KR20130131317A - 아미노벤조산 유도체의 유기 아민염 및 그 제조 방법 - Google Patents

아미노벤조산 유도체의 유기 아민염 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

하기 식으로 나타내는 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의, 신규한 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은 체내 동태 특성이나 안정성이 우수하고, 의약으로서 유용한 성질을 갖는다.

Description

아미노벤조산 유도체의 유기 아민염 및 그 제조 방법{ORGANIC AMINE SALT OF AMINOBENZOIC ACID DERIVATIVE, AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은, 신규한 트롬보포이에틴 리셉터 활성화제 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 유기 아민염에 관한 것이다. 본 발명 화합물은, 특히 혈소판수의 이상을 수반하는 질환의 치료제나 혈소판 증다제로서 유용하다.
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산 (이하, 화합물 A 라고 부른다) 은, 트롬보포이에틴 리셉터 활성화제로서 유용하다. 화합물 A 는 그 호변 이성체, 프로드러그 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들의 용매화물과 함께 국제 공개 제04/108683호 팜플렛 (특허문헌 1) 이나 일본 공표특허공보 2006-527187호 (특허문헌 2) 에 일반식에 포함되는 형태로 개시되어 있다. 또한 화합물 A 는, 미국 공개공보 US2006094694 (특허문헌 3) 에서는 특정한 화합물로서 개시되어 있다. 그러나, 화합물 A 의 염에 관해서는 의약적으로 허용되는 염으로서 알칼리 금속염 등의 예시는 있지만, 구체적인 염의 실시예는 없다.
국제 공개 제04/108683호 팜플렛 일본 공표특허공보 2006-527187호 미국 공개 공보 US2006094694
본 발명의 목적은, 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 유리체나 알칼리 금속염에 비하여 체내 동태 특성이나 안정성이 향상된, 의약의 유효 성분으로서 유용한 성질을 갖는 신규한 염 및 그러한 염들을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다. 본 발명의 그 밖의 목적은 전술한 신규 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 신규한 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염, 당해 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 유효 성분으로 하는 의약 및 당해 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염의 제조 방법을 알아내었다. 놀랍게도, 이들 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은 치료제로서 사용하는 경우에 유용한 이점을 갖는다. 즉 이들 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은, 그 유리체나 알칼리 금속염과 비교하여 현저히 체내 동태 특성 및/또는 안정성의 향상이 보였다.
즉 본 발명은 이하를 특징으로 하는 것이다.
(1)
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염.
(2)
유기 아민 또는 4 급 암모늄염이 수산기를 갖는 유기 아민 또는 4 급 암모늄염인 (1) 에 기재된 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염.
(3)
수산기를 갖는 유기 아민 또는 4 급 암모늄염이, 에탄올아민, 트로메타민 또는 콜린인 (2) 에 기재된 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염.
(4)
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 에탄올아민염.
(5)
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 트로메타민염.
(6)
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 콜린염.
(7)
(1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 유효 성분으로 하는 의약.
(8)
의약이 트롬보포이에틴 수용체 활성화제인 (7) 에 기재된 의약.
(9)
의약이 혈소판 증다제인 (7) 에 기재된 의약.
(10)
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산과 유기 아민 또는 4 급 암모늄염을 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염의 제조 방법.
(11)
0 ∼ 70 ℃ 에서 반응시켜, 생성된 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 결정화시키는 (10) 에 기재된 제조 방법.
(12)
유기 아민 또는 4 급 암모늄염이, 에탄올아민, 트로메타민 또는 콜린인 (10) 또는 (11) 에 기재된 제조 방법.
(13)
유기 아민이 에탄올아민이고, 용매가 아세토니트릴인 (10) 또는 (11) 에 기재된 제조 방법.
(14)
유기 아민이 트로메타민이고, 용매가 테트라하이드로푸란이며, 유기 아민염 생성 후 용매에 아세토니트릴을 첨가하여 결정화시키는 (10) 또는 (11) 에 기재된 제조 방법.
(15)
유기 아민이 트로메타민이고, 용매가 아세톤과 물의 혼합 용매이며, 유기 아민염 생성 후 용매를 1-프로판올로 치환하여 결정화시키는 (10) 또는 (11) 에 기재된 제조 방법.
(16)
유기 아민 또는 4 급 암모늄염이 콜린이고, 용매가 아세토니트릴인 (10) 또는 (11) 에 기재된 제조 방법.
본 발명의 유기 아민염은, 체내 동태 특성 및/또는 안정성이 우수하고, 트롬보포이에틴 리셉터 활성화제나 혈소판 증다제 등의 의약의 유효 성분으로서 유용한 성질을 갖는다.
