة مسح مستمر تبلغ °0.202004 ثانية -1. وصف طريقة حيود الأشعة السينية فى المسحوق 5 يمكن إجراء تحليل حيود الأشعة السينية في المسحوق (XRPD) على العينات التي تم تحضيرها وفقًا للطرق المعيارية» على سبيل المثال تلك الموصوفة في ,)1995( Giacovazzo, C. et al Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (19906), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical
Klug, H. ©. & Alexander, .ا si «Crystallography, Clarendon Press, London 20 .E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York (الطول الموجي Thermo ARL X°TRA تم إجراء تحليلات حيود الأشعة السينية باستخدام الفلطية هي 45 كيلو فولت؛ انبعاثات (CU للأشعة السينية هو 1.5418 أنجستروم» مصدر
— 4 3 — الفتيلة 44 مللي أمبير) لمدة 152 دقيقة من 2 إلى 40". تم حساب مواضع الذروة (درجة 2-ثيتا) وهي يمكن أن تتنوع في نطاق يبلغ + 0.2 درجة 2-ثيتا. سوف يكون موضع تقدير لدى الشخص صاحب المهارة في الفن أن درجات شدة XRPD يمكن أن تتنوع عند قياسها لنفس الصور البلورية بصورة أساسية؛ على سبيل المثال» الاتجاه المفضل. المثال 1: الصورة تم دمج 9.04 كجم من سيترات الحديديك مع 29 لتر من الماء المنقى. على نحو منفصل؛ تم دمج 12.2 كجم من المالتول مع 15.2 لتر من محلول هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide solution )20 7# وزن/ وزن). تمت تعبئة سيترات الحديديك وهيدروكسيد الصوديوم في وعاء مع إضافة 4 لتر من الماء ومن 35 تقليبهما عند 20 إلى 25 درجة مئوية. تمت عندئذٍ 0 إضافة منثور . كان المنثور عبارة عن 65 جم من الصورة متعددة الأشكال البلورية من مالتول الحديديك فى 12 لتر من الماء . تم تحضير البلورة البذرية من خلال نفس العملية الموصوفة فى المثال 1 لكن دون استخدام البلورة البذرية. تمت إضافة المنثور إلى slog للمساعدة في إحداث بلورة/ ترسيب متناسق. تم إبقاء الخليط في الوعاء؛ كمعلق؛ للسماح بنمو البلورة ومن ثمّ ترشيحها وغسلها ثلاثة مرات»؛ كل مرة بمقدار 13 لتر من الماء. تم تجفيف المادة الصلبة الناتجة عند أقل 5 من 80 درجة مئوية وانتجت 13.25 كجم من مالتول الحديديك المجفف. تم إنتاج مالتول الحديديك في المثال 1 بمقدار يتراوح من 12 إلى 15 كجم في الدفعات المختلفة. أوضح تحليل مالتول الحديديك المنتج أنه تراوح الوزن/ وزن 7 من الحديد الموجود من نحو 12.8 إلى 13.0 وتراوح الوزن/ وزن 7 من المالتول الموجود من نحو 87.6 إلى 89.3. Jal 1أ: 0 إنتاج مالتول الحديديك عن طريق إعادة البلورة بمساعدة حث Hla الصورة Il ودونه تمت إذابة سيترات الحديديك )15 جم؛ 2-10*6.12 مول) في الماء (60 ملليلتر) وتسخينه عند الارتجاع مع التقليب للمساعدة على الذويان. تم عندئذٍ تبريد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. في وعاء تفاعل منفصلء تم وضع المالتول )17 .19 (ax 52 1 .0 مول) في 6 مولار من هيدروكسيد
— 3 5 —
الصوديوم )27 ملليلتر) مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة حتى تمام ذوبان المادة الصلبة. تم
عندئذٍ ترشيح المحلول بالصقل.
تمت إضافة محلول سيترات الحديديك إلى محلول مالتول الصوديوم مع التقليب عند درجة حرارة
الغرفة. تمت ملاحظة تكوين sale مترسبة بعد 15 دقيقة تقريبًا. تم تجميع عينات من الخليط بعد 2 و4 ساعات من التقليب. أوضح تحليل XRPD أن المواد الصلبة كانت قابلة للمقارنة لتكوين ا. تم
عندئذٍ ترك الملاط ليخضع للتقليب طوال الليل. تم ترشيح الخليط بالشفط وتم تجفيف أغلب المادة
الصلبة في فرن مفرغ (45 درجة (sie تم أخذ جزء صغير من المادة الصلبة (3 جم) وتجفيفه
عند 80 درجة مئوية دون تفريغ. تم توضيح أن كل من المواد الصلبة هي الصورة متعددة الأشكال
البلورية للصورة | من خلال XRPD بعد التجفيف.
0 بلورة خليط التفاعل لإنتاج مالتول الحديديك والذي تم إجراؤه دون حث تبلّر الصورة Il ينتج الصورة ا عندما يتم تجفيف المادة الصلبة عند 45 درجة مثوية بالتفريغ وعند 80 درجة مئوية دون تفريغ. تم تكرار التفاعل مع حث تبلّر الصورة اا )150 مجم) بعد إضافة محلول سيترات الحديديك إلى محلول مالتول الصوديوم. أوضح تحليل XRPD أن العينات المأخوذة بعد ساعتين و20 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة تكون ALE للمقارنة لتكوين ا. تمت ملاحظة خليط الصور بعد ترك
5 الخليط ليُقلب طوال الليل عند 25 درجة Augie تم Jie الصورة Il بعد مزيد من التقليب طوال Jl عند 40 درجة مئوية. وتدعم هذه المعلومة الاستنتاجات السابقة المتمثلة في أن الصورة Il سوف تصبح في النهاية صورة سائدة بعد التوازن لفترة كافية من الزمن. تم توضيح نمط XRPD للصورة التي تم الحصول عليها من خلال المثال AT] الشكل 3. المتال 2: الصورة Il
0 تتم إنتاج مالتول الحديديك في المثال 2 باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال 1 لكن تم إنتاج مالتول الحديديك بدفعات أكبر تتراوح من 24 إلى 33 كجم. أوضح تحليل مالتول الحديديك الذي تم إنتاجه أن نسبة وزن/ وزن 7 من الحديد الموجود بلغت نحو 12.7 ونسبة وزن/ وزن 7 من المالتول الموجود تراوحت من نحو 88 إلى 88.6.
