JPH07184989A - 血液適合性医療用高分子材料および医療材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 (a)ホスホリルコリン基含有単量体単位の含
有量が5〜90モル％および(b)エポキシ基含有単量体単位
の含有量が0.01〜50モル％である共重合体を、アミノ基
およびカルボキシル基のうち少なくとも一方の基を2個
以上含有する化合物で架橋した医療用高分子材料；ある
いは(a)ホスホリルコリン基含有単量体単位の含有量が5
〜90モル％および(b)アミノ基含有単量体およびカルボ
キシル基含有単量体のうち少なくとも一方の単量体単位
の含有量が0.01〜50モル％である共重合体を、エポキシ
基を2個以上含有する化合物で架橋した医療用高分子材
料。該医療用高分子材料を基材表面に被覆した医療材
料。 【効果】 本発明の医療用高分子材料は血液適合性に優
れており、血液と接触しても血栓が生じにくく、補体の
活性化も起こりにくい。本発明の医療材料は、血液適合
性が長期間にわたって安定に保持される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医療用具、人工臓器等
の医療材料として好適な医療用高分子材料、および該医
療用高分子材料を基材表面に被覆した血液適合性に優れ
る医療材料に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年人工臓器等の医療材料の開発が活発
に行われているが、この技術分野においては生体適合性
の問題が存在しており、特に血液凝固を引き起さず、補
体系を活性化しないような血液適合性に優れた医療材料
の開発が所望されている。血液適合性に優れる医療材料
を得る方法として、主として下記の３種類の方法が試み
られている。 (1)生体適合性に優れた合成高分子を原料として用い成
形する方法、または該合成高分子で医療材料表面を被覆
する方法。 (2)ヘパリン、ウロキナーゼ等の抗凝固性生理活性物質
を医療材料に添加または医療材料表面に結合させる方
法。 (3)コラーゲン、生体弁等の生体材料を原材料として用
いる方法。 上記(2)及び(3)の方法では、原材料として使用する生理
活性物質や生体材料が天然物であるため高価な上に、医
療材料の製造条件あるいは保存条件によっては血液適合
性が失われる等の問題点がある。それ故に比較的安価に
大量生産可能な、生体適合性に優れた医療用高分子材料
の開発が強く望まれ、盛んに研究されている。

【０００３】リン脂質は生体膜の主要な構成成分であ
り、細胞の膜様構造に特異的に存在しており、リン脂質
単独あるいは膜タンパク質との相互作用を介して生体膜
の機能に関与していることが知られている。このことか
らリン脂質のみならず、リン脂質に類似した化合物は生
体適合性に優れていると考えられ、近年盛んに研究され
ている。例えば、特開昭５４−６３０２５号公報には、
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以
下、「ＭＰＣ」と略称する）およびその製造方法が記載
されており、ＭＰＣ単独の重合体およびＭＰＣとメチル
メタクリレートとの共重合体が生体適合性に優れている
ことが示されている。特開平３−３９３０９号公報に
は、ＭＰＣとメタクリル酸エステルとの共重合体が血小
板の粘着、凝集や、血漿タンパク質の付着が起こりにく
く、医療材料として有用であることが記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の特開昭
５４−６３０２５号公報に記載されているＭＰＣ単独の
重合体は水溶性であり、血液等の体液と接触すると容易
に溶解するため、医療材料として用いることができな
い。さらに、特開平３−３９３０９号公報に記載されて
いるＭＰＣと疎水性単量体であるメタクリル酸エステル
との共重合体を基材表面に被覆した医療材料は、血液と
接触するような条件下で短時間使用する場合には問題は
少ないが、長時間使用する場合には、基材表面に被覆さ
れた共重合体が徐々に血液中に溶出し、血液適合性が長
時間持続しないという欠点がある。さらに、溶出した共
重合体が体内に入ると予期し得ぬ危険性を生じる可能性
があるので、医療材料としてより安全に使用できるもの
が求められている。

