JPH0655222B2 - 抗凝血性医用材料及びその製造方法 - Google Patents
抗凝血性医用材料及びその製造方法Info
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- JPH0655222B2 JPH0655222B2 JP61058114A JP5811486A JPH0655222B2 JP H0655222 B2 JPH0655222 B2 JP H0655222B2 JP 61058114 A JP61058114 A JP 61058114A JP 5811486 A JP5811486 A JP 5811486A JP H0655222 B2 JPH0655222 B2 JP H0655222B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医療分野に於いて使用される抗凝血性医用材
料とその製造方法に関するものである。
料とその製造方法に関するものである。
医療分野に於いては、血液と直接接触する人工心臓、人
工肺、人工血管、カテーテルなどに使用する材料の血栓
形成が重要な問題になっており、長期にわたって優れた
抗凝血性又は抗血栓性を有する医用材料が切望されてい
る。
工肺、人工血管、カテーテルなどに使用する材料の血栓
形成が重要な問題になっており、長期にわたって優れた
抗凝血性又は抗血栓性を有する医用材料が切望されてい
る。
従来、抗血栓性を付与する方法としては、大別して、
(1) 合成高分子のみを用いて、血液成分との相互作用を
弱めるよう分子設計あるいは正面処理等を行なう方法、
(2) 血栓形成を抑制する生理活性物質等を合成高分子に
固定化する方法、及び(3) 生体自身を利用して、合成高
分子表面に偽内膜を形成させる方法とが知られている。
これらの方法のうち、本発明は(2) の分類に属するもの
である。
(1) 合成高分子のみを用いて、血液成分との相互作用を
弱めるよう分子設計あるいは正面処理等を行なう方法、
(2) 血栓形成を抑制する生理活性物質等を合成高分子に
固定化する方法、及び(3) 生体自身を利用して、合成高
分子表面に偽内膜を形成させる方法とが知られている。
これらの方法のうち、本発明は(2) の分類に属するもの
である。
従来、その最も簡単な方法として、ヘパリン等の生理活
性物質を合成高分子中に物理的に混入する方法がとられ
ていたが、水溶性のヘパリンを均一かつ大量に混入する
ことは困難であり、また、短時間の内に溶出してしまう
などの欠点を有していた。また、J.Biomed.Mater.Res.S
ymp.，３,77 (1972)によれば、トリ・ドデシルメチル・
アンモニウム・クロライドを合成高分子の表面に吸着さ
せ、ヘパリンをイオン的に接合させる方法があるが、ヘ
パリンは高分子表面にのみ結合している為、短時間の内
に流出してしまうという欠点を有している。
性物質を合成高分子中に物理的に混入する方法がとられ
ていたが、水溶性のヘパリンを均一かつ大量に混入する
ことは困難であり、また、短時間の内に溶出してしまう
などの欠点を有していた。また、J.Biomed.Mater.Res.S
ymp.，３,77 (1972)によれば、トリ・ドデシルメチル・
アンモニウム・クロライドを合成高分子の表面に吸着さ
せ、ヘパリンをイオン的に接合させる方法があるが、ヘ
パリンは高分子表面にのみ結合している為、短時間の内
に流出してしまうという欠点を有している。
一方、Trans.Am.Soc.Artif.Int.Organs,19,188(1972)
や、特開昭57−14358 号公報等によれば、３級アミン基
又はその４級塩を側鎖に有するモノマーを、他のビニル
モノマー等と共重合したのち、最終的に３級アミノ基を
４級化し、次いでヘパリン水溶液中でヘパリンをイオン
的に結合させた抗血栓性材料が、長期にわたって優れた
抗血栓性を有することが記載されている。確かに本方法
は、合成高分子の表面のみならずその内部にまで一部の
ヘパリンをイオン結合させた点に於いて優れた抗血栓性
材料である、しかしながら本方法は、特開昭57−14358
号公報等によれば、ヘパリン化に数時間から５日間を要
しており、さらに４級化工程が必要であるなど多大の工
数を必要としている。また、その製造方法上、大量のヘ
パリンを簡単に固定化することは困難である。
や、特開昭57−14358 号公報等によれば、３級アミン基
