JPH10151192A - 抗血栓性組成物および医用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体成分との接触初期から長期接触後に至る
まで優れた抗血栓性を発揮することができる抗血栓性組
成物および該抗血栓性組成物を含む医用材料を提供す
る。 【解決手段】 １種以上のムコ多糖と、重合性炭素ー炭
素不飽和結合を分子内に有する第４級ホスホニウム
（Ａ）およびホスホリルコリン残基を分子内に有する化
合物（Ｂ）を少なくとも重合成分とする重合体とが少な
くとも含まれ、かつ該ムコ多糖が（Ａ）、（Ｂ）の少な
くとも一方とイオン性複合体を形成することを特徴とす
る抗血栓性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は生体または生体成分
に直接接触する医療材料に関するものであり、特に抗凝
血性および機械的性質の面で良好な抗血栓性材料に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性に優れた人工材料
は、近年医療用材料として広く利用されるようになって
きているが、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血
管等の人工臓器や注射器、血液バッグ、心臓カテーテル
等のディスポ−ザブル製品として今後益々利用が拡大す
ることが予想される。これらの医用材料としては、充分
な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する安全性、
特に血液と接触した場合に凝固しないこと、すなわち抗
凝血性が要求される。

【０００３】従来、医療用材料に抗凝血性を付与する手
段としては、（１）材料表面にへパリン等のムコ多糖類
やウロキナーゼ等の線溶活性因子を固定させたもの、
（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性などを付与し
たもの、（３）材料表面を不活性化したものの３通りに
大別される。このうち（１）の方法（以下、表面へパリ
ン化法と略する）はさらに（Ａ）ポリマーとへパリンの
ブレンド法、（Ｂ）脂溶化したへパリンの有機溶液で材
料表面を被覆する方法、（Ｃ）材料中のカチオン性基に
へパリンをイオン結合させる方法、（Ｄ）材料とへパリ
ンを共有結合させる方法に細分類される。

【０００４】上記の方法のうち（２）、（３）の方法は
長期的に体液と接触した場合には、材料表面にタンパク
が吸着して生体膜類似表面を形成し、安定した抗凝血性
得ることが可能である。しかし材料を生体内（血液接触
部位）に導入した初期段階では生体内において種々の凝
固因子等が活性化された状態にあるため、へパリン投与
などの抗凝血療法を施すことなしに充分な抗凝血性を得
るのは困難である。

【０００５】これに対して（１）の方法は、導入初期段
階には表面上のへパリンやウロキナーゼによって抗凝血
性、または生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長
期の使用によって一般的に性能が低下する傾向にある。
すなわち、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）では通常、生理活性
条件下での長期使用によってへパリン類が脱離しやす
く、生体内に固定化して用いる医療用材料としては充分
な性能が得られにくい。（Ｄ）で得られる材料では、へ
パリンが共有結合されているために脱離しにくいという
利点を有するが、従来の結合方法ではへパリン構成成分
であるＤ−グルコースやＤ−グルコン酸にコンホーメー
ション変化を与えてしまい、抗凝血効果を低下させてし
まうという欠点がある。

【０００６】また（Ｃ）、（Ｄ）、の方法では、へパリ
ンの固定化に利用できる官能基を含む材料を選択する
か、あるいは新たに導入する必要がある。このため材料
の選択の幅が狭められたり、官能基の導入によって材料
の機械的強度が低下したりする可能性がある。また操作
の煩雑化によって、医療用材料を得る工程数が増加する
という問題もある。

【０００７】このような問題点を解決する手段として、
特開平２ー２７０８２３にはへパリンの脂溶化法につい
ての技術が開示されている。この方法は天然ムコ多糖類
と天然脂質もしくは合成脂質との複合体を形成させるこ
とを特徴としており、へパリンと生体内リン脂質の複合
体で材料表面を被覆する技術が好ましい例として挙げら
れている。

【０００８】しかしながら、この方法によっても長期に
わたって使用した場合のへパリンの溶出による抗凝血性
の低下が完全に解決されたとは言い難い。この特許に開
示された方法は、へパリンの溶出に伴って放出される脂
溶化剤が生体に悪影響を及ぼしにくいという点において
のみ有用であるといえる。