【０００５】本発明の第一の目的は、医療用具、人工臓
器等の医療材料として好適な、血液適合性に優れた医療
用高分子材料を提供することにある。本発明の第二の目
的は、血液適合性が長期わたって安定に保持される医療
材料を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
第一の目的は、(a)ホスホリルコリン基含有単量体単位
の含有量が５〜９０モル％および(b)エポキシ基含有単
量体単位の含有量が０．０１〜５０モル％である共重合
体（以下、「共重合体Ａ」という）を、アミノ基および
カルボキシル基のうち少なくとも一方の基を２個以上含
有する化合物で架橋した医療用高分子材料（以下、「医
療用高分子材料Ａ」という）；あるいは(a)ホスホリル
コリン基含有単量体単位の含有量が５〜９０モル％およ
び(b)アミノ基含有単量体およびカルボキシル基含有単
量体のうち少なくとも一方の単量体単位の含有量が０．
０１〜５０モル％である共重合体（以下、「共重合体
Ｂ」という）を、エポキシ基を２個以上含有する化合物
で架橋した医療用高分子材料（以下、「医療用高分子材
料Ｂ」という）を提供することにより達成される。

【０００７】さらに本発明の第二の目的は、上記の医療
用高分子材料を基材表面に被覆した医療材料を提供する
ことにより達成される。

【０００８】本発明の医療用高分子材料は、ホスホリル
コリン基を含有することにより血液適合性を発現する。
本発明に用いられる共重合体は、ホスホリルコリン基含
有単量体単位を全構造単位に対して５〜９０モル％含有
しており、２５〜９０モル％含有しているのが好まし
い。ホスホリルコリン基含有単量体単位の含有量が５モ
ル％未満の場合には、血液適合性が十分発現されないの
で好ましくない。

【０００９】ホスホリルコリン基含有単量体としては、
ビニル基およびホスホリルコリン基を有する単量体を用
いることができ、例えば、ＭＰＣ、２−メタクリロイル
オキシエトキシエチルホスホリルコリン、６−メタクリ
ロイルオキシヘキシルホスホリルコリン、１０−メタク
リロイルオキシノニルホスホリルコリン、アリルホスホ
リルコリン、ブテニルホスホリルコリン、ヘキセニルホ
スホリルコリン、オクテニルホスホリルコリン、デセニ
ルホスホリルコリン等を挙げることができる。なかでも
ＭＰＣが、重合性が優れている点、入手が容易である点
等から好ましい。これらのホスホリルコリン基含有単量
体は、単独または２種以上の組み合せで用いられる。

【００１０】本発明に用いられる共重合体Ａは、エポキ
シ基含有単量体単位を全構造単位に対して０．０１〜５
０モル％含有しており、０．１〜２０モル％含有してい
るのが好ましい。エポキシ基含有単量体として、ビニル
基およびエポキシ基を有する単量体を用いることがで
き、例えば、グリシジルアクリレート、グリシジルメタ
クリレート、アリルグリシジルエーテル等を挙げること
ができる。これらのエポキシ基含有単量体は、単独また
は２種以上の組み合わせで用いられる。

【００１１】本発明に用いられる共重合体Ｂは、アミノ
基含有単量体およびカルボキシル基含有単量体のうち少
なくとも一方の単量体単位を全構造単位に対して０．０
１〜５０モル％含有しており、０．１〜２０モル％含有
しているのが好ましい。

【００１２】アミノ基含有単量体としては、ビニル基お
よびアミノ基を有する単量体を用いることができ、例え
ば、アリルアミン、アリルウレア、１−アリル−２−チ
オウレア、２−メチルアリルアミン等を挙げることがで
きる。これらのアミノ基含有単量体は、単独または２種
以上の組み合わせで用いられる。

【００１３】カルボキシル基含有単量体としては、ビニ
ル基およびカルボキシル基を有する単量体を用いること
ができ、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、３−ペン
テン酸、４−ペンテン酸、３−アリロキシプロピオン
酸、２−メタクリロイルオキシエチルコハク酸、２−メ
タクリロイルオキシエチルフタル酸等を挙げることがで
きる。これらのカルボキシル基含有単量体は、単独また
は２種以上の組み合わせで用いられる。