도 1 은, 실시예의 개 (犬) 경구 흡수성 시험의 결과를 나타내는 그래프로, 화합물 A (Free Acid), 화합물 A 의 칼륨염 (Potassium Salt), 화합물 A 의 콜린염 (Choline Salt), 화합물 A 의 에탄올아민염 (Ethanolamine Salt) 및 화합물 A 의 트로메타민염 (Tromethamine Salt) 을 투여한 후의 경과 시간에 대한 각각의 혈장중 농도 추이를 나타낸다.
본 발명 중, 「t」는 터셔리를 의미한다.
먼저 본 발명에 있어서의 화합물 A 에 대해서 설명한다.
화합물 A 란, 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산을 의미한다. 화합물 A 의 구조식은 다음의 식 (Ⅱ) 로 나타낸다.
[화학식 1]
Figure pct00001
화합물 A 는, 그 기하 이성체 또는 그들의 호변 이성체도 포함한다. 또한, 화합물 A 는 그 기하 이성체, 호변 이성체끼리가 임의의 비율로 함유되는 혼합물도 포함한다.
또한, 화합물 A 는, 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산 (E 체), 및 그 기하 이성체인 3-{[((2Z)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산 (Z 체) 를 포함하는데, 본 발명에서는 E 체가 바람직하다.
다음으로 본 발명에 있어서의 유기 아민에 대해서 설명한다.
본 발명에 있어서의 유기 아민이란, 암모니아의 수소 원자를 탄화수소기로 1 개 이상 치환한 화합물을 말한다.
본 발명의 유기 아민은, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄화수소기 1 개로 치환된 1 급 아민, 마찬가지로 2 개로 치환된 2 급 아민, 및 3 개로 치환된 3 급 아민을 포함한다.
또한 4 급 암모늄염은, 화합물 A 와 염을 형성하기 전에는 다른 카운터 아니온과 염을 형성하고 있고, 화합물 A 와 염을 형성할 때에는, 소위 카운터 아니온 교환에 의해 염을 형성한다.
그리고 본 발명의 유기 아민염 및 4 급 암모늄염의 특징에 대해서 설명한다.
본 발명에 있어서의 유기 아민염 및 4 급 암모늄염은, 이온을 표시하는 화학식으로 기재하면 다음의 식 (Ⅰ) 로 나타내어진다.
[화학식 2]
Figure pct00002
여기서 A- 란, 화합물 A 로부터 수소 이온을 n 개 (n 은 0 보다 크고 4 이하를 의미한다) 제거한 n 가의 유기 아니온을 의미하고, 바람직하게는 n 이 1 또는 2인 하기 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 유기 아니온 등을 들 수 있다.
[화학식 3]
Figure pct00003
특히 바람직하게는 n 이 1 인 하기 식 (Ⅳ) 로 나타내는 유기 아니온을 들 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
그리고 특히 바람직하게는 하기 식 (Ⅴ) 로 나타내는 유기 아니온을 들 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
식 (Ⅰ) 중, B 란, n 개의 아미노기를 갖는 1 급, 2 급 혹은 3 급 유기 아민 또는, n 가의 4 급 암모늄염을 의미하고, 동일하거나 혹은 달라도 되는 유기 아민 또는 4 급 암모늄염의 조합이어도 된다. 바람직한 구체예로는 수산기를 갖는 유기 아민 및 수산기를 갖는 4 급 암모늄염을 들 수 있고, 특히 바람직한 구체예로는 디올아민, 메글루민, 에탄올아민, 트로메타민, 콜린 등을 들 수 있으며, 보다 더 특히 바람직한 구체예로는 에탄올아민, 트로메타민, 카티온부가 콜린인 4 급 암모늄염을 들 수 있다.
B+ 란, n 개의 아미노기에 수소 이온을 각각 1 개 추가한 유기 암모늄 카티온을 의미하거나, 혹은 n 가의 4 급 암모늄염의 카티온부를 의미하고, 동일하거나 혹은 달라도 되는 유기 암모늄 카티온 또는 4 급 암모늄염의 카티온부의 조합에 의해 n 가의 카티온으로 되어 있어도 되며, 바람직한 구체예로는, 수산기를 갖는 유기 암모늄 카티온 및 수산기를 갖는 4 급 암모늄염의 카티온부 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 구체예로는, n 이 1 인 하기 식 (Ⅵ) 으로 나타내는 유기 암모늄 카티온 등을 들 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00006
보다 더 특히 바람직한 구체예로는, 하기 식 (Ⅶ) 로 나타내는 유기 암모늄 카티온을 들 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00007
본 발명의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염의 개념에는, 당해 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염의 용매화물도 포함된다. 용매화물을 형성하는 용매로는, 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염의 제조 과정에서 사용되는 용매나 제조 후에 부착되는 용매가 있다. 용매화물을 형성하는 용매의 구체예로는, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매, 메탄올 등의 알코올계 용매 및 물을 들 수 있다. 용매화물을 형성할 가능성이 높은 용매로는, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메탄올, 1-프로판올 및 물을 들 수 있다.