又はその４級塩を側鎖に有するモノマーを、他のビニル
モノマー等と共重合したのち、最終的に３級アミノ基を
４級化し、次いでヘパリン水溶液中でヘパリンをイオン
的に結合させた抗血栓性材料が、長期にわたって優れた
抗血栓性を有することが記載されている。確かに本方法
は、合成高分子の表面のみならずその内部にまで一部の
ヘパリンをイオン結合させた点に於いて優れた抗血栓性
材料である、しかしながら本方法は、特開昭57−14358
号公報等によれば、ヘパリン化に数時間から５日間を要
しており、さらに４級化工程が必要であるなど多大の工
数を必要としている。また、その製造方法上、大量のヘ
パリンを簡単に固定化することは困難である。
人工臓器，７(1)， 210〜213 (1978)、同，９(1) ，870
〜873 (1980)等には、エチレン酢酸ビニル共重合体やポ
リアミドの表面に、ガントレッツ（無水マレイン酸−メ
チルビニルエーテル共重合体）を介して大量のウロキナ
ーゼを固定化した、臨床的にも優れた抗血栓性カテーテ
ルについて記載されている。これによれば、同カテーテ
ルのウキローナーゼ固定化量は平均値で約８Ｕ／10cmチ
ューブであり、臨床的にも有効な値であるが、一般的に
はＦＯＧ滅菌等によって線溶活性がかなり低下する傾向
にあり、さらに大量のウロキナーゼを安定に固定化する
ことが求められている。
〜873 (1980)等には、エチレン酢酸ビニル共重合体やポ
リアミドの表面に、ガントレッツ（無水マレイン酸−メ
チルビニルエーテル共重合体）を介して大量のウロキナ
ーゼを固定化した、臨床的にも優れた抗血栓性カテーテ
ルについて記載されている。これによれば、同カテーテ
ルのウキローナーゼ固定化量は平均値で約８Ｕ／10cmチ
ューブであり、臨床的にも有効な値であるが、一般的に
はＦＯＧ滅菌等によって線溶活性がかなり低下する傾向
にあり、さらに大量のウロキナーゼを安定に固定化する
ことが求められている。
また、ウロキナーゼは、プラスミノーゲンをプラスミン
に変換し、プラスミンが血栓中のフイブリンを分解する
といわれているが、ウロキナーゼは、フイブリンのみな
らずフィブリノーゲンをも分解するという欠点があり、
その点に於いてフイブリンのみを選択的に分解する組織
プラスミノーゲンアクチベータが好ましいと言われてい
るが、この組織プラスミノーゲンアクチベータを固定化
した材料は未だ上市されていない。
に変換し、プラスミンが血栓中のフイブリンを分解する
といわれているが、ウロキナーゼは、フイブリンのみな
らずフィブリノーゲンをも分解するという欠点があり、
その点に於いてフイブリンのみを選択的に分解する組織
プラスミノーゲンアクチベータが好ましいと言われてい
るが、この組織プラスミノーゲンアクチベータを固定化
した材料は未だ上市されていない。
本発明は、大量のヘパリンやウロキナーゼ等の生理活性
物質を簡単に固定でき、かつきわめて長期にわたってヘ
パリン、ウロキナーゼ等を有効に徐放できる合成高分子
を得ることを目的としたもので、高温では水に不溶で、
低温ほど溶解性の高い、即ち、水に対する溶解度が負の
温度係数（以下、負の溶解特性と言う）を示す熱可逆型
高分子に注目し、種々検討した結果、アクリル酸エステ
ルまたはメタクリル酸エステルのポリマーが負の溶解特
性を示す熱可逆型高分子であることを見出したことにも
とづいている。
物質を簡単に固定でき、かつきわめて長期にわたってヘ
パリン、ウロキナーゼ等を有効に徐放できる合成高分子
を得ることを目的としたもので、高温では水に不溶で、
低温ほど溶解性の高い、即ち、水に対する溶解度が負の
温度係数（以下、負の溶解特性と言う）を示す熱可逆型
高分子に注目し、種々検討した結果、アクリル酸エステ
ルまたはメタクリル酸エステルのポリマーが負の溶解特
性を示す熱可逆型高分子であることを見出したことにも
とづいている。
熱可逆型高分子としては従来、ＰＶＡ部分ケン化物、ポ
リエチレンオキシドなど一部の高分子が知られている
が、これらの高分子の水への溶解挙動を詳細に研究した
例はほとんどなく、わずかに、繊維高分子材料研究所の
研究報告（第144 号）にアクリルアミド系高分子の熱可
逆特性として報告されているにすぎず、アクリル酸エス
テル系の熱可逆特性についての報告は見当らない。
リエチレンオキシドなど一部の高分子が知られている
が、これらの高分子の水への溶解挙動を詳細に研究した
例はほとんどなく、わずかに、繊維高分子材料研究所の