【００１４】これらのアミノ基含有単量体およびカルボ
キシル基含有単量体は、混合して用いてもよい。

【００１５】本発明に用いられる共重合体は、必要に応
じて上記以外の単量体を共重合させることができる。該
単量体単位は、共重合体の全構造単位に対して０〜９５
モル％含有されているのが好ましく、１０〜７５モル％
含有されているのがより好ましい。使用し得る単量体と
しては、例えば、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エ
チル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ヘキシ
ル、スチレン等の疎水性基含有単量体を挙げることがで
き、なかでもメタクリル酸メチル、メタクリル酸ｎ-ブ
チル等の疎水性単量体が適量含まれると、得られる合成
高分子と未重合の単量体との分離精製工程が容易になる
点において好ましい。これらの単量体は、単独または２
種以上の組み合わせで用いられる。

【００１６】本発明に用いられる共重合体Ａは、例え
ば、前記のホスホリルコリン基含有単量体とエポキシ基
含有単量体を含有する組成物を、重合開始剤存在下、溶
媒中で重合することにより得られる。同様に、共重合体
Ｂも、例えば、前記のホスホリルコリン基含有単量体
と、アミノ基含有単量体およびカルボキシル基含有単量
体のうち少なくとも一方の単量体を含有する組成物を、
重合開始剤存在下、溶媒中で重合することにより得られ
る。

【００１７】共重合体を製造する際に使用する溶媒とし
ては、上記の単量体が溶解するものであればよく、例え
ば、メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール、
ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等を挙げることがで
きる。これらの溶媒は、単独または２種以上の組み合わ
せで用いられる。

【００１８】重合開始剤としては通常のラジカル開始剤
ならいずれでもよく、例えば、２，２’−アゾビスイソ
ブチルニトリル（以下、「ＡＩＢＮ」と略称する）、
１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニト
リル）等のアゾ化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウ
リル等の有機過酸化物等を挙げることができる。

【００１９】本発明に用いられる共重合体は、得られる
共重合体と未重合の単量体との分離精製工程が容易にな
る点より、数平均分子量は５０００以上が好ましく、１
００００以上がより好ましい。

【００２０】本発明の医療用高分子材料Ａは、共重合体
Ａをアミノ基およびカルボキシル基のうち少なくとも一
方の基を２個以上含有する化合物で架橋することにより
得られる。該化合物の使用量は、共重合体Ａのエポキシ
基含有単量体単位に対して５〜２００モル％であるのが
好ましく、２５〜１００モル％であるのがより好まし
い。アミノ基およびカルボキシル基のうち少なくとも一
方の基を２個以上含有する化合物としては、分子内にア
ミノ基を２個以上含有する化合物、分子内にカルボキシ
ル基を２個以上含有する化合物、分子内にアミノ基およ
びカルボキシル基の両方を含有する化合物を用いること
ができる。

【００２１】アミノ基を２個以上含有する化合物として
は、例えば、ビス（３−アミノプロピル）エーテル、
１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エーテル、Ｎ，
Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジ
アミン、１，４−ブタンジオールビス（３−アミノプロ
ピル）エーテル、エチレングリコールビス（３−アミノ
プロピル）エーテル、ジエチレングリコールビス（３−
アミノプロピル）エーテル、ビス（３−アミノプロピ
ル）エーテル、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジア
ミン等を挙げることができる。

【００２２】カルボキシル基を２個以上含有する化合物
としては、例えば、エチレングリコールビス（４−カル
ボキシフェニール）エーテル、１，１０−ビス（４−カ
ルボキシフェノキシ）デカン、コハク酸等を挙げること
ができる。これらの化合物は、単独または２種以上の組
み合わせで用いられる。

【００２３】本発明の医療高分子材料Ｂは、共重合体Ｂ
をエポキシ基を２個以上含有する化合物で架橋すること
により得られる。該化合物の使用量は、共重合体Ｂのア
ミノ基含有単量体単位およびカルボキシル基含有単量体
単位のうち少なくとも一方の単量体単位の合計量に対し
て、５〜２００モル％であるのが好ましく、２５〜１０
０モル％であるのがより好ましい。

