KR20030085059A - 결정성 이속사졸 유도체 및 그의 약학 제제 - Google Patents

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Abstract

분말 X-선 회절 패턴에서 하기 회절각 (2θ) 및 상대 강도를 나타내는 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸은 그 약학 제제로의 제형화 공정에서 취급이 매우 용이하고 안정하다.
2θ(°) 상대 강도 (%) 6.114.116.018.520.025.4 1005574364339

Description

결정성 이속사졸 유도체 및 그의 약학 제제{CRYSTALLINE ISOXAZOLE DERIVATIVE AND MEDICAL PREPARATION THEREOF}
WO 98/47880 및 JP-A-2000-186077 은 하기 화학식 1 로 표시되는 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸이 예로서, 자가면역 질환, 염증성 질환 등에 대해 뛰어난 치료제로서 유용하다는 것을 개시하고 있다:
상기 참고문헌들은 화학식 1 의 이속사졸 유도체를 개시하고 있지만, 약학 제제로의 제형화 공정에서 취급이 용이하고, 안정한 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체 및 이를 함유한 약학 제제는 개시하고 있지 않다.
이야쿠신 (약학 협의회) 제 64 호(2000 년 2 월 14일 판) 는 "유효성분의 함량이 상이한 경구 고체 약학 제제 상에 대한 생물균등성 시험에 대한 지침서" 를 제공하고 있으며, 이는 유효성분의 함량이 상이한 경구 약학 제제들이 소화관에서의 pH 값에 대응하여, pH 값이 각각 1.2, 3.0 내지 5.0 및 6.8 인 각 시험 용액 (예로서, 완충액 또는 물)에서, 균등한 방출-용해 거동을 나타내는 것이 필요하였다. 양호한 방출-용해 성질을 갖는 약학 제제는 그들의 유효 성분 함량에 관계없이 균등한 방출-용해 거동을 나타내는 약학 제제로서 비교적 용이하게 수득되지만, 화합물이 물에 대해 낮은 친화성을 갖기 때문에 화학식 1 의 이속사졸 유도체와 같은 수난용성 화합물의 약학 제제의 제조는 일반적으로 어렵다.
본 발명은 자가면역 질환 및 염증성 질환 등의 치료제로서 유용한 결정성 이속사졸 유도체 및 상기 유도체를 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명자들은 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 약학 제제로의 제형화에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 화학식 1 의 이속사졸 유도체로서 2 개 이상의 결정형 (α형 결정 및 β형 결정)이 존재함을 발견하였다. 화학식 1 의 이속사졸 유도체는 수난용성이기 때문에, 그 결정은 그 약학 제제로의 제형화시 미세하게 분쇄하는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 2 개 유형의 결정들을 공압 (pneumatic) 분쇄 및 습식 분쇄, 즉 수중에 현탁된 결정을 분쇄시켰다. 시험예 1 내지 4 에서 실시된 이 시험 결과들을 하기에 요약하였다.
(1) α형 결정의 분쇄
α형 결정들을 공압 분쇄한 경우, 이들은 분쇄 장치의 내부에 현저히 부착되었다. 따라서, 이들을 1 회의 분쇄 작동에 의해 바람직한 크기로 파쇄시키기는 어려우므로, 이들을 수 회 반복하여 분쇄하는 것이 요구된다. 이는 내부에 부착된 결정들을 자주 제거하는 것이 필요하게 되므로, 분쇄 효율성 및 수율이 낮다. 습식 분쇄법을 채용한 경우, α형 결정들은 매우 부피가 크게되고, 이에 따라 물과 같은 분산 매질 중에 분산시키기가 어려워져서, 이들을 약학 제제로 제형화할 수 없다. 고압 분쇄 조건 하에서의 습식 분쇄의 경우, 물에 현탁된 α형 결정의 처리 동안 α형 결정들은 β형 결정으로 변화된다.
(2) β형 결정들의 분쇄
β형 결정들을 공압 분쇄한 경우, 이들은 분쇄 장치의 내부에 잘 부착되지 않아, 약학 제제로의 제형화 공정에서 취급이 용이하였으며, 연속적으로 분쇄될 수 있었다. β형 결정들은 습식 분쇄법에 의해서도 용이하게 분쇄될 수 있었으며, 이는 약학 제제로 제형화될 수 있는 보다 미세한 분말을 제조하는 것을 가능하게 하였다. 또한, 이들 분쇄는 결정형을 변화시키지 않았다.
상기 시험 결과들로부터, β형 결정으로서 본 발명의 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체는 약학 제제로의 이의 제형화 공정에서 취급이 매우 용이하고 안정한 것으로 발견되었다.
또한, 본 발명자들은 수용성 부형제를 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 2.5 배 이상의 양으로 함유하는 경구 약학 제제가 양호한 방출-용해 성질을 갖는다는 것을 발견하였다.
상기 발견에 기초하여, 본 발명자들은 본 발명을 달성하였다. 본 발명은 하기와 같다.
