JPH05500314A - 改良されたイオン性ヘパリンコーティング - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 改良されたイオン性ヘパリンコーティング

【関連出願】

本願は１９８７年９月１４日に出願された米国特許番号書号０９７，２９５の一 部継続出願である。

【発明の背景】

最近の数年間に医学技術における大きな進歩により、人間血液と直接接触する人 造部材が製造された。例えば、医学装置は身体からの血液の一時的導出において 使用しなければならず、または身体中で置換された人工器官として使用しなけれ ばならず、そのため必然的にその装置が血液と直接接触する。そのような部材に は、例えば、モニター管、人工腎臓、心臓弁、血液バイパス管および透析膜が包 含される。 医学技術の現状は、天然および合成の開方の重合体、特にある種のプラスチック ス、が人工器官装置用の好適な材料として目立ってきている。そのような材料と 接触すると、血液は容易に凝固しそして該材料の表面上に血栓または塊を生じる ことも知られている。血栓または塊は血液流遮蔽の大きな危険性を生じるか、或 いは血液流と共に移動して例えば肺血栓症、脳血栓症または心筋梗塞症の如き同 等に危険性のある合併症を引き起こす。 血液接触医学装置の使用においては、患者に例えばヘパリン、クマリン、および 同様な組成物の如き抗凝固剤を全身的に投与することにより血栓生成を防止する ことが常に一般的な医学的実施法であった。しかしながら、これらの抗−ＩＩｋ ｒＭ剤の直接的な全身的投与は患者の出血危険性も増大させる。 ヘパリンが最も良く知られている抗凝固剤でありそしてそれは均一な分子構造を 有していない多糖である。それは異なる寸法を有する重合体の混合物であると一 般的に考えられており、そして重合体の間にそしである特定の重合体群内の偏々 の糖類の間にわずかな差異が存在している。ヘパリンはＤ−グリコシアミン（Ｎ −硫酸化されたまたはＮ−アセチル化された）の交互の誘導体類およびグリコシ ド結合により結合されているウラン酸（変動する硫酸塩を有するし一イズロン醗 またはＤ−グルクロン酸）がらなっていることが最近の専門家の意見である。 ヘパリンの直接的投与により引き起こされる血栓形成性および生じる出血を防止 させる研究においては、多くの研究者が医学製品の壁にコーティングの形状でヘ パリンを付着および結合させる方法を開発した。グインセント・ゴツト（Ｖｉｎ ｓｅｎｔ　Ｇａｔｔ）博士は、グラファイトプラスチック表面をベンズアルコニ ウムクロライドでそして次にヘパリンで処理することによる非−九栓形成性材料 の製造における独創的な進歩をもたらした。この方法で処理された材料は試験管 内で長期間にわたり非−血栓形成性であった。 別の開発が引き続いた。米国特許番号３．８１０．７８１および４，１１８，４ ８５の二特許がエリクソン（Ｅｒｉｃｋｓｓｏｎ）他に対して発行され、そこで はジアルデヒドを供することにより製造されたヘパリンコーティングを適用する ことにより医学製品が非−血栓形成性にされている。１９８１年５月５日にエリ クソン他に対して発行された別の特許である米国特許４．２６５．９２７は、荷 電された表面とカチオン性表面活性剤およびヘパリンのコロイド状水溶液との反 応を教示している。選択される表面活性剤は第一級アミン型のものであると特に 記載されている。 そのような医学研究はヘパリン化された表面の改良された安定性を生じたが、生 じる安定化用ジアルデヒドとの共有結合がヘパリンの生理学的活性の減少をもた らす。さらに、そのような工程は多くの段階が含まれているという点で複雑であ り、従って相対的に費用がかかる。 血液接触表面を処理するために使用されている現在入手可能なヘパリン錯体はベ ンズアルコニウムクロライドから製造されている。この入手可能な錯体は実際に は一般式［Ｃ６Ｈ３ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）２Ｒ］　Ｃｌのアルキルベンジルジメ チルアンモニウムクロライドの混合ζであり、ここでＲはＣ８以上の群の全てま たは一部を含むアルキル類の混合物を表し、Ｃ１２、Ｃ１４およびＣ１６が主要 部分を形成している。一般的には、該組成は２０％以上のＣ１４，４０％以上の Ｃ１２並びに３０％以下のＣ８、ＣＩＯおよびＣ１６の混合物に分けられる。ベ ンズアルコニウムクロライドの使用は１９７０年７月２８日にチャン（Ｃｈａｎ ｇ）他に対して発行された米国特許３．