【００２４】エポキシ基を２個以上含有する化合物とし
ては、例えば、１，４−ブタンジオールジグリシジルエ
ーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、
１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、ネオ
ペンチルグリコールジグリシジルエーテル、１，３−ブ
タンジエンジエポキシド、１，７−オクタジエンジエポ
キシド等を挙げることができる。これらのエポキシ基を
含有する化合物は、単独または２種以上の組み合わせで
用いられる。

【００２５】本発明の医療用高分子材料自体を成形して
医療材料を得ることもできるが、市販の医療材料の基材
表面を該医療用高分子材料で被覆することにより、容易
に医療材料に血液適合性を付与することが可能である。

【００２６】基材表面への被覆は、本発明の医療用高分
子材料を基材表面に接着する方法、あるいは前記の共重
合体および架橋に用いられる化合物を溶解した溶液を調
製し、浸漬、吹きつけ等の公知の方法で該溶液を基材表
面に被覆した後、加温下にて乾燥および架橋させる方法
等により行われる。なかでも、基材表面で共重合体を架
橋させる後者の方法では、共重合体が架橋されると同時
に、共重合体と基材表面をも架橋されるため、共重合体
が基材表面から脱離しにくく、好ましい。

【００２７】以下、基材表面で共重合体を架橋させる方
法について詳述する。共重合体と架橋に用いられる化合
物を溶解する溶液としては、通常、有機溶剤が用いら
れ、溶解濃度は０．１〜１０重量％が好ましい。有機溶
剤としては、医療材料の基材表面を変成させないものが
用いられる。例えば、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、アセトン等の単独溶媒またはこれらの混合溶剤が
使用される。なかでも、メタノールおよびエタノール
が、通常の医療材料の基材表面を変成させることがな
く、また沸点も低いため乾燥しやすく好ましい。

【００２８】上記の基材としては、公知の医療材料であ
れば問題なく使用され、特に表面にエポキシ基と共有結
合可能な水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の基を有
しているものが好ましい。また、表面にエポキシ基と結
合可能な基を有しないものに、表面処理により水酸基、
アミノ基、カルボキシル基等を導入したものも使用する
ことができる。このような基材としては、例えば、血液
バッグ、血液回路、カテーテル等に使用されているポリ
ウレタン類、ポリ塩化ビニール類；注射器、容器等に使
用されているポリカーボネート類、メチルメタクリレー
ト等のアクリル類、ポリプロピレン等のポリオレフィン
類；人工血管等に使用されているナイロン等のポリアミ
ド類；人工腎等の血液処理膜に使用されているポリスル
ホン類、セルロース、セルロースアセテート等のセルロ
ース類、エチレン−ビニルアルコール等のポリビニルア
ルコール類を挙げることができる。

【００２９】基材の表面処理は、公知の方法により行う
ことができる。例えば、酸素ガス、窒素ガスあるいはア
ンモニアガスを含む気体中でプラズマ処理する方法、ま
たは過マンガン酸塩を含む硫酸溶液等で化学処理する方
法が挙げられる。プラズマ処理する方法は、医療材料を
短時間で大量に処理することができ、さらにガス中で処
理するために医療材料を清浄に保つことができるため好
ましい。化学処理する方法は、複雑な形状を有するも
の、容器内面などのプラズマ処理できないものをも処理
することができ、適用範囲が広い。一般に、血液と接触
する医療材料は、チューブ、中空糸およびボトルなどの
複雑な形状をしたものが多く、化学処理する方法が有利
である。