본 제조법에서 사용하는 용매는, 반응을 저해하는 것이 아니라면 특별히 한정되지 않지만, 수용성 용매, 아세트산에스테르 또는 물이 바람직하다. 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 아세톤, 아세톤과 물의 혼합 용매, 테트라하이드로푸란, 디메틸술폭사이드, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산에틸이고, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴, 아세톤과 물의 혼합 용매, 테트라하이드로푸란 또는 1-프로판올이다.
또한 수용성 용매란, 물과 임의의 비율로 용해되는 용매를 말한다.
본 제조법에 있어서, 유기 아민 또는 4 급 암모늄염은 용매에 용해시키지 않고 그대로 반응계 중에 첨가해도 되고, 유기 아민 또는 4 급 암모늄염의 용액으로서 계 중에 첨가해도 되지만, 공업적 제조법으로는, 취급의 용이함 면에서 유기 아민 또는 4 급 암모늄염의 용액으로 첨가하는 것이 바람직하다. 유기 아민 또는 4 급 암모늄염의 용액의 용매로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 물이 바람직하고, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 물이다. 반응계 중에 첨가하는 순서는, 화합물 A 의 용액에 유기 아민 또는 4 급 암모늄염을 첨가해도 되고, 유기 아민 또는 4 급 암모늄염의 용액에 화합물 A 를 첨가해도 되지만, 화합물 A 의 용액에 유기 아민 또는 4 급 암모늄염을 첨가하는 것이 바람직하다.
본 제조법에 있어서는, 공업적 제조법의 취급을 용이하게 하기 위해서, 또 원하는 성질을 갖는 생성물을 높은 재현성으로 얻기 위해서도, 생성되는 염은 결정화하여 끄집어내는 것이 바람직하다.
결정화시에는 빈용매를 사용해도 된다. 이러한 빈용매로는 아세트산에틸, 아세토니트릴, 1-프로판올 또는 2-프로판올이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴, 1-프로판올 또는 2-프로판올이다. 빈용매를 첨가할 때에는, 소량씩 서서히 첨가하는 것이 바람직하다. 화합물 A 와 유기 아민 또는 4 급 암모늄염에 대하여 양용매이고, 생성물인 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염에 대하여 빈용매인 용매를 사용하여 반응을 실시함으로써, 생성물의 형성과 그 결정화를 동시에 실시하여 생성물의 결정을 얻을 수도 있다.
결정화시에는, 필요에 따라서 종정 (種晶) 을 첨가해도 된다. 이러한 종정은, 목적으로 하는 화합물을 함유하는 용액이 들어 있는 용기의 내벽을 스패츌러로 문지르는 등, 당업자에게 잘 알려진 방법으로 취득 가능하다.
구체적으로는, 예를 들어 유기 아민 또는 4 급 암모늄염이 에탄올아민 또는 콜린인 경우, 용매로서 아세토니트릴을 사용함으로써, 화합물 A 의 에탄올아민염 또는 콜린염의 결정을 제조할 수 있다. 유기 아민이 트로메타민인 경우에는 용매로서 테트라하이드로푸란을 사용하여, 화합물 A 의 트로메타민염이 생성된 후 테트라하이드로푸란 용매에 아세토니트릴을 첨가하여 결정화시킬 수 있고, 또한, 용매로서 아세톤과 물의 혼합 용매를 사용하여, 화합물 A 의 트로메타민염이 생성된 후 상기 혼합 용매를 1-프로판올로 치환하여 결정화시킬 수 있다.
화합물 A 와 유기 아민 또는 4 급 암모늄염이 반응할 때의 반응 용액·현탁액의 온도는, 반응이 진행되는 온도라면 용매의 응고점 내지 비점의 사이에서 실시할 수 있다. 바람직하게는, 내온 -78 ℃ 에서 80 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 내온 0 ℃ 에서 70 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 내온 10 ℃ 에서 60 ℃ 이다. 또한, 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 결정 생성시킬 때의 용액·현탁액의 온도는, 결정 생성이 진행되는 온도라면 용매의 응고점 내지 비점의 사이에서 실시할 수 있다. 바람직하게는, 내온 -78 ℃ 에서 50 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 내온 -10 ℃ 에서 40 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 내온 0 ℃ 에서 30 ℃ 이다.