【０００９】また、この特許で脂溶化剤として使用され
る物質の一つであるリン脂質を模倣した構造の抗血栓性
組成物についても報告されている（例えば特開平３−３
９３０９、特開平５−１７７１１９など）。代表的な例
である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリ
ンを含む共重合体は、細胞膜外壁の構成成分の１つであ
るホスファチジルコリンと類似の構造を有しており、生
体由来のリン脂質を積極的に吸着させることによって生
体膜類似表面を形成し、優れた血液適合性を得ている。
しかしながら、この方法はリン脂質の吸着による生体膜
類似表面の形成によって血液適合性を得るものであり、
導入初期にはその性能が充分に発揮されにくい。

【００１０】さらに、人工臓器２０巻２号４８８〜４９
２（１９９１）では次のような方法が報告されている。
すなわち、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートの
アミノ基を長鎖アルキルブロミドで４級化し、これをへ
パリンとイオン結合させる。この操作によって脂溶化し
たへパリン−脂溶化剤を溶液中で他の成分と共重合さ
せ、へパリン固定化材料を得る。この材料ではへパリン
脂溶化剤を架橋しているためにへパリン−脂溶化剤複合
体が溶出することは抑制されているが、長期の使用によ
ってこの複合体が解離してへパリンが溶出する可能性は
残っている。へパリン溶出後の材料には４級アンモニウ
ム基がむき出しとなってしまうため、血液適合性の観点
からは好ましくない。つまりこの材料は導入初期には優
れていた抗凝血性を発揮できるが、長期使用によって抗
凝血性が低下してしまうことが考えられる。

【００１１】

【本発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技
術の欠点を解決し、導入初期、長期使用時いずれの場合
においても安定して優れた抗凝血性を発揮することが可
能な抗血栓性組成物および該抗血栓性組成物を含む医用
材料を提供するものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の抗血栓性組成物
は、少なくとも１種のムコ多糖と、重合性炭素−炭素不
飽和結合を分子内に有する第４級ホスホニウム（Ａ）お
よび化１で示されるホスホリルコリン残基を分子内に有
する化合物（Ｂ）を少なくとも重合成分とする共重合体
とを含有する抗血栓性組成物であって、該ムコ多糖は
（Ａ）もしくは（Ｂ）の少なくともいずれかとイオン性
複合体を形成して存在することを特徴とするものであ
る。

【００１３】本発明の抗血栓性組成物は、さらに化１の
Ａが化２で示されるホスホリルコリン残基（炭素−炭素
多重結合を含有するカルボン酸誘導体残基を同時に含む
構造の化合物；以下単にホスホリルコリン略記する）あ
るいは化３で示される第４級ホスホニウム残基とムコ多
糖類とのイオン性複合体を形成したものであることが好
ましい。

【００１４】本発明の抗血栓性組成物ではムコ多糖類の
遊離が低いレベルに抑制させることができるので長期の
抗血栓性が得られるが、万一材料表面のムコ多糖類が溶
出した場合でも生体膜類似の構造を持つホスホリルコリ
ン残基含有材料を使用しているために抗血栓性が維持さ
れる。

【００１５】本発明の抗血栓性組成物は、ムコ多糖類と
化１あるいは化３との複合体単独もしくは他の共重合成
分と共重合してもよいが、この組成物は単独で使用して
もよく、また他の基材表面にコ−ティングして使用して
もよい。さらに他の材料とブレンドして使用することも
可能である。

【００１６】本発明の抗血栓性組成物をコ−ティング剤
もしくはブレンド剤として使用する場合の基材は特に限
定されるものではなく、例えばポリエ−テルウレタン、
ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリ塩化ビニル、
ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等の従来
より使用されている材質、また将来使用されるであろう
材質が広く適用できる。また、既存および新規の材質か
らなる血液透析膜、血漿分離膜、吸着剤等の血液処理剤
に抗血栓性を付与する目的でコ−ティングすることも可
能である。コ−ティング方法についても塗布法、スプレ
−法、ディップ法等、特に制限なく適用できる。