研究報告（第144 号）にアクリルアミド系高分子の熱可
逆特性として報告されているにすぎず、アクリル酸エス
テル系の熱可逆特性についての報告は見当らない。
本発明者らは、種々の熱可逆型高分子の熱転位温度を検
討した結果、アクリルアミド系のポリマーにはみられな
い低い熱転位温度を有するポリマーが、アクリル酸エス
テル系またはメタクリル酸エステル系のポリマーに存在
することを見出し、さらに検討を進めて本発明を完成さ
せるに至った。
討した結果、アクリルアミド系のポリマーにはみられな
い低い熱転位温度を有するポリマーが、アクリル酸エス
テル系またはメタクリル酸エステル系のポリマーに存在
することを見出し、さらに検討を進めて本発明を完成さ
せるに至った。
即ち本発明は、式 (1)で表わされるアクリル酸エステル
モノマー（式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３基）であって、
該モノマーの Ｒ２がＣＨ３基であるモノマー 5〜95モル％とＲ２がＣ
２Ｈ５基であるモノマー95〜5 モル％とを共重合して得
られ、水に対する溶解度が負の温度係数を示し、熱可逆
的に０〜15℃では水に完全に溶解し、20〜45℃では親水
性で且つ水に不溶、50℃以上では疎水性で且つ水に不溶
となる共重合体に、多糖類及び／または酵素、及び／ま
たは抗血小板薬を混合して得られる複合体であることを
特徴とする抗凝血性医用材料、および負の溶解特性を示
す前記熱可逆型共重合体を５〜50重量％の濃度で、多糖
類及び／または酵素、及び／または抗血小板薬と共に０
〜15℃の冷水に溶解し、均一に混合した後25〜60℃で乾
燥させることを特徴とする抗凝血性医用材料の製造方法
である。
モノマー（式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３基）であって、
該モノマーの Ｒ２がＣＨ３基であるモノマー 5〜95モル％とＲ２がＣ
２Ｈ５基であるモノマー95〜5 モル％とを共重合して得
られ、水に対する溶解度が負の温度係数を示し、熱可逆
的に０〜15℃では水に完全に溶解し、20〜45℃では親水
性で且つ水に不溶、50℃以上では疎水性で且つ水に不溶
となる共重合体に、多糖類及び／または酵素、及び／ま
たは抗血小板薬を混合して得られる複合体であることを
特徴とする抗凝血性医用材料、および負の溶解特性を示
す前記熱可逆型共重合体を５〜50重量％の濃度で、多糖
類及び／または酵素、及び／または抗血小板薬と共に０
〜15℃の冷水に溶解し、均一に混合した後25〜60℃で乾
燥させることを特徴とする抗凝血性医用材料の製造方法
である。
本発明に於いて用いられるアクリル酸エステルモノマー
は、式(2) に示されるＮ，Ｎ−ジメチル・アミノエチル
（メタ）アクリレート（Ｉ）、および式(3) に示される
Ｎ，Ｎ−ジエチル・アミノエチル（メタ）アクリレート
（II）であって、 （式中ＲはＨまたはＣＨ３基） その共重合比は（Ｉ）：（II）＝ 5／95〜95／ 5、好ま
しくは（Ｉ）：（II）＝30／70〜70／30が良い。
は、式(2) に示されるＮ，Ｎ−ジメチル・アミノエチル
（メタ）アクリレート（Ｉ）、および式(3) に示される
Ｎ，Ｎ−ジエチル・アミノエチル（メタ）アクリレート
（II）であって、 （式中ＲはＨまたはＣＨ３基） その共重合比は（Ｉ）：（II）＝ 5／95〜95／ 5、好ま
しくは（Ｉ）：（II）＝30／70〜70／30が良い。
（Ｉ）単独のポリマーが水と共存状態に於いて水溶性か
ら疎水性化、不溶化する熱転位温度（即ち、水溶液から
ポリマーが析出開始する温度）は、その分子量にもよる
が約60〜90℃と高温であり、（II）単独のポリマーの熱
転位温度は、やはり分子量にもよるが約０〜３℃と低温
である。しかし、モノマー（Ｉ）を５〜95モル％、好ま
しくは30〜70モル％、モノマー（II）を95〜５モル％、
好ましくは70〜30モル％の比率で共重合して得られたポ
リマーは、その分子量にもよるが、水との共存状態に於
ける熱転位温度は、おおよそ25〜45℃であり、０〜15℃
では簡単に水に溶け、50℃以上では完全に疎水化する。
モノマー（Ｉ）が５モル％未満ではポリマーの低温に於
ける溶解性が低く、95モル％を越えると常温でも水に溶
解してしまう為、実用に供することはできない。
ら疎水性化、不溶化する熱転位温度（即ち、水溶液から
ポリマーが析出開始する温度）は、その分子量にもよる
