SK280552B6

SK280552B6 - Spôsob prípravy klodronátových prípravkov

Info

Publication number: SK280552B6
Application number: SK606-96A
Authority: SK
Inventors: Esko Pohjala; Heikki Nupponen; Kari Lehmussaari
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 2000-03-13
Also published as: CA2175994A1; NZ275833A; HU220633B1; CZ286132B6; IL111596A0; ZA948974B; JPH09504800A; HUT75228A; FI935019A; WO1995013054A1; NO961906L; PT727983E; ATE202700T1; AU679586B2; SK60696A3; DE69427648D1; EP0727983A1; GR3036470T3; FI935019A0; PL176658B1

Description

Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy klodronátových prostriedkov suchou granuláciou, keď sa ako surovina na kryštalickú fázu klodronátu používa stabilný a ľahko manipulovateľný tetrahydrát disodnej soli klodronovej kyseliny (CHjCLOJLNaj.dlfO) s jednoznačnou kryštálovou štruktúrou.

Doterajší stav techniky

Klodronát, resp. tetrahydrát disodnej soli (dichiórmetylén)-bisfosfónovej kyseliny, sa používa napr. pri liečení a profylaxii porúch vápnikového metabolizmu, ako sú rednutie kosti, hyperkalcémia a osteoporóza. Klodronát odstraňuje prebytočný vápnik z obehu, pretože vytvára stabilný komplex s Ca²⁺ iónmi, zabraňuje rozpúšťaniu fofsforečňanu vápenatého z kosti a pôsobí v bunkových mechanizmoch. Bohužiaľ je ale treba klodronát podávať vo veľkých dávkach po dlhý čas. Problém prípravy prostriedkov s klodronátom bol teda zaistiť dostatočne veľké množstvo a koncentráciu aktívnej látky v kapslule alebo tablete s veľkosťou, ktorá nie je pre pacientov nepríjemne veľká.

Vzhľadom na vlastnosti klodronátu sa tento problém v praxi zmenil, pretože je problematické neupravené suroviny na klodronát zmiešať na homogénnu zmes s ostatnými excipientmi a účinnými látkami prítomnými v prípravku.

V minulosti používané spôsoby prípravy klodronátových prostriedkov sú uvedené napr. v publikácii EP 275 468, ktorá sa týka spôsobu prípravy klodronátových prostriedkov mokrou granuláciou. Pri tomto spôsobe prípravy sa suroviny zmiešajú za sucha, pridá sa granulačná kvapalina, zmes sa za mokra granuluje a granuly sa sušia.

Vzhľadom na vlastnosti klodronátu je ale takto získaný klodronátový prášok nepresný, pokiaľ ide o zloženie a samozrejme sa s nim ťažko manipuluje (prilípavý, veľmi zle tečie). Preto je v praxi veľmi ťažké ho zmiesiť s ostatnými látkami používanými v prípravku, rovnako ako ho ďalej spracovávať, keď sa napr. musí používať relatívne veľké množstvo látok zabraňujúcich prilipnutiu nehomogénneho surového prášku sa tak získa nehomogénny a veľmi zle tečúci produkt, čo ovplyvňuje aj presnosť dávkovania konečného liečiva.

Pri vstrebávaní klodronátu boli, rovnako ako pri ostatných bisfosfonátoch, pozorované veľké, individuálne a od stravy závislé rozdiely, a preto je homogenita liekov a farmaceutických prostriedkov esenciálna na stanovenie vhodnej dávky a nasledujúce liečenie.