【００１７】コ−ティングもしくはブレンドと重合のタ
イミングに関して適宜変えることが可能である。すなわ
ちムコ多糖類−化１の複合体あるいはムコ多糖類−化３
の複合体をコ−ティング後、化１あるいは化３の炭素−
炭素多重結合を利用して重合する方法、ムコ多糖類−化
１複合体あるいはムコ多糖類−化３の複合体の重合を行
った後、得られたポリマーをコ−ティングする方法のい
ずれも可能である。また本発明の抗血栓性組成物をブレ
ンド剤として利用する場合には、ムコ多糖類−化１複合
体を基材となるポリマ−にブレンドした後適当な方法で
重合を行なう方法、ムコ多糖類−化１複合体あるいはム
コ多糖類−化３複合体の重合を行なった後、得られたポ
リマーをブレンドする方法のいずれでも可能である。

【００１８】本発明に使用される化１は分子内にホスホ
リルコリン残基と炭素−炭素多重結合を有するユニット
を同時に含有することが必須である。即ち、本炭素−炭
素多重結合が本発明における重合体の生成に機能するも
のである。炭素−炭素多重結合を有するユニットにおけ
る炭素数は２〜５０であり、好ましくは２〜４０であ
る。またこのユニットは他の官能基を含有してもよい。
他の官能基として例を挙げれば、材料に親水性を付与す
るための水酸基、材料に陰電荷を与えるためのカルボキ
シル基、スルホン酸基、材料の光による反応性を向上さ
せるためのジアゾ基、アジド基などがある。中でも化１
のＡが化２で示されるホスホリルコリンが好ましい。こ
れらの化合物は単独で使用してもよく２種以上の混合物
を使用することも可能である。

【００１９】ホスホリルコリンとしては具体的に、例え
ば２−アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２
−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどが
例示されるが、化１のＡが化２によって示される構造の
化合物であれば、特にこれらに限定されるものではな
い。

【００２０】本発明に使用される化３は、分子内にホス
ホニウム残基と炭素−炭素多重結合を有するユニットを
同時に含有することが必須である。即ち、本炭素−炭素
多重結合が本発明における重合体の生成に機能するもの
である。炭素−炭素多重結合を有するユニットにおける
炭素数は２〜５０であり、好ましくは２〜４０である。
化３におけるＸは、例えば弗化物イオン、塩化物イオ
ン、臭化物イオン、沃化物イオン、過塩素酸イオン、四
弗化ホウ素イオン、六弗化リンイオン、硫酸モノアニオ
ン、リン酸モノアニオン、酢酸アニオン、パラトルエン
スルホン酸アニオン、水酸化物イオン等が例示される
が、アニオン性の物質であれば特にこれらに限定される
ものではない。また、ここに挙げた第４級ホスホニウム
基の対イオンがムコ多糖類の酸性官能基で置換されたも
のも例示される。これらの化合物は単独で使用してもよ
く、２種以上の混合物を使用してもよい。

【００２１】ホスホニウムとしては具体的に、例えば
（ビニルベンジル）トリエチルホスホニウムクロライ
ド、（ビニルベンジル）トリエチルホスホニウムブロマ
イド、（ビニルベンジル）トリエチルホスホニウムアイ
オダイド、（ビニルベンジル）トリエチルホスホニウム
トシレート、（ビニルベンジル）トリブチルホスホニウ
ムクロライド、（ビニルベンジル）トリブチルホスホニ
ウムブリマイド、（ビニルベンジル）トリブチルホスホ
ニウムアイオダイド、（ビニルベンジル）トリブチルホ
スホニウムトシレート、（ビニルベンジル）トリヘキシ
ルホスホニウムクロライド、（ビニルベンジル）トリヘ
キシルホスホニウムボロマイド、（ビニルベンジル）ト
リヘキシルホスホニウムアイオダイド、（ビニルベンジ
ル）トリヘキシルホスホニウムトシレート、（ビニルベ
ンジル）トリオクチルホスホニウムクロライド、（ビニ
ルベンジル）トリオクチルホスホニウムブロマイド、
（ビニルベンジル）トリオクチルホスホニウムアイオダ
イド、（ビニルベンジル）トリオクチルホスホニウムト
シレート、２−（アクリロキシ）エチルトリエチルホス
ホニウムクロライド、２−（アクリロキシ）エチルトリ
エチルホスホニウムブロマイド、２−（アクリロキシ）
エチルトリエチルホスホニウムアイオダイド、２−（ア
クリロキシ）エチルトリエチルホスホニウムトシレー
ト、２−（アクリロキシ）エチルトリブチルホスホニウ
ムクロライド、２−（アクリロキシ）エチルトリブチル
ホスホニウムブロマイド、２−（アクリロキシ）エチル
トリブチルホスホニウムアイオダイド、２−（アクリロ
キシ）エチルトリブチルホスホニウムトシレート、２−
（アクリロキシ）エチルトリヘキシルホスホニウムクロ
ライド、２−（アクリロキシ）エチルトリヘキシルホス
ホニウムブロマイド、２−（アクリロキシ）エチルトリ
ヘキシルホスホニウムアイオダイド、２−（アクリロキ
シ）エチルトリヘキシルホスホニウムトシレート、２−
（アクリロキシ）エチルトリオクチルホスホニウムクロ
ライド、２−（アクリロキシ）エチルトリオクチルホス
ホニウムブロマイド、２−（アクリロキシ）エチルトリ
オクチルホスホニウムアイオダイド、２−（アクリロキ
シ）エチルトリオクチルホスホニウムトシレートなどが
例示されるが、特にこれらに限定されない。