が約60〜90℃と高温であり、（II）単独のポリマーの熱
転位温度は、やはり分子量にもよるが約０〜３℃と低温
である。しかし、モノマー（Ｉ）を５〜95モル％、好ま
しくは30〜70モル％、モノマー（II）を95〜５モル％、
好ましくは70〜30モル％の比率で共重合して得られたポ
リマーは、その分子量にもよるが、水との共存状態に於
ける熱転位温度は、おおよそ25〜45℃であり、０〜15℃
では簡単に水に溶け、50℃以上では完全に疎水化する。
モノマー（Ｉ）が５モル％未満ではポリマーの低温に於
ける溶解性が低く、95モル％を越えると常温でも水に溶
解してしまう為、実用に供することはできない。
尚、本共重合体は３級アミノ基を有している為、ヘパリ
ンを混入する場合はヘパリンと弱いイオン結合を形成す
るが、必要に応じて３級アミン基を公知の方法で４級化
してイオン結合力を増強させてもよい。
ンを混入する場合はヘパリンと弱いイオン結合を形成す
るが、必要に応じて３級アミン基を公知の方法で４級化
してイオン結合力を増強させてもよい。
本発明に於ける共重合体の合成方法は特に限定されるも
のではなく、重合方法としては、過酸化物、アゾビス化
合物等の公知の開始剤や増感剤を用いる熱重合、光重
合、あるいはプラズマ開始重合など公知の種々の方法が
適用できる。また、重合系の状態としては、魂状重合、
溶液重合のいずれでもよいが、乳化重合、懸濁重合では
Ｎ，Ｎ−ジメチル・アミノエチル・メタクリレートが加
水分解する可能性がある為適当ではない。
のではなく、重合方法としては、過酸化物、アゾビス化
合物等の公知の開始剤や増感剤を用いる熱重合、光重
合、あるいはプラズマ開始重合など公知の種々の方法が
適用できる。また、重合系の状態としては、魂状重合、
溶液重合のいずれでもよいが、乳化重合、懸濁重合では
Ｎ，Ｎ−ジメチル・アミノエチル・メタクリレートが加
水分解する可能性がある為適当ではない。
本発明に於ける多糖類、酵素、抗血小板薬は、各々血液
凝固系、線溶系、血小板系に作用し、血液の凝固を抑制
したり、血栓を溶解したり、また血小板の凝集を阻害す
る作用のあるもので、広く、臨床的に使用されているも
のが利用できる。ヘパリンは、抗凝血剤として最も一般
的に用いられている多糖類で、アンチトロンビンIIIと
コンプレックスを形成しトロンビン活性を阻害すること
によって抗凝血作用が発現される、と言われている。ま
た、血液中に存在する酵素であるウロキナーゼ、及び組
織中に存在する酵素である組織プラスミノーゲンアクチ
ベータは、いずれもプラスミノーゲンをプラスミンに変
換し、プラスミンが血栓中のフイブリンを分解すると言
われているが、ウロキナーゼはフイブリンのみならずフ
イブリノーゲンをも分解するという欠点があり、血栓中
のフイブリンのみを選択的に分解する組織プラスミノー
ゲンアクチベーターの方がより好ましい。さらに、抗血
小板薬としては臨床的に広く使われている塩酸チクロピ
ジンなどが有効で、これは血小板の付着や凝集能を著し
く抑制すると言われている。
凝固系、線溶系、血小板系に作用し、血液の凝固を抑制
したり、血栓を溶解したり、また血小板の凝集を阻害す
る作用のあるもので、広く、臨床的に使用されているも
のが利用できる。ヘパリンは、抗凝血剤として最も一般
的に用いられている多糖類で、アンチトロンビンIIIと
コンプレックスを形成しトロンビン活性を阻害すること
によって抗凝血作用が発現される、と言われている。ま
た、血液中に存在する酵素であるウロキナーゼ、及び組
織中に存在する酵素である組織プラスミノーゲンアクチ
ベータは、いずれもプラスミノーゲンをプラスミンに変
換し、プラスミンが血栓中のフイブリンを分解すると言
われているが、ウロキナーゼはフイブリンのみならずフ
イブリノーゲンをも分解するという欠点があり、血栓中
のフイブリンのみを選択的に分解する組織プラスミノー
ゲンアクチベーターの方がより好ましい。さらに、抗血
小板薬としては臨床的に広く使われている塩酸チクロピ
ジンなどが有効で、これは血小板の付着や凝集能を著し
く抑制すると言われている。
一般に血栓形成には、凝固因子と血小板の２つの因子が
関与していると言われているが、本発明の特徴の１つ
は、例えば、抗凝固作用のあるヘパリンと抗血小板薬で
ある塩酸チクロピジン等とを、同時に簡単に固定するこ
とができるという点に於いて、従来にない特質を有して
いるということができる。
関与していると言われているが、本発明の特徴の１つ