Veľkosť častíc surovín na klodronát sa všeobecne veľmi líši v rôznych dávkach prípravku, pretože je pri príprave surovín problematické kontrolovať kryštalizáciu, keď je potrebný dostatok času na zaujatie pozície štyroch molekúl vody v kryštálovej mriežke s cieľom získať uniformný nespekajúci sa prípravok. Príliš dlhá kryštalizácia ale vedie k neprimerane veľkému objemu kryštálov. Pri mokrej granulácii je potom potrebné meniť množstvo granulačnej kvapaliny pri každej granulačnej dávke v závislosti od kvality surového klodronátu s cieľom získať konečný produkt granúl s rovnakou veľkosťou. Podľa uvedeného je mokrá granulácia veľmi namáhavá a prácna a konečný výsledok je často nepredvídateľne nepresný. Mokrá granulácia je vždy spojená s časovým zdržaním a drahým sušením granúl. K spracovaniu surovín potom ďalej pri mokrom granulačnom spôsobe prípravy pristupuje ďalšia nutná modifikácia s ohľadom na štyri molekuly vody pri sušení.

Podstata vynálezu

V súlade s vynálezom bolo teraz neočakávane objavené, že je možné vyhnúť sa predchádzajúcim problémom pri manipulácii s klodronátom rovnako ako ťažkopádnej mokrej granulácii, ktorá je, ako ukazuje konečný produkt, nepresná, kryštalizáciou klodronátu v špecifickej forme stabilného, nespekajúceho sa a neprilípajúceho tetrahydrátu klodronátu disodného s vopred danými vlastnosťami a suchou granuláciou za kontrolovaných podmienok pri udržaní kryštálovej štruktúry tetrahydrátu klodronátu disodného. A hlavne je potom treba len raz presne upraviť štyri molekuly kryštálovej vody klodronátu disodného, a to pri príprave počiatočných surovín. Pri suchej granulácii nie je potrebné nič prenastavovať ako pri granulácii mokrej. Možné rozdiely medzi jednotlivými dávkami surovín, rovnako ako menšie rozdiely vo veľkosti, sa vyrovnajú za zaistenia klodronátu vyrovnaného zloženia kryštalického, stabilného tetrahydrátu klodronátu disodného, ktorý je vhodný na suchú granuláciu. Výsledkom sú na použitie pripravené granuly uniformnej kvality nezávisle od dávky, ktoré ľahko teči a ľahko sa zmiešavajú s excipientmi za vzniku homog< nnej hmoty.

Pretože sa s granulami priamo získanými zo suchej granulácie alebo ešte lepšie po jednoduchej filtrácii dobre manipuluje a používa sa stabilný, nespekajúci sa a neprilípejúci tetrahydrát klodronát disodný, nie sú potrebné žiadne expicienty, a pokiaľ áno, tak len vo veľmi malom množstve v porovnaní s predchádzajúcimi metódami. Tým je podiel aktívnej látky v prípravku vyšší a presne na požadovanej úrovni.

Suchá granulácia je tak efektívnym spôsobom minimalitácie rozmeru zdrojového materiálu klodronátu, čo je obzvlášť výhodné, ak sa klodronát podáva v kapsulách a veľkesť kapsuly je možné zvoliť čo najmenšiu.

Podstatou tohto vynálezu je teda spôsob prípravy klodro dátových prostriedkov, podľa ktorého sa z vodného roztoku klodronátu disodného vykryštalizuje klodronát prídavkom úplne alebo parciálne s vodou miešateľného organického rozpúšťadla, v ktorom sa klodronát disodný takmer nerozpúšťa, a postupným znížením začiatočnej teploty, ktorá je vyššia ako laboratórna teplota, alebo odparením vodného roztoku klodronátu disodného v prítomnosti alebo nepr tomnosti s vodou miešateľného alebo v prítomnosti s vodou nemiešateľného organického rozpúšťadla v dvojfázovom systéme, vzniknutý tetrahydrát klodronátu disodnéhc sa za sucha granuluje lisovaním pri teplote nie vyššej akc 40 až 50 °C, hmota sa rozdeľuje a preosieva do granúl vhodnej veľkosti a suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného sa ďalej mieša s excipientom ako plnivom; klzným činidlom a prípadne rozkladnými látkami.

Začiatočná teplota je 30 až 120 °C, najmä 60 až 100 °C a je postupne znížená na 0 až 20 °C.