화합물 A 와 유기 아민 또는 4 급 암모늄염이 반응할 때의 반응 시간은, 분해 반응이 일어나지만 않는 시간이라면 실시할 수 있는데, 바람직하게는 1 분에서 5 시간이고, 더욱 바람직하게는 1 분에서 3 시간이다. 또한, 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 결정 생성시키는 교반 시간으로는, 분해가 일어나지 않고 결정 생성이 진행되기만 하는 시간이라면 실시할 수 있는데, 바람직하게는 1 시간에서 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 2 시간에서 24 시간이다.
본 제조법에 있어서는, 원료의 화합물 A 로서 화합물 A 의 용매화물을 사용해도 된다. 이러한 용매화물의 구체예로는 메탄올화물, 2-프로판올화물, 2-부탄올화물 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 형태의 구체예로는, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제 혹은 시럽제 등의 경구 투여제, 직장 투여제, 경피 흡수제 또는 주사제를 들 수 있다.
본 발명의 의약은 다른 치료제와 병용해도 되고, 또한 혼합제로서 투여해도 된다.
본 발명의 의약은, 화합물 A 의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 유효 성분으로 한다.
본 발명의 의약은, 화합물 A 의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염만으로 구성되어도 된다. 그러나, 본 발명의 의약은 의약으로서 적절한 성질을 부여하기 위해, 화합물 A 의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 유효 성분으로 하고, 추가로 그 밖의 성분을 첨가한 조성물로 하는 것이 바람직하다.
그러한 조성물들은, 치료용으로 허용할 수 있는 비이클을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 경구제에는 통상적인 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 습윤제, 가소제, 코팅제 등의 비이클을 사용할 수 있다. 경구용 액제는, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 엘릭시르 등의 형태이어도 되고, 혹은 사용전에 물 또는 다른 적당한 용매로 조제하는 드라이 시럽으로서 제공되어도 된다. 상기한 액제는, 현탁화제, 향료, 희석제 또는 유화제와 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 직장내 투여하는 경우에는 좌제로서 투여할 수 있다. 좌제는 카카오 버터, 라우린 우지, 마크로골, 글리세로젤라틴, 위텝솔 (Witepsol), 스테아르산나트륨 또는 이들의 혼합물 등, 적당한 물질을 기제로 하고, 필요에 따라서 유화제, 현탁화제, 보존제 등을 첨가할 수 있다. 주사제는, 수성 또는 사용시 용해형 제형을 구성할 수 있는 주사용 증류수, 생리 식염수, 5％ 포도당 용액, 프로필렌글리콜 등의 용해제 내지 용해 보조제, pH 조절제, 등장화제, 안정화제 등의 제제 성분이 사용된다.
본 발명의 「유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 유효 성분으로 하는 의약」의 개념을 별도의 표현으로 나타내는 경우, 「의약으로서의 사용을 위한 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염」 또는 「유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 사용하는 치료 방법」으로 표현할 수도 있다.
의약이 트롬보포이에틴 수용체 활성화제인 경우에는, 본 발명은 「트롬보포이에틴 수용체 활성제로서의 사용을 위한 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염」 또는 「유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 사용하는 트롬보포이에틴 수용체 활성화에 의한 치료의 방법」으로 표현할 수도 있다.
의약이 혈소판 증다제인 경우에는, 본 발명은 「혈소판 증다제로서의 사용을 위한 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염」 또는 「유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 사용하는 혈소판 증다에 의한 치료 방법」으로 표현할 수도 있다.
의약이 혈소판 감소증 치료제인 경우에는, 본 발명은 「혈소판 감소증 치료제로서의 사용을 위한 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염」 또는 「유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 사용하는 혈소판 감소증의 치료 방법」으로 표현할 수도 있다.
본 발명의 의약을 인간에게 투여하는 경우에는, 그 투여량을 환자의 연령, 상태, 증상 등에 따라서 결정하는데 통상 성인의 경우, 경구제 또는 직장내 투여에서는 0.1 ∼ 1000 ㎎/person/day 정도, 주사제에서는 0.05 ㎎ ∼ 500 ㎎/person/day 정도이다. 이러한 수치는 어디까지나 예시로서, 투여량은 환자의 연령, 상태, 증상 등에 맞추어 적절히 결정되는 것이다.