は、例えば、抗凝固作用のあるヘパリンと抗血小板薬で
ある塩酸チクロピジン等とを、同時に簡単に固定するこ
とができるという点に於いて、従来にない特質を有して
いるということができる。
次に、本発明に於ける抗凝血性医用材料の製造方法につ
いて述べる。前述のいずれかの方法で合成した負の溶解
特性を有する熱可逆形共重合体を、０〜15℃の水に５〜
50重量％の濃度で溶解し、同時にあるいは後から、用途
に応じてヘパリン等の必要な生理活性物質を単独または
２種以上を組合せて、必要量だけ溶解し、均一な透明溶
液とする。その後、該溶液を20℃以上に加温すれば共重
合体が不溶化し、析出して来るので、さらに25〜60℃で
乾燥すればよい。
いて述べる。前述のいずれかの方法で合成した負の溶解
特性を有する熱可逆形共重合体を、０〜15℃の水に５〜
50重量％の濃度で溶解し、同時にあるいは後から、用途
に応じてヘパリン等の必要な生理活性物質を単独または
２種以上を組合せて、必要量だけ溶解し、均一な透明溶
液とする。その後、該溶液を20℃以上に加温すれば共重
合体が不溶化し、析出して来るので、さらに25〜60℃で
乾燥すればよい。
また、成形加工方法については特に限定しないが、フイ
ルム状に加工する場合は、該冷水溶液を、例えばフラッ
トシャーレに0 〜15℃を保持しながらキャストし、その
後加温して乾燥すればよく、また、チューブ状に加工す
る場合は、０〜15℃を保ちながらガラス棒、ステンレス
棒等の表面に共重合体溶液を付着させ、その後加温して
乾燥すればよい。さらに、他のチューブ基材（ポリ塩化
ビニル、ポリウレタン等）と複合する場合は、まず第１
段階として本発明の共重合体と基材との共通溶媒（ポリ
塩化ビニルの場合はアセトンなど）に該共重合体のみを
溶解して得た溶液を予めコーティングして、乾燥したチ
ューブをつくっておき、該チューブを０〜15℃に保持し
ながら、生理活性物質を溶解した該共重合体の冷水溶液
を０〜15℃でコーティングし、その後乾燥する、等の手
段を用いれば、容易に積層チューブをつくることが可能
である。
ルム状に加工する場合は、該冷水溶液を、例えばフラッ
トシャーレに0 〜15℃を保持しながらキャストし、その
後加温して乾燥すればよく、また、チューブ状に加工す
る場合は、０〜15℃を保ちながらガラス棒、ステンレス
棒等の表面に共重合体溶液を付着させ、その後加温して
乾燥すればよい。さらに、他のチューブ基材（ポリ塩化
ビニル、ポリウレタン等）と複合する場合は、まず第１
段階として本発明の共重合体と基材との共通溶媒（ポリ
塩化ビニルの場合はアセトンなど）に該共重合体のみを
溶解して得た溶液を予めコーティングして、乾燥したチ
ューブをつくっておき、該チューブを０〜15℃に保持し
ながら、生理活性物質を溶解した該共重合体の冷水溶液
を０〜15℃でコーティングし、その後乾燥する、等の手
段を用いれば、容易に積層チューブをつくることが可能
である。
本発明に於ける熱可逆型共重合体は、０〜15℃の低温で
は簡単に水に溶け、水溶性のヘパリンやウロキナーゼ等
の生理活性物質を安定にかつ大量に混合して固定でき、
人間の体温である36〜42℃の範囲では親水性ではあるが
水に不溶である為に、共重合体では親水性ゲルに近い状
態となり、表面から単独または２種類以上の生理活性物
質が有効な速度で、しかもきわめて長期にわたって徐放
できるという、従来にない特徴を有する抗凝血性医用材
料を与える。従って、主として循環器系に使用されるカ
テーテル、ドレーンをはじめとして、種々の抗血栓性の
要求される医療用具等にきわめて有効な材料である。
は簡単に水に溶け、水溶性のヘパリンやウロキナーゼ等
の生理活性物質を安定にかつ大量に混合して固定でき、
人間の体温である36〜42℃の範囲では親水性ではあるが
水に不溶である為に、共重合体では親水性ゲルに近い状
態となり、表面から単独または２種類以上の生理活性物
質が有効な速度で、しかもきわめて長期にわたって徐放
できるという、従来にない特徴を有する抗凝血性医用材
料を与える。従って、主として循環器系に使用されるカ
テーテル、ドレーンをはじめとして、種々の抗血栓性の
要求される医療用具等にきわめて有効な材料である。
以下、実施例によって、本発明の効果を説明する。
〔実施例１〕 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（三洋化