【００３０】本発明に用いられる共重合体Ａおよび架橋
に用いられる化合物を溶解した溶液を、基材表面に被覆
した後、乾燥させ、さらに熱処理を行うと、共重合体Ａ
中のエポキシ基は、架橋に用いられる化合物のアミノ基
またはカルボキシル基と共有結合し、共重合体Ａが架橋
される。さらに、基材表面に水酸基、アミノ基、カルボ
キシル基等が存在すると、共重合体Ａ中のエポキシ基は
基材表面のこれらの官能基とも反応し、共有結合にて基
材表面に結合する。共重合体Ｂを用いて同上の処理を行
うと、共重合体Ｂ中のアミノ基またはカルボキシル基
は、架橋に用いられる化合物のエポキシ基と共有結合
し、共重合体Ｂが架橋される。さらに基材表面にアミノ
基またはカルボキシル基等が存在すると、架橋に用いら
れる化合物のエポキシ基は基材表面のこれらの官能基と
も反応し、共有結合するため、共重合体Ｂは架橋に用い
られる化合物を介して基材表面に安定に固定化される。
上記の架橋により形成される共有結合は分解されにくい
性質があるので、基材表面に被覆された該共重合体は容
易に脱離してしまうことはない。エポキシ基と、アミノ
基またはカルボキシル基との架橋反応は、加熱処理によ
り促進されるため、基材が加熱処理により変成されない
温度範囲内、例えば、６０〜１００℃で３０分間〜２４
時間加熱処理するのが好ましい。さらに、架橋反応を酸
性あるいはアルカリ性下で行うと、加熱処理温度を下げ
ることができ、４０〜８０℃で行うことができるので、
熱に対して変性しやすい基材を用いる場合などには有用
である。

【００３１】基材表面への医療用高分子材料の被覆量と
しては、基材表面１ｃｍ²当たりホスホリルコリン基が
１０^-10〜１０^-5モルであるのが好ましく、１０^-9〜１
０^-5モルであるのがより好ましい。基材表面１ｃｍ²当
たりホスホリルコリン基が１０^-10モル未満の場合に
は、血液適合性が十分発揮されないので好ましくない。

【００３２】本発明の医療用高分子材料は血液適合性に
優れており、血液と接触しても血栓が生じにくく、補体
の活性化も起こりにくい。また、該医療用高分子材料で
表面が被覆された医療材料は、基材表面に被覆された血
液適合性に優れた該医療用高分子材料が容易に脱離する
ことがないので、血液適合性が長期間にわたって保持さ
れる。したがって、本発明の医療材料は、カテーテル、
血液回路、血液バッグ、血液透析膜、人工血管等のよう
に、長期にわたって血液と接触して使用されるあらゆる
医療用具の材料として好適なものである。

【００３３】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の
例中、得られた共重合体の数平均分子量はＧＰＣ法によ
り求め、共重合体における構造単位の含有割合は¹Ｈ−
ＮＭＲ法により求めた。

【００３４】参考例１ ＭＰＣ〔日本油脂（株）製〕２．０ｇ（３５モル％）、
グリシジルメタクリレート０．１４ｇ（５モル％）、メ
タクリル酸ｎ−ブチル１．６５ｇ（６０モル％）および
ＡＩＢＮ０．０４ｇを、エタノール２８ｍｌに溶解し、
アルゴンガスにて反応容器内を充分に置換した。この反
応容器を６０℃の温浴中に２４時間浸漬することによ
り、重合反応を行った。冷却後、重合溶液をクロロホル
ムに注ぎ共重合体を沈澱させた。濾別した沈澱物をメタ
ノールに溶解後、再度クロロホルムに注ぎ共重合体を沈
澱させる操作を２回繰り返し、最後はクロロホルムに代
えてエチルエーテルで沈澱させ、共重合体の沈澱物を濾
別した後、真空にて乾燥させた。収率は９０％であっ
た。得られた共重合体におけるホスホリルコリン基含有
単量体、エポキシ基含有単量体の含有量、および共重合
体の数平均分子量を表１に示す。

【００３５】参考例２ 各モノマーの使用割合を、ＭＰＣ〔日本油脂（株）製〕
２．０ｇ（３５モル％）、アリルアミン０．０６ｇ（５
モル％）、メタクリル酸ｎ−ブチル１．６５ｇ（６０モ
ル％）に代えた以外は、参考例１と同様にして共重合体
を得た。収率は８８％であった。得られた共重合体にお
けるホスホリルコリン基含有単量体、アミノ基含有単量
体の含有量、および共重合体の数平均分子量を表１に示
す。

