JP4505871B2 - 抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、
(1)抗血栓性の向上、血液の活性化を抑制
(2)親水性の向上、プライミング操作性の向上
等を目的として、第4級アンモニウム塩と抗血栓性ムコ多糖の複合体を血流接触医療用部材、例えば人工肺回路の血流接触面へ結合した抗血栓性ムコ多糖、特にヘパリン処理した血流接触医療用部材、およびその製造法に関する。
【0002】
【従来技術】
古くから良く知られ、広く使われてきた抗凝固剤にヘパリンがある。これは生体が作り出す酸性ムコ多糖の1種で、内因系凝固因子の活性化を阻害する作用を持つ。ヘパリンを抗凝固剤として用いる方法には、ヘパリンを血流接触面の表面に物理的に吸着させる方法があり、例えば第4級アンモニウム塩とヘパリンの複合体を血流接触面に塗布する方法が知られている(特表平5−500314、特公平2−36267)。しかしながら、これら方法でもヘパリンの短期間の溶出、プライミングの際の操作性や気泡除去性に問題があった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、第4級アンモニウム塩と少なくとも1種の抗血栓性ムコ多糖、例えばヘパリンの複合体をより強固に血流接触医療用部材の血流接触面に結合させ、これにより前記公知技術に比較して、前記複合体の血流接触面からの溶出をより一層押さえ、抗血栓性効果の発現時間をより延長し、かつ血流接触面の親水性を増大させプライミングし易くした、特に血流の滞留し易い形状の構成部品においてもプライミングし易くした血流接触医療用部材、およびその製造法の提供を目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明の第一は、前記課題の解決のため、血流接触医療用部材の血流接触面に塗布された第4級アンモニウム塩と少なくとも1種の抗血栓性ムコ多糖、特にヘパリンの複合体に紫外線を照射処理されたものであることを特徴とする血流接触医療用部材を提供したことにある。
【0005】
本発明の第二は、血流接触医療用部材の血流接触面に第4級アンモニウム塩と少なくとも1種の抗血栓性ムコ多糖、特にヘパリンの複合体を含有する塗布し、該塗布面に紫外線を照射処理することを特徴とするムコ多糖処理した血流接触医療用部材の製造法を提供したことにある。
【0006】
本発明の紫外線処理した血流接触医療用部材は、前記公知技術の血流接触医療用部材に比較して、血流接触面からのムコ多糖の溶出を一層押さえ、抗血栓性効果の発現時間をより延長できただけではなく、血流接触面の親水性が達成される。前記血流接触面からの抗血栓性ムコ多糖の溶出を一層押さえ、抗血栓性効果の発現時間をより延長できたのは、コンプレックスと基材、及びコンプレックス同士の間に架橋結合が形成されたことよるのではないかと推測される。
【0007】
前記親水性が達成されるのは、IRやESCAにより確認した結果、紫外線を照射処理することにより血流接触面には、―COO、―CO、―OH等の親水性基が導入されたことに基づくものと推測される。また、前記親水性の形成の程度は、▲1▼通水性高さ測定、▲2▼接触角測定、▲3▼ぬれ面積測定等の方法によって求めることが可能であるが、これら方法の詳細は実施例で示す。
本発明で採用される親水性の形成の程度は、実施例2で示す接触角測定による親水性の評価が、68.2±11.7〜32.1±6.7度、実施例3で示すぬれ面積の測定による親水性の評価が前記複合体処理および照射処理を行わないものに比較して130%〜734%、実施例4で示す通水性高さの測定による親水性の評価が3.5±0.6cm〜0.5±0.6cm程度のものが好ましい。
また、血流接触面に親水性基が導入されたことにより、例えば、血流接触医療用部材のプライミング操作に際しては、気泡を除去するため、該部材を叩く等の操作がしばしば必要であるが、本発明の血流接触部材は、処理表面の親水性が向上し、プライミング操作の際の気泡除去性に優れている。
【0008】
本発明で使用される抗血栓性ムコ多糖は、エステル状に結合した硫酸を含む抗血栓性である多糖類の1種で、D−グルコサミンとD−グルクロン酸の硫酸エステルがα(1・4)結合して構成されるもの等が好適な例として挙げられる。
【0009】
本発明で使用される第4級アンモニウム塩としては、下記化1の構造のものが挙げられる。