５２２，３４６中、並びに論文「半透過 性水性マイクロカプセル（ＳｅｍＩｐｅｒｍｅａｂｌｅ　Ａｑｕｅｏｕｓ　Ｍｌ ｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ）Ｊ、チャン他、カナディアン・ジャーナル・才ブ・フ ィジオロジー・アンド・ファーマコロジー、４５巻、１９６７．７０５−７１５ 頁、および「簡単な非−血栓形成性コーティング（Ａ　Ｓｉｍｐｌｅ　Ｎｏｎ− ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ　Ｃｏａｔｊｎｇ）Ｊ、アンプラッッ（Ａｍｐ　ｌ　 ａ　ｔ　ｚ）、ＭＤ、インヴエスティガティヴ・ラジオロジー、６巻、Ｎｏ、４ ．１９７１年７月−８月、２８０−２８９頁中に教示されている。医学製品上で のベンズアルコニウムクロライド／ヘパリン錯体の使用は特に短期間の適用に関 しては有効であったが、それらは依然として限定された安定性を示している。 完全に安定な方法でのプラスチック重合体表面上でのヘパリンの結合は相当困難 であった。現在入手可能なヘパリン−ベンズアルコニウム錯体でコーティングさ れているプラスチック材料の主要な一欠点は、これらのコーティング錯体が不安 定でありそして脱着または浸出を受けることである。従って、生物学的流体と接 触すると該コーティングはヘパリン含有量の半分を２０分の期間で失ってしまう 。この現象に対して提唱されている説明は、プラスチック表面中のカチオン性有 機第四級アンモニウム基に対するアニオン性ヘパリンのイオン結合が非常に不安 定であるためヘパリンが流体流と共に連続的に失われるということである。短期 間の血液接触を含む短期間の適用だけがそのような不安定なヘパリン化された表 面を泪いて実施することができる。 他の研究者はヘパリンと錯体を生成する別の型のアンモニウム塩類の使用を示唆 している。表面活性剤の一部は１９７３年２月２０日にマスハラ（Ｍａｓｕｈａ ｒａ）他に対して発行された米国特許番号３，７１７，５０２中に示唆されてい る。このリストは広範囲にジメチルアルキルベンジルアンモニウムクロライド、 ベンジルジメチル−２−［２−（ｐ−１，１，３，４−テトラメチルブチルフェ ノキシ）エトキシ］アンモニウムクロライド、アルキル−トリメチルアンモニウ ムクロライド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロライドなどを包含している 。アルキル−アンモニウム塩類は１９８１年１１月２４日に故デッドリー（Ｄｅ ｄｌｅｙ）に対して発行された米国特許番号４，３０２．３６８、並びｉｌ、６ ３４．１２３および論文「血液接触材料に関する血栓形成性指数（Ａ　Ｔｈｒｏ ｍｂＯｇｅｎｌｃ　Ｉｎｄｅｘ　Ｆｏｒ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ　 Ｍａｔｅｒｌａｌｓ）Ｊ、ルーフ（Ｒｏｏｈｋ）他、アメリカン・ソサイエティ ・アーティフイッシャル・インターナル・オルガンズ、ＸＸＩＩＩ巻、１９７７ ．１５２−１６１中に示唆されている。 上記で示されている如く、ベンズアルコニウムクロライド／ヘパリン錯体コーテ ィングは適切な生体適合性を与えるが食塩水中では充分なほど安定性ではなかっ た。他の研究者は、ある種のアルキルアンモニウム塩類、例えばトリドデシルメ チルアンモニウム基原、が血栓形成を抑制しないことを示している。 さらに他の研究者はヘパリンをエステル類と複合させ、それに関しては１９７４ 年９月ｌＯ日にマンディギアン（Ｍａｎｄｉｇｕｉａｎ）他に対して発行された 米国特許番号３．８３５，１１２．１９８４年４月３日にマンディギアンに対し て発行された米国特許番号４，４４０．９２６、およびファーミンダストリー（ Ｐｈａｒｍｉｎｄｕｓｔｒｉｅ）に対して１９８１年４月３日に発行されたフラ ンス特許番号０１０７９２を参照のこと。１９８２年４月２７日にハンマー（Ｈ ａｍｍａｒ）に対して発行された米国特許番号４．３２６．５３２中では、ヘパ リンおよびチトサンが一緒に反応して非−血栓形成性コーティングが製造されて いる。 さらに別の研究者は重合体に対するヘパリンの共有またはイオン結合を示唆して おり、それに関しては１９８３年１１月１５日にジｗ−（Ｊｏｂ）に対して発行 された米国特許番号４，４１５，４９０．１９７４年１２月１０日ニエン（Ｙｅ ｎ）に対して発行された３、８５３．８０４．１９８２年９月２１日にウェーシ ナ−（Ｗａｇｅｎｅｒ）に対して発行された４、３５０，８０６、および１９７ ９年１１月４日にトーμ・インダストリーズ・インコーホレーテッドに対して発 行された日本特許０４３０４１を参照のこと。 装置表面に対するヘパリンの結合に関する他の試みはカチオン性またはアニオン 性化合物、例えばヘパリン、と反応させるための基質表面を製造することを含ん でいる。