본 발명의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염 또는 당해 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 유효 성분으로 하는 의약을 사용하는 장면으로는, 트롬보포이에틴 리셉터 친화성 및 애고니스트 활성을 갖는 화합물을 사용함으로써 병태의 개선을 기대할 수 있는, 즉 트롬보포이에틴 리셉터 활성화 작용이 유효한 질환의 예방, 치료, 개선을 기대할 수 있는 장면을 들 수 있다. 그와 같은 구체적인 질환으로는, 혈소판수의 이상을 수반하는 혈액 질환을 들 수 있다. 보다 상세하게는 거핵구에 의한 조혈 과정의 이상에서 기인하는 인간을 포함한 포유류의 질환, 특히 혈소판 감소를 수반하는 질환의 치료나 예방에 유용하다. 이러한 질환으로는 예를 들어, 암 화학 요법 및 또는 암 방사선 요법에 따른 혈소판 감소, C 형 간염 등의 항바이러스 요법에 따른 혈소판 감소, 골수 이식, 수술, 및 중증 감염증에 의한 혈소판 감소, 또는 소화관 출혈 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 혈소판 감소를 수반하는 대표적인 질환인 재생 불량성 빈혈이나 특발성 혈소판 감소성 자반병, 골수 이형성 증후군, 간 질환, HIV 감염증, 트롬보포이에틴 결손증 등도 본 발명의 의약 적용 대상이다. 또한, 본 발명은 말초혈 줄기세포 방출 촉진제, 거핵구성 백혈병 세포의 분화 유도제, 혈소판 도너의 혈소판 증다제 등으로서 사용할 수도 있다. 또한 이밖에, 혈관 내피 및 내피 전구 세포의 분화 증식에 의해 혈관 신생 요법에 사용하거나, 동맥 경화증, 심근경색, 불안정 협심증, 말초 동맥폐색증 등을 예방·치료하거나 하는 장면이 상정되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하에 합성예, 시험예, 제제예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또한 실시예 중, LC 는 액체 크로마토그래피, HPLC 는 고속 액체 크로마토그래피, MS 는 질량 스펙트럼 분석, LC/MS 는 액체 크로마토그래피-질량 분석, LC/MS/MS 는, 액체 크로마토그래피-탠덤형 질량 분석, TG 은 열중량 분석, Cmax 는 최고 혈장중 농도, Tmax 는 최고 혈장중 농도 도달 시간, AUC 는 혈장중 농도 시간 곡선하면적을 나타낸다.
한편, 기기 분석은 각각 다음의 장치 조건을 이용하여 실시하였다.
1H-NMR 은 300 MHz 에서 측정하였다.
TG 는, TG8120 (리가쿠사 제조) 으로 측정하였다.
참고 합성예 1
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산은, 미국 공개공보 US2006094694 에 기재된 방법에 의해 합성하였다.
참고 합성예 2
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산칼륨염
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산칼륨염은, 미국 공개공보 US2006094694 에 기재된 방법에 의해 합성하였다.
합성예 1
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산에탄올아민염
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산 (10.25 g, 21.92 m㏖) 의 아세토니트릴 현탁액 (218 ㎖) 에, 에탄올아민 (1.47 g, 24.07 m㏖) 의 메탄올 용액 (24.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 50 분 교반시켰다. 생성된 석출물을 여과 채취하고, 아세토니트릴로 세정, 감압하에 건조시킴으로써, 목적물 10.88 g (94 ％ 수율) 을 얻었다.
형상 : 담황색 고체
Figure pct00008
합성예 2
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산트로메타민염
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산 (9.4 g, 20.1 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (100 ㎖) 에 트로메타민 (2.7 g, 22.3 m㏖) 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 계속해서 아세토니트릴 (400 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 일 교반시켰다. 생성된 석출물을 여과 채취하고, 감압하에 건조시킴으로써, 목적물 11.3 g (95 ％ 수율) 을 얻었다.
형상 : 백색 ∼ 담황록색 고체
Figure pct00009
합성예 3
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산트로메타민염
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산 (4.7 g, 10.0 m㏖) 의 아세톤 (130 ㎖) 과 물 (5.2 ㎖) 의 혼합 용액에 트로메타민 (1.27 g, 10.5 m㏖) 수용액 (4.7 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분 교반시켰다. 용매를 1-프로판올로 치환시켜, 생성된 석출물을 여과 채취하고, 감압하에 건조시킴으로써, 목적물 5.14 g (91 ％ 수율) 을 얻었다.
형상 : 담황색 고체
합성예 4
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산콜린염
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산 (9.40 g, 20.11 m㏖) 의 아세토니트릴 현탁액 (300 ㎖) 에, 콜린의 3.5M 메탄올 용액 (6.11 ㎖, 21.39 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 40 분 교반시켰다. 종정 (약 10 ㎎) 을 투입하여, 실온에서 15 시간 교반시켰다. 생성된 석출물을 여과 채취하고, 아세토니트릴로 세정, 감압하에 건조시킴으로써, 목적물 10.05 g (82.3 ％ 수율) 을 얻었다.