Kryštalizácia sa uskutočňuje pri teplote 20 až 100 °C, výhodne 40 až 70 °C, a s vodou miešateľnými rozpúšťadlami je etanol, metanol, glykol, monometyl alebo monoetyléter glykolu, acetón, dioxán alebo tetrahydrofurán, výhodne etanol, a s vodou nemiešateľnými rozpúšťadlami je mctylénchlorid, chloroform, metyletylketón, etylacetát, butanol alebo ich zmesi.

Suchá granulácia sa uskutočňuje pri teplote 20 až 30 °C lisovaním medzi valčekmi pri tlaku 3 až 9 MPa, výhodne 4 až 7,5 MPa, najmä však pri 5 až 6,5 MPa, a plnivom sú laktóza, mikrokryštalická celulóza, škrob alebo jeho deriváty, manitol, glukóza, sacharóza alebo ich zmesi, výhodne monohydrát α-laktózy v množstve do 20 % hmotn., najmä

SK 280552 Β6 však 2 až 12 % hmotn. zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.

Klznými činidlami sú stearan horečnatý, stearan vápenatý, mastenec, škrob, koloidný oxid kremičitý alebo ich zmes, výhodne stearan vápenatý v množstve do 10 % hmotn., najmä však 2 až 6 % hmotn. zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.

Rozkladnými látkami sú sodná karboxymetylcelulóza, škrob alebo jeho deriváty, kroskarmelóza, krospovidón alebo ich zmes v množstve do 3 % hmotn., najlepšie 0,5 až 1 % hmotn. zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.

Vzniknutý suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného sa ďalej spracováva na dávkovú liekovú formu obsahujúcu 60 až 75 % hmotn. bezvodého klodronátu disodného zo základu hmotnosti finálneho prostriedku, ktorou je kapsula obsahujúca 65 až 75 % hmotn. tetrahydrátu disodného počítané na bezvodú formu, 2 až 12 % hmotn. plnív, 2 až 6 % hmotn. klzných činidiel a do 1 % hmotn. rozkladných látok zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.

Podľa spôsobu prípravy v súlade s vynálezom sa najskôr klodronát kryštalizuje z vodného roztoku klodronátu disodného ako tetrehydrát klodronátu disodného. Voľbou podmienok kryštalizácie sa získa stabilný klodronát disodný so štyrmi molmi kryštálovej vody ako ľahko spracovateľné vločky alebo ihly, alebo ako jemný kryštalický dobre tečúci prášok. V obidvoch prípadoch je zloženie kryštalickej fázy rovnaké (CH2Cl₂O₆P2Na₂.aH₂O) s triklinickou stredovo súmernou kryštalografickou sústavou (AR Pl; a = 5,911; b = 9,190; c = 11,284; a = 89, 39; β = 87, 36; γ= 88, 57: V = 612,1; Z = 2). Jeden zo štyroch mólov kryštálovej vody nie je koordinovaný. Jeden atóm sodíka je koordinovaný s jedným atómom chlóru. Štruktúra je tvorená uzlami štyroch nekonečných reťazcov, ktoré sú rovnobežné s osou a prepojené vodíkovými mostíkmi.

Kryštalizácia sa uskutočňuje pridávaním kontrolovaného množstva organického, s vodou čiastočne alebo úplne miešateľného rozpúšťadla, v ktorom sa klodronát takmer nerozpúšťa, k vodnému roztoku klodronátu disodného a postupným znižovaním teploty pri miešaní, keď klodronát kryštalizuje ako tetrahydrát. Použiteľné rozpúšťadlá sú s vodou zmiešavateľnc nižšie alkoholy ako metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, glykol a jeho étery, tetrahydrofurán, dioxán a acetón, výhodne etanol. Ako s vodou nezmiešavateľné rozpúšťadlá sú použiteľné metylénchlorid, chloroform, metyl etyl ketón, etylacetát, butanol a ich zmesi s vodu úplne zmiešateľnými rozpúšťadlami. Počiatočná teplota je vyššia ako laboratórna, napr. 30 až 120 °C, výhodne 60 až 100 °C, ešte výhodnejšie 70 až 90 °C, najvýhodnejšie 80 °C. Množstvo pridávaného rozpúšťadla je také, aby sa klodronát nezrážal predčasne bez kryštálovej vody. Po pridaní sa teplota zvýši. Konečná teplota je 0 až 20 °C, výhodne 15 °C, na ktorú sa nechá ochladiť z počiatočných 80 °C. Teplota môže byť znížená plynulé alebo po krokoch, napr. jej podržaním na 40 °C.