【００３６】参考例３ 各モノマーの使用割合を、ＭＰＣ２．０ｇ（３５モル
％）、メタクリル酸０．０８ｇ（５モル％）、メタクリ
ル酸ｎ−ブチル１．６５ｇ（６０モル％）に代えた以外
は、参考例１と同様にして共重合体を得た。収率は７０
％であった。得られた共重合体におけるホスホリルコリ
ン基含有単量体、カルボキシル基含有単量体の含有量、
および共重合体の数平均分子量を表１に示す。

【００３７】参考例４ 各モノマーの使用割合を、ＭＰＣ３．７ｇ（６５モル
％）、１−アリル−２−チオウレア０．０２ｇ（１モル
％）、メタクリル酸ヘキシル１．１２ｇ（３４モル％）
に代えた以外は、参考例１と同様にして共重合体を得
た。得られた共重合体におけるホスホリルコリン基含有
単量体、アミノ基含有単量体の含有量、および共重合体
の数平均分子量を表１に示す。

【００３８】参考例５ 各モノマーの使用割合を、ＭＰＣ４．０ｇ（７０モル
％）、グリシジルアクリレート０．５ｇ（２０モル
％）、メタクリル酸ヘキシル０．３３ｇ（１０モル％）
に代えた以外は、参考例１と同様にして共重合体を得
た。得られた共重合体におけるホスホリルコリン基含有
単量体、エポキシ基含有単量体の含有量、および共重合
体の数平均分子量を表１に示す。

【００３９】

【表１】

【００４０】実施例１ 参考例１で得られた共重合体１ｇおよびヘキサメチレン
ジアミン１２ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、この
溶液をテフロンシート上で乾燥させることによりキャス
トフィルムを作製した。このキャストフィルムを８０℃
で２時間加熱することにより架橋させた。架橋したキャ
ストフィルムを生理食塩水中に浸漬し、オートクレーブ
で１２０℃、２０分間滅菌処理したが、キャストフィル
ムは溶解しなかった。ヘパリンを２Ｕ／ｍｌになるよう
に加えた全血中に、このキャストフィルムを３７℃で１
時間浸漬した後、取り出し、グルタルアルデヒドにて固
定化してからキャストフィルム表面を電子顕微鏡にて観
察したところ、タンパク質や血小板はほとんど付着して
いなかった。

【００４１】比較例１ 実施例１において、ヘキサメチレンジアミンを用いない
以外は同様な方法でキャストフィルムを作製し、８０℃
で２時間加熱処理した。このキャストフィルムを生理食
塩水中に浸漬し、オートクレーブで１２０℃、２０分間
滅菌処理したところ、キャストフィルムは生理食塩水に
溶解してしまった。

【００４２】実施例２ 参考例２で得られた共重合体１ｇおよび１，４−ブタン
ジオールジグリシジルエーテル２１ｍｇをエタノール２
０ｍｌに溶解し、実施例１と同様の方法でキャストフィ
ルムを作製し、８０℃で２時間加熱することにより架橋
させた。架橋したキャストフィルムを生理食塩水中に浸
漬し、オートクレーブで１２０℃、２０分間滅菌処理し
たが溶解しなかった。ヘパリンを２Ｕ／ｍｌになるよう
に加えた全血中に、このキャストフィルムを３７℃で１
時間浸漬した後、取り出し、グルタルアルデヒドにて固
定化してからキャストフィルム表面を電子顕微鏡にて観
察したところ、タンパク質や血小板はほとんど付着して
いなかった。

【００４３】実施例３ 参考例３で得られた共重合体１ｇおよび１，４−ブタン
ジオールジグリシジルエーテル２１ｍｇをエタノール２
０ｍｌに溶解し、実施例１と同様の方法でキャストフィ
ルムを作製し、８０℃で２時間加熱することにより架橋
させた。架橋したキャストフィルムを生理食塩水中に浸
漬し、オートクレーブで１２０℃、２０分間滅菌処理し
たが溶解しなかった。ヘパリンを２Ｕ／ｍｌになるよう
に加えた全血中に、このキャストフィルムを３７℃で１
時間浸漬した後、取り出し、グルタルアルデヒドにて固
定化してからキャストフィルム表面を電子顕微鏡にて観
察したところ、タンパク質や血小板はほとんど付着して
いなかった。