— 6 3 — تم توضيح نمط XRPD للصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا التي تم الحصول عليها من خلال المثال 1آ في الشكل 5. أوضح تحليل مالتول الحديديك الذي تم إنتاجه أن نسبة وزن/ وزن 7 من الحديد الموجود تراوحت من نحو 12.7 إلى 12.9 ونسبة وزن/ وزن 7# من المالتول الموجود تراوحت من نحو 86.7 إلى 87.1 فى الدفعات المختلفة. كانت البلورة البذرية من مالتول الحديديك المستخدمة فى المثال 2؛ ومع ذلك بلورة بذرية من صورة متعددة الأشكال البلورية للصورة | وا A تم إبقاء مالتول الحديديك المترسب أيضًا في ملاط رطب لمدة أطول من أجل المثال 1. تم توضيح نمط XRPD للصورة متعددة الأشكال البلورية للصورة اا التي تم الحصول عليها من خلال المثال 1آ في الشكل 5. 0 المثال 3: الصورة Hl حددت التجارب السابقة أن الملاطات التى تشتمل على 1؛ 4- دايوكسان أنتجت صورًا متعددة الأشكال البلورية جديدة؛ والتي تميزت بأنها الصورة I انتهى إنتاج هذه الصورة الجديدة بقدر أكبر لإجراء مزيد من التحليل للعينة. الصورة ll 5 1 تم وضع خليط من الصور متعددة الأشكال البلورية للصورة I والصورة )| (00 1 مجم) في 5 1 حجم من 5 من الماء/ 1< 4- دايوكسان عند 40 درجة مثئوية وتقليبهما لمدة ساعة. تم ترشيح الخليط بالصقل قبل تبريده إلى درجة الحرارة المحيطة وترشيحه بالشفط. تم تجفيف المادة الصلبة التي تم الحصول عليها في فرن مفرغ (45 درجة مئوية) طوال الليل. يوضح XRPD (las )7( أن المادة الصلبة التي تم الحصول عليها تتوافق مع الصورة متعددة 0 الأشكال البلورية للصورة LI تقترح نتائج TGA 5 DSC أن المادة الصلبة توجد في صورة مذابة. حدد تحليل HPLC نقاء كيميائى بنسبة 799.8. تم توضيح XRPD للصورة !اا في الشكل 7.
— 3 7 —
المثال 4: الصورة IV تحليل للصورة IV لم تكن المواد الصلبة التي تم الحصول عليها من 2-كلورو بيوتان 5 TBME في البلورة بالتبريد للمذيب المختلط من خليط الصور متعددة الأشكال البلورية للصورة | والصورة || قابلة للمقارنة
مباشرة لتكوين الصور متعددة الأشكال البلورية للصورة ١ أو الصورة J وبالتالي تم استنتاج أنه تم عزل صورة جديدة أو خليط من الصور. تكون هذه الصورة الجديدة قابلة للمقارنة بتلك الناتجة من 3- ميثيل -1- بيوتانول وسوف تسمى الصورة .1V تم تحليل المواد الصلبة باستخدام ©05. أعطى تحليل HPLC 1316 كيميائيًا بنسبة 3 للمادة الصلبة.
0 تم توضيح XRPD للصورة IV في الشكل 9. Jed 5 تم تقييم قابلية الذوبان في الماء النقي لعينات الصور متعددة الأشكال البلورية المختلفة عند 23 درجة مئوية. يتم توضيح النتائج في الجدول التالي. الصورة متعددة الأشكال قابلية الذويان (مجم/ البلورية ملليلتر) اناا لا المثال 6 5 الملاطات التنافسية تم وضع الصورة لل )0 1 مجم) في الماء ) 1 ملليلتر) مع 0 1 مجم من الصورة | والصورة Il وتقليبهم طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تمت تهيئة ملاط ثاني ليتضمن أيضًا صورة
— 8 3 — متعددة الأشكال البلورية أخرى. تم ترشيح الخلائط بالشفط وتجفيفها في فرن مفرغ )45 درجة مئوية). توضح بيانات 16400 أن المنتج من الملاط الذي يضم الصور IV 5 ١ أنتج الصورة Al أنتج الملاط الذي يضم أيضًا صورة متعددة الأشكال البلورية أخرى خليطًا من الصور.
تم تطبيق نفس الإجراء التجريبي على الملاط الذي يضم الصور اء HE و//ا. تم إجراء اختبار أولي في الماء وتم إجراء الثاني في أسيتات إيثيل. أوضح تحليل XRPD أنه تم Jie الصورة A acy هذا العمل الاستنتاجات السابقة المتمثلة في أن الصورة اا هي الصورة السائدة. الاستنتاجات توجد الصورة lll نمطيًا كصورة مذابة بنقاء كيميائي بنسبة 799.8.
0 تكون الصورة Ghat IV صورة غير مذابة. تحدد الملاطات التنافسية أن الصورة اا هى الصورة السائدة. أوضحت بلورة خليط التفاعل أنه يمكن عزل الصورة ١ في ظروف معينة عندما يتم إجراء التفاعل دون حث la الصورة Ml ويمكن إنتاج الصورة اا بمساعدة حث التبلّر عندما يتم تقليب الخليط sal ممتدة من الزمن عند 40 درجة مثوية.