Pokiaľ sa kryštalizácia uskutoční správnou rýchlosťou, ako je opísané, získa sa stabilný klodronát disodný so štyrmi mólmi kryštálovej vody ako ľahko spracovateľné vločky alebo ihly. Veľkosť kryštálov sa modifikuje zmenou rýchlosti pridávania organického rozpúšťadla a/alebo rýchlosti ochladzovania.

Alternatívne sa kryštalizácia uskutočňuje pomalým odparením vodného roztoku klodronátu disodného tak, že sa zmenší podiel vody, za prítomnosti alebo neprítomnosti s vodou miešateľného alebo parciálne zmiešateľného organického rozpúšťadla, ako bolo spomenuté, a tiež v prítomnosti s vodou nezmiešateľného organického rozpúšťadla v dvojfázovom systéme pri teplote minimálne 20 °C a max. 100 °C, výhodne 40 až 70 °C, za miešania roztoku. Ak je to potrebné, odparenie sa urobí pri zníženom tlaku, keď sa teplota príslušne zmenší. Použiteľné s vodou zmiešateľné rozpúšťadlá sú s vodou miešateľné nižšie alkoholy ako metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, glykol a jeho étery. Ako s vodou nemiešateľná rozpúšťadlá sú použiteľné metylénchlorid, chloroform, metyl etyl ketón, etylacetát, butanoly (1-a izo-j a ich zmesi, výhodne metylénchlorid, chloroform, 1-butanol, glykol a jeho monometyl a monoetyl étery.

Možné zostatky organických rozpúšťadiel sa odstránia premytím etanolom alebo sušením pri teplote, keď ešte tetrahydrát neuvoľní najvoľnejší mól kryštálovej vody (pod 50 °C). Touto kryštalyzáciou sa získa tetrehydrát klodronátu disodného ako jemný kryštalický' prášok, s ktorým sa dobre manipuluje.

Ako surovina na klodronátové prípravky sa výhodne používa tetrehydrát klodronátu disodného, ktorého kryštalická forma (vločky, ihly a prášok) získaná opísaným spôsobom je stabilná a ľahko sa s ňou manipuluje. Ale ak sa rovnováha poruší, napr. odstránením alebo pridaním kryštálovej vody (zahriatím alebo navlhnutím), surovina na lieky sa spečie, zlepí a ťažko sa s ňou manipuluje. Pretože sa prvý mól kryštálovej vody nad 50 °C odštiepuje relatívne ľahko a rýchlo, je zásadne dôležité vo všetkých štádiách pri príprave farmaceutických prostriedkov dodržať podmienky, keď je štruktúra tetrahydrátu zachovaná.

Tetrehydrát klodronátu disodného kryštalizovaný uvedeným postupom sa charakterizuje práškovou rontgenovou difrakciou a rôntgenovou difrakciou na monokryštáli. Nameraná kryštálová štruktúra úplne zodpovedá publikovaným dátam (Nardelli aPelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289), čo znamená, že štruktúra klodronátu použitého pri suchej granulách v súlade s vynálezom a klodronátu kryštalizovaného v súlade s vynálezom na tieto účely je správna.

V súlade s predkladaným vynálezom bolo objavené, že ak sa klodronát disodný kryštalizovaný podľa uvedeného postupu granuluje za sucha a kontrolovaných podmienok, je štruktúra tetrahydrátu klodronátu disodného zachovaná a vznikajú husté granuly uniformnej kvality, s ktorými sa ľahko manipuluje.