【００４４】実施例４ 参考例４で得られた共重合体１ｇおよび１，６−ヘキサ
ンジオールジグリシジルエーテル２．４ｍｇをエタノー
ル２０ｍｌに溶解し、実施例１と同様の方法でキャスト
フィルムを作製し、１００℃、２時間加熱することによ
り架橋させた。架橋したキャストフィルムを生理食塩水
中に浸漬し、オートクレーブで１２０℃、２０分間滅菌
処理したが溶解しなかった。ヘパリンを２Ｕ／ｍｌにな
るように加えた全血中に、このキャストフィルムを３７
℃で１時間浸漬した後、取り出し、グルタルアルデヒド
にて固定化してからキャストフィルム表面を電子顕微鏡
にて観察したところ、タンパク質や血小板はほとんど付
着していなかった。

【００４５】実施例５ 参考例５で得られた共重合体１ｇおよび１，４−ブタン
ジオールビス（３−アミノプロピル）エーテル８０ｍｇ
をエタノール２０ｍｌに溶解し、実施例１と同様の方法
でキャストフィルムを作製し、８０℃、２時間加熱する
ことにより架橋させた。架橋したキャストフィルムを生
理食塩水中に浸漬し、オートクレーブで１２０℃、２０
分間滅菌処理したが溶解しなかった。ヘパリンを２Ｕ／
ｍｌになるように加えた全血中に、このキャストフィル
ムを３７℃で１時間浸漬した後、取り出し、グルタルア
ルデヒドにて固定化してからキャストフィルム表面を電
子顕微鏡にて観察したところ、タンパク質や血小板はほ
とんど付着していなかった。

【００４６】比較例２ 参考例１で用いた共重合体１ｇに、実施例１のヘキサメ
チレンジアミンの代わりに２−ヒドロキシメタクリレー
トの合成高分子（数平均分子量５００００）を１２ｍｇ
加え、実施例１と同様の方法でキャストフィルムを作製
し、８０℃、２時間加熱処理した。このキャストフィル
ムを生理食塩水中に浸漬し、オートクレーブで１２０
℃、２０分間滅菌処理したところ、生理食塩水に溶解し
てしまった。

【００４７】実施例６ 内径１０ｍｍの塩化ビニル製のチューブ内面を、０．４
％過マンガン酸カリウムを含む濃硫酸溶液で処理した
後、蒸留水で３０分間洗浄した。この処理により、チュ
ーブ内面にはカルボキシル基および水酸基が導入された
ことがＥＳＣＡ法で確認された。次に、参考例１で得ら
れた共重合体１ｇおよびヘキサメチレンジアミン１２ｍ
ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、この溶液をチューブ
内面に塗布し、室温で５時間乾燥後、８０℃で２時間加
熱処理することにより共重合体を基材表面で架橋させ
た。このチューブを１０ｃｍの長さに切り、その片端を
閉じて試験用のチューブを作製した。その中に健常人の
新鮮血２ｍｌを注ぎ、３０秒毎に血液の状態を観察し、
血液の流動性が失われる時間（凝固時間）を測定したと
ころ、約２５分であった。

【００４８】実施例７ 実施例６において、参考例２で得られた共重合体１ｇお
よび１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル２１
ｍｇを用いる以外は同様の方法で、共重合体を基材表面
で架橋させたチューブを作製した。このチューブを１０
ｃｍの長さに切り、その片端を閉じて試験用のチューブ
を作製した。その中に健常人の新鮮血２ｍｌを注ぎ、実
施例６と同様の方法で凝固時間を測定したところ、約２
３分であった。

【００４９】比較例３ 表面処理していない内径１０ｍｍの塩化ビニル製のチュ
ーブを１０ｃｍの長さに切り、その片端を閉じて試験用
のチューブを作製した。その中に健常人の新鮮血２ｍｌ
を注ぎ、実施例６と同様の方法で凝固時間を測定したと
ころ、約１３分であった。

