JPS63220878A

JPS63220878A - 抗凝血性医用成形体の製造方法

Info

Publication number: JPS63220878A
Application number: JP62051972A
Authority: JP
Inventors: 斧原　正幸; 大西　忠之
Original assignee: Sumitomo Bakelite Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Bakelite Co Ltd
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1987-03-09
Publication date: 1988-09-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医療分野に於いて使用される抗凝血性医用成
形体の製造方法に関するものである。

〔従　　来　　技　　術〕

医療分野に於いては、血液と直接接触する人工心臓、人
工肺、人工血管、カテーテルなどに使用する材料の血栓
形成が重要な問題になっており、長期にわたって優れた
抗凝血性又は抗血栓性を有する医用材料が切望されてい
る。

従来、抗血栓性を付与する方法としては、大別して、ｆ
ｉ１合成合成量のみを用いて、血液成分との相互作用を
弱めるよう分子設計あるいは表面処理等を行なう方法、
（２）血栓形成を抑制する生理活性物質等を合成高分子
に固定化する方法、及び（３）生体自身を利用して、合
成高分子表面に偽内膜を形成させる方法とが知られて・
いる、これらの方法のうち、本発明は（２）の分類に属
するものである。

従来、その最も簡単な方法として、ヘパリン等の生理活
性物質を合成高分子中に物理的に混入する方法がとられ
ていたが、水溶性のヘパリンを均一かつ大量に混入する
ことは困難であり、また、短時間の内に溶出してしまう
などの欠点を有していた。また、Ｊ、Ｂｉｏｓｅｄ、Ｍ
ａｔｅｒ、Ｒｅｓ、Ｓｙｍｐ、＋　　３　＋　７７（１
９７２）によれば、トリ・ドデシルメチル・アンモが、
ヘパリンは高分子表面にのみ結合している為、短時間の
内に流出してしまうという欠点を有している。

一方、Ｔｒａｎｓ、＾ｓ＋、Ｓｏｃ、Ａｒｔｉｆ、Ｉｎ
ｔ、Ｏｒｇａｎｓ＋　１９＋　１８８（１９７２）や、
特開昭５７−１４３５８号公報等によれば、３級アミノ
基又はその４級塩を側鎖に有するモノマーを、他のビニ
ルモノマー等と共重合したのち、最終的に３級アミノ基
を４級化し、次いでヘパリン水溶液中でヘパリンをイオ
ン的に結合させた抗血栓性材料が、長期にわたって優れ
た抗血栓性を有することが記載されている。確かに本方
法は、合成高分子の表面のみならずその内部にまで一部
のヘパリンをイオン結合させた点に於いて優れた抗血栓
材料である。しかしながら本方法は、特開昭５７−１４
３５８号公報等によれば、ヘパリン化に数時間から５日
間を要しており、さらに４級化工程が必要であるなど多
大の工数を必要としている。

また、その製造方法上、大量のヘパリンを簡単に固定化
することは困難である。

本発明者らは、先に式（１１で表わされるアクリル酸ニ
スエルモノマー（式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ２基）であ
って、ＯＲ。

該モノマーのＲオがＣＨｓ基であるモノマー５〜９５モ
ル％とＲ２がＣｔ　Ｈｓ基であるモノマー９５〜５モル
％とを共重合して得られる共重合体の水に対する溶解度
が負の温度係数を示し、熱可逆的に０〜１５℃では水に
完全に溶解し、２０〜４５℃では親水性で且つ水に不溶
、５０℃以上では疎水性で且つ水に不溶となることを見
出し、該共重合体をヘパリン等とともに０〜１５℃の冷
水に溶解し、均一に混合した後乾燥させる抗凝血性医用
材料及びその製造方法に関し、特願昭６１−５８１１４
号に開示した。

〔発明の目的〕

本発明は、式（１）で表わされる該共重合体と、ヘパリ
ンとの均一溶液を調整する際に、従来０〜１５℃の冷水
を溶媒として用いる以外には方法がなかったが、室温で
の溶液調整を可能にせんとして研究した結果、水と１価
アルコールとの混合溶媒に室温でも該共重合体もヘパリ
ンも共に溶解することを見出し、更に研究を進めて本発
明を完成するに至った。その目的とするところは、該共
重合体とヘパリンとの室温での溶液調整及び注型、コー
ティング等の加工を可能にする方法を提供することであ
る。

〔発明の構成〕

本発明は式＋１）で表わされるアクリル酸エステルモノ
マー（式中、Ｒ，はＨまたはＣＨ３基）であって、ＯＲｔ該モノマーのＲ８がｃｔｔｚ基であるモノマ−５〜性ム
コ多ｍ類であるヘパリンとを、水２５〜５０ｗｔ％と１
価のアルコール５０〜７５−ｔ％との混合溶媒ｉ溶解し
た溶液を、成形型に注入するか、または予め成形された
基体にコーティングした後、室温以上で混合溶媒の共沸
点以下の温度で乾燥することを特徴とする抗凝血性医用
成形体の製造方法。