１９８６年１月２１日にゴランダ−（Ｇｏｌａｎｄｅｒ）他に対して発 行された米国特許４．５６５．７４０中では、基質表面を重合体状カチオン性表 面活性剤およびジアルデヒドで処理することにより製造された錯体を次にヘパリ ンを含むカチオン性またはアニオン性化合物と反応させることができる。１９８ １年３月３日にクライン（Ｋｌｉｎｅ）に対して発行された米国特許番号４，２ ５４．１８０は、目的物を製造するために使用される樹脂およびコロイド状グラ ファイトの混合物を開示している。呈される表面はカチオン性表面活性剤を用い る処理によりヘパリン受容性にされていた。ヘパリンの誘導体類が抗−血栓形成 性を与えることも示唆されている。例えば、１９８２年５月２５日にクドウ（Ｋ ｕｄＯ）他に対して発行された米国特許４，３３１．６９７中では、活性光線の 存在下で医学装置の表面に適用されるヘパリンの特定誘導体が開示されている。 上記の参考文献はヘパリン、または同様な型の試薬である生体適合性コーティン グの開発における大きな興味を示している。しかしながら、入手可能なヘパリン コーティングは適切な食塩水安定性または非−血栓形成性を与えていない。この 背景に鑑みると、特に食塩水中での安定性を最適にさせそして血栓形成性に対し て確実な保護を与える新規なヘパリンコーティング組成物を見いだすことが重要 である。これらの組成物は例えば天然重合体および合成プラスチックスの如き種 々の材料に対して満足のいくように且つ一定に適用できなければならず、そして 接着剤膜コーティングでの医学製品基質表面の完全な被覆を与えるであろう。 米国特許出願番号８２０．６７０の継続出願である１９８７年９月１４日に出願 された現在出願Ｊ＋！統中の米国特許出願番号０９７，２９５には、非−血栓形 成性第四級アンモニウム／ヘパリン錯体が開示されている。これらの錯体はこれ までに開示されているヘパリン物質より改良された食塩水安定性および生吻学的 活性を与えることが示されている。これらの開示されている錯体は式：％式％ ［式中、Ｒは炭素数が１６−１８の間の均一なアルキル基である］をｉするアル キルベンジルジメチルアンモニウムカチオン性イオンであった。 本発明は、これまでに周知であるヘパリン組成物より改良された表面接着性およ び抗−血栓形成性を有するコーティング組成物として有用な別のアルキルベンジ ルアンモニウム／ヘパリン錯体に関するものである。

【発明の要旨１ 本発明に従うと、５０重量％以上の式 ％式％ ［式中、 Ｒ１は炭素数が約１４．１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２は炭 素数が約１−約５のアルキル基であり、そしてＲ３は炭素数が約１−約５のアル キル基であるコを有する１橿以上のアルキルベンジルアンモニウムカチオン性イ オンを有する非−血栓形成性第四級アンモニウム／ヘパリン錯体が提唱される。 さらに、本錯体を製造しそして医学製品を非−血栓形成性にさせる方法も提唱す るものである。これらの方法は、該装置の表面を本トリアルキルベンジルアンモ ニウム−ヘパリン錯体でコーティングするかまたは該表面を代表的なトリアルキ ルベンジルアンモニウム塩でコーティングしそして次にこの表面をヘノイリン塩 で処理することを含んでいる。 下記で詳細に論じられているように、本ヘパリン錯体でこのように処理された医 学製品の表面は長期の非−血栓形成性、重合体表面に対する改良された接着性、 減じられた脱着性、および改良された生物学的相容性を有している。 【発明の詳細な説明］ 上記の如く、本発明はアニオン性ヘパリンと、少なくとも５０重量％の下式％式 ％ ［式中、 Ｒ１は炭素数が約１４．１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２は炭 素数が約１＝約５のアルキル基であり、そしてＲ３は炭素数が約１＝約５のアル キル基であるコを有する１種以上のアルキルベンジルアンモニウムカチオン性塩 からなる疎水性の有機溶媒可溶性コーティング錯体に関するものである。 上記で参照されている現在出産継続中の米国特許出願番号０９７，２９５では、 アルキルベンジルアンモニウムカチオン性塩類はＲ１が炭素数が約１６−約１８ のアルキル基であるが、Ｒ２およびＲ３がメチル基であるものからなっている。 別のトリアルキルベンジルアンモニウムカチオン性塩類が本発明の目的用に有用 であることが今決定された。これらのカチオン性基原は、式％式％ ［式中、 Ｒ１は炭素数が約１４．１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２は炭 素数が約１−約５のアルキル基であり、そしてＲ３は炭素数が約１−約５のアル キル基である］を有している。 