[1] 분말 X-선 회절 패턴에서 하기 회절각 (2θ) 및 상대 강도를 나타내는결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸.
2θ(°) 상대 강도 (%)
6.114.116.018.520.025.4 1005574364339
[2] 상기 [1] 에 있어서, 분쇄된 상태로, 10 ㎛ 이하인 D50% 입자 크기의 소형 입자를 갖는 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸.
[3] 상기 [1] 또는 [2] 에 따른 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸을 함유하는 약학 제제.
[4] 상기 [3] 에 있어서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환에 대한 치료제 또는 예방제인 약학 제제.
[5] 친수성 용매 및 물의 혼합 용매로부터 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}-이속사졸의 결정화에 의한 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸의 제조방법.
[6] 상기 [5] 에 있어서, 친수성 유기 용매가 2-프로판올, 메탄올 또는 아세톤인 제조방법.
[7] 상기 [1] 또는 [2] 에 따른 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸, 상기 결정성 이속사졸 유도체 중량의 2.5 배 이상의 양의 수용성 부형제, 붕괴제, 및 수용성 결합제를 함유하는 경구 약학 제제.
[8] 상기 [7] 에 있어서, 성분들의 함량이 하기 중량 % 인 경구 약학 제제:
결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸: 25 % 이하,
수용성 부형제: 35 내지 90 %,
붕괴제: 1 내지 40 %,
수용성 결합제: 1 내지 5 %.
[9] 상기 [7] 또는 [8] 에 있어서, 수용성 부형제가 락토오스, 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 또는 이들의 혼합물인 경구 약학 제제.
[10] 상기 [7] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 붕괴제가 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스포비돈, 칼슘 카르멜로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 또는 그의 혼합물인 경구 약학 제제.
[11] 상기 [7] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 수용성 결합제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 또는 그의 혼합물인 경구 약학 제제.
[12] 상기 [7] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 정제인 경구 약학 제제.
[13] 상기 [7] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환에 대한 예방제 또는 치료제인 약학 제제.
[14] 하기 단계에 의한, 상기 [7] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 경구 약학 제제의 제조방법:
(1) 수용성 부형제 및 붕괴제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계,
(2) 상기 [1] 또는 [2] 에 따른 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸을 수용성 결합제의 수용액 중에 분산시켜 현탁액을 제조하는 단계,
(3) (1)의 혼합물 상에 (2)의 현탁액을 분무하여 과립을 제조하는 단계, 및
(4) (3) 의 과립을 압축성형하는 단계.
[15] 하기 단계에 의한, 상기 [7] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 경구 약학 제제의 제조방법:
(1) 상기 [1] 또는 [2] 에 따른 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸을 수용성 부형제 및 붕괴제와 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계,
(2) 수용성 결합제의 수용액을 제조하는 단계,
(3) (1) 의 혼합물 상에 (2) 의 수용액을 분무하여 과립을 제조하는 단계, 및
(4) (3) 의 과립을 압축 성형하는 단계.
본 발명의 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체 (β형 결정)는 예로서, 화학식 1 의 비결정성 이속사졸 유도체를 친수성 용매 및 물의 혼합 용매로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다. 화학식 1 의 비결정성 이속사졸 유도체는 예로서,WO 98/47880 및 JP-A-2000-186077 호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 친수성 용매는 예로서, 알코올 (예로서, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올 및 t-부탄올), 케톤 (예로서, 아세톤 및 2-부타논), 니트릴 (예로서, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 아미드 (예로서, N,N-디메틸포름아미드), 및 그의 혼합 용매, 바람직하게는 2-프로판올, 에탄올 및 메탄올과 같은 알코올, 및 아세톤과 같은 케톤류이며, 특히 2-프로판올이다. 친수성 용매는 소량의 임의의 방향족 탄화수소 (예로서, 톨루엔, 클로로벤젠 및 벤젠), 에테르 (예로서, t-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 디에틸 에테르), 지방족 탄화수소 (예로서, 시클로헥산, 헥산 및 헵탄), 할로겐 함유 용매 (예로서, 클로로포름, 염화 메틸렌 및 1,2-디클로롤에탄) 및 에스테르 (예로서, 에틸 아세테이트)와 함께 혼입될 수 있다.
친수성 용매 및 물의 혼합 용매의 양은 사용된 친수성 용매의 종류에 따라 변화되지만, 일반적으로 예로서, 혼합 용매의 취급 면에서 화학식 1 의 비결정성 이속사졸 유도체 중량의 약 5 내지 약 100 배, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 배의 범위이다. 친수성 용매 대 물의 중량비는 사용된 친수성 용매의 종류에 따라 변화되지만, 약 100:0 내지 약 1:10, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:5 이다. 결정화시, 바람직하게는 β형 결정에 대한 결정핵을 첨가한다. 결정화 온도는 예로서, 약 70 내지 약 0 ℃ 의 범위이다. 화학식 1 의 비결정성 이속사졸 유도체를 바람직하게는 먼저 약 70 내지 약 40 ℃ 에서 용해시키고, 서서히 단계적으로 또는 연속적으로 냉각시키고, 약 20 내지 약 0 ℃ 에서 결정화한다. 또한, 화학식 1 의 비결정성 이속사졸 유도체를 친수성 용매에 용해시킨 후 여기에 물을첨가하여 이 유도체를 결정화시키는 것이 바람직하다.