V súlade s predkladaným vynálezom sa granulácia uskutočňuje ako suchá granulácia, keď sa tetrahydrát klodronátu disodného stlačuje výhodne medzi valčekmi na tenký plát alebo hmotu, ktorá je ďalej rozdelená a podsievaná na granuly vhodnej veľkosti. Suchá granulácia sa uskutočňuje za teploty a tlaku, keď je zachovaná kryštálová štruktúra tetrahydrátu klodronátu disodného. Ak sa suchá granulácia uskutočňuje vo valčekovom lise, lisovací tlak je 3 až 9 MPa (30 až 90 barov), výhodne 4 až 7,5 MPa (40 až 75 barov), najlepšie 5 až 6,5 MPa 5 až 65 barov). Rýchlosť valčekov v priebehu lisovania je 8 až 16 ot./min., výhodne 8 ot./min. Lisovanie sa uskutočňuje pri teplote blízkej laboratórnej teplote, nie vyššej ako 40 až 50 °C, výhodne 20 až 30 °C.

Granuly získané suchou granuláciou môžu byť, ak je to potrebné, zmiešané s vhodnými excipientmi, ako sú plnivá a klzné činidlä/lubrikanty, a ak je to nutné s rozkladajúcimi látkami. V súlade s vynálezom je vzhľadom na dobré manipulačné charakteristiky klodronátového granulového prášku získaného suchou granuláciou množstvo excipientov malé.

Použitie rôznych excipientov pri výrobe klodrononátových prostriedkov uvádza napr. DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, EP 336851, US 3683080, US 4234645. Ani pri výrobe klodrononátových prostriedkov, ani pri výrobe

SK 280552 Β6 iných známych bisfosfonátových prostriedkov nebola zatiaľ pozornosť venovaná významu kryštálovej vody.

Excipienty výhodne používané pri príprave pevných klodronátov a ich zmesi nesmú uvoľňovať ani viazať vodu, aby neporušili štruktúru tetrahydrátu.

Použité plnivá (činidlá vyvažujúce hmotnosť) sú napr. laktóza, výhodne monohydrát α-laktózy, mikrokryštalická celulóza, škrob alebo jeho deriváty, manitol, glukóza, sacharóza alebo ich zmesi. V súlade s vynálezom sa výhodne používa monohydrát α-laktózy v množstve nevyhnutnom na upravenie množstva klodronátu disodného v prípravku na požadovanú úroveň. Množstvo plniva je do 20 % hmotnostných, výhodne 2 až 12 % hmotnostných základu hmotnosti finálneho prípravku.

Ak je to nutné, použijú sa aj ďalšie excipienty, napr. ochucovacie látky a sladidlá, ako prírodné a umelé ochucovacie látky a sladidlá v potrebnom množstve.

Ako klzné činidlá sa používajú v praxi bežné klzné činidlá a používané lubrikanty ako kyselina stearová alebo jej soli (Mg‘, Ca), mastenec, škrob, koloidný oxid kremičitý alebo ich zmesi, výhodne stearany a/alebo mastenec. Množstvo klzných činidiel je nižšie ako napr. pri bežných prostriedkoch obsahujúcich vápnik alebo horčík a obsahujúcich klodronát vo forme ich komplexu, čim sa znižuje vstrebávanie lieku. Pri použití postupu v súlade s vynálezom sa množstvo klzných činidiel značne zníži, resp. nie je vôbec potrebné, čím sa množstvo aktívnej látky v prípravku zvýši a jej vstrebávanie sa nezníži. Množstvo klzných činidiel je potom napr. až do 10 % hmotnostných, výhodne 2 až 6 % hmotnostných základu hmotnosti finálneho prípravku.

Ak je to potrebné, použijú sa v prípravku aj rozkladné látky. Ide o v praxi bežné rozkladné látky ako napr. mikrokryštalickú celulózu, zasieťovanú sodnú karboxymetylcelulózu, škrob alebo jeho deriváty, kroskarmelózu, krospovidón alebo ich zmesi. Množstvo rozkladných činidiel je potom napr. 0 až 3 % hmotnostné, výhodne 0,5 až 1 % hmotnostné, základu hmotnosti finálneho prípravku.