【００２２】本発明の抗血栓性組成物は前述したホスホ
リルコリン残基を有する化合物あるいは第４級ホスホニ
ウム残基を有する化合物とムコ多糖類との複合体を含む
あるいは該複合体が重合された重合体を成分の１つとす
る高分子化合物であることを特徴としている。本発明に
おいてムコ多糖類としては、例えばへパリン、コンドロ
イチン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ケラタン
硫酸等あるいはこれらの金属塩等が挙げられるが、中で
もへパリンもしくはへパリン金属塩は、優れた抗血栓能
を有しており、また多くの実施例が報告されており特に
好ましい。

【００２３】ムコ多糖類と化３との複合体を得る方法は
特に限定されないが、例えばムコ多糖類の水溶液または
弱酸性緩衝溶液もしくは分散液と、化３の水溶液もしく
は分散液、有機溶媒と水の混合溶液もしくは分散液ある
いは弱酸性緩衝溶液もしくは分散液を混合し、得られた
沈殿を回収、凍結乾燥する方法などが挙げられる。この
際の水と混合する有機溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の
低級アルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアルデヒド、ジメチルスルホオキシド等が例示
されるが、これらに限定されない。またこの際使用され
る緩衝液の溶質としては、例えば２−（Ｎ−モルホリ
ノ）エタンスルホン酸、ピペラジン−１，４−ビス（２
−エタンスルホン酸）、Ｎ−（２−アセトアミド−２−
アミノエタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）−２−アミノエタンスルホン酸、３−（Ｎ−
モルホリノ）プロパンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリ
ノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸、２−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタン
スルホン酸が好ましく、特に好もしくは２−（Ｎ−モル
ホリノ）エタンスルホン酸（以下ＭＥＳと略記する）、
ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）
（以下ＰＩＰＥＳと略記する）、３−（Ｎ−モルホリ
ノ）プロパンスルホン酸（以下ＭＯＰＳと略記する）で
ある。

【００２４】こうして得られたムコ多糖類−化１複合体
あるいはムコ多糖類−化３複合体はたとえば重合されて
本発明の抗血栓性組成物となる。重合方法については特
に制限なく、例えば紫外線、可視光線、熱、電子線、プ
ラズマ線、ラジカル開始剤の使用等の公知の手段が広く
適用可能である。この際に共重合成分としてムコ多糖類
−化１複合体以外の成分が添加されていてもよい。共重
合体成分としては、アクリル酸、メタクリル酸など陰電
荷を含む化合物や、アクリルアミド、２−ヒドロキシエ
チルメタアルリレ−ト（ＨＥＭＡ）など親水性に富んだ
化合物、アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキルな
どが例示されるが、これらの化合物に限定されることは
ない。共重合体成分は単独で使用されてもよいし何種類
かを同時に使用し、ムコ多糖類−化１複合体あるいはム
コ多糖類−化３複合体を含む多元共重合体とすることも
可能である。