고순도의 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체를 수득하기 위해서는 하기 방법이 바람직하다: 이속사졸 유도체의 포스페이트 등의 결정을 단리하고, 상기 포스페이트 등을 유리 이속사졸 유도체로 만든 후, 상기 유리 이속사졸을 결정화한다. 이 경우, 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 염을 유리 이속사졸 유도체로 만들고, 상기 유리 이속사졸 유도체를 반응 용매가 소수성 유기 용매인 경우 이 반응 용매를 친수성 유기 용매로 치환시킴으로써, 또는 반응 용매가 친수성 유기 용매인 경우 그대로 사용하여 동일한 반응기 내에서 결정화시킬 수 있다. 상기 염을 유리 이속사졸 유도체로 만드는데 사용된 염기는 예로서, 알칼리 수산화물 (예로서, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 및 알칼리 탄산염 (예로서, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소칼륨)을 포함한다. 상기 염기의 수용액이 사용될 수 있다.
본 발명의 β형 결정은 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 포스페이트 또는 α형 결정을 일정 시간 동안 수중에 현탁된 상태로 교반함으로써 수득할 수도 있다. 포스페이트의 경우, β형 결정은 예로서, 상기 포스페이트를 50 ℃ 에서 약 5 시간 동안 교반함으로써 수득할 수 있다. 이러한 점으로부터도, β형 결정들이 α형 결정에 비해 열역학적으로 보다 안정하다는 것을 알 수 있다. β형 결정들에 대한 결정핵들이 사용되는 한, 임의의 소수성 유기 용매 예로서, 방향족 탄화수소 (예로서, 톨루엔 및 벤젠), 에테르 (예로서, t-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 디에틸 에테르), 지방족 탄화수소 (예로서, 시클로헥산, 헥산 및 헵탄),할로겐 함유 용매 (예로서, 클로로포름, 염화 메틸렌 및 1,2-디클로로에탄) 및 에스테르 (예로서, 에틸 아세테이트)를 사용함으로써 β형 결정들을 제조하는 것도 가능하다. 예로서, 화학식 1 의 이속사졸 유도체는 톨루엔 및 2-프로판올의 혼합 용매 중에 상기 유도체를 용해시키고, 여기에 헥산을 첨가함으로써 결정화될 수 있다.
한편, α형 결정은 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 포스페이트를 수중에 용해시키고, 생성된 용액을 신속하게 냉각시킴으로써 수득할 수 있다.
치료제 또는 예방제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체는 경구 또는 비경구적으로 (예로서, 정맥투여, 피하 또는 근육내 투여, 국소투여, 직장투여, 경피투여, 또는 비강투여) 투여될 수 있다. 경구 투여 형태는 예로서, 정제, 캡슐, 알약, 과립, 분말, 용액, 시럽 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여 형태는 예로서, 주사용 수성 또는 유성 제제, 연고, 크림, 로션, 에어로졸, 좌약 및 패치를 포함한다. 이들 약학 제제는 통상적인 기술에 의해 제조되며, 허용가능하고 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 결합제, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체가 주사제 형태로 사용되는 경우, 허용가능한 완충제, 가용화제, 강장제 등이 첨가될 수 있다.
화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체의 투여량 및 투여횟수는 증상, 연령, 체중 및 투여 경로에 따라 변경되지만, 이는 성인에게 일반적으로 하루에 일회 또는 수 회로 약 5 내지 200 mg, 바람직하게는 10 내지 50 mg (유효 성분으로서의 본 발명의 화합물에 대해)의 투여량으로 투여될 수 있다.
화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체는 자가면역 질환 [예로서, 류마티즘성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 전신 피부경화증, 스조그렌 증후군 (Sjogren syndrome), 하시모토병 (Hashimoto disease), 중증 근육 무력증, 바세도우병 (Basedow disease), 아디손병 (Addison disease), 소아발병 당뇨병 (I 형 당뇨병), 자가면역 혈액 질환 (예로서, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈 및 급성 저혈소판증), 궤양성 결장염, 활성 만성 간염, 사구체 콩팥염, 간질성 폐경화증 (interstitial pneumosclerosis) 및 다발 경화증], 및 염증성 질환 [예로서, 변형 관절염, 통풍, 아토피성 피부염 및 건선] 에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
본 발명의 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체, 상기 유도체 중량의 2.5 배 양의 수용성 부형제, 붕괴제 및 수용성 결합제를 함유하는 경구 약학 제제는 양호한 방출-용해 성질을 갖는다. 경구 약학 제제의 바람직한 형태는 예로서, 정제이다. 상기 경구 약학 제제는 유효 성분의 함량이 변화되는 경우에도, pH 3.5 의 시험 용액에서 15 분에 75 %의 방출-용해 속도를 나타내었다.