형상 : 담황색 고체
Figure pct00010
시험예 1
개 경구 흡수성 시험
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 유리체 (화합물 A), 칼륨염 및 유기 아민염 (에탄올아민염, 트로메타민염) 그리고 4 급 암모늄염 (콜린염) 을, 비글견에게 캡슐을 사용하여 1 마리당 360 ㎎ 의 투여량으로 경구 투여하였다. 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에 채혈을 실시하여 혈장 샘플을 얻었다. 그들 개의 혈장중 농도의 측정은 LC/MS/MS 를 사용하여 실시하였다. 얻어진 혈장중 농도를 사용하여, 최고 혈장중 농도 (Cmax), 최고 혈장중 농도 도달 시간 (Tmax) 및 혈장중 농도 시간 곡선하면적 (AUC) 을 산출하였다. 도 1 에 화합물 A, 칼륨염 및 각종 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 1 마리당 360 ㎎ 으로 개에게 경구 투여한 후의 혈장중 농도 추이를 나타낸다.
또 도 1 중에서, 화합물 A 는 * (Free Acid) 로, 칼륨염은 ◆ (Potassium Salt) 로, 콜린염은 □ (Choline Salt) 로, 에탄올아민은 ▲ (Ethanolamine Salt) 로, 그리고 트로메타민염은 ○ (Tromethamine Salt) 로 표시된다.
본 발명의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은, 화합물 A 나 국제 공개 제04/108683호 팜플렛에 예시가 있는 칼륨염과 비교하여 현저히 체내 동태 특성의 향상이 보였다. 즉, 최대 혈장중 농도로 비교하면, 칼륨염은 화합물 A 의 7.2 배였던데 반해, 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은, 칼륨염의 다시 1.7 내지 2.2 배로, 화합물 A 의 12.0 배 내지 15.7 배라는 분명한 향상이 보였다. 또한, 혈장중 농도 시간 곡선하면적으로 비교하면, 칼륨염은 화합물 A 의 6.3 배였던데 반해, 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은, 칼륨염의 다시 2.9 내지 4.4 배로, 화합물 A 의 18.4 내지 27.6 배라는 현저한 향상이 보였다. 전술한 바와 같이, 칼륨염에 대하여, 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염 (특히, 콜린염, 에탄올아민염, 트로메타민염) 에 있어서 이러한 체내 동태 특성의 현저한 향상이 보인 것은 당업자라고 해도 예상할 수 없는 효과로, 본 발명의 유용성을 나타내는 데이터라고 생각된다.
이하의 시험예 2 ∼ 4 에서, 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의, 각각 에탄올아민염 (1), 트로메타민염 (2), 콜린염 (3) 및 칼륨염 (4) 의 온도, 습도, 광에 대한 안정성을 평가하였다. 또 평가 방법은, 이하에 나타내는 유연 물질 증가 (％) 외에, 중량 변화 (％) 및 TG 감량 변화 (％) 를 적절히 선택하여 평가하였다.
유연 물질 증가 (％) ;
처리전 및 처리후의 각 시료를 다음 조건의 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고, 각 자료의 유연 물질의 면적 백분율 (％) 의 총합을 산출하였다.
칼럼 : L-column ODS ((재) 화학 물질 평가 연구 기구 내경 4.6 ㎜, 길이250 ㎜)
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 ; 254 ㎚)
칼럼 온도 : 40 ℃
유량 : 1.0 ㎖/min
주입량 : 10 ㎕
이동상 : (a) 0.01M 포름산암모늄 완충액 (pH 3.0)
(b) 아세토니트릴
상기 (a) (b) 액을 사용하여, 그래디언트에 의한 측정을 실시하였다.
유연 물질의 초기값으로부터의 증가는 화합물이 분해되었을 가능성을 시사한다. 그 때문에, 유연 물질 증가는 화합물의 안정성의 지표가 된다.
중량 변화 (％) ;
각 시료의 처리 전후의 시료 중량을 측정하여, 중량차로부터 증가율을 백분율 (％) 로 산출하였다. 처리 전후에서의 중량 변화의 크기는 화합물의 안정성의 지표가 된다.
TG 감량 변화 (％) ;
처리전 및 처리후의 각 시료를 약 5 ㎎ 계량하여 알루미늄팬에 담고, 개방 조건으로 TG 측정하여, 각 시료의 TG 에서의 감량률을 백분율 (％) 로 산출하였다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
측정 조건;
장치 : TG8120 (리가쿠사 제조)
측정 범위 : 실온 ∼ 105 ℃
승온 속도 : 5 ℃/분
분위기 : 공기 50 ㎖/분
TG 감량의 초기값으로부터의 증가는, 흡습이나 화합물 분해 등의 가능성을 시사한다. 그 때문에, TG 감량 변화의 크기는 화합물의 안정성의 지표가 된다.