【化1】
(式中、R1、R2、R3は炭素数1〜12のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基、または炭素数7〜20のアラルキル基、R4は炭素数1〜25のアルキル基で、それぞれ同じでも異なっていても良い)
特に下記化2の構造のものが好ましい。
【0010】
【化2】
(式中、Rは炭素数1〜25のアルキル基である)
前記第4級アンモニウム塩のアニオンとしては、ハロゲンアニオンが好ましく、ハロゲンとしては、クロル、ブロム等が好ましい。
前記化2の構造の第4級アンモニウム塩としては、具体的には、例えばベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
前記化2の構造の第4級アンモニウム塩は、疎水性が大き過ぎると、極性溶媒に溶解しにくく、扱い難く、逆に親水性が大きいと、疎水性基材に結合し難いので、アルキル炭素鎖が14〜18のものが適度の疎水性を有するため好ましい。
【0011】
また、前記第4級アンモニウム塩と抗血栓性ムコ多糖の複合体は、その良好な効果を達成するためには、該複合体中に含有される第4級アンモニウム塩の量は、複合体全量の53〜77重量%、好ましくは60〜70重量%である。
【0012】
本発明で使用する第4級アンモニウム塩と抗血栓性ムコ多糖の複合体は、イソプロパノール、或いはイソプロパノール及びその他の低級アルコールとの混合物、ベンゼン、DMF、THF、クロロホルム等の有機溶剤に溶解させた溶液、あるいは水分散液状態で用いられる。
また、その好適な塗布量は、塗布対象の血流接触医療用部材を構成する基材の種類によって相違するが、例えば、人工心肺関連製品である動脈フィルターでは、有効性、安全性の点から血流接触医療用部材の基材がPC(ポリカーボネート)の場合、0.027〜0.076(IU/cm2)、また基材がPETの場合、0.087〜0.217(IU/cm2)が好ましい。
【0013】
前記紫外線の照射量によって、抗血栓性ムコ多糖の塗布量増加に伴ってムコ多糖処理基材の親水性が増大するが、紫外線未照射のものは塗布量を増加しても、親水性の向上は一定のところで留まり、それ以上は増加しない。
また、紫外線の同一照射量の条件下では、抗血栓性ムコ多糖塗布量の多い程、血流接触面は高い親水性を示した。
【0014】
さらに、これら紫外線の照射量の好ましい範囲は、基材の種類および前記前記第4級アンモニウム塩と抗血栓性ムコ多糖の複合体の種類によっても相違するが、主に血液接触部材の安全性を考慮して定められる。したがって、ポリプロピレン・シリコーン・ポリエチレン等の高分子材料またはステンレス等で血液接触面が構成される血液接触部材に前記複合体が塗布された製品への紫外線の照射は、紫外線照射と材料劣化(安全性)を考慮して紫外線の好ましい範囲が決定され、253.7nm前後の波長で1〜5J/cm2である。例えば、前記のような塗布量の場合、血液フィルターに使用されるポリエステルメッシュおよびポリカーボネートメッシュの親水性を与えるに好ましい紫外線照射量は、それぞれ253.7nm前後の波長で1.2〜4.2(J/cm2)、253.7nm前後の波長で1.8〜3.6(J/cm2)程度である。
【0015】
また、本発明の対象とする血液接触部材に限らず、ディスポーザブル医療器具は、ムコ多糖複合体の塗布量は、基材からの複合体の溶出や基材のpH値の変化を考慮すると紫外線照射量は253.7nmの波長で1〜5J/cm2が好ましい。すなわち、紫外線照射量が前記の範囲より少ないと、基材からの複合体の溶出が多く、安全性等のために製品の品質および試験法を規定したディスポーザブル製品基準の溶出性試験や溶血性試験の点から好ましくなく、逆にUV照射量が前記の範囲より多いと、前記基準のpH値の変化が大きくなり好ましくない。
なお、本発明で言う紫外線照射量は、下式(A)で定義されるものである。
紫外線照射量(J/cm2)=紫外線照射強度(mW/cm2)×時間(sec)÷1000 (A)
【0016】
下記の理由から放射線および電子線に比較して本発明では紫外線照射が最も好ましい。
(1)紫外線照射装置は、安全性に優れており、照射の操作自体も他の放射線照射装置に比較して容易で、照射保全や管理も簡単である。