成（株）製、メタクリレートDMA ）０．５モル％と、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート（同、メ
タクリレートDEA ）０．５モル％を、約140 ｇのジメチ
ルスルホキシドに溶解させ、開始剤としてアゾビスイソ
ブチロニトリル０．０１モル％を添加し、Ｎ２気流下で
撹拌しながら、70〜80℃で約10時間重合した。反応終了
後、粘ちょうな溶液を30〜40℃の温水に注いでポリマー
を沈澱させ、つづいて該ポリマーを濾過して集め、40℃
で８時間減圧乾燥後、メタノールに溶解し、ｎ−ヘキサ
ンで再沈殿させた。
成（株）製、メタクリレートDMA ）０．５モル％と、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート（同、メ
タクリレートDEA ）０．５モル％を、約140 ｇのジメチ
ルスルホキシドに溶解させ、開始剤としてアゾビスイソ
ブチロニトリル０．０１モル％を添加し、Ｎ２気流下で
撹拌しながら、70〜80℃で約10時間重合した。反応終了
後、粘ちょうな溶液を30〜40℃の温水に注いでポリマー
を沈澱させ、つづいて該ポリマーを濾過して集め、40℃
で８時間減圧乾燥後、メタノールに溶解し、ｎ−ヘキサ
ンで再沈殿させた。
得られたポリマーをｎ−ヘキサンで約５時間ソックスレ
ー抽出した後、40℃で８時間減圧乾燥した。収率は47wt
％であった。ＮＭＲ、ＩＲでの分析の結果、ほぼ仕込比
率で共重合していることが判った。得られたポリマーの
熱転位温度はＤＳＣで測定の結果、約25℃であった。
ー抽出した後、40℃で８時間減圧乾燥した。収率は47wt
％であった。ＮＭＲ、ＩＲでの分析の結果、ほぼ仕込比
率で共重合していることが判った。得られたポリマーの
熱転位温度はＤＳＣで測定の結果、約25℃であった。
次に、このようにして得たポリマー５ｇを、クーラー付
き恒温槽内に設置した三角フラスコを用い５℃の水45ｇ
に撹拌しながら少しづつ溶解させ、さらにヘパリン（ノ
ボ社製）300 mgを少しづつ溶解させ均一な溶液とした。
つづいて、三角フラスコを取出し、速やかに120 mmφフ
ラットシャーレに深さ約３mmになるように注ぎ、減圧下
40℃にて約８時間乾燥させ、厚み約１．５mmのシートを
得た。
き恒温槽内に設置した三角フラスコを用い５℃の水45ｇ
に撹拌しながら少しづつ溶解させ、さらにヘパリン（ノ
ボ社製）300 mgを少しづつ溶解させ均一な溶液とした。
つづいて、三角フラスコを取出し、速やかに120 mmφフ
ラットシャーレに深さ約３mmになるように注ぎ、減圧下
40℃にて約８時間乾燥させ、厚み約１．５mmのシートを
得た。
得られたシートの抗血栓性を、最も簡単なin vitroの方
法である今井法に基づいて測定し、ポリ塩化ビニル（住
友ベークライト（株）製Ｇ50）と以下の様に比較した。
法である今井法に基づいて測定し、ポリ塩化ビニル（住
友ベークライト（株）製Ｇ50）と以下の様に比較した。
50mmφのスチロール製フラットシャーレ内に30mm角の試
料をのせ、10vol ％ＡＣＤ加ウサギ新鮮血を250 μの
せ、０．８％塩化カルシウム溶液25μを添加して、そ
の上に10mm角の同試料をかぶせてシャーレにフタをし、
塩化カルシウム溶液添加から20分間、37℃でインキュベ
ートさせた。その後、同試料を大量の水に浸し、未凝固
の血液を溶血させて、血餅のみを取出し、ホルマリンに
て５分間固定し、水洗いした後、１晩風乾し秤量した。
料をのせ、10vol ％ＡＣＤ加ウサギ新鮮血を250 μの
せ、０．８％塩化カルシウム溶液25μを添加して、そ
の上に10mm角の同試料をかぶせてシャーレにフタをし、
塩化カルシウム溶液添加から20分間、37℃でインキュベ
ートさせた。その後、同試料を大量の水に浸し、未凝固
の血液を溶血させて、血餅のみを取出し、ホルマリンに
て５分間固定し、水洗いした後、１晩風乾し秤量した。
その結果、ポリ塩化ビニルには27mgの血餅が生じていた
が、本発明の抗凝血性医用材料ではほとんど血餅は認め
られなかった。
が、本発明の抗凝血性医用材料ではほとんど血餅は認め
られなかった。
〔実施例２〕 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（三洋化
成（株）製、メタクリレートDMA ）０．６モル％と、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート（同、メ