医学製品が本ヘパリン錯体でコーティングされる時には、それらは現在使用され ているヘパリンコーティングと比べて下記の特性を有していることが見いだされ た。 （１）改良された接着性および表面保有性、（２）長期にわたる非−血栓形成性 および減じられた脱着性、並びに（３）最適な疎水性および有機溶媒中での安定 性。 本発明は、 （ａ）医学製品を準備し、そして （ｂ）該医学製品を、ヘパリンと、少なくとも５０重量％の式。 Ｒ１−Ｎ＋−Ｒ３ ＣＨ２ ［式中、 Ｒ１は炭素数が約１４．１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２は炭 素数が約１−約５のアルキル基であり、そしてＲ３は炭素数が約１−約５のアル キル基である］の１種以上のアルキルベンジルジメチルアンモニウムカチオン性 塩との錯体でコーティングすることからなる、ポリマー製医学製品の表面のコー ティング方法も提供するものである。 カチオン性塩類の第一群はＲ１が炭素数が１６−１８のアルキル基であり、Ｒ２ およびＲ３がメチル基であるものであり、そして該カチオン性塩類の第二群番よ Ｒ２が炭素数が約１４．１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２が炭 素数力ｆ約１−約５のアルキル基であり、そしてＲ３が炭素数が約１−約５のア ルキルあるものである。 別の態様に従うと、該方法は医学製品を少なくとも５０重量％の式［式中、 Ｒ１は炭素数が約１４、１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２は炭 素数が約１−約５のアルキル基であり、そしてＲ３は炭素数が約１−約５のアル キル基であり、Ｘはハロゲン原子である］ を有する１種以上のカチオン性第四級アンモニウム有ａｋ′ｊＬの溶液で処理し 、そしてこのように処理された表面にヘパリン塩を付加することにより実施され る。 本発明の方法はさらに、浸漬コーティングの場合の如き直接的適用手段並びにカ チオン性基表面活性剤およびイオン性ヘパリンの連続的適用の場合の如き間接的 コーティング手段によるヘパリン錯体の直接コーティング手段も包含している。 以上の記載から明白な如く、医学製品の表面に適用される時に顕著な改良された ヘパリン化されたコーティングを生じる特定のヘパリン／第四級アンモニウム錯 体が提供される。高い充填濃度でヘパリンと共に使用できて上記の有利な特徴を 有するコーティングを生成する特定のアルキルベンジルジメチルアンモニウムカ チオン性塩類のこの発見が特に重要性がある。最適性質の医学製品を得るために は、本ヘパリン／第四級アンモニウム錯体は少なくとも５０重量％のそして好適 には６０−７０重量％の有機カチオン性塩を有していなければならない。ここで 使用されている重量百分率は、第四級アンモニウム部分ｔ＃錯体の合計重量の比 を意味する。これらの重量百分率はカチオン性第四級アンモニウム塩によるヘパ リン分子の置換度に関連しているが、それにより制限されるものではない。 全ての本ヘパリン錯体およびそれらの混合物は希望する非−血栓形成性および安 定性特性を有しているが、セタルコニウムヘバリンおよび／またはステアリルコ ニウムヘパリン並びにそれらの混合物からなる錯体を用いると最適でそして好ま しい結果が得られる。有機カチオン塩の均質な性質が最終的なコーティングに対 して最適な安定性および均一性を与えることは明らかである。 限定しようとするものではないが、本ヘパリン／第四級アンモニウム錯体を有機 基質表面と共に用いて得られる予期せぬ結果は特定の有機塩の高濃度での使用か ら生じると推測される。従って、カチオン性塩の比較的長い有機鎖が有機基質表 面に対する比較的大きい親和性を生じそしてそれらの高濃度が錯体の接着性を増 大させそれにより有機表面上でヘパリンを安定化させると理論づけられている。 従って、本錯体コーティングは現在最も一般的に使用されているヘパリンおよび ベンズアルコニウムクロライドの錯体より非常に優れた疎水性および表面接着性 を有している。 商業的に入手可能なベンズアルコニウムクロライドは一般式％式％ ロライドの混合物であり、ここでＲは０８以上の群の全てまたは一部を含むアル キル類の混合物を表し、Ｃ１２、Ｃ１４およびＣ１６が主要部分を形成している 。一般的には、該組成は２０％以上のＣ１４、４０％以上のＣ１２並びに３０％ 以下のＣ８、Ｃ１０およびＣ１６の混合物に分けられる。医学製品上でのベンズ アルコニウムクロライド／ヘパリン錯体の使用は特に短期間の適用には有効であ るが、それらは多分混合物の不均質な性質によるであろう限定された安定性を依 然として示している。 