상기 성분들의 바람직한 중량비로서, 경구 약학 제제의 중량을 기준으로 하기 중량비를 예시할 수 있다:
화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체: 25 % 이하,
수용성 부형제: 35 내지 90 %,
붕괴제: 1 내지 40 %, 및
수용성 결합제: 1 내지 5 %.
수용성 부형제는 예로서, 당, 예로서 락토오스, 수크로오스, 프룩토올리고사카라이드, 파라티노오스, 글루코오스, 말토오스, 환원 말토오스, 말토오스 시럽 분말, 프룩토오스, 이성질화 락토오스, 환원 락토오스, 벌꿀 당, 등; 당 알코올, 예로서, 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 등; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 수용성 부형제의 예들은 락토오스, 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨 및 그의 혼합물들이다.
붕괴제는 예로서, 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스포비돈, 칼슘 카르멜로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스, 카르멜로오스, 나트륨 카르멜로오스, 무수 칼슘 수소포스페이트, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 합성 하이드로탈사이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 및 그의 혼합물을 포함한다. 붕괴제의 바람직한 예들은 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스포비돈, 칼슘 카르멜로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 천연 전분 (예로서, 옥수수 전분), 및 그의 혼합물들이다.
수용성 결합제는 예로서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 전분, 덱스트린, 젤라틴, 및 그의 혼합물들을 포함한다. 수용성 결합제의 바람직한 예들은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 및 그의 혼합물이다.
경구 약학 제제는 예로서, 하기 제조방법 1 및 제조방법 2 와 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 제조시, 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체를 미리 미세하게 분쇄하는 것이 바람직하며, 분쇄된 유도체의 D50% 입자 크기의 소형 입자가 바람직하며, 예로서, 약 10 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 약 7 ㎛ 이하이며, 예로서 약 1 내지 약 7 ㎛ 의 범위이다.
제조예 1
(1) 수용성 결합제의 수용액의 제조
정제수 중에 결합제를 용해시킴으로써 수용성 결합제의 수용액을 제조할 수 있다. 용해 온도는 예로서, 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃ 의 범위이다. 사용된 정제수의 양은 예로서, 수용성 결합제 중량의 약 5 내지 약 50 배, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 배이다.
(2) 화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체의 수성 현탁액의 제조
화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체의 현탁액은 상기 유도체를 (1) 에서 제조된 수용성 결합제 수용액 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 분산 온도는 예로서, 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위이다.
(3) 과립의 제조
수용성 부형제, 붕괴제 및 선택적으로 (혼입되는 것이 바람직한 경우) 전분을 과립화기 내에 충전하고 혼합한다. 그 후, 생성된 혼합물에 (2) 에서 제조된 수성 현탁액으로 분무하면서 과립화한다. 과립화시 급기 온도는 예로서, 약 50 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃ 의 범위이다. 과립화 시간은 예로서, 약 30 내지 약 180 분, 바람직하게는 약 40 내지 약 150 분의범위이다. 과립화 방법은 예로서, 유동층 과립화 및 로토 (roto) 과립화를 포함한다. 유동층 과립화기, 로토 유동층 과립화기 등은 과립화 방법에 따라 사용될 수 있다.
(4) 과립의 건조
(3) 에서 제조된 과립을 감압 하에 또는 상압에서 건조한다. 이러한 건조는 바람직하게는 적외선 수분 측정기로 측정된 건조시 중량 손실이 예로서, 약 3 중량% 이하, 바람직하게는 약 2 중량% 이하가 되도록 수행된다.
(5) 윤활제의 배합
(4) 에서 수득된 건조 과립을 그대로 정제로 압착할 수 있지만, 바람직하게는 이들을 윤활제와 배합한 후 정제로 압착한다. 윤활제는 예로서, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경화유, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 글리세롤 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 배합된 윤활제의 양은 예로서, 정제의 총 중량을 기준으로 약 0.3 내지 약 3 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 중량% 이다. 윤활제의 배합은 윤활제를 (4) 에서 수득된 건조 과립에 첨가하고, 이들을 혼합함으로써 수행될 수 있다. 혼합 장치는 예로서, 확산 혼합기 [텀블 (tumble)]를 포함한다. 구체적으로는, 텀블 배합기, V 배합기, 더블 콘 (double corn), 빈 텀블러 (bin tumbler) 등을 사용할 수 있다.
(6) 정제화 (Tabletting)
(5) 에서 수득된 혼합물을 통상적인 방법에 의해 정제로 압착한다. 예로서, 정제 프레스 등을 정제화 장치로서 사용할 수 있다. 정제화 경도는 예로서, 약 50 내지 약 200 N 이다.
(7) 필름 코팅
필요한 경우, (6) 에서 수득된 정제를 필름으로 각각 코팅할 수 있다. 코팅 물질은 예로서, 기재 물질 (예로서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈) 및 가소화제 (예로서, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤 또는 글리세롤 지방산 에스테르)의 조합을 포함한다. 또한, 필요한 경우, 이산화티탄, 만니톨 등과 같은 첨가물을 첨가할 수 있다. 코팅 장치는 예로서, 코팅 팬을 포함한다. 이들의 구체적인 예는 타공 코팅 시스템 (perforated coating system)이다.