タクリレートDEA ）０．４モル％とを、実施例１とほぼ
同様の条件で共重合して得られた共重合体を、３℃の冷
水に溶解させ、10wt％溶液を調整した。さらに、この溶
液にヘパリン（ノボ社製）１wt％、及び塩酸チクロピジ
ン（第１製薬（株）製、パナルジン）０．１wt ％を溶
解させた冷水溶液を調整した。
成（株）製、メタクリレートDMA ）０．６モル％と、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート（同、メ
タクリレートDEA ）０．４モル％とを、実施例１とほぼ
同様の条件で共重合して得られた共重合体を、３℃の冷
水に溶解させ、10wt％溶液を調整した。さらに、この溶
液にヘパリン（ノボ社製）１wt％、及び塩酸チクロピジ
ン（第１製薬（株）製、パナルジン）０．１wt ％を溶
解させた冷水溶液を調整した。
一方、５Fr．（外径約１．７mmφ、長さ50cm）のポリ塩
化ビニル製チューブの内外面に、前記共重体のみの10wt
％アセトン溶液をディピングによってコーティングし、
40℃で８時間減圧乾燥させて得たチューブを、５℃の冷
水に１分間浸漬した後、該チューブの内外面に、前記の
ヘパリン及び塩酸チクロピジンを含む冷水溶液を速やか
にディピイングによってコーティングした。次いで40℃
の温風乾燥機内につり下げて５時間乾燥した後、さらに
40℃で８時間減圧乾燥し、抗凝血性チューブを試作し
た。こうして得られたチューブ、及び比較としてフッ素
樹脂製の同サイズのチューブを各々ＥＯＧ滅菌した。
化ビニル製チューブの内外面に、前記共重体のみの10wt
％アセトン溶液をディピングによってコーティングし、
40℃で８時間減圧乾燥させて得たチューブを、５℃の冷
水に１分間浸漬した後、該チューブの内外面に、前記の
ヘパリン及び塩酸チクロピジンを含む冷水溶液を速やか
にディピイングによってコーティングした。次いで40℃
の温風乾燥機内につり下げて５時間乾燥した後、さらに
40℃で８時間減圧乾燥し、抗凝血性チューブを試作し
た。こうして得られたチューブ、及び比較としてフッ素
樹脂製の同サイズのチューブを各々ＥＯＧ滅菌した。
各々のチューブを用いて、以下の動物実験を行なった。
実験動物としては体重12Kgの雄の雑犬を使用し、左右の
頚動脈から各々、本発明の抗凝血性チューブ及びフッ素
樹脂製チューブを挿入し、各チューブを各々シリンジ付
三方コックを介してトランスデューサーに連結し、さら
にレコーダーに接続した。次に、各シリンジで同時に約
１ccの血液を吸引して血液をチューブ内に導入し、各々
のチューブ内の血圧がほぼ同じになるようにチューブを
大動脈弓近傍まで挿入した。
実験動物としては体重12Kgの雄の雑犬を使用し、左右の
頚動脈から各々、本発明の抗凝血性チューブ及びフッ素
樹脂製チューブを挿入し、各チューブを各々シリンジ付
三方コックを介してトランスデューサーに連結し、さら
にレコーダーに接続した。次に、各シリンジで同時に約
１ccの血液を吸引して血液をチューブ内に導入し、各々
のチューブ内の血圧がほぼ同じになるようにチューブを
大動脈弓近傍まで挿入した。
こうして血圧の経時変化を追跡することによって、抗凝
血性の評価を行なった。また、チューブを抜去した後、
生理食塩水にて洗浄し、グルタールアルデヒド処理後チ
ューブ先端から約５cmの部分のＳＥＭ観察を行なった。
それらの結果を下表に示した。
血性の評価を行なった。また、チューブを抜去した後、
生理食塩水にて洗浄し、グルタールアルデヒド処理後チ
ューブ先端から約５cmの部分のＳＥＭ観察を行なった。
それらの結果を下表に示した。
Claims (5)
- 【請求項１】式(1)で表わされるアクリル酸エステルモ
ノマー（式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3基）であって、該モ
ノマーの Ｒ2がＣＨ3基であるモノマー５〜９５モル％と、Ｒ2が
Ｃ2Ｈ5基であるモノマー９５〜５モル％とを共重合して
得られ、水に対する溶解度が負の温度係数（負の溶解特
性）を示し、熱可逆的に０〜１５℃では水に完全に溶解
し、２０〜４５℃では親水性で且つ水に不溶、５０℃以
上では疎水性で且つ水に不溶となる熱可逆型共重合体
に、多糖類、及び／または酵素、及び／または抗血小板
薬を混合して得られる複合体であることを特徴とする抗
凝血性医用材料。 - 【請求項２】多糖類が酸性ムコ多糖類のヘパリンであ