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- متعدد أشكال polymorph شكل 2 لمالتول حديدي ferric maltol يتميز بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروة بلوربة crystalline peak مميزة Jak عنها بالدرجات 2-ثيتا عند 8.3 + 0.25 درجة. 2- متعدد الأشكال Gag polymorph لعنصر الحماية 1؛ يتميز بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروة أخرى واحدة أو أكثر Jani عنها بالدرجات 2-ثيتا المختارة من حوالي 11.8( 12.5« 13.4 14.5 15.5 15.6« 2) 16.7 18.7 19.2 19.9 20.6 21.1 22.8 23.7« 24.6 25.1 25.7 1 أو 29.1 +0.2 أو + 0.1 Jie حوالي + 0.05 درجة؛ و/أو تتميز بنمط حيود مسحوق 0 بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على اثنتين أو أكثر أو ثلاث أو أكثر أو of ذروات أخرى أو أكثر مُعبّر عنها بالدرجات 2-ثيتا المختارة من حوالي 11.8؛12.5< 13.4 ذل 15.5< 15.6 16.2 6.7 18.7 19.2 19.9 20.6 21.122.8 23.7 24.6« 25.1 25.7 27.1 أو 29.1 + 0.2 أو + 0.1 مثل حوالي + 5 درجة. 3- متعدد الأشكال Gay polymorph لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2؛ حيث يتميز متعدد الأشكال polymorph بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروات Hk عنها بالدرجات 2-ثيتا عند كل من حوالي 8.3 8+ 13.4 14.5 و15.6؛ ويشكل اختياري؛ واحدة أو أكثرء اثنتين أو أكثر؛ ثلاث أو أكثر 0 أو كل من 15.5 16.7 21.1» 22.8 و 24.6 درجة + 50.25 + 0.2 أو + 0.1 Jie حوالي + 0.05 درجة. 4- متعدد أشكال polymorph شكل 1 من مالتول حديدي ferric maltol يتميز بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروات بلوربة Crystalline peaks مميزة xk عنها بدرجات 2-ثيتا عند 15.6 و22.5 + 0.25 درجة؛اختياريًا Cum يشتمل متعدد الأشكال polymorph على الأقل على حوالي 792 بالوزن مالتول حديدي ferric maltol بناءً على وزن متعدد الأشكال polymorph . 5- عملية لتحضير شكل Ug لأي من عنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 4؛ تشتمل على دمج سيترات الحديد ferric citrate مع أنيونات مالتول maltol anions في محلول لتكوين مالتول حديدي ferric maltol متعدد الأشكال polymorph شكل 2؛ حيث تتضمن العملية استخدام بلورة بذرية seed crystal لمالتول حديدي ferric maltol تشتمل على متعدد الأشكال.2 الشكل 1 و/أو الشكل polymorph 6- متعدد الأشكال Gag polymorph لعنصر الحماية 4؛ يتميز بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروة أخرى واحدة أو أكثر gins 0 عنها بالدرجات 2-ثيتا المختارة من حوالي 11.4 12.8 13.7« 16.9<¢ 18.5؛ 19.6 00+ 20.7« 23.0« 23.8» 25.2 أو 25.8 + 0.25 أو + 0.2 أو + 0.1 مثل حوالي + 5 درجة؛ وبشكل اختياري؛ حيث لا يحتوي نمط الحيود على ذروات عند أي من حوالي 8.3 وحوالي 11.7 درجة؛ و/أو تتميز بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على اثنتين أو أكثر أو ثلاث أو أكثر أو أريع ذروات أخرى أو أكثر jai 5 عنها بالدرجات 2-ثيتا المختارة من حوالي 11.4( 12.8 13.7 16.9 18.5 19.6(20.0 20.7« 23.0» 23.8( 25.2 أو 25.8 درجة. 7- متعدد الأشكال . Gag polymorph لعنصر الحماية 4 أو عنصر الحماية 6» حيث يشتمل متعدد الأشكال Ae polymorph ذروات بلورية Crystalline peaks مميزة مع قيم 2-ثيتا 0 (الدرجات) في كل من 11.4؛ 15.6؛ 16.9؛ 22.5 و 23.8؛ واختيارياً واحدة أو أكثر؛ اثنتين أو أكثرء ثلاث أو أكثر أو كل من 13.7 19.6 20.7 22.5» 25.2 و 25.8 2 0.2 أو + 0.1 مثل حوالي + 0.05 درجة. 8- عملية لتحضير شكل By لعنصر الحماية 5؛ تشتمل على دمج سيترات حديد ferric citrate 5 وأنيونات مالتول maltol anions لتكوين خليط يشتمل على الشكل 1 متعدد الأشكال— 1 4 — polymorph 4 المالتول الحديدي ferric maltol وحيث تشتمل العملية على استخدام بلورة بذرية seed crystal لمالتول حديدي ferric maltol تشتمل على شكل 1. 9- متعدد أشكال JSG Form | polymorph 3 من مالتول حديدي ferric maltol يتميز بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروة ink عنها بالدرجات 2-ثيتا عند 7.4 + 0.25 درجة. 0- متعدد الأشكال Gag polymorph لعنصر الحماية 9 حيث يتميز بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على واحدة أو أكثرء أو اثنتين 0 1 أو أكثر ¢ أو ثلاث أو أكثر ¢ أو أربع أو أكثر ¢ أو خمس ذروات أخرى أو أكثر ya عنها بالدرجات 2-ثيتا المختارة من حوالي 9.3 10.5< 11.6« 13.6 14.0 15.1 017.0 17.7 18.2 7+ 20.5 21.2» 22.1 22.5» 23.6» 24.9» 271.4 و 30.6 + 0.2 أو + 0.1 مثل حوالى + 0.05 درجة؛ و/أو حيث يتميز متعدد الأشكال polymorph بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروات yma عنها 5 بالدرجات 2-ثيتا عند كل من حوالي 4 9.3 22.1 22.5 و 23.6 + 0.2 أو + 0.1 Jie حوالى + 05. 