(8) 정제의 건조
(7) 에서 코팅된 정제를 감압 하에 또는 상압에서 건조한다. 상기 건조는 바람직하게는 적외선 수분 측정기로 측정한 건조시 손실 중량이 예로서 약 3 중량% 이하, 바람직하게는 약 2 중량% 이하가 되도록 수행된다.
제조예 2
(1) 수용성 결합제의 수용액의 제조
수용성 결합제의 수용액을 제조예 1, (1) 에서와 동일한 방식으로 제조한다.
(2) 과립의 제조
화학식 1 의 결정성 이속사졸 유도체, 수용성 부형제, 붕괴제 및 선택적으로(혼입시키는 것이 바람직한 경우) 전분을 과립화기 내에 충전시키고 혼합한다. 그 후, (1) 에서 제조된 수용액을 분무하면서 생성된 혼합물을 과립화한다. 과립화는 제조예 1 의 (3) 에서와 동일한 과립화시 급기 온도 및 과립화 방법을 사용함으로써 실시할 수 있다.
(3) 상기 과립의 건조, 윤활제와의 배합, 정제화, 필름 코팅 및 정제의 건조
정제를 제조예 1 의 (3) 내지 (8)에서와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명은 실시예를 참조하여 하기에서 보다 상세히 설명되며, 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
β형 결정의 제조
40.0 g 의 2-프로판올에 4.0 g 의 화학식 1 의 이속사졸 유도체를 첨가하고, 이속사졸 유도체의 결정을 50 ℃ 에서 완전히 용해시켰다. 동일한 온도에서, 70 g 의 물을 여기에 첨가하고, 교반한 후, 여기에 β형 결정에 대한 결정핵을 첨가하였다. 동일한 온도에서, 25 분의 기간에 걸쳐서 30 g 의 물을 여기에 적하하여 첨가하고, 추가로 35 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 55 분의 기간에 걸쳐서 서서히 25 ℃ 로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 수집하였다. 수득된 결정을 10 % 의 2-프로판올 수용액으로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 3.88 g (수율 97 %)의 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 β형 결정을 침상으로서 수득하였다.
실시예 2
β형 결정의 제조
500 g 의 톨루엔 및 187.5 g 의 2-프로판올에 250 g 의 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 α형 결정을 첨가하고, 결정을 60 ℃ 에서 완전히 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 잔류물을 62.5 g 의 2-프로판올로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 조합하고, 231 g 의 헥산을 50 ℃ 에서 여기에 적하하여 첨가하였다. β형 결정에 대한 결정핵을 여기에 첨가한 후, 여기에 2013 g 의 헥산을 적하하여 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 20 내지 30 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 결정을 1 L 의 헥산으로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 237.5 g (수율 95 %)의 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 β형 결정을 침상으로서 수득하였다.
실시예 3
β형 결정의 제조
12.5 g (25.4 mmol) 의 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 포스페이트에 56.3 g 의 물, 93.8 g 의 2-프로판올 및 93.8 g 의 톨루엔을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 ℃ 에서 가열하여 포스페이트의 결정을 완전히 용해시켰다. 생성된 용액에 41.3 g (19.5 mmol)의 5 % 탄산나트륨 용액을 동일한 온도에서 적하하여 첨가하고, 추가로 30 분 동안 교반하고, 제조된 용액을 분리하였다. 유기층에 0.1 g 의 활성탄을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 활성탄을 여과하고, 28.2 g 의 2-프로판올로 세척하였다. 이렇게 수득된 용액을 감압 하에 총 82.4 g 으로 농축하고, 여기에 282 g 의 2-프로판올을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 총 75.5 g 의 양으로 하였다. 생성된 용액에 34.5 g 의 2-프로판올 (용액 중의 잔류 톨루엔의 양을 기체 크로마토그래피로 측정하여 2-프로판올 양을 기준으로 하여 0.22% 임을 알아내었다)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 용액에 175 g 의 물 및 1.3 g 의 톨루엔을 50 ℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 43 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 β형 결정에 대한 6 mg 의 결정핵을 첨가하고, 75 mg 의 물을 여기에 적하하여 첨가하여, 결정을 침전시켰다. 또한, 생성된 혼합물을 43 ℃ 에서 1 시간 동안 유지하고, 0 ℃ 에서 냉각시킨 후, 0 ℃ 에서 1 시간 동안 유지시키고, 이에따라 침전된 결정을 여과하여 수집하였다. 수득된 결정을 60 g 의 10 % 2-프로판올 수용액으로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 9.8 g (24.9 mmol, 수율 98 %)의 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 β형 결정을 수득하였다.