【００２５】このようにしてムコ多糖類とホスホリルコ
リン残基、ホスホニウム残基を有する化合物との複合体
が得られる。本発明の抗血栓性組成物では材料表面にム
コ多糖が多量に導入されている初期段階ではもちろん、
生体成分との接触が長期にわたって、万一多糖類が材料
から溶出した場合でも、血液適合性に優れたホスホリル
コリン残基の効果によって良好な抗血栓性が維持でき
る。すなわち生体成分との接触初期から長期間接触後に
至るまで、安定して良好な抗血栓性を発揮する組成物が
得られる。上記のような利点を活かして本発明の抗血栓
性組成物は各種の医療用器具あるいは機器類に広く適用
できる。具体的には、例えば血液透析膜や血漿分離膜お
よびこれらのコーティング剤、血液中老廃物の吸着用コ
ーティング剤として使用できる。また、人工肺用の膜素
材（血液と酸素の隔壁）や人工心肺におけるシート肺の
シート材料、大動脈バルーン血液バッグ、カテーテル、
カニューレ、シャント、血液回路やステント等の広範囲
な分野において用いられる。

【００２６】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を説明するが、
本発明は特にこれらに限定されるものではない。

【００２７】〈実施例１〉２−メタクリロリルオキシエ
チルホスホリルコリン（以下ＭＰＣと略記する）は報文
（Polym.J.，Vol.22，No.5，355 〜360 ，1990およびPo
lym.J.，Vol.26，No.5，561 〜591 ，1994）に従い合成
した。また、（ビニルベンジル）トリブチルホスホニウ
ム塩化物（以下ＶＴＢＰと略記する）は報文（J.Polym.
Sci.，PartA Polym.Chem.，31，335 〜343 ，1993）に
従って合成した。

【００２８】ヘパリンナトリウム塩１０．００ｇを蒸留
水に溶解させ、全量で１００mlとした。ＶＴＢＰ１２．
２ｇをメタノール：蒸留水＝１：１の混合溶液２００ml
に溶解させ、全量で３００mlとした。双方の溶液を氷冷
下で混合し、そのまま４℃で１５時間静置し懸濁液を得
た。この懸濁液を２７００rpm で遠心沈降させて回収
し、さらに蒸留水を加え懸濁させた後遠心分離によって
沈殿を洗浄する操作を３回繰り返し、その後沈殿を乾燥
させＶＴＢＰ−ヘパリン複合体（以下ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ
と略記する）を得た。ＶＴＢＰ−Ｈｅｐの硫黄とリンの
含量比を元素分析より求めた。その結果、硫黄／リン＝
１．２であった。

【００２９】ＭＰＣ８．８６ｇ、ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ７．
４０ｇ、メタクリル酸ブチルエステル（以下ＢＭＡと略
記する）８．５４ｇ、ＡＩＢＮ０．１２ｇをエタノール
１２０mlに溶解させた。アルゴンガスによって反応器内
を充分に置換した後、この容器を６０℃の振盪恒温相に
浸漬し、穏やかに振盪しながら２４時間にわたって加熱
し、重合反応を行った。反応終了後反応溶液を冷却し、
ヘキサンに注ぎ込んで生じた沈澱物を回収した。続いて
得られた沈澱を再度溶解し、ジエチルエーテルに注ぎ込
んで生じた沈澱物を回収して減圧乾燥により、ＭＰＣ／
ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ／ＢＭＡ三元共重合体Ａを得た。

【００３０】上記共重合体ＡをＴＨＦに溶解して５％溶
液とした。この溶液２０ｇを水平に保った１２cm×１２
cmのガラス板上に均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流
下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ない、厚さ
約６０μｍのフィルムＡを得た。このフィルム上での血
漿相対凝固時間について、以下の方法で評価を行なっ
た。フィルムＡを直径約３cmの円形に切り抜き、直径１
０cmの時計皿の中央にはりつけた。このフィルム上にウ
サギ（日本白色種）のクエン酸加血漿２００μｌを取
り、０．０２５mol ／ｌの塩化カルシウム水溶液２００
μｌを加え、時計皿を３７℃の恒温槽に浮かせながら液
が混和するように穏やかに振盪した。塩化カルシウム水
溶液を添加した時点から血漿が凝固（血漿が動かなくな
る時点）までの経過時間を測定し、同様の操作をガラス
上で行った場合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝
固時間として表した。ただしガラス板上での凝固時間の
１０倍を超えても血漿が凝固しない場合には評価を中断
し、相対凝固時間は＞１０と表した。結果は後記表１に
示した。