또, 각 샘플의 TG 감량 및 유연 물질의 초기값을 표 1 에 나타낸다.
(1) (2) (3) (4)
유연 물질 (％) 0.34 0.07 0.34 1.86
TG 감량 (%) 0.64 0.11 1.19 3.18
시험예 2
열안정 시험
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의, 각각 에탄올아민염 (1), 트로메타민염 (2), 콜린염 (3) 및 칼륨염 (4) 의 열안정성을 다음과 같이 평가하였다.
(처리 조건)
시료를 갈색 유리제 용기에 넣고 뚜껑을 덮어, 60 ℃/습도 경과의 조건하에서 2 주간 방치하였다. 2 주 후에 시료를 꺼내어, 유연 물질 증가 (％) 를 평가하였다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
(1) (2) (3) (4)
유연 물질 증가 0.16 -0.01 -0.01 2.46
본 발명의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은, 본 열안정성 시험 조건하에서의 유연 물질의 증가가 칼륨염과 비교하여 각별히 낮아, 현저한 안정성을 나타내었다.
시험예 3
습도 안정 시험
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의, 각각 에탄올아민염 (1), 트로메타민염 (2), 콜린염 (3) 및 칼륨염 (4) 의 습도 안정성을 다음과 같이 평가하였다.
(처리 조건)
시료 약 1 g 을 투명한 유리제 용기에 넣고 개방한 채로, 25 ℃/90 ％RH (상대 습도) 의 조건하에서 2 주간 방치하였다. 2 주 후에 시료를 꺼내어, 유연 물질 증가 (％), 중량 변화 (％) 및 TG 감량 변화 (％) 를 평가하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다.
(1) (2) (3) (4)
유연 물질 증가 0.04 -0.03 -0.01 0.39
중량 변화 0.29 0.00 0.10 23.22
TG 감량 변화 -0.26 -0.13 0.66 7.86
본 발명의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은, 본 습도 안정성 시험 조건하에서의 유연 물질 증가, 중량 변화 및 TG 감량 변화가 칼륨염과 비교하여 각별히 낮아, 현저한 안정성을 나타내었다. 이는, 칼륨염에 대하여, 본 발명의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염이 매우 유용한 것을 나타내는 데이터이다.
시험예 4
광안정 시험
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의, 각각 에탄올아민염 (1), 트로메타민염 (2), 콜린염 (3) 및 칼륨염 (4) 의 광안정성을 다음과 같이 평가하였다.
(처리 조건)
시료 약 1 g 을 투명한 유리제 용기에 넣고 개방한 채로, 25 ℃/60 ％RH (상대 습도) 의 조건하에서, 광안정성 시험 장치로 200 W (watt)·hr·㎡ 의 광을 57 시간 노광하였다. 2 주 후에 시료를 꺼내어, 유연 물질 증가 (％), 중량 변화 (％) 및 TG 감량 변화 (％) 를 평가하였다.
결과를 표 4 에 나타낸다.
(1) (2) (3) (4)
유연 물질 증가 -0.01 0.01 0.00 0.27
중량 변화 0.23 0.01 0.17 9.36
TG 감량 변화 -0.25 -0.13 0.58 3.16
본 발명의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은, 본 광안정성 시험 조건하에서의 유연 물질 증가, 중량 변화 및 TG 감량 변화가 칼륨염과 비교하여 각별히 낮아, 현저한 안정성을 나타내었다.
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 10 ㎎
유당 700 ㎎
콘스태치 274 ㎎
HPC-L 16 ㎎
1000 ㎎
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 유당을 60 메시의 체에 통과시킨다. 콘스태치를 120 메시의 체에 통과시킨다. 이들을 V 형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 저점도 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액을 첨가하여 반죽, 조립 (造粒) (압출 조립 공경 0.5 ∼ 1 ㎜) 한 후, 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 진동 체 (12/60 메시) 로 체에 통과시켜 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 산제를 제조한다.