0 درجة ويشكل اختياري ¢ واحدة أو أكثر ¢ اثنتين أو أكثر ¢ ثلاث أو أكثر ¢ أو كل من 66 13.6< 14.0 15.1 17.0 ¢18.2 24.9 أو 27.4 + 0.2 أو + 0.1 مثل حوالي+ 0.05 درجة. 0 11- متعدد أشكال polymorph شكل 4 من مالتول حديدي ferric maltol يتميز بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروات Jak Wie بالدرجات 2-ثيتا عند 9.5 و 14.5 + 0.2 درجة. 2- متعدد الأشكال Gay polymorph لعنصر الحماية 11؛ Cua يتميز بنمط حيود مسحوق 5 بالأشعة السينية powder X-ray diffraction pattern يشتمل على ذروة أخرى واحدة أو أكثر jak عنها بالدرجات 2-ثيتا المختارة من حوالي 11.4؛ 12.8« 13.7 15.5 18.5« 19.91) 25.0 و5 .25 + 0.2 أو + 0.1 Jie حوالي + 0.05 (dad و/أو حيث يتميز متعدد الأشكال polymorph بنمط حيود مسحوق بالأشعة السينية powder X-ray diffraction 07 يشتمل على ذروات مُعبِّر عنها بالدرجات 2-ثيتا عند كل 9.5 11.4 ¢12.8 14.5و 5.5 1 3 واختيارياً؛ واحدة أو أكثرء اثنتين أو أكثرء ثلاث أو أكثر أو كل من 7 13 3 8.5 1 ‘19.9 23.1 25.0 و 25.8 درجة + 0.2 أو + 0.1 Je حوالي + 0.05 درجة. 3- تركيبة تشتمل على خليط من صور متعددة الأشكال polymorphs شكل 1 Uy لعنصري الحماية 4 أو 6« وشكل 2 Gg لعنصري الحماية 1 أو 2 0 14- تركيبة صيدلانية تشتمل على متعدد أشكال Gg polymorph لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 4 أو عنصر الحماية 9؛ أو عنصر الحماية 11؛ أو خليط منهاء ومادة مساعدة 01 أو مادة مخففة diluent أو carrier dlls sal مقبولة صيدلانيًا. 5- دواء للوقاية من أو علاج نقص الحديد deficiency 1200 مع أو بدون فقر الدم 8 يحتوي على متعدد أشكال polymorph وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 4 أو عنصر الحماية 9 أو عنصر الحماية d1٠ 4 3 ٠ الشكل ؟ {CHO Fe مخطط سير عمليات للصيغة الجزينية العامة لتمطيع صور متعدة الأشقال البلورية: يفيريك ١ ألم بتعبنة الوعاء سيترات وماء ملقي وتسكينه الارتجاع إ إْ ٍ! 967 قم بتعينة الوعاء ؟ بمالتول و من هيدروكسيد الصوليزم إعادة التدوير غير مرشح قم يتعينة محلول فيزيك سيترات وبلورات بذرية وقم بالخلط tala الدفعة إلى النجفف وتضمين Ji كم عسل بالماغ إ ْ ا سسا 1 ا اقم بالتجفيف بالتفريعغ ذ | ض قم بعملية الصفق في اسطواناتA ب لمم ممم 1 ل ; : : ji i 8 : 3 م rr Fs SER Svs rr SUE TURUNEN SUERTE: 3 8 9 0 ا لت هاا ممص Ah تح 5 4 7 a 1 1 : 3 1 ٍ اا ا : i wd H i CRANE SE : ; AT H H ; ; : WES شد 1 NG ا الل i 1 1 : : 1 H 1 ae مرج Tn Bg 3 N BS 3 i ; : 1 0 - 3 > 8 : 0 1 R fh ) 3 t IS 3 N N : Rog ل رض ادو ارا انل لي 3 FE CCI EO U FRUITS SOTO ا Lo ts Be FE Ss $1 N N ps N : : : RN x : 1 8 : { 1 : 8 ii 0 Ie ey َك : Rl RA 5 : 8 H H 3 : 8 3 N : 3 t H bs 8 HN 3 h and pS : bs i : i 3 3 wo TX § id : bs H H 1 1 3 = i i 2 8 : i it HH 3 N 3 1 : 3 H 13 : 5 EB N 2 i i I 8 i A 3 or IS B ¥ H 0 8: 8 : 3 * = i 1 i 8 i 8 8 ES 3 RY Xx TH ; i 1 1 : ا i 3 3 i i i 8 : 8 1 مقو AEN مني د 3 3 oF N 8 : { i : م 8 = 3 N : 3 3 3 H SE LE an WR iri 3 x : i H i : 3 Tian Sd TMU WE ER 3 ع 3 a ا ا LIES 8 Sl HY di, 0 8 : 3 8 : H 8 : a i 5 : Bs H : H 8 REE RA en 3 4 1 1 i 1 : 2 لنت يفضي > : BH 8 3 } : { 23 i ) 3 i > 8 bs 1 3 : H RES) H 3 4 oe 3 I + i i wong 8 ا : 1 4 5 8: i N { Ty pe برجة AEE اليتون TY : 3 i =, RE AS Me ل ! ين A A : $1 RY 0 hl N Ra : 8 حا د ل ااانا i Foy BN 3 ا SE ! 1 RE § i 3 0 ا 3 1 8 : م 3 ؟ pS 3 x 4 5 Ra : 4 3 : 1 : i 1 : id i 3 i اا اللا لا لت الح لد لاا اااي الا اناا للحا ل اللا ال REE الست لمم م ا ا 3 ve Ye : ! 1 : : iy rut i i i H 3 3 H H EI ETE تق ا ا 3 t BH 1 ¢ i GON RR Ba WA RA 3 8 i N 1 : ERY 1 ا Ny + aud i : 8 ٌ : FR قي ولي ل الاق ا وله شر : 3 t i b 3 x اتاد ددا الات " ا ا ا ا DOIN SU 3 : 3 8 8 JOSE SE Re CON BR aS FEE AY a baa : 8 : | لام #المراحة ماري : ا ل 0 Reade جره TET شرو ب i H i زر سس ا ا كا الست لمع لات ا سد لل a TE i ERY b3 : H 3 HN H اد د اه حبني ور FAS 3 EE لم ا ل لح ال AA SSE: SUA: 3. 