【００５０】実施例８ １％過マンガン酸カリウムを含む５０％硫酸水溶液を、
血液回路として汎用されているポリ塩化ビニルチューブ
（内径３ｍｍ）内で５分間循環させた後、蒸留水を１０
分間流して洗浄し、乾燥することにより、内表面にカル
ボキシル基および水酸基が導入されたポリ塩化ビニルチ
ューブが得られた。次に参考例１で得られた共重合体１
ｇおよびヘキサメチレンジアミン１２ｍｇをエタノール
２０ｍｌに溶解し、その溶液をポリ塩化ビニルチューブ
内で５分間循環させ、室温にて乾燥させた後、８０℃で
２時間加熱処理することにより、高分子材料で被覆させ
たポリ塩化ビニルチューブが得られた。Ｘ線元素分析に
より基材表面のホスホリルコリン基量を測定したとこ
ろ、３×１０^-6モル／ｃｍ²であった。この塩化ビニル
チューブを長さ５ｃｍに切りとり、家兎の腹部大動脈の
一部に置き換える形で埋め込んだ。２日後、家兎に埋め
込んだポリ塩化ビニルチューブを取り出し、グルタルア
ルデヒドにて固定化した後、チューブ内表面を電子顕微
鏡にて観察したところ、僅かにタンパク質が付着してい
るだけで、チューブが血栓で閉塞することはなかった。

【００５１】比較例４ チューブ内面をエタノール溶液で洗浄しただけの塩化ビ
ニルチューブ（内径３ｍｍ）を用いて、実施例８と同様
の方法で家兎に埋め込んだ後、チューブ内表面を電子顕
微鏡にて観察したところ、タンパク質が多量に付着し、
白色血栓の形成が相当進んでいた。

【００５２】

【発明の効果】本発明の医療用高分子材料は血液適合性
に優れており、血液と接触しても血栓が生じにくく、補
体の活性化も起こりにくい。また、該医療用高分子材料
で表面が被覆された医療材料は、基材表面に被覆された
血液適合性に優れた医療用高分子材料が容易に脱離する
ことがないので、血液適合性が長期間にわたって安定に
保持される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 檜垣 達彦 大阪市北区梅田１丁目12番39号 株式会社 クラレ内 (72)発明者 和田 徹 大阪市北区梅田１丁目12番39号 株式会社 クラレ内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (a)ホスホリルコリン基含有単量体単位
   の含有量が５〜９０モル％および(b)エポキシ基含有単
   量体単位の含有量が０．０１〜５０モル％である共重合
   体を、アミノ基およびカルボキシル基のうち少なくとも
   一方の基を２個以上含有する化合物で架橋した医療用高
   分子材料。
2. 【請求項２】 (a)ホスホリルコリン基含有単量体単位
   の含有量が５〜９０モル％および(b)アミノ基含有単量
   体およびカルボキシル基含有単量体のうち少なくとも一
   方の単量体単位の含有量が０．０１〜５０モル％である
   共重合体を、エポキシ基を２個以上含有する化合物で架
   橋した医療用高分子材料。
3. 【請求項３】 請求項１および請求項２記載の医療用高
   分子材料のうち少なくとも一方を基材表面に被覆した医
   療材料。
4. 【請求項４】 (a)ホスホリルコリン基含有単量体単位
   の含有量が５〜９０モル％および(b)エポキシ基含有単
   量体単位の含有量が０．０１〜５０モル％である共重合
   体と、アミノ基およびカルボキシル基のうち少なくとも
   一方の基を２個以上含有する化合物を基材表面に被覆し
   た後、該被覆層を架橋してなる医療材料。
5. 【請求項５】 (a)ホスホリルコリン基含有単量体単位
   の含有量が５〜９０モル％および(b)アミノ基含有単量
   体およびカルボキシル基含有単量体のうち少なくとも一
   方の単量体単位の含有量が０．０１〜５０モル％である
   共重合体と、エポキシ基を２個以上含有する化合物を基
   材表面に被覆した後、該被覆層を架橋してなる医療材
   料。