성분 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 10 ㎎
유당 79 ㎎
콘스태치 10 ㎎
스테아르산마그네슘 1 ㎎
100 ㎎
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 유당을 60 메시의 체에 통과시킨다. 콘스태치를 120 메시의 체에 통과시킨다. 이들과 스테아르산마그네슘을 V 형 혼합기로 혼합한다. 10 배 산 (散) 100 ㎎ 을 5 호 하드젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
성분 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 15 ㎎
유당 90 ㎎
콘스태치 42 ㎎
HPC-L 3 ㎎
150 ㎎
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 유당을 60 메시의 체에 통과시킨다. 콘스태치를 120 메시의 체에 통과시킨다. 이들을 V 형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 저점도 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액을 첨가하여 반죽, 조립한 후, 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 진동체 (12/60 메시) 로 체에 통과시켜 정립 (整粒) 하고, 그 150 ㎎ 을 4 호 하드젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 4
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 10 ㎎
유당 90 ㎎
미결정 셀룰로오스 30 ㎎
스테아르산마그네슘 5 ㎎
CMC-Na 15 ㎎
150 ㎎
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 유당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na (카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염) 을 60 메시의 체에 통과시켜, 혼합한다. 혼합 분말에 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 제제용 혼합 분말을 얻는다. 본 혼합 분말을 직접 타정하여 150 ㎎ 의 정제를 얻는다.
제제예 5
정맥 주사용 제제는 다음과 같이 제조한다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 100 ㎎
포화지방산 글리세리드 1000 ㎖
상기 성분의 용액은 통상, 1 분 동안 1 ㎖ 의 속도로 환자에게 정맥내 투여된다.
산업상 이용가능성
본 발명의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염은, 트롬보포이에틴 리셉터 활성화제나 혈소판 증다제 등의 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
또, 2010년 11월 2일에 출원된 일본특허출원 2010-246632호의 명세서, 특허청구의 범위, 요약서 및 도면의 전체 내용을 여기에 인용하여, 본 발명 명세서의 개시로서 받아들이는 것이다.

Claims (16)

  1. 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    유기 아민 또는 4 급 암모늄염이 수산기를 갖는 유기 아민 또는 4 급 암모늄염인 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    수산기를 갖는 유기 아민 또는 4 급 암모늄염이, 에탄올아민, 트로메타민 또는 콜린인 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염.
  4. 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 에탄올아민염.
  5. 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 트로메타민염.
  6. 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 콜린염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 유효 성분으로 하는 의약.
  8. 제 7 항에 있어서,
    의약이 트롬보포이에틴 수용체 활성화제인 의약.
  9. 제 7 항에 있어서,
    의약이 혈소판 증다제인 의약.
  10. 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산과 유기 아민 또는 4 급 암모늄염을 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-하이드록시-3-티에닐]에틸리덴}하이드라지노)카르보노티오일]아미노}벤조산의 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    0 ∼ 70 ℃ 에서 반응시켜, 생성된 유기 아민염 또는 4 급 암모늄염을 결정화시키는 제조 방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    유기 아민 또는 4 급 암모늄염이, 에탄올아민, 트로메타민 또는 콜린인 제조 방법.
  13. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    유기 아민이 에탄올아민이고, 용매가 아세토니트릴인 제조 방법.
  14. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    유기 아민이 트로메타민이고, 용매가 테트라하이드로푸란이며, 유기 아민염 생성 후 용매에 아세토니트릴을 첨가하여 결정화시키는 제조 방법.
  15. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    유기 아민이 트로메타민이고, 용매가 아세톤과 물의 혼합 용매이며, 유기 아민염 생성 후 용매를 1-프로판올로 치환하여 결정화시키는 제조 방법.
  16. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    유기 아민 또는 4 급 암모늄염이 콜린이고, 용매가 아세토니트릴인 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2774759A (en) * 1955-01-06 1956-12-18 American Cyanamid Co Preparation of choline base and choline salts
DE4414879C2 (de) * 1994-04-28 1998-10-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von farbstabilem Dialkylaminoethanol
JP4454147B2 (ja) * 1997-10-20 2010-04-21 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 相乗作用の成長抑制混合物
JP4505871B2 (ja) * 1999-04-07 2010-07-21 株式会社ジェイ・エム・エス 抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法
AU2002239718A1 (en) 2000-12-19 2002-07-01 Ligand Pharmaceuticals Thrombopoietin mimetics
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
CN100443472C (zh) 2003-06-06 2008-12-17 日产化学工业株式会社 3-亚烷基肼基取代的杂芳基化合物以及含有其的药物
RU2358970C2 (ru) * 2003-06-06 2009-06-20 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. 3-алкилиденгидразино-замещенные гетероарильные соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина
UA82695C2 (uk) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
GB0603522D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Avidex Ltd Kinase inhibition
EP2233561A4 (en) 2007-12-05 2013-01-16 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR AMPLIFYING HEMATOPOIETIC STRAIN CELL USING HETEROCYCLIC COMPOUND
JP2010246632A (ja) 2009-04-13 2010-11-04 Panasonic Corp 電気掃除機

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