CN117088925A - 一种化合物晶型及其制备、组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物的晶型C，其在高温、高湿和光照条件下均表现出良好的稳定性优势，适合作为原理药储存和运输。在工艺化制备过程中可以很好地控制甲醇残留，满足成药性要求。

Description

一种化合物晶型及其制备、组合物和用途
技术领域
本发明涉及医疗领域，具体涉及一种化合物晶型及其制备、组合物和用途。
背景技术
脓毒症是ICU常见危重症，病死率高。在全球范围内，脓毒症还没有公认有效的治疗药物，临床上主要是对症支持治疗为主，脓毒症是临床亟待解决的医疗难题。专利CN201880080079.X公开了一种聚阴离子的硫酸纤维二糖苷化合物显示出对包括脓毒症在内的多种疾病具有良好的治疗效果，并已经进入了临床研究阶段，显示出良好的开发价值。
根据文献(Probst,Katrin C.SYNTHESIS AND CONFORMATIONAL INVESTIGATIONSOF SULFATED CARBOHYDRATES[1][J].Cheminform,2001,20(7-8):549-560.)以及专利CN201880080079.X和WO2019113646A1记载的方法可以得到该化合物的无定型形式，但其存在纯度不高和稳定差等缺点。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。
本发明的第一方面提供了一种β-O-甲基-D-纤维二糖七硫酸钠盐的晶型C，其以使用Cu-Ka辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括20.80±0.2°、23.38±0.2°、23.64±0.2°。
在本发明的第二方面，提供了一种晶型C的制备方法，包括如下步骤：将化合物β-O-甲基-D-纤维二糖七硫酸钠盐加入到溶剂X中搅拌，分离固体，得到晶型C；其中，溶剂X为第一溶剂和第二溶剂的混合液；所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为1,4-二氧六环。
本发明第三方面提供了一种原料药，其包含本申请所述的晶型C。
本发明第四方面提供了一种组合物，其包含本申请所述的晶型C以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明的第五方面，提供了本申请所述晶型C、所述的原料药、或所述的组合物在制备细胞外组蛋白抑制剂中的应用。
在本发明的第六方面，提供了本申请所述晶型C、所述的原料药、或所述的组合物在制备用于治疗或者预防细胞外组蛋白介导的疾病或病症中的应用。
在本发明的第七方面，提供了本申请所述晶型C、所述的原料药、或所述的组合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用，所述的疾病选自：炎症、重症肺炎、脓毒症、全身炎症反应综合征、急性胰腺炎、急性肾损伤、急性肺损伤、急性肝损伤、急性呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、深静脉血栓、缺血性损伤、缺血性卒中、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病与类风湿关节炎。
本发明的积极进步效果在于：
(1)相较于其他晶型和无定型，晶型C在高温、高湿和光照条件下均表现出良好的稳定性优势，适合作为原理药制备、储存及运输。相较于无定型需要在低温及干燥储存及运输，晶型C可放宽对原料药储存和运输温度的限制，更为便利、经济、节约能源。
(2)相对于无定型和晶型B干法制粒压片过程中，片剂脆碎度较差，容易裂片，片重差异不稳定，且溶出度速率慢，溶出度低等问题，晶型C压片效果较好，溶出度和溶出速率均存在优势，更适合制备制剂。
附图说明
图1实施例1制备的化合物的H1NMR图谱
图2实施例1制备的化合物的X射线粉末衍射图(XPRD)
图3晶型C的H1NMR图谱。
图4晶型C的X射线粉末衍射图(XPRD)。
图5晶型C的热重分析(TGA-DTG)图谱。
图6晶型C的差示扫描量热(DSC)图谱。
图7晶型B的X射线粉末衍射图(XPRD)。
图8晶型B的热重分析(TGA-DTG)图谱。
图9晶型B的差示扫描量热(DSC)图谱。
图10晶型B的H1NMR图谱。
具体实施方式