Ak je to potrebné, je možné použitím excipientov regulovať mieru rozpustnosti a to, či sa bude prípravok rozkladať v žalúdku alebo až neskôr v gastrointestinálnom trakte. Prípravok sa poťahuje bežnými film tvoriacimi látkami, ktoré sa rozpúšťajú za určitého pH ako napr. šelak, acetát ftalát celulózy, hydroxypropyl metylcelulóza acetát sukcinát, hydroxypropyl metylcelulóza ftalát, celulóza acetát, trimellitát a rôzne deriváty akrylovej a metakrylovej kyseliny. Ide o v praxi používané a komerčne dostupné film tvoriace látky.

Získaná zmes jc vhodná na podávanie v mnohých zloženiach s použitím kryštálovej fáz klodronátu. Plní sa napr. do kapsúl, lisuje do tabliet alebo sa používa ako granuly alebo prášok v súlade s bežnými v praxi používanými metódami a ak je to potrebné poťahuje sa. Výhodne sa používajú kapsuly a tablety s malou veľkosťou vďaka metódam podľa predkladaného vynálezu.

Lieky pripravené v súlade s vynálezom obsahujú 60 až 80 % hmotnostných bezvodého klodronátu disodného, výhodne potom 65 až 75 % hmotnostných bezvodého klodronátu disodného, čo zodpovedá 81 až 94 % hmotnostných tetrahydrátu klodronátu disodného, 2 až 12 % hmotnostných plnív, napr. laktózy, 2 až 6 % hmotnostných klzných činidiel, napr. mastenca alebo stearanu vápenatého a 0 až 1 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 1 % hmotnostných, rozkladných látok.

Reprezentatívne zloženie v súlade s vynálezom je (% hmotnostných):

Bezvodý klodronát	60	65	77,2	78, 4	80
Kryštálová voda	15	16.2	19.3	19,6	20
Ich celk. zostatok	25	ts.e	3.5	2	O
f 1n i vá	18	15	2	2	O
Klaná Činidlá	4	2.8	1	O	O
Rozkladajúce látky	3	t	O. 5	0	O
(alko·	1OO	iOO	IOO	IOO	IOO

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú len ilustratívne a v žiadnom prípade nelimitujúce predkladaný vynález.

Príklad 1

200 kg surového klodronátu sa rozpustí v 600 kg vody za zahrievania na 70 až 80°C. 1 N Chlorovodíkovou kyselinou sa pH upraví na 3,1. V priebehu 30 až 40 minút sa do roztoku naleje 320 kg etanolu. Zmes sa ochladí cirkulujúcou chladiacou vodou na 35 až 45 °C a chladným koloidným roztokom na 10 až 15 “C. Kryštály sa odstredia a premyjú 10 % zmesou voda-etanol. Odstredený produkt sa rozdelí a suší pri 30 °C. Vysušený produkt sa premieša, rozdelí a plní. Výťažok je 190 kg tetrahydrátu klodronátu disodného so sypnou hmotnosťou 0,25 až 0,45 g/ml.

Rezultujúci tetrahydrát klodronátu disodného bol za sucha granulovaný lisovaním na valčekovom lise za tlaku 6 MPa (60 barov) a laboratórnej teploty (20 až 25 °C), až kým nebola dosiahnutá požadovaná sypná hmotnosť. Požadovaná sypná hmotnosť bola typicky dosiahnutá pri granulách väčších ako 0,5 mm. Kapsuly boli pripravené s nasledujúcim zložením:

Klodronát disodný (počítané ako bezvodý) 400,00 mg Mastenec 22,80 mg

Stearan vápenatý 2,85 mg

Bezvodý koloidný oxid kremičitý 2,85 mg

Laktóza do 570,0 mg 41,50 mg

Koncentrácia klodronátu disodného (bezvodého) v prípravku je tak 70,2 % hmotnostných. Granuly suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného boli zmiešané so stearanom vápenatým, mastencom, bezvodým oxidom kremičitým a laktózou. Zmes bola plnená do kapsúl (veľkosť č. 1).