참조예 1
α형 결정의 제조
2.0 g (4.1 mmol)의 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 포스페이트에 40 g 의 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 가열하여 포스페이트를 용해시켰다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 1 분 동안 유지하고, 즉시 30 ℃ 로 냉각시키고, 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 결정을 감압 하에 건조하여 1.22 g (3.1 mmol, 수율 76 %)의 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 α형 결정을 엽상으로서수득하였다.
실시예 4
β형 결정 및 α형 결정의 분말 X 선 회절
분말 X 선 회절 패턴을 CuㆍKα을 사용하여 X 선 회절 장치 RINT2500V (RIGAKU CORPORATION 에 의해 제조)로 측정하였다. 분말 X 선 회절에서 회절각 (2θ)의 값은 약 ±0.1의 표준 정확도를 가졌다. 실시예 1 의 β형 결정의 분말 X 선 회절에서 회절각 (2θ) 및 상대 강도는 상기 표 1 에 나타낸 것과 같다. 참조예 1 의 α형 결정의 분말 X 선 회절에서 회절각 (2θ) 및 상대 강도는 하기 표 2 에 나타낸 것과 같다.
(2θ) 상대 강도 (%)
5.811.820.320.622.723.827.4 351003844705243
시험예 1
결정의 건조 공압 분쇄방법-1
결정들을 A-O 제트 밀 (Seishin Enterprise Co., Ltd. 에 의해 제조) 내로 충전하고, 0.49 MPa 의 강제압 및 0.49 MPa 의 분쇄압에서 공압 분쇄하였다. 표 3 은 각각 7 g 의 α형 결정 및 β형 결정들을 수동으로 약 10 내지 20 g/시간의 충전속도로 충전하는 경우 장치의 내부에 부착되는 α형 및 β형 결정의 양을각각 나타낸다. 충전 속도가 부착량에 현저하게 영향을 미치지 못한다는 것은 이미 확인되었다.
결정 부착량
α형 결정β형 결정 2.06 g0.00 g
상기 결과로부터, α형 결정들의 상당량이 공압 분쇄 동안 장치 내부에 부착되지만, β형 결정들이 공압 분쇄 동안 장치의 내부에 잘 부착되지 않는다는 것을 알 수 있다.
시험예 2
결정의 건조 공압 분쇄 방법-2
결정을 제트 오 밀 모델 JOM0101 (Seishin Enterprise Co., Ltd. 에 의해 제조)에 충전시키고, 0.44 MPa 내지 0.49 MPa 의 강제압 및 분쇄압 (동일한 압력으로 설정됨)에서 공압 분쇄하였다. 표 4 는 α형 결정 및 β형 결정 각각을 수동으로 약 1 내지 2 kg/시간 의 충전 속도로 충전하는 경우, 분쇄된 결정들의 입자크기 분포를 나타낸다. 레이저 회절 입자크기 분포 측정기 (건조 측정)를 입자 크기 분포를 측정하는데 사용하였다. 추가의 입자크기 감소를 위해 반복 분쇄 또는 분쇄 압력의 증가가 요구된다는 것은 이미 확인되었다.
α형 결정 β형 결정
처리량D50% 입자크기의 소형 입자D50% 입자크기의 소형 입자 950 g27.6 ㎛79.3 ㎛ 900 g4.7 ㎛10.2 ㎛
상기 결과들로부터 하기를 알 수 있다: 1 회의 분쇄 조작에 의해, α형 결정들은 α형 결정들의 약학 제제로의 제형화가 가능한 입자 크기로 분쇄되지 못하지만, β형 결정들은 α형 결정에 비해, 매우 작은 입자크기를 갖는 분쇄물로 만들어질 수 있어, β형 결정들은 β형 결정들의 약학 제제로의 제형화에 적합한 입자 크기로 분쇄될 수 있다.
시험예 3
결정의 건조 공압 분쇄 방법-3
α형 결정들의 약학 제제로의 제형화를 가능하게 하는 입자 크기로 α형 결정을 분쇄하는데 요구되는 분쇄 조작 횟수 및 조작 시간을 조사하였다. 결정을 제트 오 밀 내에 충전시키고 공압 분쇄하였다. 표 5 는 출발 결정을 약 1 내지 2 kg/시간 의 충전 속도로 수동으로 충전한 경우, 분쇄된 결정의 회수율 및 조작 시간을 나타낸다. 분쇄압이 출발결정의 부착량에 현저한 영향을 미치지 않는다는 것은 이미 확인되었다.
α형 결정을 그 입자 크기가 β형 결정의 분쇄물에 균등하게 될 때까지 반복하여 분쇄하는 경우, 상기 분쇄를 6 회 반복하는 것이 필요하였다.
α형 결정 β형 결정
분쇄압분쇄 반복횟수처리량회수율조작 시간 0.80 MPa6 회10 kg82 %70 시간 0.44 MPa없음(1회만 분쇄)9 kg99 %10 시간
β형 결정의 경우, 분쇄물을 분쇄 반복 없이 낮은 분쇄압에서 상기 공압 분쇄에 의해 수득할 수 있었다. 그 결과, 그 회수율은 α형 결정의 분쇄물의 회수율보다 높았다. 또한, 조작 시간이 크게 감소되었다. 따라서, β형 결정의 분쇄 효율은 매우 높았다.