9%. aA EE EER TE Hay اي Fer Bay Tan R 8 8 0 5 TENET اج مرحو Appr Sp ار لتر ala 2 الور PRET TGA (HEE مويك hp SE ingتتا ا 0 لمشي يا H i H i ] CIETY | WE | متك WM i i i i | i i i i 3 3 i i \ | i § 3 i N A | i N A | i { A | i 1 A | i 0 \ | ٍ 0 1 : Te § 0 i / 0 § i 3] : i 0 : i 1 ِْ | / 0 & a : § : i 8 i i 8 i i 8 i i a ‘ i Ww RES i Ww RES 1 i i i { 1 م 5 : i it i RH 10 0 0 8 0 i 3 hE 0 ا 1 ل :ٍ RE 8 5 8 11 8 :: RE : + لي ع 848 8 3[ 5 23 N Aan } 0 & الا جل on 0] 1 1: i 1:0 y 3 mer Fy SCTE 3 1 IH HE EE FE FELON fa EY FR Aad at A ال بايا LF Mat مال Vee Pte? netted nde! Mad be Aad ole Wg Mand Yad Sig 1 N ييا نجي 8 8 SRR hg § i © th h 3 ; i i i i i i i i i i i i i : spss : ٍ fa >" = Ya . 1 ع Rs d ؟ شيا تجا TS الموطع IY A اناس ورا tp bi ا ا مه 1 كلام 133 الت ا لشكل 7: 11:13 FoalTod WN ست i a اناا اللا ااانا اا ااال te end 8 1 : : i pd : § لال الاح تحت و وت عي حا حت تكح نكا ور جه ححا حال حت جه حي : bos s 1 8 errr RES : ٌ ih ا ا لت دا الى د الم ا ل H ¥ ا + 8 8 5 : : { H 8 : § : H 8: Ra i ¥ § نال i : 1 : ; Xi N By 3 © : 8 “81 ُ 8 @ 3 ل 8 3 : 8 : 8 N ب" :8 Fol SEER. i H H i i 8 Non { 3 ¥ : 87 I 3 ل م : 8 3 HN RB B A pr A Sh prt. 3 ا ب i R N tA A Rb Fenn ins si ns nsdn Ra : ; EEE) SAY ERR ¥ 1 H H i 1 i 8 i bi 8 i E ا وتاج LH koh a : : 1 : 8 RE Se ERTS PRR 3 : علي ولت i i ; H i i 0 pd on 1 1 ماياو اج 2 ب N 3 ka pe B 5 0 © امول RAN د بعتي جزل 8 Lvs 4 i 0 H B i 8 H a kd WTR EE: ¥ = i is 7 ب agp تج H i 8 Vo stan flan 8 5 LTE ا 1 ; i 3 FYE 83 5 Dy 3 : اا و SS ملي م يي إل ا يت مويه رجه موي و ع H : 8 : i ; bd 8 8 > ؟ 3 18 si 8 1 0 H i ا :اعد ون ته جلي :83 3 : ¥ : 5 3 3 4 ا RN ادر اين R H 3 : - Po . 5 i ديد ا EAS kag x ديت لا تك Spada 8 0 { : 4 PA be 2 اج : H E 3 § : i 8 J 8 H i i : 0 YE Ly 8 Fe لل : i لس : 8 ب i 8 : 5 مح وح las ads sags RIN A SIR AER III A اه تاجوم تي لاحب تحير حي 1 gi Lod i ا د ا ا : ا 8 X 2 5 + ؟ مح لي لين الاسام 8 0 i a i 3 i 8 8: 8 8 8 3 0 : 3 3 4 الجن ا الام »ا + ج 1 JURE JC NE PUPS SE i يوية : 8 H 7 الم 2 ؟ Ey rE 1 i H Aggie Gaus HB Todd ; foo § 1 H 2 : 0 8 2: : : SEL 8 a Ey 8 : i BS : 5 TAN a Th 0 4 i 8 1 : ال ل تت ا 0 : H b ; by 5 8 اجا الي 8 ا نطقت .كارا الاحكلي جين : § i H i 3 يت H 8 4 a RE ER A NE Sn, ng yar SVEN TRO: SECURE: 2 oa a $ % = ب ل ل ل ا ل ل A A TA ل 3 ا 1 ايا RT i 8 1 8 : RIN FERRIER Ed hs 3 I : wh FER 8 BS LIN 3 5, 1 8 i VE ادا الأ ما i} 5 : : PR NE Sr 8 ا he } i i § : : Rega dad TRA cg SR ; 5 Vi HN : i bs : : ro b 3 LE الك : LEYS ل NW ال 2 : 3 H : H ad tw is Fg 8 1d بق رع 2 3 & } HN H N : H bS : : Nl 5 " oa H pS : : 8 : 3 : 3 بلا ل ار اج اح جات تح i : : 0 . REAR EN: ’ A + 5 3 5 م ا د ل ا ا اس ar ل ل Hy i 13 3 : :8 0 : : i 3 i Cd 8 :0 § 8 8 ل 0 0 i 1 H : i } N 3 3 x p : 1 x H H : i : H 0 H ag H a BE ل H i : by : i H H 1 3 : : :ٍ Ste 3 Bi | 0 : 3 i PRR IN 8 STR + ممت لحت ate د ES SUMPTER : = SI SN : : : 3 الت الس ا ا EE pd 0 ————— ef A Fir Pind P N 3 i PRA eh. og دحك 1 3X Pew PEs ن" Ahk ve تج ERLE fot Sad Ea = Pat A EPIC SE RA الج ب دن أن رحا و اق الشكل 5:6 EOE WE لور 11H الايد ال ترام خضي الكااة HS تكفا H i H i i : H 3 : Pres 8 H Ry 3 1 i i H i i i i i ] i i § i i Hl 3 “8 i 0 8 Farad i i} i RY IN i i 5 i i 5 i i § H Nn 1 H Re 3 H Ry i hi 8 it ii 1 1 H it 1: 1 Towed RH i 13 § i & HH 4 0 § 5 0 i i} 5 N $1 4d 3 0 FRE ond 8 iY TOE PRI ad; ; + he iy 1: BH + 3 aN sda. its 1 3 8 0 © لم 4 1 الم i Wd $Y 0 4 الالالال H oN SY od Rao § on 8 31 TEE AAS FY LA ا ل 5 ب 8 ال راغية 0 H Sa LR TE SEE TE TRA WE WY ERI ETE ا بي 1 SET 3 بها Wh FW يا Rd ¥ المي ؟ اننا H i ٍ 1 LEE وايسن ANSE EE SE ملا 9 ا i ad بي .4 i H i i i i i i i ie : 5 i . ٍ : 5 0 3 Sa ¥e Yu JL A TL Tih I Ly SP Sg, 3 .