【００３１】材料Ａ溶液をＴＨＦで希釈して１％とし、
この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３０分
浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下４０
℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガラス
ビーズ表面に材料Ａをコートした。ヒト血清のＰＢＳ
(-) ２倍希釈液１mlにこのコーティングビーズ１００mg
を浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３０分間イン
キュベートした。この液をサンプルとしてＭａｙｅｒ法
（Mayer,M.M.，”Complement and Complementfixatio
n”Experimental Immunochemistry 2nd Ed.p133〜240
，C.C.ThomasPublisher ，1961）により溶血補体価
（ＣＨ５０）を測定した。結果はビーズを加えない上記
希釈血清１mlにおける補体価を１００％とし、百分率に
よって表１に示した。

【００３２】フィルムＡをＰＢＳ(-) に浸漬し、３７℃
の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。ＰＢＳ
(-) は毎日交換した。以下溶出後のフィルムをフィルム
Ａ’と呼ぶ。フィルムＡと同様の方法でフィルムＡ’で
の血漿相対凝固時間について評価を行った。結果は表１
に示した。

【００３３】材料ＡのＴＨＦ２％溶液を調製し、これに
既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイバ
ーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥すること
によってホローファイバーへのコーティングを行った。
このホローファイバーを使用しin vivo で抗血栓性を評
価した。実験方法は次の通りである。ペントバルビター
ル麻酔下でウサギ（日本白色種、♂、２．５〜３．０k
g）の大腿静脈を剥離して、末梢側を糸で結紮し、糸か
ら２〜３cmのところを血管鉗子でクランプした。結紮部
分の中枢側を眼下剪刀で血管径の１／４〜１／３切り、
そこから試料であるホローファイバーを１０cm、中枢側
に向かって挿入した。挿入位置から１cmほどのところ
で、血管外に出ているホローファイバーの端部を縫いつ
け、ホローファイバーが流されるのを防止した。切開部
分を縫合し、抗生物質を投与して、以後試料を取り出す
まで２週間にわたって飼育した。２週間後ヘパリン化ペ
ントバルビタールで麻酔下、正中切開を施し、腹部大動
脈より適当なチューブを用いて脱血してウサギを犠死さ
せた後、ホローファイバーを挿入した部分の血管を切断
した。血管を切開してホローファイバーと血管内部を写
真に撮るとともに、目視で観察し５段階評価を行った。
結果は表１に示した。

【００３４】

【表１】

【００３５】表１におけるin vivo 抗血栓性の５段階評
価とは次の通りである。 ａ：血小板凝集、血栓生成、フィブリン生成いずれも観
察されない ｂ：フィブリン生成または血小板凝集は見られるが血栓
生成は観察されない ｃ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がわずかに観察される ｄ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がかなり観察される ｅ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ大量の血
栓生成が観察される

【００３６】〈実施例２〉ＭＰＣ８．８６ｇ、ＶＴＢＰ
−Ｈｅｐ１３．３９ｇ、ＢＭＡ７．７１ｇ、ＡＩＢＮ
０．１２ｇをエタノール１２０mlに溶解させた。実験操
作は実施例１と同様の方法で行ない、ＭＰＣ／ＶＴＢＰ
−Ｈｅｐ／ＢＭＡ共重合体Ｂを得た。

【００３７】実施例１と同様の方法で共重合体Ｂの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また実施例１と同様の方法で
共重合体Ｂから得られたフィルムＢの溶出物試験を実施
し、得られた溶出フィルムＢ’の血漿相対凝固時間につ
いても評価した。結果は前記表１に示した。

【００３８】〈実施例３〉ＭＰＣ５．９１ｇ、ＶＴＢＰ
−Ｈｅｐ６．６９ｇ、ＢＭＡ９．９５ｇ、ＡＩＢＮ０．
１２ｇをエタノール１２０mlに溶解させた。実験操作は
実施例１と同様の方法で行い、ＭＰＣ／ＶＴＢＰ−Ｈｅ
ｐ／ＢＭＡ共重合体Ｃを得た。

【００３９】実施例１と同様の方法で共重合体Ｃの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また実施例１と同様の方法で
共重合体Ｃから得られたフィルムＣの溶出物試験を実施
し、得られた溶出フィルムＣ’の血漿相対凝固時間につ
いても評価した。結果は前記表１に示した。