例えばガラス、金属、および樹脂の如き血液と直接接触する一般的材料を本発明 の範囲内で基質として使用できる。本発明に従う組成物および方法により処理さ れる基質として作用する重合体状樹脂材料は、血液と接触して一般的に使用され ている製品を製造するために一般的に使用されている天然または合成性の重合体 樹脂であることができる。例えば、カテーテル、人造血管、弁および同様の人工 器官はしばしばポリエチレン、ポリアクリル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル 、ポリアミド、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、 酢漬セルロース、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、 例えばポリエチレンテレフタレート、シリコーンゴム、天然ゴム、ポリカーボネ ート並びにそれらの同様な重合体樹脂およびヒドロゲルから製造されている。樹 脂基質は硬質であってもまたは軟質であってもよく、セル状であってもまたは非 −セル状であってもよく、多孔性であってもまたは非−多孔性であってもよい。 金属またはセラミック材料上でのそのような重合体樹脂のコーティング処理も本 発明の範囲内である。 下記の実施例は本発明をさらに説明しそして理解するために示されている。 第一組の実施例（実施例１−３）は、Ｒ１が炭素数が約１６−１８のアルキル基 であり、Ｒ２およびＲ３がメチル基であるアルキルベンジルジメチルアンモニウ ムカチオン性塩類に関するものである。これらの実施例は、現在入手可能な化合 物および組成物と比較して本発明のアンモニウムカチオン性塩が一部となってい る化合物のこの場合の改良された安定性および生体適合性を示している。 【実施例１】 ステアリルジメチルベンジルアンモニウムヘパリン錯体は下記の如くして製造さ れた　２７グラムのヘパリンを２１５ミリリツトルの蒸留水中に溶解させた。 溶液を、６３グラムの精製されたステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロ ライドを含有している４２０ミリリツトルの水溶液と混合した。この混合はヘパ リン溶液を撹拌しそしてそれにステアリルコニウムクロライド溶液を満々添加す ることにより行われ、それによりヘパリンおよびステアリルコニウムクロライド の不溶性錯体が沈澱として生じた。この錯体化合物を溶液から濾過により分離し そしてそれが約６３％のステアリルコニウムヘパリンを含有していることが見い だされた。錯体は高度に疎水性でありそして例えばメタノール、エタノールおよ びイソプロピルアルコールの如き極性有機溶媒中での限定された溶解度を有して いることが見いだされた。

【実施例２】 実施例１で製造されたヘパリン錯体および現在入手可能な化合物であるベンズア ルコニウムヘパリンの匹敵する特性を説明するために、下記の実施例および試験 を実施した。 ＡＦ１０２５として知られておりそしてアメリカン・ホスピタル・サプライ・コ ーポレーションにより製造されている動脈フィルター中で一般的に使用されてい る６個のポリエステル芯を準備した。２個をイソプロピルアルコール中に溶解さ れている０．２重量％の市販のベンズアルコニウムヘパリン（”ＢＫＨ″）中で 浸漬コーティングした。２個の他の芯をトリフルオロトリクロロエタンおよびエ タノールの混合物中に溶解されているステアリルコニウムヘパリン（ＳＫＨ”） の０．２重量％溶液中で浸漬コーティングした。残りの２個の芯は対照用として 試験された。 製造されたフィルターを対照用と共に浸出または脱着試験にかけて循環している 食塩水液体を用いて経験されたヘパリン損失量を測定した。各フィルター上の各 ヘパリン錯体の量および生物学的活性を測定した。ヘパリン錯体の量は有機溶媒 を用いる抽出および紫外線分光計分析にかけられた抽出物により確認された。 ヘパリン生物学的活性試験は異なる割合の同じ抽出物を泪いてアメリカン・ホス ビタル・サプライ・コーポレーションのプロポパス・プロテオリティック・エン ザイム・デテクション・システムに従い実施された。 浸出試験は下記の如〈実施された。食塩水循環試験は長さが３メートルであり合 計食塩水量が１５リツトルである３／８＝　ｘ３／３２″Ｐｖｃ管を使用し、そ して試験は３７℃の温度において行われた。食塩水溶液を試験導背中に連続的に 循環させ、そして食塩水試料をあらかじめ決められた間隔で取り出した。これら の試料をヘパリン含有量および上記の如き活性に関して分析した。 ４時間にわたる循環後に、各フィルターを取り出しそして解剖した。次に２５０ ｍ１のエチルアルコールを使用して、対照用を含む各フィルターの芯の上の有機 コーティングを抽出した。次にアルコール抽出物を紫外線分光計試験にかけて、 ヘパリン錯体の量並びに上記で示されている生物学的活性を測定した。食塩水浸 出前後の２組のフィルター上に残っているパノリン錯体の量および活性は表１お よび２にまとめられている。各食塩水の間欠的活性は表３に略記されている。 表１および２に戻ると、ステアリルコニウムヘパリンコーティングの方がベンズ アルコニウムヘパリンより安定性が大きいことが証明されており、その理由は元 のＳＫＨコーティング組成物の８０％以上が２組の試験中では食塩水浸出に耐え たがＢＫＨコーティングでは少なくとも８５％の損失があったからである。これ は残存コーティングのヘパリン活性試験により確認されており、それはＢＫＨが ４時間の食塩水浸出にわたりそれのヘパリン活性の最少７５％を損失したことを 示している。 血液流用に使用される医学装置は一般的にブライミング（ｐｒｉｍｅｄ）されて いるかまたは食塩水中に貯蔵されているため、表１および２の試験データも重要 である。 従ってこの媒体中の脱着特性自体も重要である。−例として、血液気体の型およ び量を測定するために使用される血液気体センサー装！は一般的にヘパノ／鑓体 でコーティングされておりそして食塩水中に貯蔵されている。ベンズアルコニウ ムヘパリンでコーティングされているそのような装置はがなりの食塩水貯ｔｌに は必要な抗−血栓形成性質を有していないであろうことが試験データから認識で きるであろう。 表１−第−組 食塩水再循環前　４時間の食塩水再循環後層ｇ　ＢＩＨヘパリン　１ｇ　ＢＫＨ ヘパリンまたはＳｌ［Ｈ活性　またはＳｌ［活性０．２％ＢＫＨ１９１１４００ １２２ コーテイング　（当初の０２〕（当初の１０．７％）０、２％　５ＫＩＩＩ　１ ９　Ｒ７５１６，３７５０コーテイング　（当初の８５．７１１　Ｉ当初の８５ ．７％）克互二五二皿 食塩水再循環前　４時間の食塩水再循環後ｍｇ　Ｂｌ：Ｈヘパリン　１ｇ　ＢＩ Ｂ　ヘパリンまたはＳＩＨ活性　またはＳＫ［ｉ　活性０．２％　ＢＫＨ１９１ １４０２，３２７１コーテイング　（当初の１２．１１１　Ｉ当初の２３．８！ ＋０、２％　ＳＩＲ１９８７５１６，０７５０コーテイング　（当初］８４．２ ＄ｌ（当初）’Ｏ，７％］表３は循″４溶液のヘパリン活性の時間間隔読み取り 値を略記しているものである。５ＫＨＲＩＩ＝＝＝＠＊的八が；　ン、ｇｓ６． ｇ検６　サレｆｔ　ｉｐ　ッｆ：　（Ｎ　Ｄ　）　カ、ＢＫＨ，、：ｔイＣ二群 ′：Ｊヶ大・二ｉ１さｒ−を皮着そそ−て４斗謂にわたり事実上の脱活性・＝ｆ 示−た。このデータ、、：表二２ニブ２ψ二Ｘ−て到１さｒ−た結論を確認する ものである。 循環食塩水力で検二？几た化ヘパ、ノ活セ０．２Ｘ　ＢＫＨニーｙｉ　：ｙり０ ．２Ｓ　５ｉ１１　＝−＋！　／クツイルター　フィルター ０時間　２４０　１１Ｄ （ブライミング後） １時間　６９８　ＮＤ ２時間　７６５　ＮＤ ３１１４時間　７８８　ＮＤ ４時間　７８８　ＮＤ 以下でＳＫＨの非−血栓形成性質が示されている。 【実施例３１ フィブリノゲン吸着は血栓形成に対する公知の先駆体である。従って、異なる表 面により結合されているフィブリノゲンの相対的量を比較することにより、人工 的血液接触材料の相対的な血栓形成性に関する予測をたてることができる。この 方法論は燐酸塩緩衝液担体を有する表面に運動的に露呈されている放射標識の付 けられたフィブリノゲンを使用する。 次にＫＭ試料の放射活性を測定することにより、結合されたフィブリノゲンの相 対酌量を測定することができる。プインリノゲン吸着試験は、ここでは参考とし て記しておくＨ，Ｖ　ルーフ（Ｒｏｏｈｋ）他、ＸＸＩＩＩ巻、Ｔｒａｎ、Ａｍ ５ｏｅ、Ａｒｔ、Ｉｎｔｅｒｍ　Ｏｒｇａｎｓ、１９７７．１５７頁により略記 されている。この方法は血液相容性に関して人工的血液接触表面を評価およびふ るいわけるための指数として使用されている。 医学用等級のＰｖＣ管をトリクロロ−トリフルオロエタンおよびエタノールの混 合物中の０４％（重量／容量）ＳＫＨ中で浸漬コーティングさせ、次に乾燥し、 そしてガンマ放射により殺菌した。管試料および対照用ＰＶＣ管試料を次にルー フ他のフイブリノゲン吸着試験にかけ、そして結果を表４に示した。認識できる ように、時間経過にわたる対照用の上での増加するフィブリノゲン吸着およびＳ ＫＨコーティングされたＰｖＣ上での最少フィブリノゲン吸着があり、それによ −基９工こ三五二ニー１ノ、グＣ優「、を侃−皿ダ形成セ質＝（示だ几でいる。 １土 フィプノノゲン長漫の百分率 時間　対照用ＰＶＣ１ｆ　ＳＫＨコーティンインＶＣ管ｏ　ｏ、ｏｏ　ｏ、ｏ。 ３０分　０．４８　０．２２ ６０分　０．６９　０．２０ ９０分　０．７４　０．２２ まとめると、実施例の結果および表１−４のデータはステアリルコニウム／ヘパ リン（ＳＫＨ）！ｉ体ココ−ティング下記の性質を有することを示している。 １、ＳＫＨ中の優れた表面接着性はベンズアルコニウムヘパリン錯体より食塩水 中に１０倍も少ない可溶性であり、そしてペンズアヘパリン錯体より大きい疎水 性であり且つプラスチック表面に対するより高い親和性を有している。 ２錯体を事実上非極性とさせる高い洗剤充填量のための、不燃性溶媒溶解度（例 えばフレオンＴＥ−３５）。 ３．８ＫＨのものより改良された抗−血栓形成性能。 【実施例４１ 実施例４は、Ｒ１が炭素数が約１４．１５または１９−２２のアルキル基であｉ 、Ｒ２が炭素数が約１−５のアルキル基であり、そしてＲ３が炭素数が約１−５ の“ルキル基であるトリアルキルベンジルアンモニウムヘパリン詳の安定−を示 巳ている。上記の如く、本発明のヘパリン塩類が改良さ１．＝生体適合！ｌＩＸ を与える能力は塩が表面に残存している能力に依存−で・する。この！：′：ｉ ：　下記の実施例により示される。 ６種の第四級アンモニウム塩類を・＼・π　、−１１儂０製遭ｅ二おいて使用し た。これらのｔ体は実施例１中のステアパルニ°・Ａ１・πンジルアンモニウム ヘパリン錯体の製造各二関して記されている二哩に２１１製遭された。ヘパリン 錯体の製造で使用されたアンモニウム塩ｌ！シ。 ミリスチルジメチル（Ｒ１−Ｃ１４、そしでＲ２およびＲ３−Ｃ１）ベンジルア ンモニウムクロライド、 エイコサンジメチル（Ｒ１−Ｃ２０、そしてＲ２およびＲ３−ＣＩ）ベンジルア ンモニウムクロライド、 トコサンジメチル（Ｒ１−Ｃ２２、そしてＲ２およびＲ３−Ｃ１）ベンジルアン モニウムクロライド、 ステアリルジベンチル（Ｒ１−Ｃ１８、そしてＲ２およびＲ３−Ｃ３）ベンジル アンモニウムクロライド、 ステアリルジブチル（Ｒ１−Ｃ１８、そしてＲ２およびＲ３＝Ｃ４）ベンジルア ンモニウムクロライド、および ステアリルメチルブチル（Ｒ１−Ｃ１８、Ｒ２−Ｃｌ、モしてＲ３−Ｃ４）ベン ジルアンモニウムクロライド であった。 トリフルオロトリクロロエタンおよびエタノールまたはトルエンの混合物中に溶 解されている製造された第四級アンモニウムヘパリン錯体の０．２５重量／容量 ％溶液を動脈血液フィルター中に通すことにより、該フィルターの血液接触表面 をフラッシュコーティングした。次にフィルターを空気乾燥した。使用されたフ ィルターは、イリノイ州ディアフィールドのバクスター・ヘルスケア・コーポレ ーションにより販売および製造されているＡＦ１０４０または５４０として知ら れている動脈フィルターであった。フィルターはイソプロピルアルコール中のベ ンズアルコニウムヘパリン錯体の０２５重量／容量％溶液でもコーティングされ た。この後者の錯体は上記の如く市販されている錯体である。この後者の錯体と 本発明のものとの比較結果は、本発明の予期せぬ利点を示している。 コーティングされたフィルターを実施例２に記されている工程と同様な食塩水循 環工程にかけ。食塩水をフィルター中に４リットル／分の速度で周囲温度下で合 計２時間にわたり流すことにより、食塩水再循環条件が変化した。 食塩水再循環の完了後に、血液接触表面上のヘパリンの濃度をファクターＸａ抑 Ｉｔ検定により測定した。この検定はＵ、Ｓ　ファーマコペイア・ナシ厘ナル・ フォルミニラリー、１９８５版（Ｕ、　Ｓ　ファーマコベイア、１６版ナショナ ル・フォルミニラリ−の２１回改定）中にオフィシャル・モノグラムの４８２頁 のところに「ヘパリンナトリウム」というＩＩＩＩＩＫでさらに詳細に記されて おり、それはここではそれ全体を参照として記しておく。２ｉ！されている検定 工程は発色団基質の使用を必要としている。この実施例で実施された検定はスエ ーデンのカビ・ビトラムＡ、Ｂ　ダイアグツステイカ・カンパニーにより製造さ れたモデル舎号Ｆ−２２２２である発色団基質を使用した。 この検定の結果を下表５に示す。 