الا مضو الموضع HO) odd} [RET 2p of Rg hE ني بح كيه :51 * الشكل + XRPD للصورة BEلج وا EAE Taw اح اسلا § د اس لح ا ل 5 جح ٍ > T i : t i p 8 8 8 ايع H 1 3 3 A 3 k 8 سس RI *VE. : 5 2 3 ب حيرب دي تحب mmm nm wm on لات اده Bn in orem TEE SE: ايت اج جحي تلا يت داه تجاه جاده تاجات متحي لاي تاجات مات حت حاط يت ايت م اج 2 ممح 5 Yee > الا N = 0 : H : EY ER :ْ ا 8 0 i SNe i i م لود Se يدا i A BH 8 ل اما باب ا اي Ee i H } ; ا ال سم ام حت ل + :0 i A A AA A A A AA A A SA ea, 2 a 3 3 E1.3 5 اإحاي حا لتحي RELY جات تاك اتح ب تحب جيم الب حم تي بح جم تا ما مب اي لط د الحا تخا د ايه بح لتحي ترب حت حي يم بحام تجا ب v EE i ong, 8 " اج الاح : : . i I : k الحلا : H BE EUS TU 3 0 د EY 3 ; 0 احج أ حا أ A AA AA AA اح N 3 H AAA AA بجح جح جح جح جح جح جحل جح جح حا سا جا N aS ; : 1 FO A 8 i i : } مسحت ل CER | > 4 للج Speer egg جا جر اس ال ا الا اا سيا الا ا الا 4 1 A, Fe BR wig Uo ترجة طلوية إل a. 1 ; i : 8 | دج i 3 : : i i [3 1 x 3 ] & FRET RN 3 ; . با # تدج عتلي Bi § ; : { ا ب : 8 wel 1 A A Ar A A ar Ae Aaa se pant : i 3 $ CAN : ; 8 Se سن د ل ا ل ال ل ل ل ل مس سي ry 3 1 3 {ead HY i H i iH i i 3 ® 3 % i : i HN BH H ] 3 ; 3 ; i i Po 1000 3 : ا 0 : i تج ١ الل Rika Lo 3 << تخ عاتي جر و 1 1 سمج 1 NAN SURO SR 5 & عل لدت يد لمج امود .> نكي يدج انمه 3 الس ا ا لس ا .مد اااي الجن اي اللا اللا ااا ل 3 pe 1 تنا لزيد SU ea ae TANT 1 3 الل : : 3 By gel k : 3 2 ا LR ¥ N R : H Nein, HS H 8 i N 2 : 1 iY B 3 0 § : : : : 58 i د i ] 8 i إل 1 : E) 8 i i Ry me 3 1 1 NE SHEE 3 H ; HSa. i ل ل ل ل SRS UO. SS NS : الس 0 ارج ا 1 : : د 3 i : 4 )تحص 1 { i 3 ب i i ; : Hey <n H ; i i : ا ا ال ا 1 i : : 8 4 ٍ ا 1 SL SUE SR. SR. 1 i Wits Fe اد RE الحا Et ea اا ا الا » geo ا 8 N N i N bs > 3 Lo 2 3 k 1 id B ; : | { ; 3 .2 i : 1 Rpg Pr ea ١ vd Po 8 1 i 8 م 1 3 1 8 i H H i, 3 ل ا EN TT a 1) ; 5 5 0ce.) 3 H 8 H 3 A 3 4 : LE Hl : : H : EE H 9 3 i N 3 HB : H 3 ix 3 3 0 N N : : H H H 8 3 3 hv fe 8 3 i 3 E 0 اجو جا دا اه FE > لس دارا قدا دا تدا دا كات سما الا جار لاا را لاا الجا ا ل : ٍ 1 i : 1 1 i i a SN FA 1 الك 4 EE ب N 3 8 : { 3 oR المح د اق ةلس ا 1 : : £ : ا fo i gee 1 1 ل قري لمم ات د سوسس ممم سمس د اا ا لو مسسيستحيييه SS ne < 293 R N 3 v El I Ea i H 3 3 : 1 : 8 8 1 EER 8 8 1 1 : i BH i ; H 437 nw + Cas aE 4 ET) ‘ NK a 5 جع #كة Va Fun عع م they & Ls Fa Tan FRR dh eR ag ا برجو ا po ELAR Jo تت PGA TIRE للصورة 111—— للك سكب بوجوو NE . - - - : ْ 0 1 ] § { 0 3 i i 1 ES N j ki 8 5 1 Vo i Ed 1 ب 8 3 N } N gd | 3 5 8« Fis of i 3 3 Ed bo 2 8 ]8 8 3 0 :0 1 i 3 § Th i I. ES 8 1 ْ ال ال 11 Hi il i s 01 : م 1 1 i i a1 1 : 4 1 الأ و 21 i i i HS I SN SS IY I. | : ل ا VRRP EE Tt IS ia ii 3 it Hf 8 4 § Fill 0 | ال hi: TE ] لي ad Si H { NE iF roa RENEE 0 FIR fy 8 ] ااي FF ال ا + 41 {i 0 £4 ; Re bP ْ ا ل الا ١ FONE ليا TH رض ا رهلا أمية ART | ليها ابا IAEA : ل 8 aa ¥ - = WW Haba end a j ‘a Sh fk | STG 0 SSS SS—; ¥ : \ Li « و ا ل Ra * في Eat ال الموضع tally PAST Sp i) زمار ل ot ب" الشكل 7 MERE الصيرة TIFARE FE nr i ااحح با حل N N 3 : 8 By By ir H N : د : 3 3 LE : N N 1 ٍ 8 H of Hy N N { : : H 3 ¥ 3 N N t 3 H N 5 bs 7 N N : : 1 ال سي سس ا ني سي الاين الس ل ل ا ل ا ase SS Ra Ri i N 8 : : H : 5 8 N N 8 : : N : 31 3 N 3 N 3 5 : 3 H WEL og ال N 4 8 : E : H 3 BE عنوية ka Er Ee مترية 0 ا N : x p 3 x iN RK N 3 N H : 8 3 : RI جم ا اا يات N N 3 5 i 3 8 تح FEY أ تيم لي لج N > N 8 3 : i H : ps لني TE FREY x RE الع i J BE TEES eR ا : 8 8 pe I SE i rw N x RB H 3 I N PRE SECS RR aa N 2 N : : : 3 i Vo aE ؟: مون 3 1 { : R 3 H 1 ؟ عملت 4 7715 7 جيقة فرك a ; : : : 3 FEIN H NE : 5 : Ny 1 : 3 N H : : 3 3 3 3 N جل A redid : COREE AUE: NRNERESUUPIEE 1 WOHRSRTITE SPENCE SEU J لله 3 Sep rn ا eda . Fann : 2 3 5 8 0 3 © 8 4 i : ] H fo H } x ال 1 : ; { : 13 3 NE Ry N 3 1 ل 3 i rd 8 dS NER Ny N AAA A LI 8 x H Ea WC ؟ 0: woo 3 aa : : د مالا لات SVE" ال ا ا ا ا 8 2 3 08 3 : : اال ا الحا 3 1 vr i : : i H y 8 H 8 ال'ْ> i i 8 : 3 8 لم ا اي ا ماي لاا اا ايم H EAT ا : : N bs RE: 0 3 i i 3 N H 8 3 3 1“ ٠ N 3 N H 3 N : ; : 3 3 Ty 3 N H ~ N 5 5 8 2 8 : 1 ا J H N 1 i : : 3 سرية PEE ARATE S SI i N 0 : : : i i د 0 i i 0 i i : § 8 1 2 م الوا اا نبال امنا دنا ا ال حا ل ال ان اا الات ل لت ححا ا ا ا اانا Fd 3 N N } : : 3 3 3 0 8 i 5 : : 3 x 3 i 3NE. : { } RY : N N 3 : 1 N z tv a 3: N BN > : : 8 v 0 3 HN N 3 H : 3 ؟ 