(2)γ線等の紫外線を使用した場合には、材料の劣化を抑制するために紫外線が照射される基材は劣化に対して均一グレードが要求される。しかし、本発明の対象とする血流接触部材、特に人工心肺関連で使用する製品は部品の数が多く、均一グレードの基材で成形することは非常に困難でコストがかかる。これに対して、本発明で採用する紫外線照射は材料の劣化を他の紫外線より低く抑えられるので、照射による基材の劣化が少ないため、血流接触部材を構成する基材として耐放射線グレードの均一素材を選択する必要が無いので、血流接触部材の設計に当たって、設計の自由度が大きくなり、かつコストも低下させることができる。
(3)第3に、局所的に表面改質することが可能である。放射線等の紫外線ほとんどの医療用基材を透過してしまうので、放射線等の紫外線の照射によって前記複合体を被覆した製品を部分的に親水化する、または溶出性を改善するということは非常に困難であるが、紫外線は放射線に比べ、基材を透過し難いので、部分的に照射することによって、血流接触部材の必要とする箇所のみ表面改質することが可能である。
本発明で使用する紫外線照射装置は、波長範囲が180〜365nmのものが使用できるが、253.7nm前後の波長をメインとする照射装置を使用すると、該波長の計測装置は、より短波長の計測装置に比較して容易に且つ安価に入手できるので、さらに好ましい。
【0017】
本発明の血流接触医療用部材への抗血栓性ムコ多糖化処理は、血流接触医療用部材のどの部品、あるいは材質についても適用可能であるが、例えば血液ポンプ、血液透析関連構成部材、具体的には血液ポンプ、熱交換機、回路チューブ、動脈フィルター、膜型人工肺、ポンプチューブ、貯血槽、カニューレ等へのヘパリン化処理が挙げられる。
【0018】
【実施例】
以下、本発明のを実施例により、さらに具体的に説明する。
【0019】
実施例1
塩化ベンザルコニウム(第4級アンモニウム塩)・ヘパリン複合体の調整
(1)ヘリンナトリウムと第4級アンモニウム塩の分量比は1:3.2とした。
(2)ヘパリンナトリウムの調整
ヘパリンナトリウムを必要量分取し、0.03MNaCl水溶液に溶解した。その時の濃度は5.64mg/mlになるようにする。
(3)第4級アンモニウム塩の調整
第4級アンモニウム塩を必要量分取し、0.03MNaCl水溶液に溶解した。その時の濃度は9.9mg/mlになるようにする。
(4)前記(2)および(3)の調整物をそれぞれ40〜60℃に加温した後、混合し数分間、攪拌加温した。
(5)前記(4)で調整した溶液を加温室内(40〜60℃)で数時間放置することにより、塩化ベンザルコニウム(第4級アンモニウム塩)・ヘパリン複合体が形成した。
(6)前記(5)で得られた塩化ベンザルコニウム(第4級アンモニウム塩)・ヘパリン複合体は、塩化ベンザルコニウム(第4級アンモニウム塩)を最大値で69.79重量%、また最小値で59.81重量%、ヘパリンを最大値で38.9重量%、また最小値で29.5重量%を含むものであった。この複合体は、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールのような極性有機溶媒中、あるいは前記溶媒を含む有機溶媒中での限定された溶解度を有していることが判明した。
【0020】
実施例2
接触角測定による親水性の評価
ポリカーボネートシートを前記実施例1で得た塩化ベンザルコニウム(第4級アンモニウム塩)・ヘパリン複合体で処理後、紫外線照射(1.2〜3.6J/cm2)処理を行ったシート(以下、シート1という)、前記シート1の塩化ベンザルコニウム(第4級アンモニウム塩)・ヘパリン複合体の処理のみ行い、紫外線照射(1.2〜3.6J/cm2)処理を行わなかったシート(以下、シート2という)、および前記シート1の塩化ベンザルコニウム(第4級アンモニウム塩)・ヘパリン複合体処理も紫外線照射(1.2〜3.6J/cm2)処理も行わなかったシート(以下、シート3という)を試験シートとして用いた。
【0021】
前記各シート面に試験溶液として水温20〜25℃の逆浸透水の20μlを滴下した。滴下10秒後、接触角測定:θ=2tan-1(2h/△)で接触角の測定を行った(h:液滴の高さ、△:液滴の直径)。
シート1 68.2±11.7〜32.1±6.7度
シート2 71.2±5.3〜75.8±5.8度
シート3 85.2±4.0度
【0022】
実施例3
ぬれ面積の測定による親水性の評価