嚢」− ヘパリン錯体　食塩水浸出前の　食塩水浸出後に保有されたヘパリンの量１　ヘ パリンの量１ ミリスチルジメチル　４７９　４９９ ベンジルヘパリン　（１００％ｆｆ１ｆ１ｎ＝２　ｎ１１２ エイコサンジメチル　７７９　８７７ ペンジルヘパリン　（１００χ保有） ｎ＝２　１璽２ トコサンジメチル　８００　７１６ ペンジルヘバリン　＋９０％保有） ｎ＝２　ｎ−２ ステアリルジベンチル　２３８　３０８ベンジルヘパリン　＋１００％保有） ｎ＝２　ｎ＝２ ステアリルジブチル　３６３　３６０ ベンジルヘパリン　（１００％ｆｆ１ｆ１ｎ菖２ｎ−２ ステアリルメチル　５２７　５２３ ブチルベンジル　（１００％保有） ヘパリン　ｎ＝２　ｎ−２ ベンズアルコニウム９５１　２１０ ヘノリン　（２２％保有） ｎ＝２ｎ−２ １（単位冨ヘパリン活性を測定するためにここで記されてしする参考文献中で指 定されている如くである）（ｎ−試験されたフィルター数）まとめると、表５中 のデータにより示されてνする実施例４の結果ｔよ本発明のアルキルベンジルア ンモニウム／ヘパリン錯体コーティングが現在出願継続中の出願中に記載されて おりそして上記の実施例１−４　ｉｎより例示されて豐するものと実質的に同じ であることを示している。特に、実施例４の結果１土本発明の錯体力Ｃベンズア ルコニウムヘパリン錯体より優れた表面接着性を有しておりそして食塩水中によ り不溶性であることを示している。本発明の錯体はベンズアルコニウムヘパリン 錯体より疎水性が大きくそしてプラスチック表面に対する高ν１親和性を有して いる。 ここに記されている態様は単なる例示であること並びに当技術の専門家１よ本発 明の精神および範囲から逸脱しない限り多くの改変を行えること１士理解されよ う。 そのような全ての改変は添付されている請求の範囲中で規定されてし）る発明の 範囲内に含まれることがｔ図されている。 国際調査報告 国際調査報告 υＳ　９００４１３４ Ｓ＾　３ＢＢ９７

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ．基体表面、並びに ｂ．ヘパリンおよび少なくとも５０重量％の下式：Ｒ２ Ｒ１−−Ｎ＋−−Ｒ３ ＣＨ２ ［式中、 Ｒ１は炭素数が約１４、１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２は炭 素数が約１−約５のアルキル基であり、そしてＲ３は炭素数が約１−約５のアル キル基である］を有するカチオン性トリアルキルベンジルアンモニウム塩の錯体 の抗−血栓形成性表面コーティング からなる、血液接触医学製品。
2. ２．錯体がミリスチルジメチルベンジルアンモニウム／ヘパリンである、請求項 １に記載の医学製品。
3. ３．錯体がエイコサンジメチルベンジルアンモニウム／ヘパリンである、請求項 １に記載の医学製品。
4. ４．錯体がドコサンジメチルベンジルアンモニウム／ヘパリンである、請求項１ に記載の医学製品。
5. ５．錯体がステアリルジペンチルベンジルアンモニウム／ヘパリンである、請求 項１に記載の医学製品。
6. ６．錯体がステアリルジブチルベンジルアンモニウム／へバリンである、請求項 １に記載の医学製品。
7. ７．錯体がステアリルメチルブチルベンジルアンモニウム／ヘパリンである、請 求項１に記載の医学製品。
8. ８．基体表面が量合体樹脂からなっている、請求項１に記載の製品。
9. ９．有機カチオン性塩が錯体組成物の６０−７０重量％の量で存在している、請 求項１に記載の医学製品。
10. １０．ａ．医学製品を準備し、そして ｂ．該医学製品を、へバリンお上び少なくとも５０重量％の式：Ｒ２ Ｒ１−−Ｎ＋−−Ｒ３ ＣＨ２ 〔式中、 Ｒ１は炭素数が約１４、１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２は炭 素数が約１−約５のアルキル基であり、そしてＲ３は炭素数が約１−約５のアル キル基である］の１種以上のトリアルキルベンジルジメチルアンモニウムカチオ ン性塩の錯体でコーティングする ことからなろ、血液接触医学製品の表面を非−血栓形成性にさせる方法。
11. １１．コーティング段階が ａ．ヘパリン錯体の有機溶液を準備し、ｂ．該溶液を医学製品の表面に連用し、 そしてｃ．核医学製品を乾燥してそれの上に一体性の接着剤コーティングを形成 することからなっている、請求項１０に記載の方法。
12. １２．ａ．医学製品を準備し、そして ｂ．該医学製品を、少なくとも５０重量％の式：Ｒ２ Ｘ Ｒ１−−Ｎ＋−−Ｒ３ ＣＨ２ 〔式中、 Ｒ１は炭素数が約１４、１５または１９−約２２のアルキル基であり、Ｒ２は炭 素数が約１−約５のアルキル基であり、そしてＲ３は炭素数が約１−約５のアル キル基であるＸはハロゲン原子である］ を有する１種以上のトリアルキルベンジルカチオン性第四級アンモニウム有機塩 の溶液で処理し、そして ｃ．次に該医学製品をへパリン塩の水溶液で処理することからなる、血液接触医 学製品の表面を非−血栓形成性にさせる方法。
13. １３．有機カチオン性塩が炭素数が１６のアルキルＲ１基を含んでいる、請求項 ６に記載の方法。
14. １４．有機カチオン性塩が炭素数が１８のアルキルＲ基を含んでいる、請求項６ に記載の方法。