在一个具体实施方案中，所述晶型C使用Cu-Ka辐射，以2θ值表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括10.98±0.2°、11.82±0.2°、13.04±0.2°、21.86±0.2°、24.88±0.2°、27.60±0.2°、30.10±0.2°中的任意一个或多个。
在一个具体实施方案中，所述晶型C使用Cu-Ka辐射，以2θ值表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰进一步包括5.78±0.2°、16.30±0.2°、18.62±0.2°、19.50±0.2°、19.84±0.2°、22.78±0.2°、25.38±0.2°中的任意一个或多个。
具体地，所述晶型C使用Cu-Ka辐射，以2θ值表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰更进一步包括10.14±0.2°、11.38±0.2°、14.82±0.2°、16.94±0.2°、24.20±0.2°、28.00±0.2°、28.74±0.2°、31.86±0.2°、32.58±0.2°中的任意一个或多个。
具体地，所述晶型C使用Cu-Ka辐射，以2θ值表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰更进一步包括4.80±0.2°、8.10±0.2°、9.62±0.2°、13.44±0.2°、13.88±0.2°、14.48±0.2°、15.88±0.2°、17.46±0.2°、17.86±0.2°、19.02±0.2°、21.28±0.2°、22.30±0.2°、25.82±0.2°、26.18±0.2°、26.50±0.2°、27.02±0.2°、28.46±0.2°、29.36±0.2°、30.66±0.2°、31.24±0.2°、33.04±0.2°、33.38±0.2°、33.82±0.2°、34.66±0.2°、35.14±0.2°、35.98±0.2°、36.50±0.2°、36.76±0.2°、37.22±0.2°、37.60±0.2°、38.10±0.2°、38.74±0.2°、39.54±0.2°中任意一个或多个。
在一个具体的实施方案中，所述的晶型C使用Cu-Ka辐射，以2θ值表示的X射线粉末衍射图如图4所示。
在一个具体实施方式中，晶型C的热重分析图谱在被加热至150±2℃过程中总失重小于16％(具体为15.42％)。具体地，晶型C的DTG曲线在(具体地为70℃～150℃有一个吸热峰，TGA总失重为15.42％。
在一个具体实施方式中，晶型C的热重分析图谱如图5所示。
在一个具体实施方案中，晶型C的差示扫描量热图谱图谱在110.25±2℃处有吸热峰，199.41±2℃处有放热峰(表示晶型C可能发生降解)。具体地，晶型C的差示扫描量热图谱图谱在63.18±2℃到149.20±2℃的区间内有吸热峰，峰高在110.25±2℃处。晶型C的差示扫描量热图谱图谱在150.37±2℃到203.46±2℃的区间内有放热峰，峰高在199.41±2℃处。
在一个具体实施方案中，晶型C的差示扫描量热图图谱如图6所示。
在一个具体实施方案中，本申请所述晶型C为水合物晶型。
在一个具体实施方案中，所述晶型C的制备方法中，第一溶剂和第二溶剂的体积比可为1:9～1:11(例如1:9.5，1:10，1:10.5)。
在一个具体实施方案中，所述晶型C的制备可在10～60℃下进行，进一步可为10～50℃，更进一步可为室温。
如本申请所使用，术语“原料药”指用于进一步制备或生产各类制剂的原料药物(尤其是制剂中的有效成份,也称为活性成分)或合成中间体，它是由化学合成或者生物技术等方法制备的用来作为药用的粉末、结晶等形式，但受试者无法直接服用的物质。
在一个具体实施方案中，本申请如上所述的晶型C在所述原料药(β-O-甲基-D-纤维二糖七硫酸钠盐原料药)中的重量百分比为80.0％～100％，进一步可为90.0％～100％，例如，为90.0％，91.0％，92.0％，93.0％，94.0％，95.0％，96.0％，97.0％，98.0％，99.0％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％，99.9％或100％。所述原料药中除晶型C外还可能包括化合物的无定型、其他晶型、水、或者质量标准允许范围内其他例如杂质或溶剂残留等物质。