【００４０】〈実施例４〉ＭＰＣ２．９５ｇ、ＶＴＢＰ
−Ｈｅｐ２０．０９ｇ、ＢＭＡ８．５４ｇ、ＡＩＢＮ
０．１２ｇをエタノール１２０mlに溶解させた。実験操
作は実施例１と同様の方法で行ない、ＭＰＣ／ＶＴＢＰ
−Ｈｅｐ／ＢＭＡ共重合体Ｄを得た。

【００４１】実施例１と同様の方法で共重合体Ｄの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また実施例１と同様の方法で
共重合体Ｄから得られたフィルムＤの溶出物試験を実施
し、得られた溶出フィルムＤ’の血漿相対凝固時間につ
いても評価した。結果は前記表１に示した。

【００４２】〈実施例５〉ＭＰＣ２．９５ｇ、ＶＴＢＰ
−Ｈｅｐ１３．３９ｇ、ＢＭＡ９．９５ｇ、ＡＩＢＮ
０．１２ｇをエタノール １２０mlに溶解させた。実験
操作は実施例１と同様の方法で行ない、ＭＰＣ／ＶＴＢ
Ｐ−Ｈｅｐ／ＢＭＡ共重合体Ｅを得た。

【００４３】実施例１と同様の方法で共重合体Ｅの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また、実施例１と同様の方法
で共重合体Ｅから得られたフィルムＥの溶出物試験を実
施し、得られた溶出フィルムＥ’の血漿相対凝固時間に
ついても評価した。結果は前記表１に示した。

【００４４】〈比較例１〉ＭＰＣ１１．８２ｇ、ＢＭＡ
８．５３ｇ、ＡＩＢＮ０．１２ｇ、をエタノール１２０
mlに溶解させた。実験操作は実施例１と同様の方法で行
ない、ＭＰＣ／ＢＭＡ共重合体Ｆを得た。

【００４５】実施例１と同様の方法で共重合体Ｆの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また、実施例１と同様の方法
で共重合体Ｆから得られたフィルムＦの溶出物試験を実
施し、得られた溶出フィルムＦ’の血漿相対凝固時間に
ついても評価した。結果は前記表１に示した。

【００４６】〈比較例２〉ＭＰＣ８．８６ｇ、ＢＭＡ
９．９５ｇ、ＡＩＢＮ０．１２ｇをエタノール１２０ml
に溶解させた。実験操作は実施例１と同様の方法で行な
い、ＭＰＣ／ＢＭＡ共重合体Ｇを得た。

【００４７】実施例１と同様の方法で共重合体Ｇの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivi 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また、実施例１と同様の方法
で共重合体Ｇから得られたフィルムＧの溶出物試験を実
施し、得られた溶出フィルムＧ’の血漿相対凝固時間に
ついても評価した。結果は前記表１に示した。

【００４８】〈比較例３〉ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ８．８６
ｇ、ＢＭＡ８．５３ｇ、ＡＩＢＮ０．１２ｇをエタノー
ル１２０mlに溶解させた。実験操作は実施例１と同様の
方法で行ない、ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ／ＢＭＡ共重合体Ｈを
得た。

【００４９】実施例１と同様の方法で共重合体Ｈの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また実施例１と同様の方法で
共重合体Ｈから得られたフィルムＨの溶出物試験を実施
し、得られた溶出フィルムＨ’の血漿相対凝固時間につ
いても評価した。結果は前記表１に示した。

【００５０】〈比較例４〉ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ ２６．７
７ｇ、ＢＭＡ９．９５ｇ、ＡＩＢＮ０．１２ｇをエタノ
ール１２０mlに溶解させた。実験操作は実施例１と同様
の方法で行ない、ＶＴＢＰ−Ｈｅｐ／ＢＭＡ共重合体Ｉ
を得た。

【００５１】実施例１と同様の方法で共重合体Ｉの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また実施例１と同様の方法で
共重合体Ｉから得られたフィルムＩの溶出物試験を実施
し、得られた溶出フィルムＩ’の血漿相対凝固時間につ
いても評価した。結果は前記表１に示した。

【００５２】〈比較例５〉ＢＭＡ１７．０６ｇ、ＡＩＢ
Ｎ０．１２ｇをエタノール１２０mlに溶解させた。実験
操作は実施例１と同様の方法で行ない、ＢＭＡ重合体Ｊ
を得た。