2 N N bs 2 B H 3 3 3 N N : i : 2 : 8 H HN N : : i bd 2 2: H N Ny N 1 : Ny : 3 3 3 N 3 5 : 3 i 8 3 N sa i 3 ال االو ا ل رح ا خا ما الأ لاا لل ا ا لا ا لل سك حار & EEE $i Tia SE Vol Fox wo FE LER aud ss ide FRR ARE B38 RN Bet ww ل اام ويا ل fg AY * * 3 wi . ليغا PF ped BET 50 RRAdal سس ساسا قم 8% LE TY N 0 1 1 yd 8 8 an 8 88 . 1 0 40 ا A i 01 01 8 Rd FE ES I 3 NX 9 EN 1 3 2 fared WR SEE I 4 3 i wai #1 ل 8 . 1 8 it & i & ل لاي SEEN IEE Coal Pil, sad We بن #رييلا Whe ييا لي أ ايزا دار ليهلا ابا * 9 TERT كلا NEE لزي الي الأ الب 8 EERE اج تا لح الال الكل © او بكر ْ 5 5 ِ ne a 3 & * ¥ ne ¥ 2 * i . = or 2 ْ نت tae EY Ye (Er) [التماس (NY الموقع إدرجة IV eal 111 :4 الشكللاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1419174.6A GB2531742B (en) | 2014-10-28 | 2014-10-28 | Polymorphs of ferric maltol |
| PCT/EP2015/074653 WO2016066555A1 (en) | 2014-10-28 | 2015-10-23 | Crystalline forms of ferric maltol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517381406B1 true SA517381406B1 (ar) | 2021-03-15 |
Family
ID=52103522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517381406A SA517381406B1 (ar) | 2014-10-28 | 2017-04-25 | صور بلورية من مالتول الحديديك |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9802973B2 (ar) |
| EP (1) | EP3160951B1 (ar) |
| JP (2) | JP6404358B2 (ar) |
| KR (1) | KR102576930B1 (ar) |
| CN (1) | CN107001310B (ar) |
| AU (1) | AU2015340825B2 (ar) |
| CA (1) | CA2944210C (ar) |
| CL (1) | CL2017001030A1 (ar) |
| EA (1) | EA033323B1 (ar) |
| ES (1) | ES2661944T3 (ar) |
| GB (1) | GB2531742B (ar) |
| IL (1) | IL251863A0 (ar) |
| MX (1) | MX370730B (ar) |
| PL (1) | PL3160951T3 (ar) |
| SA (1) | SA517381406B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201702639RA (ar) |
| WO (1) | WO2016066555A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201702136B (ar) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2531742B (en) | 2014-10-28 | 2016-10-05 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Polymorphs of ferric maltol |
| CN112574158B (zh) * | 2020-12-29 | 2022-08-02 | 南京百泽医药科技有限公司 | 一种麦芽酚铁晶型ii及其制备方法 |
| IT202100018578A1 (it) | 2021-07-14 | 2023-01-14 | Indena Spa | Dispersione amorfa di maltolo ferrico e relativo processo di preparazione |
| WO2023047195A1 (en) * | 2021-09-21 | 2023-03-30 | Rk Pharma Inc. | An improved process for the preparation of ferric maltol |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE37534E1 (en) | 1982-10-22 | 2002-01-29 | Btg International Limited | Pharmaceutical compositions |
| EP0107458B1 (en) | 1982-10-22 | 1987-07-29 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions |
| GB8410290D0 (en) * | 1984-04-19 | 1984-05-31 | Callingham B A | Pharmaceutical compositions |
| GB0211500D0 (en) * | 2002-05-18 | 2002-06-26 | Vitra Pharmaceuticals Ltd | Method of forming iron hydroxypyrone compounds |
| GB201101370D0 (en) * | 2011-01-27 | 2011-03-09 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Process |
| WO2014165607A2 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Stealth Peptides International, Inc. | Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use |
| GB2531742B (en) | 2014-10-28 | 2016-10-05 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Polymorphs of ferric maltol |
-
2014
- 2014-10-28 GB GB1419174.6A patent/GB2531742B/en active Active
-
2015
- 2015-10-23 CN CN201580052331.2A patent/CN107001310B/zh active Active
- 2015-10-23 EP EP15784705.4A patent/EP3160951B1/en active Active
- 2015-10-23 KR KR1020167024732A patent/KR102576930B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-23 US US15/039,943 patent/US9802973B2/en active Active
- 2015-10-23 PL PL15784705T patent/PL3160951T3/pl unknown
- 2015-10-23 EA EA201790667A patent/EA033323B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-10-23 SG SG11201702639RA patent/SG11201702639RA/en unknown