在一个具体实施方案中，本申请所述晶型C在所述组合物中的重量百分比为1％-99.9％，例如，本申请所述化合物的晶型在所述组合物中的重量百分比为0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％.10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％、46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.2％，99.8％，99.9％。
在一个具体的实施方案中，本申请所述的组合物为稳定的药物组合物。
在一个具体的实施方案中，本申请提供了一种组合物，其包含所述原料药以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
如本申请所使用的术语“药学上可接受赋形剂”指不对生物体引起显著的刺激并且不妨碍被给予的活性成分(如本申请所述化合物的晶型C或原料药)的生物学活性和特性的赋形剂。具体地，所述药学上可接受赋形剂包括但不限于：稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、pH值调节剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、防腐剂或其它常规添加剂。
在一个具体的实施方案中，所述的组合物进一步包括缓冲剂。具体的，所述的缓冲剂包括但不限于：磷酸盐缓冲剂(如：磷酸氢二钠与磷酸二氢钠缓冲体系)、柠檬酸盐缓冲剂缓冲体系(如：柠檬酸钠/柠檬酸缓冲体系)、或醋酸盐缓冲剂(如：醋酸钠/醋酸缓冲体系)。
与本申请所述晶型C以形成药物组合物的药学上可接受赋形剂可取决于给予所述药物组合物的预期方法而定。
本申请所述晶型C(或所述原料药)可具有全身和/或局部的活性。为此，其可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺部、经鼻、舌下、经舌、口腔、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、经耳途径给药或作为植入物或支架。对于这些给药途径，本申请所述化合物的晶型可以以合适的给药形式给药。
具体的，对于口服给药，可将本申请所述晶型C(或所述原料药)配制成本领域已知的剂型，其快速和/或以缓和方式递送，所述剂型为例如片剂、口服崩解片剂、薄片、冻干剂、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。
具体的，肠胃外给药可通过避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内的)或包括吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内的)进行。适于肠胃外给药的给药形式尤其是溶液、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射用和输液用制剂。
在一个具体的实施方案中，所述的组合物可为无菌粉剂。使用时将无菌粉剂配置成可注射溶液以用于临床使用(例如，将所述粉针剂溶解于注射用水、林格氏溶液、等渗盐水、葡萄糖溶液等制备可注射溶液)。具体的，所述的无菌粉剂中可进一步包括缓冲剂(所述缓冲剂可以有效抑制在无菌粉剂在配置成可注射溶液后，所述化合物的酸水解/降解)。
作为本发明一个具体的实施方式，所述的晶型C、所述的原料药、或所述的组合物作为细胞外组蛋白抑制剂在制备或治疗细胞外组蛋白介导的疾病中的用途。
本申请所用的术语“细胞外组蛋白介导的疾病或病症”种类可为专利CN201880080079.X所述的细胞外组蛋白介导的疾病或病症中的任意一种，本申请将专利CN201880080079.X引入作为参考。
正常情况下，组蛋白只存在于细胞核中，与DNA形成核小体。在疾病状态下，组蛋白和核小体从死亡细胞释放到循环中，释放的组蛋白对细胞和内皮有直接的毒性作用，导致内皮功能障碍，细胞死亡，组织损伤，血小板活化，诱导红细胞聚集和裂解，微循环障碍，器官损伤或功能障碍。细胞外组蛋白除了组织细胞裂解后释放的组蛋白，还包括免疫细胞裂解后释放出来的组蛋白(如中性粒细胞诱捕网中的组蛋白)。