前記シート1、シート2およびシート3を試験シートとして用いた。これら各シート面(ただし、紫外線照射は1.2〜7.2J/cm2で実施)に実施例2と同様に試験溶液として水温20〜25℃の逆浸透水の20μlを滴下した。滴下後4分経過した後、一定の高さから前記滴下溶液のぬれ面積を写真撮影で測定した。接触角測定:θ=2tan-1(2h/△)で接触角の測定を行った(h:液滴の高さ、△:液滴の直径)。なお、写真撮影の高さはシート3の場合をコントロールとしてシート1およびシート2の場合の評価を行ったので、写真撮影の高さは任意の高さとした。
シート1 130%〜734%
シート2 115%〜138%
【0023】
実施例4
通水性高さの測定による親水性の評価
試験方法としては、図1に示す装置を使用し、以下(1)〜(5)に示すプロセスのものを採用した。
(1)内径12mmのコネクター3の端面部分に接着剤を塗布
(2)前記接着剤面に試料として下記(A)、(B)および(C)のポリエステルメッシュ2を接着
(3)図1の装置に接続しポリエステルメッシュ端面まで溶液を充填
(4) 円筒個所1にて、試験液を1.5cm/minで溶液を滴下
(5) 前記試料をブレークスルーしたときの溶液充填高さを記録
前記試験方法において、円筒個所1,4の直径は2.8cmであり、両円筒個所1,4は液体が自由に移動できるように連通している。また、試験液として20〜25℃の逆浸透水を使用した。
試料として、メッシュ孔径がポリエステルメッシュを使用し、試料(A)はヘパリン処理+UV照射(1.2〜7.2)、試料(B)はヘパリン処理のみを行ったもの、および試料(C)はヘパリン処理もUV照射も行なわなっかたものである。
前記各試料に対する通水性高さの測定による親水性の評価は、以下の通りであった。試料(A):3.5±0.6cm〜0.5±0.6cm
試料(B):3.4±0.6cm〜2.8±1.0cm
試料(C):9.9±1.2cm
【0024】
【効果】
本発明は、第4級アンモニウム塩とヘパリンの複合体をより強固に血流接触医療用部材の血流接触面に結合させ、これにより前記複合体の血流接触医療用部材からの溶出をより一層押さえ、抗血栓性効果の発現時間をより延長でき、かつ前記血流接触面の親水性も向上したヘパリン処理した血流接触医療用部材、およびその製造法を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例4で通水性高さを測定する装置を説明した図である。
【符号の説明】
1 円筒個所
2 ポリエステルメッシュ
3 コネクター
4 円筒個所
Claims (5)
- 血流接触医療用部材の血流接触面に塩化ベンザルコニウムとヘパリンとの複合体で構成され、前記塩化ベンザルコニウムを前記複合体全重量の60〜70%で含有する塗布層を有し、かつ該塗布層が257nmの波長で1〜5J/cm2の紫外線量で紫外線を照射処理されて接触角測定による親水性が68.2±11.7〜32.1±6.7度であることを特徴とする血流接触医療用部材。
- 血流接触医療用部材の血流接触面に塩化ベンザルコニウムとヘパリンとの複合体で構成され、ヘパリンを前記複合体全重量の60〜70%で含有する塗布層を有し、かつ該塗布層が257nmの波長で1〜5J/cm2の紫外線量で紫外線を照射処理されてぬれ面積測定による親水性が紫外線非照射の血流接触医療用部材のぬれ面積の1.3〜7.34倍のぬれ面積であることを特徴とする血流接触医療用部材。
- 血流接触医療用部材の血流接触面に塩化ベンザルコニウムとヘパリンとの複合体で構成され、塩化ベンザルコニウムを前記複合体全重量の60〜70%で含有する塗布層を有し、かつ該塗布層が257nmの波長で1〜5J/cm2の紫外線量で紫外線を照射処理されて通水性高さ測定による親水性が、3.5±0.6cm〜0.5±0.6cmであることを特徴とする血流接触医療用部材。
- 血流接触医療用部材の血流接触面に全重量の60〜70%の塩化ベンザルコニウムとヘパリンとの複合体と溶媒で構成される塗布液を塗布して塗布層を形成し、該塗布層を257nmの波長で1〜5J/cm2の紫外線量で紫外線を照射処理することを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の血流接触医療用部材の製造法。
- 溶媒がイソプロパノールを含有する有機溶媒であることを特徴とする請求項4記載の血流接触医療用部材の製造法。
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