- 2015-10-23 ES ES15784705.4T patent/ES2661944T3/es active Active
- 2015-10-23 MX MX2017005413A patent/MX370730B/es active IP Right Grant
- 2015-10-23 JP JP2016551318A patent/JP6404358B2/ja active Active
- 2015-10-23 AU AU2015340825A patent/AU2015340825B2/en active Active
- 2015-10-23 WO PCT/EP2015/074653 patent/WO2016066555A1/en active Application Filing
- 2015-10-23 CA CA2944210A patent/CA2944210C/en active Active
-
2017
- 2017-03-27 ZA ZA2017/02136A patent/ZA201702136B/en unknown
- 2017-04-23 IL IL251863A patent/IL251863A0/en unknown
- 2017-04-25 SA SA517381406A patent/SA517381406B1/ar unknown
- 2017-04-26 CL CL2017001030A patent/CL2017001030A1/es unknown
-
2018
- 2018-09-11 JP JP2018169541A patent/JP6678711B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102576930B1 (ko) | 2023-09-12 |
| CN107001310A (zh) | 2017-08-01 |
| EP3160951B1 (en) | 2017-12-06 |
| GB2531742A (en) | 2016-05-04 |
| JP6678711B2 (ja) | 2020-04-08 |
| MX2017005413A (es) | 2017-10-04 |
| ZA201702136B (en) | 2018-11-28 |
| WO2016066555A1 (en) | 2016-05-06 |
| JP2018197268A (ja) | 2018-12-13 |
| EA201790667A1 (ru) | 2017-08-31 |
| GB2531742B (en) | 2016-10-05 |
| ES2661944T3 (es) | 2018-04-04 |
| BR112017008903A2 (pt) | 2017-12-19 |
| EA033323B1 (ru) | 2019-09-30 |
| US20170260222A1 (en) | 2017-09-14 |
| IL251863A0 (en) | 2017-06-29 |
| US9802973B2 (en) | 2017-10-31 |
| KR20170071446A (ko) | 2017-06-23 |
| GB201419174D0 (en) | 2014-12-10 |
| CL2017001030A1 (es) | 2018-01-19 |
| AU2015340825A1 (en) | 2016-08-25 |
| JP6404358B2 (ja) | 2018-10-10 |
| MX370730B (es) | 2019-12-20 |
| CN107001310B (zh) | 2020-05-22 |
| PL3160951T3 (pl) | 2018-07-31 |
| CA2944210A1 (en) | 2016-05-06 |
| EP3160951A1 (en) | 2017-05-03 |
| SG11201702639RA (en) | 2017-05-30 |
| JP2017535510A (ja) | 2017-11-30 |
| AU2015340825B2 (en) | 2016-11-24 |
| CA2944210C (en) | 2017-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11753406B2 (en) | Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor | |
| JP4559431B2 (ja) | 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法 | |
| SA517381406B1 (ar) | صور بلورية من مالتول الحديديك | |
| RU2414470C2 (ru) | Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения | |
| US20220193050A1 (en) | Oral formulation for a pd-l1 inhibitor | |
| JP6532515B2 (ja) | 新規な含窒素化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体 | |
| EA024299B1 (ru) | Сокристалл этравирина и никотинамида, способ его получения и применение | |
| US20150157614A1 (en) | Method of preparing (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid | |
| ES2959891T3 (es) | Producción de trans-[tetraclorobis(1H-indazol)rutenato (III)] y composiciones del mismo | |
| JP2020508337A (ja) | バルベナジン塩の結晶形態 | |
| CN104245677A (zh) | 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1h-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1h-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐的晶形 | |
| CN103965175B (zh) | 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 | |
| US10513500B2 (en) | Crystalline forms of Lesinurad | |
| RU2515557C1 (ru) | Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций с помощью вышеуказанной соли | |
| US11186580B2 (en) | Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor | |
| US11072620B2 (en) | Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride | |
| TWI833796B (zh) | 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制劑之結晶形式 | |
| WO2006025939A1 (en) | Crystalline forms of 1,24(s)-dihydroxy vitamin d2 | |
| BR112017008903B1 (pt) | Formas cristalinas de maltol férrico | |
| SA97180025B1 (ar) | 2 أملاح ميسيلات الديهيدراتmesylate dihydrate لمادة 5-(2-(4-(1,2- بنزأيزوثيازول-3- يل) -1- بيبرازينيل)-ايثيل)-6- كلورو - 1,3 - داى هيدرو - 2h--2- ون .اندول | |
| TW200944203A (en) | Crystalline form of an antimalarial compound |