术语“细胞外组蛋白介导的疾病或病症”一般指由于组蛋白释放到循环后(细胞外组蛋白)引发的相关疾病或病症，包括但不限于，(1)炎症，包括炎症性疾病，高炎性反应、炎性损伤、肺炎(包括重症肺炎)(2)急性器官损伤或器官功能障碍：包括但不限于急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、急性肝损伤、急性胰腺炎；(3)全身炎症反应综合征，全身炎症反应可由感染性诱因或者感染性诱因引发，感染性诱因括细菌、病毒、真菌、寄生虫、朊病毒等；非感染诱因包括手术、创伤、出血、烧伤、急性胰腺炎和急性肾损伤；(4)脓毒症(包括脓毒性休克)，一般由感染性(细菌、病毒、真菌、寄生虫、朊病毒)引发；(5)止血或血管阻塞(主要由细胞外组蛋白介导的局部凝血导致的止血或血栓性疾病)例如：心血管疾病(例如动脉粥样硬化)、凝血和血栓形成(例如深静脉血栓形成)；(6)缺血性损伤，缺血性卒中；(7)缺血再灌注损伤；(8)自身免疫性疾病状态和炎症性状态(例如在自身免疫性疾病发病期的炎症性状态)，包括但不限于多发性硬化症、高炎症性疾病状态、系统性红斑狼疮、脊柱关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激病、类风湿关节炎、青少年类风湿关节炎、抗中性粒细胞胞浆抗体、相关血管炎(例如肉芽肿合并多血管炎、嗜酸性肉芽肿合并多血管炎和镜下性多血管炎)，特征为小血管的破坏和发炎、家族性地中海热、肌萎缩性侧索硬化、干燥综合征、早期关节炎、病毒性关节炎、牛皮癣、与年龄有关的器官纤维化、特发性肺纤维化、少年糖尿病(I型)、糖尿病(2型)、抗磷脂综合症；(9)中枢神经系统疾病，例如亨廷顿氏病。
本领域技术人员须知，随着医学发展，疾病诊断标准会相应的发展，且各国家地域疾病的标准也会存在不同。本申请所述疾病或症状在实践中会出现各国不同诊断标准。应当理解为与细胞外组蛋白释放相关的所有的疾病和病症种类都在本申请的范围内。
本申请述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例
实施例1β-O-甲基-D-纤维二糖七硫酸钠盐的制备
重复专利CN201880080079.X示例1的制备方法，制备得到β-O-甲基-D-纤维二糖七硫酸钠盐(即专利中的mCBS.Na，纯度90％)，H1NMR如图1所示，XRPD(图2)无明显特征峰，为无定型。
实施例2晶型筛选
本实施例中，采用气固扩散、气液扩散、缓慢挥发、室温/50℃搅拌、缓慢降温诱导等方式筛选，得到了晶型B和晶型C。
2.1气固扩散：称取起始样品在玻璃小瓶中。取易挥发溶剂在大玻璃瓶中。将上述小玻璃瓶放置在大玻璃瓶中，放置10天后对固体进行XRPD检测。实验结果表明(表1-1)，气固扩散法仅得到无定形。
表1-1气固扩散实验结果
2.2气液扩散称取一定质量的起始样品在玻璃小瓶中，加入相应溶剂，室温震荡进行溶解，得到澄清溶液。取反溶剂在大玻璃瓶中。将上述小瓶敞口放置在大玻璃瓶中，盖紧盖子。放置在室温条件下，直至有固体析出。对所得固体进行XRPD表征。实验结果表明(表1-2)，通过气液扩散法筛选得到的产品均为无定形。
表1-2气液扩散实验结果
2.3缓慢挥发称取一定质量起始样品在玻璃小瓶中，加入相应溶剂进行溶解。封口，扎几个针孔，在50℃条件进行挥发。对得到的固体进行XRPD检测。实验结果表明(表1-3)，通过挥发法筛选得到的产品均为无定形。
表1-3挥发实验结果
2.4室温悬浮转晶称取一定质量起始样品在小瓶中，加入相应溶剂，室温条件下搅拌得到悬浊液，几天后离心分离固体，进行XRPD检测。实验结果表明(表1-4)，通过室温搅拌法筛选，在1,4-二氧六环/水中得到晶型C，在N,N-二甲基甲酰胺/水中可得到晶型B；在其他溶剂中得到的为无定形。
表1-4室温悬浮转晶实验结果
2.5 50℃悬浮转晶称取一定质量起始样品在小瓶中，加入相应溶剂，50℃条件下搅拌得到悬浊液。几天后离心分离固体，干燥后进行XRPD检测。实验结果表明(表1-5)，通过50℃搅拌法筛选，在1,4-二氧六环/水可得到晶型C；在N,N-二甲基甲酰胺/水中可得到晶型B；在其他溶剂中得到的仍为无定形。
表1-5 50℃悬浮转晶实验结果
实施例3晶型的鉴定
使用布鲁克D8型号X-射线粉末衍射仪，在环境条件下收集样品的X-射线粉末衍射数据，X-射线发射器功率为300W。步长为2θ＝0.02°，电压为30kV，电流为10mA。X-射线管采用Cu靶(Kα)，Kα2/Kα1强度比为
热重分析(TGA)：使用梅特勒TGA2热重仪收集样品的热重数据。取几毫克样品放入氧化铝坩埚中，在N2保护下从室温加热到目标温度，N2流速为50mL/min，加热速率为10℃/min。
差示扫描量热(DSC)：使用梅特勒差式扫描量热仪DSC 3收集样品的热数据。称量几毫克样品在Tzero铝盘中，用Tzero密封盖密封。在N2保护下加热，N2流速为50mL/min，加热速率为10℃/min。
晶型C的H1NMR如图3所示，晶型C的XRPD图谱如图4所示，具体数据如下表2所示。