り、３６〜４３℃の大容量の生理的食塩水中に静置した
時、０．３×１０-2〜２．５Ｕ／min・cm2の速度でヘパ
リンを放出することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項記載の抗凝血性医用材料。 - 【請求項３】酵素が線溶系酵素であるウロキナーゼ、及
び／または組織プラスミノーゲンアクチベータであるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の抗凝血性
医用材料。 - 【請求項４】抗血小板薬が塩酸チクロピジンであること
を特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の抗凝血性医
用材料。 - 【請求項５】式(1)で表わされるアクリル酸エステルモ
ノマー（式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3基）であって、該モ
ノマーの Ｒ2がＣＨ3基であるモノマー５〜９５モル％と、Ｒ2が
Ｃ2Ｈ5基であるモノマー９５〜５モル％とを共重合して
得られ、水に対する溶解度が負の温度係数（負の溶解特
性）を示し、熱可逆的に０〜１５℃では水に完全に溶解
し、２０〜４５℃では親水性で且つ水に不溶、５０℃以
上では疎水性で且つ水に不溶となる熱可逆型共重合体
を、５〜５０重量％の濃度で、多糖類、及び／または酵
素、及び／または抗血小板薬と共に０〜１５℃の冷水に
溶解し、均一に混合した後２５〜６０℃で乾燥させるこ
とを特徴とする抗凝血性医用材料の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61058114A JPH0655222B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | 抗凝血性医用材料及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61058114A JPH0655222B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | 抗凝血性医用材料及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62217970A JPS62217970A (ja) | 1987-09-25 |
| JPH0655222B2 true JPH0655222B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=13074951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61058114A Expired - Lifetime JPH0655222B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | 抗凝血性医用材料及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0655222B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG20321A (en) * | 1993-07-21 | 1998-10-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Medical material and process for producing the same |
| US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
| JP2005103238A (ja) * | 2003-09-04 | 2005-04-21 | Nippon Sherwood Medical Industries Ltd | 医療用具およびその製造方法 |
-
1986
- 1986-03-18 JP JP61058114A patent/JPH0655222B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62217970A (ja) | 1987-09-25 |
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