시험예 4
결정의 습식 고압 분쇄방법
결정을 마이크로유동화기 모델 M110Y (Mizuho Industrial Co., Ltd. 에 의해 제조) 내에 물과 함께 충전하고, 고압 분쇄하였다. 표 6 은 분쇄된 결정들의 입자 크기 분포를 나타낸다. 이 경우, α형 결정들은 분쇄 동안 고체화되었다. 고체화된 α형 결정들은 약 80 % 의 수 함량을 가졌으며, α형 결정을 현탁하는데 사용된 물의 완전한 혼입에 의해 형성되었다. 입자 크기 분포는 분쇄 결정들을 마노 모르타르에서 물에 분산시킴으로써 측정하였다. 레이저 회절 입자 크기 분포 측정기 (습식 측정)를 사용하여 입자 크기 분포를 측정하였다.
α형 결정 β형 결정
분쇄압처리량(출발 결정/물)처리 시간D50% 입자 크기의 소형 입자D50% 입자 크기의 소형 입자 100 MPa40 g/150 g6 분 (고체화)26.1 ㎛58.1 ㎛ 100 MPa20 g/75 g7 분1.7 ㎛3.2 ㎛
하기를 발견하였다: 상기 기재된 것과 같이, α형 결정들은 그들의 응집 및 고체화로 인해 α형 결정들의 약학 제제로의 제형화에 부적당한 분쇄물을 제공하는 반면, β형 결정들은, 그 분쇄물을 그대로 β형 결정들을 약학 제제로 제형화하는 이후의 단계로 이송 또는 분쇄물을 건조하는 것을 가능하게 하는 입자 크기로 습식 분쇄될 수 있다.
제형예 1
정제 (20 mg 정제)
만니톨, 옥수수 전분 및 나트륨 크로스카르멜로오스를 유동층 과립화기 내에 하기 레시피에 따라 충전하는 단계, 수용성 중합체 결합제 용액 중에서 수난용성 유효 성분을 분산 및 현탁함으로써 수득된 결합 액체로 이들을 분무하면서 과립화하는 단계, 생성된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 배합하는 단계, 및 그 후 생성된 혼합물을 정제로 압축하는 단계에 의해 정제 (20 mg 정제)를 제조하였다.
성분 함량 (mg)
화학식 1 의 이속사졸 유도체 (β형 결정)만니톨옥수수 전분나트륨 크로스카르멜로오스히드록시프로필메틸 셀룰로오스마그네슘 스테아레이트 206628641
총 량 125 mg
제형예 2
정제 (40 mg 정제)
만니톨, 옥수수 전분 및 나트륨 크로스카르멜로오스를 유동층 과립화기 내에 하기 레시피에 따라 충전하는 단계, 수용성 중합체 결합제 용액 중에서 수난용성 유효 성분을 분산 및 현탁함으로써 수득된 결합 액체로 이들을 분무하면서 과립화하는 단계, 생성된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 배합하는 단계, 및 그 후 생성된 혼합물을 정제로 압축하는 단계에 의해 정제 (40 mg 정제)를 제조하였다.
성분 함량 (mg)
화학식 1 의 이속사졸 유도체 (β형 결정)만니톨옥수수 전분나트륨 크로스카르멜로오스히드록시프로필메틸 셀룰로오스마그네슘 스테아레이트 40132561282
총 량 250 mg
제형예 3
필름 코팅 정제
하기 제제를 갖는 필름 코팅 정제 (20 mg 정제)를, 제형예 1 에서 제조된 비코팅 정제들을 하이-코팅기 HCT30N (Freund Sangyo K.K.) 내에 충전하고, 각 코팅 필름의 양이 3 mg 이 되도록 이들을 코팅함으로써 수득하였다.
성분 함량 (mg)
제형예 1 에서 제조된 비코팅 정제히드록시프로필메틸 셀룰로오스매크로골 400 (Macrogole 400)산화 티탄카나우바 왁스 (Carnauba wax) 1252.130.210.66소량
총 량 128 mg
비교 제형예
수난용성 약물 중량의 2.5 배 이하의 양의 수용성 부형제를 함유하는 정제 (비코팅 정제)
만니톨, 옥수수 전분 및 나트륨 크로스카르멜로오스를 유동층 과립화기 내에 하기 레시피에 따라 충전하는 단계, 수용성 중합체 결합제 용액 중에서 수난용성 유효 성분을 분산 및 현탁함으로써 수득된 결합 액체를 이들에 분무하면서 과립화하는 단계, 생성된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 배합하는 단계, 및 그 후 생성된 혼합물을 정제로 압축하는 단계에 의해 정제 (40 mg 정제)를 제조하였다.