晶型C的TGA-DTG图谱如图5所示；DSC图谱如图6所示。晶型C的DTG曲线在70℃～120℃区间有一个峰，TGA总失重为15.42％，对应的DSC曲线在110.25℃有一个吸热峰，H1NMR图谱图中未出现二氧六环溶剂峰(晶型C为二氧六环/水打浆得到)，说明晶型C为水合物晶型。
表2晶型C的XRPD衍射峰数据
晶型B的XRPD图谱如图7所示，具体数据如下表3所示。
晶型B的TGA-DTG图谱如图8所示；DSC图谱如图9所示，显示：DTG曲线在分解前无明显的特征峰，对应的DSC曲线也无吸热峰，说明晶型B为无水物，TGA总失重为7.98％。经H1NMR表征，H1NMR图谱与起始化合物一致，图中出现DMF溶剂峰(晶型B为DMF/水打浆得到)，说明晶型B中含有DMF溶剂，结合DSC和TGA图谱，TGA失重台阶平缓且DSC中无明显脱溶剂峰，因此晶型B应是含有游离的DMF溶剂(由于DMF沸点较高，干燥时部分残留在固体中)。
表3.晶型B的XRPD衍射峰数据
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实施例4稳定性试验
对晶型样品进行了影响因素试验，实验内容和结果如表4所示，可以看到：无定型在40℃条件下总杂含量有明显提升，尤其是到30天总杂含量非常高，且外观也变成灰色；而在60℃条件下更不稳定，30天化合物含量降到仅有43.2％。晶型B在40℃条件下10天总杂含量开始有明显的提升，60℃下杂质升高更明显，且固体颜色由白色变成灰色。在高湿条件下，晶型B和无定型均会向晶型C转化。晶型C在高温、高湿、和光照条件下均表现出良好的稳定性优势，外观未发生变化。
表4稳定性试验
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实施例5晶型的制备放大实验
称取20g起始样品在玻璃瓶中，按表5所示加入相应溶剂，在室温下磁力搅拌，离心分离固体，干燥后进行XRPD检测，显示无定形在1,4-二氧六环/水中转晶得到晶型C，且6天后检测未发生转晶。无定形在N,N-二甲基甲酰胺/水中搅拌可得到晶型B，结晶度不高，制备时需要用到N,N-二甲基甲酰胺，其沸点较高，溶剂残留严重，不易去除，无法作为药用的原料药使用。
表5
实施例6干法制粒工艺
按照表6处方组成，分别对晶型C、晶型B和无定型采用干法制粒工艺制备片剂。
1、预混：先将内加的原料药、交联聚维酮、微晶纤维素、胶态二氧化硅投入到三维运动混合机中混合10min，然后加入(内加)硬脂酸镁混合2min；
2、干法制粒：将上述物料进行干法制粒。制粒时，选择合适的筛网，调节辊轮间隙，控制进料速度。
3、总混：称取外加交联聚维酮和胶态二氧化硅，混合过40目筛网，然后加入三维混合机中以10rpm转速混合10min；然后加入(外加)硬脂酸镁10rpm转速混合3min；
4、压片：将颗粒加入料斗，开启下料挡板，通过视镜观察，待加料器中颗粒填充足后，按片重范围调节装量使片重符合要求，调节压力控制片平均硬度至目标范围内，选择转速为10～14rpm压片；
表6
晶型C压片效果较好，无松片、裂片等问题，片重差异可满足要求，片剂溶出度(pH6.8)可达到100％，在60min内即可全部溶出。
晶型B和无定型在压片过程中会出现片剂脆碎度较差，容易裂片，片重容易超过±5％目标片重范围的问题，调整了其他处方组成也没有很好地解决该问题。从溶出速度来看，无定型干法制粒后片剂溶出速度要比晶型干法制粒片剂要慢很多，溶出度则只能达到94％(120min才达到94％)。晶型B的溶出速率相较晶型C更慢，近120min才可全部溶出。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

1.一种化合物β-O-甲基-D-纤维二糖七硫酸钠盐晶型C，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括20.80±0.2°、23.38±0.2°、23.64±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型C，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ值表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括10.98±0.2°、11.82±0.2°、13.04±0.2°、21.86±0.2°、24.88±0.2°、27.60±0.2°、30.10±0.2°中的任意一个或多个。