本発明に於いて用いられるアクリル酸テステルモノマー
は、式（２）に示されるＮ、Ｎ−ジメチル・アミノエチ
ル（メタ）アクリレート（Ｉ）、および式（３）に示さ
れるＮ、Ｎ−ジエチル・アミノエチル（メタ）アクリレ
ート（ｎ）であって、ＲＣＨ３ｏ　　　　　　　　　　　　　ＣＨｓＲＣｚＨｓＯＣｘＨｓ（式中ＲはＨまたはＣＨ３基）モノマー（１）が５モル％未満ではポリマーの水・１価
アルコール溶媒への溶解性が低り、９５モル％を越える
と常温でも水に溶解してしまう為、実用に供することは
できない。

尚、本共重合体は３級アミノ基を有している為、ヘパリ
ンを混入する場合はヘパリンと弱いイオン結合を形成す
るが、必要に応じて一部の３級アミノ基を公知の方法で
４級化してイオン結合力を増強させてもよい。

本発明に於ける共重合体の合成方法は特に限定されるも
のではなく、重合方法としては、過酸化物、アゾビス化
合物等の公知の開始剤や増感剤を用いる熱重合、光重合
、あるいはプラズマ開始重合など公知の種々の方法が適
用できる。また、重合系の状態としては、現状重合、溶
液重合のいずれでもよいが、乳化重合、懸濁重合ではＮ
、Ｎ−ジメチル・アミノエチル・メタクリレートが加水
分解する可能性がある為適当ではない。

特に限定はしないが、水・１価アルコール混合溶媒に可
溶なヘパリン・ナトリウムが適している。

ヘパリンは、Ｊ、Ｂｉｏａｅｄ、　Ｍａｔｅｒ、　Ｒｅ
ｓ、＋Ｖｏ１．１７．３５９（１９８３）等によれば多
価アルコールであるグリセリンに溶解することが示唆さ
れており、ヘパリンが水板外の有機溶媒としてグリセリ
ンやエチレングリコール等の多価アルコールに可溶であ
ることは既に公知であるが、多価アルコールは沸点や粘
度が高く、コーティング溶媒としては好ましくない。

さらに、１価アルコールであるメチルアルコールやエチ
ルアルコールにはヘパリンが難溶であることもまた公知
である。

しかしながら、本発明者らは、本発明に於ける共重合体
とヘパリンの共通溶媒を得るぺ（種々検討した結果、ヘ
パリンも該共重合体もいずれも水と１価アルコールとの
混合溶媒に可溶であることを見出した。１価アルコール
としては、エタノール、ｌ−プロパノール、２−プロパ
ノール、イソい為適しているが、特に医療用具の製造に
は毒性の少ないエタノールを用いるのが最適である。

１価アルコール、主としてエタノールと水との混合比は
極めて重要な製造条件であって、本発明に於ける該共重
合体は、１価アルコールが５０−ｔ％以上の水溶液、す
なわちアルコールリンチの水溶液に可溶であり、ヘパリ
ンは１価アルコールが７５ｗｔ％以下の水溶液に可溶で
ある。従って、溶解性は濃度にももちろん依存するが、
該共重合体がコーティング材料として実用的な５〜２０
−ｔ％の濃度で、かつヘパリンが該共重合体に対して１
〜１５ｗｔ％の濃度範囲で溶液を調整する場合は、１価
アルコールが５０〜７５＠ｔ％の水溶液が適している。

さらに、該溶液を蒸発させる際にアルコールだけが残留
すればヘパリンが析出し、水だけが残留すれば共重合体
が析出し、いずれも成形品の表面状態が悪くなる。従っ
て、使用する１価アルコールの種類、ヘパリン量、共重
合体の量に応じて１価アルまた、注型もしくはコーテイ
ング後の乾燥温度は必ずしも共沸点と同一である必要は
なく、室温以上で混合溶媒の共沸点以下の温度であって
、乾燥後の成形品の表面が平滑になりさえすればよく、
２０〜９０℃、好ましくは２０〜６０℃の範囲とするの
が適切である。９０℃を越える温度での乾燥は共重合体
の劣化、着色あるいはヘパリンの活性低下を招くため好
ましくはない。

本発明に於いて、該共重合体とヘパリンの混合溶液を、
ポリ塩化ビニル、ポリウレタンなどのプラスチックで予
め成形されたチューブ、カテーテルなどの基体にコーテ
ィングする場合に、接着性を向上させるためには基体表
面を低温プラズマ処理することが好ましい、処理条件は
特に限定されるものではなく、従来から公知のアルゴン
、酸素、空気などによる低温プラズマ処理が有効である
。

〔発明の効果〕

本発明の製造方法に従うと、室温でヘパリンとであり、
従来の欠点であった該共重合体の低温水溶液を用いる注
型やコーティングという特殊な作業条件を必要とせず、
加工が簡単であり、乾燥後に得られた成形体からはヘパ
リンの°みが血中に徐放されて抗血栓性を発現し、該共
重合体は通常の使用条件では血液中には溶出しないので
安全性の上でも問題はなく、本発明はきわめて優れた抗
凝血性医用成形体の製造方法を提供するものである。