성분 함량 (mg)
화학식 1 의 이속사졸 유도체 (β형 결정)만니톨옥수수 전분나트륨 크로스카르멜로오스히드록시프로필메틸 셀룰로오스마그네슘 스테아레이트 405222641
총 량 125 mg
시험예 5
용해 시험
제형예 1 내지 3 및 비교제형예에서 제조된 정제 상에서의 용해 시험을 일본 약전, 용해 시험 제 2 법에 따라 하기 조건에 따라 실시하였다:
시험 용액: 희석 맥클베인 (MclLvaine) 완충액 (pH 3.5),
패들 (paddle) 회전수: 50 rpm,
시험 용액: 900 ㎖.
각 정제에 대해 수득된 용해 시험의 결과를 방출-용해 속도 (%)에 대해 하기에 나타내었다.
정제 0분 4분 8분 15분 30분 45분
제형예 1 0 15 53 86 98 98
제형예 2 0 20 51 78 92 96
제형예 3 0 18 53 86 100 100
비교제형예 0 11 33 65 83 88
제형예 1 의 정제 (20 mg 정제)는 매우 양호한 방출-용해 성질을 나타내어 방출 용해 속도가 15 분에서 85 % 이상이었다.
제형예 1 에 사용된 것의 두 배의 양으로 유효 성분을 함유하도록 제조된 제형예 2 의 정제 (40 mg 정제)의 경우, 방출-용해 속도는 15 분에서 78 % 였다.15 분에서의 이러한 방출-용해 속도는 제형예 1 의 정제의 ±10 % 의 범위 내에 속하며, 즉 제형예 2 의 정제가 제형예 1 의 정제와 균등한 방출-용해 거동을 나타낸다는 것이 명백하게 되었다.
제형예 1 의 정제를 필름으로 코팅함으로써 수득된 제형예 3 의 필름 코팅 정제의 경우, 각각, 15 분 후 방출-용해 속도는 86 % 로 제형예 1 의 정제의 경우에서와 동일하였다. 이러한 점에서, 필름 코팅이 방출-용해 속도를 변화시키지 않는 것으로 추측된다.
수난용성 약물의 양의 2.5 배 미만의 수용성 부형제를 배합함으로써 제조된 비교제형예의 정제의 경우, 15 분 후 방출-용해 속도는 65 % 였다. 따라서, 이 약학 제제가 제형예 1 내지 3 의 약학 제제보다 방출-용해 성질이 명백히 떨어진다는 것을 추측할 수 있다.
본 발명에 의해, 이속사졸 유도체의 약학 제제로의 제형화 공정을 효율적으로 실시하는 것을 가능하게 하는, 항염증 효과를 갖는 이속사졸 유도체의 결정형을 제공하는 것이 가능하게 된다.

Claims (15)

  1. 분말 X-선 회절 패턴에서 하기 회절각 (2θ) 및 상대 강도를 나타내는 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸.
    2θ(°) 상대 강도 (%) 6.114.116.018.520.025.4 1005574364339
  2. 제 1 항에 있어서, 분쇄된 상태로, 10 ㎛ 이하의 D50% 입자 크기의 소형 입자를 갖는 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸을 함유하는 약학 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환에 대한 치료제 또는 예방제인 약학 제제.
  5. 친수성 용매 및 물의 혼합 용매로부터 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}-이속사졸의 결정화에 의한 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 친수성 유기 용매가 2-프로판올, 메탄올 또는 아세톤인 제조방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸, 상기 결정성 이속사졸 유도체 중량의 2.5 배 이상의 양의 수용성 부형제, 붕괴제 및 수용성 결합제를 함유하는 경구 약학 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 성분들의 함량이 하기 중량 % 인 경구 약학 제제:
    결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸: 25 % 이하,
    수용성 부형제: 35 내지 90 %,
    붕괴제: 1 내지 40 %,
    수용성 결합제: 1 내지 5 %.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 수용성 부형제가 락토오스, 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 또는 이들의 혼합물인 경구 약학 제제.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제가 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스포비돈, 칼슘 카르멜로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 또는 그의 혼합물인 경구 약학 제제.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 결합제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 또는 그의 혼합물인 경구 약학 제제.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 경구 약학 제제.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환에 대한 예방제 또는 치료제인 약학 제제.
  14. 하기 단계에 의한, 제 7 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 경구 약학 제제의 제조방법:
    (1) 수용성 부형제 및 붕괴제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계,
    (2) 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸을 수용성 결합제의 수용액 중에 분산시켜 현탁액을 제조하는 단계,
    (3) (1)의 혼합물 상에 (2)의 현탁액을 분무하여 과립을 제조하는 단계, 및
    (4) (3) 의 과립을 압축성형하는 단계.
  15. 하기 단계에 의한, 제 7 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 경구 약학 제제의 제조방법:
    (1) 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정성 3-[(1S)-1-(2-플루오로비페닐-4-일)에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸을 수용성 부형제 및 붕괴제와 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계,
    (2) 수용성 결합제의 수용액을 제조하는 단계,
    (3) (1) 의 혼합물 상에 (2) 의 수용액을 분무하여 과립을 제조하는 단계, 및
    (4) (3) 의 과립을 압축 성형하는 단계.
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