3.如权利要求1所述的晶型C，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ值表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括5.78±0.2°、16.30±0.2°、18.62±0.2°、19.50±0.2°、19.84±0.2°、22.78±0.2°、25.38±0.2°中的任意一个或多个。
4.如权利要求1所述的晶型C，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ值表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括4.80±0.2°、8.10±0.2°、9.62±0.2°、10.14±0.2°、11.38±0.2°、13.44±0.2°、13.88±0.2°、14.48±0.2°、14.82±0.2°、15.88±0.2°、16.94±0.2°、17.46±0.2°、17.86±0.2°、19.02±0.2°、21.28±0.2°、22.30±0.2°、24.20±0.2°、25.82±0.2°、26.18±0.2°、26.50±0.2°、27.02±0.2°、28.00±0.2°、28.46±0.2°、28.74±0.2°、29.36±0.2°、30.66±0.2°、31.24±0.2°、31.86±0.2°、32.58±0.2°、33.04±0.2°、33.38±0.2°、33.82±0.2°、34.66±0.2°、35.14±0.2°、35.98±0.2°、36.50±0.2°、36.76±0.2°、37.22±0.2°、37.60±0.2°、38.10±0.2°、38.74±0.2°、39.54±0.2°中任意一个或多个。
5.如权利要求1所述的晶型C，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射图谱如图4所示。
6.如权利要求1所述的晶型C，其特征在于，所述的晶型C的差示扫描量热图谱图谱在110.25±2℃处有吸热峰，199.41±2℃处有放热峰；和/或，
所述的晶型C的热重分析图谱在加热至150±2℃过程中总失重小于16％。
7.如权利要求1所述的晶型C，其特征在于，所述的晶型C为水合物晶型。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的晶型C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物β-O-甲基-D-纤维二糖七硫酸钠盐加入到溶剂X中搅拌，分离固体，得到晶型C；其中，溶剂X为第一溶剂和第二溶剂的混合液；所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为1,4-二氧六环。
9.如权利要求8所述的晶型C的制备方法，其特征在于，第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:9～1:11。
10.一种原料药，其特征在于，包含权利要求1～7任一项所述的晶型C。
11.如权利要求10所述的原料药，其特征在于，所述的晶型C在所述原料药中的重量百分比为80.0％～100％。
12.一种组合物，其特征在于，包含权利要求1～7任一项所述的晶型C，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为无菌粉剂，和/或，所述药学上可接受的赋形剂为缓冲剂。
14.如权利要求1-7任一项所述的晶型C，权利要求10或11所述的原料药，权利要求12或13所述的组合物在制备细胞外组蛋白抑制剂中应用。
15.如权利要求1-7任一项所述的晶型C，权利要求10或11所述的原料药，权利要求12或13所述的组合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用，所述的疾病选自：炎症、重症肺炎、脓毒症、全身炎症反应综合征、急性胰腺炎、急性肾损伤、急性肺损伤、急性肝损伤、急性呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、深静脉血栓、缺血性损伤、缺血性卒中、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病与类风湿关节炎。
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