Príklad 2

Tetrahydrát klodronátu disodného bol za sucha granulovaný, tak ako je opísané. Kapsuly boli pripravené s nasledujúcim zložením:

Klodronát disodný bezvodý 400,00 mg Laktóza do 570,0 mg 70,00 mg

Granuly suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného boli zmiešané s laktózou a zmes bola plnená do kapsúl s veľkosťou č. 1.

Príklad 3

Klodronát disodný bezvodý 400,00 mg Mastenec 22,80 mg

Bezvodý koloidný oxid kremičitý 2,85 mg

Laktóza do 570,0 mg 45,15 mg

Granuly suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného boli zmiešané s mastencom, bezvodým oxidom kremičitým a laktózou a zmes bola plnená do kapsúl s veľkosťou č. 1.

Príklad 4

Tetrahydrát klodronátu disodného bol za sucha granulovaný, tak ako je opísané. Tablety boli pripravené s nasledujúcim zložením:

Tetrahydrát klodronátu disodného bezvodý 400,00 mg

Kroskarmelóza sodná 10,00 mg

Bezvodý oxid kremičitý 10,00 mg

Stearan horečnatý' 5,20 mg

Mikrokryštalická celulóza do 650 mg 124,80 mg

Granuly suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného boli zmiešané s kroskarmelózou sodnou, bezvodým oxidom kremičitým a mikrokryštalickou celulózou na homogénnu zmes. Potom bol pridaný stearan horečnatý a zmes bola miešaná. Získaná prášková zmes bola tabletovaná s použitím lisovníka vhodnej veľkosti, napr. guľatého konkávneho lisovníka s priemerom 12 mm na požadovanú silu, napr. 7 až 9 kg.

Príklad 5

Tetrahydrát klodronátu disodného bol za sucha granulovaný tak, ako je opísané. Dávkovacie prášky boli pripravené na priame použitie alebo na zmiešanie s vodou. Zloženie prášku v každom vrecúšku bolo nasledujúce:

Tetrahydrát klodronátu disodného bezvodý 400,00 mg

Aspartám 25,00 mg

Aróma: napr. citrónová 31,25

Stearan horečnatý 3,75 mg

Manitol do 625 mg 65,00 mg

Granuly suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disodného boli zmiešané s aspartámom, arómou a manitolom na homogénnu zmes. Potom bol pridaný stearan horečnatý a znes bola miešaná. Prášková zmes bola plnená do vrecúšok vhodnej veľkosti.

Príklad 6

Poťahované granuly:

Tetrahydrát klodronátu disodného bol za sucha granulovaný tak, ako je opísané. Granuly boli potiahnuté enterickým filmom v zariadení na vzdušnú suspenziu. Zloženie poťahu:

Metyl hydroxy propyl celulóza ftalát

Dietyl ftalát

Etanol (96%)

Čistená voda

8,3 % hmotnostných

0,8 % hmotnostných 72,0 % hmotnostných

18,9 % hmotnostných

Poťahované granuly sa plnia do kapsulových plášťov alebo vhodných vrecúšok.

Priemyselná využiteľnosť

Klodronát, resp. tetrahydrát disodnej soli (dichlórmetylén)-bisfosfónovej kyseliny, sa používa napr. pri liečení a profylaxii porúch vápnikového metabolizmu, ako sú rednutie kosti, hyperkalcémia a osteoporóza. Klodronát odstraňuje prebytočný vápnik z obehu, pretože vytvára stabilný komplex s Ca²⁺ iónmi, zabraňuje rozpúšťaniu fosforečnanu vápenatého z kosti a pôsobí v bunkových mechanizmoch. Bohužiaľ je ale potrebné klodronát podávať vo veľkých dávkach po dlhý čas. Problém prípravy prostriedkov s klodronátom je teda zaistiť dostatočne veľké množstvo a koncentráciu aktívnej látky v kapusle alebo tablete s veľkosťou, ktorá nie je pre pacientov nepríjemne veľká. Riešením tohto problému sú klodronátové prostriedky pripravené spôsobom podľa predkladaného vynálezu.