【００５３】実施例１と同様の方法で共重合体Ｊの血漿
相対凝固時間、補体価、in vivo 抗血栓性を評価した。
結果は前記表１に示した。また、実施例１と同様の方法
で共重合体Ｊから得られたフィルムＪの溶出物試験を実
施し、得られた溶出フィルムＪ’の血漿相対凝固時間に
ついても評価した。結果は前記表１に示した。

【００５４】表１に示した結果からわかるように、本発
明の抗血栓性組成物を利用した材料は優れた抗血栓性を
示しており、溶出後も性能が維持されている。ムコ多糖
を含有しない比較例１、２の材料は溶出による性能の変
化は小さいものの、性能そのものが本発明の材料にやや
劣る。また比較例１、２の材料は補体に対する影響がや
や大きい傾向があり、補体価の値が若干小さくなってい
る。ホスホリルコリンは溶出に対して安定した性能を示
すが、その効果は必ずしも十分であるとは言い難い。ま
たホスホリルコリンを含有しない比較例３、４の材料は
溶出前の性能は優れているものの、溶出によって性能が
低下する傾向がある。これはヘパリンが材料表面に大量
に存在する溶出前の段階では、ヘパリンの効果によって
非常に優れた抗血栓性が発揮されるものの、溶出によっ
てヘパリンの一部が遊離した後は材料表面のヘパリンが
減少してしまい十分な抗血栓性を維持するのが困難にな
るためであると考えられる。優れた抗血栓剤であるヘパ
リンと安定した抗血栓性を発揮するホスホリルコリンの
相乗効果によって、本発明の材料が溶出の前後でいずれ
も良好な性能を発揮しているものと考えられる。

【００５５】

【発明の効果】本発明における抗血栓性組成物は生体成
分と接触初期から長期接触後に至るまで優れた抗凝血性
能を安定して発揮することができ、血液適合性医療材料
の素材または血液適合性向上のためのコーティング剤や
ブレンド剤として優れた適正を有している。また本発明
の医用材料は特にムコ多糖がその表面に導入された場合
には、そのムコ多糖の効果によって材料の生体への導入
時および導入後初期の優れた抗血栓性が発揮される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横田 英之 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 田中 昌和 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１種のムコ多糖と、重合性炭
   素−炭素不飽和結合を分子内に有する第４級ホスホニウ
   ム（Ａ）および下記化１で示されるホスホリルコリン残
   基を分子内に有する化合物（Ｂ）を少なくとも重合成分
   とする共重合体とを含有する抗血栓性組成物であって、
   該ムコ多糖は（Ａ）もしくは（Ｂ）の少なくともいずれ
   かとイオン性複合体を形成して存在することを特徴とす
   る抗血栓性組成物。 【化１】 化１において、Ａは重合性炭素−炭素不飽和結合を少な
   くとも一つ有し、ホスホリルコリン残基と安定な結合を
   形成することのできる、炭素数２〜５０の置換基を示
   す。
2. 【請求項２】 ムコ多糖は少なくともヘパリンもしくは
   ヘパリン金属塩を含有するものである請求項１記載の抗
   血栓性組成物。
3. 【請求項３】 化１におけるＡが下記化２の構造を有す
   ることを特徴とする請求項１または２に記載の抗血栓性
   組成物。 【化２】 化２において、ｎは１〜２０の整数を、Ｒは水素原子も
   しくは炭素数１〜３のアルキル基をそれぞれ表す。
4. 【請求項４】 重合性炭素−炭素不飽和結合を分子内に
   有する第４級ホスホニウム（Ａ）が下記化３の構造であ
   ることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の抗
   血栓性組成物。 【化３】 化３において、Ｒ¹ は炭素数１〜１２のアルキレン基、
   または炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７
   〜２０のアラルキレン基、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は炭素数１
   〜２０のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール
   基、または炭素数７〜２０のアラルキル基であり、
   Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ同じであっても異なってい
   てもよい。Ｘはいかなるアニオン性化合物でよい。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の抗血栓
   性組成物が少なくとも成分として含まれることを特徴と
   する医用材料。
6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれかに記載の抗血栓
   性組成物が少なくとも材料表面に導入されている請求項
   ５記載の医用材料。