〔実　　施　　例　　１〕ジメチルアミノエチルメタクリレ−）５０モル％とジエ
チルアミノエチルメタクリレート５０モル％とを含有す
る共重合体１０ｇを、あらかじめヘパリンナトリウム（
和光線部社製、１９７ｕｎｉｔａ／■含有）５００■を
水３５ｇとエタノール６５ｇとの混合溶媒に溶解した溶
液に、攪拌下に室温で溶解させ、均一溶液を得た。

一方、ポリウレタン（米国サーメディックス社製テコフ
レックス＠１００Ａ）のシー）（１０ｃｓＸ３燥器内に
つり下げて３時間乾燥した。得られたシートは透明で表
面が平滑であった。

該シートの表面及び断面のＸ線マイクロアナリシスを行
なったところ、表面及び断面のコーティング層にヘパリ
ンのＳ原子が均一（倍率１０００倍のレベル）に分布し
ており、ヘパリンがポリマー内に均一に存在しているこ
とが判った。該シートと共に、比較例としてコーティン
グ加工をしていないポリウレタンシートとポリ塩化ビニ
ルシートを用いて、以下の様にして、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
　（試験管内）抗血栓性テストを行なった。

ウサギＡＣＤ新鮮血を用いて、常法（Ｊ、ＢｔｏｌＩｅ
ｄ。

Ｍａｔｅｒ、　Ｒｅｓ、、Ｖｏｌ、６．１６５〜１７２
（１９７２）に準じて行ない、ポリ塩化ビニルシート上
に生成した血餅重量を１００として相対比較した。血液
と試料との接触時間は２０分とした。結果を第１表に示
した。

第１表　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　抗血栓性〔実　　施　　
例　　２〕ジメチルアミノエチルメタクリレート２０モル％ジエチ
ルアミノエチルメタクリレート８０モル％の比率で、溶
媒としてジメチルアセトアミドを用い、モノマーの総濃
度３０ｗｔ％で、開始剤としてＡＩＢＮ（アゾビスイソ
ブチロニトリル）ＩＸＩＯ−”ｍｏｌ／　ｌを用いて、
Ｎ８気流中６５℃で１２時間共重合した０反応終了後、
２０℃の水にて再沈殿でポリマーを精製、乾燥した０重
合率８７ｗｔ％で、ＮＭＲによるみかけ共重合比はほぼ
仕込み比通りであった。

ヘパリンナトリウム（シグマ社製、１７０１１ＳＰｕｎ
ｉｔｓ／■含有）１．０ｇを水２５ｇに溶解した後、徐
々にエタノールを７５ｇ添加し均一溶液とした。

この溶液に上記ポリマー１０ｇを溶解し、均一溶液とし
た。この溶液を、アルゴンプラズマ処理（Ａｒ３００ｍ
ｊｌ／分、処理５分）を施したポリ塩化ビニル製チュー
ブ（住友ベークライト■製、内径３鶴φ、外径５■φ、
長さ２０鶴）にコーティングし、５５℃で４時間乾燥し
て、ヘパリン化チューブを得た。コーティング厚は約５
０μであった。

該ヘパリン化チューブ、及び比較例として同サイズの未
コートポリ塩化ビニルチューブを、各々ＥＯＧ滅菌後、
雑種成人（♂、１５ｋｔｒ）の左右けい静脈内に１本づ
つ埋入し、５時間後に摘出した。

ヘパリン化チューブは、目視ではコーティング層が吸水
して白化している以外に変化はみられなかったが、ポリ
塩化ビニル・チューブは、はぼ血栓で閉塞していた。さ
らに、ヘパリン化チューブ内表面の走査型電子顕微鏡（
倍率：　ｔｏｏｏ倍）で観察したところ、血小板及び白
血球がわずかに付着しているのみで、フイブリソネット
等、血栓らしきものは全く認められなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（１）で表わされるアクリル酸エステルモノマ
ー（式中、Ｒ＿１はＨまたはＣＨ＿３基）であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・（１
）該モノマーのＲ＿２がＣＨ＿３基であるモノマー５〜９
５モル％とＲ＿２がＣ＿２Ｈ＿５基であるモノマー９５
〜５モル％とを共重合して得られた共重合体と、酸性ム
コ多糖類であるヘパリンとを、水２５〜５０ｗｔ％と１
価のアルコール５０〜７５ｗｔ％との混合溶媒に溶解し
た溶液を、成形型に注入するか、または予め成形された
基体にコーティングした後、室温以上で混合溶媒の共沸
点以下の温度で乾燥することを特徴とする抗凝血性医用
成形体の製造方法。
（２）１価のアルコールが、水と共沸混合物をつくるエ
タノール、１−プロパノール、２−プロパノール、イソ
ブチルアルコール、もしくはｔｅｒｔ−ブチルアルコー
ルのいずれかであることを特徴とする特許請求の範囲第
（１）項記載の抗凝血性医用成形体の製造方法。
（３）成形基体の表面が予め低温プラズマ処理されてい
ることを特徴とする、特許請求の範囲第（１）項記載の
抗凝血性医用成形体の製造方法。