Claims

1. Spôsob prípravy klodronátových prostriedkov, vyznačujúci sa tým, že z vodného roztoku klodronátu disodného sa vykryštalizuje klodronát prídavkom úplne alebo parciálne s vodou miešateľného organického rozpúšťadla, v ktorom sa klodronát disodný takmer nerozpúšťa, a postupným znížením začiatočnej teploty, ktorá je vyššia ako laboratórna teplota, alebo odparením vodného roztoku klodronátu disodného v prítomnosti alebo neprítomnosti s vodou miešateľného alebo v prítomnosti s vodou nemiešateľného organického rozpúšťadla v dvojfázovom systéme, vzniknutý tetrahydrát klodronátu disodného sa za sucha granuluje lisovaním pri teplote nie vyššej ako 40 až 50 °C, hmota sa rozdeľuje a preosieva do granúl vhodnej veľkosti a suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného sa ďalej mieša s excipientom ako plnivom, klzným činidlom a prípadne rozkladnými látkami.

2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že začiatočná teplota je 30 až 120 °C, najmä 60 až 100 °C, a je postupne znížená na 0 až 20 °C.

3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že začiatočná teplota je 70 až 90 °C a je postupne znížená na 15 °C.

4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že kryštalizácia sa uskutočňuje pri teplote 20 až 100 °C, výhodne 40 až 70 °C.

5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že s vodou miešateľnými rozpúšťadlami sú etanol, metanol, glykol, monometyl alebo monoetyléter glykolu, acetón, dioxán alebo tetrahydrofúrán, výhodne etanol, a s vodou nemiešateľnými rozpúšťadlami sú metylénchlorid, chloroform, metyletylketón, etylacetát, butanol alebo ich zmesi.

6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že suchá granulácia sa uskutočňuje pri teplote 20 až 30 °C.

7. Spôsob podľa nároku 1 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m , že suchá granulácia sa uskutočňuje lisovaním medzi valčekmi pri tlaku 3 až. 9 MPa, výhodne 4 až 7,5 MPa, najmä však pri 5 až 6,5 MPa.

8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že plnivami sú laktóza, mikrokryštalická celulóza, škrob alebo jeho deriváty, manitol, glukóza, sacharóza alebo ich zmesi, výhodne monohydrát a-laktózy.

9. Spôsob podľa nároku 1 alebo 8, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo plniva je do 20 % hmotn., najmä však 2 až 12 % hmotn. zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.

10. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že klznými činidlami sú stearan horečnatý, stearan vápenatý, mastenec, škrob, koloidný oxid kremičitý alebo ich zmes, výhodne stearan vápenatý.

SK28Q552 Β6

11. Spôsob podľa nároku 1 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že množstvo klzného činidla je do 10 % hmotn., najmä však 2 až 6 % hmotn. zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.

12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že rozkladnými látkami sú sodná karboxymetylcelulóza, škrob alebo jeho deriváty, kroskarmelóza, krospovidón alebo ich zmes.

13. Spôsob podľa nároku 1 alebo 12, vyznačujúci sa tým, že množstvo rozkladnej látky je do 3 % hmotn., najlepšie 0,5 až 1 % hmotn. zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.

14. Spôsob podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disodného sa ďalej spracováva na dávkovú liekovú formu obsahujúcu 60 až 75 % hmotn. bezvodého klodronátu disodného zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.

15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že dávkovou liekovou formou je kapsula obsahujúca 65 až 75 % hmotn. tetrahydrátu disodného, počítané na bezvodú formu, 2 až 12 % hmotn. plnív, 2 až 6 % hmotn. klzných činidiel a do 1 % hmotn. rozkladných látok zo základu hmotnosti finálneho prostriedku.