JP3404514B2 - 抗血栓性再生セルロース系膜 - Google Patents
抗血栓性再生セルロース系膜Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、人工腎臓に用いられる
抗血栓性が改善された再生セルロース系膜に関する。
抗血栓性が改善された再生セルロース系膜に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、慢性腎不全患者の延命法として血
液透析、血液ろ過などの血液浄化法が用いられており、
我が国における血液浄化法適用患者は１０万人を超え
る。血液浄化の原理は、血液と透析液とを膜を介して接
触させ、血液中の老廃物や代謝産物を透析液中に拡散除
去し、さらに余剰の水分を圧力差を利用して取り除くこ
とによるものである。
液透析、血液ろ過などの血液浄化法が用いられており、
我が国における血液浄化法適用患者は１０万人を超え
る。血液浄化の原理は、血液と透析液とを膜を介して接
触させ、血液中の老廃物や代謝産物を透析液中に拡散除
去し、さらに余剰の水分を圧力差を利用して取り除くこ
とによるものである。
【０００３】周知のように、特に人工透析療法におい
て、再生セルロース膜、とりわけ銅アンモニウム法再生
セルロース膜は広く用いられ、透析装置や透析技術の進
歩と共に、腎不全患者の延命、社会復帰に大きな役割を
果たしている。これは、再生セルロース膜が優れた透析
性能や機械的強度を有すると共に、長年の実績に裏づけ
られた高い安全性を有しているからに他ならない。
て、再生セルロース膜、とりわけ銅アンモニウム法再生
セルロース膜は広く用いられ、透析装置や透析技術の進
歩と共に、腎不全患者の延命、社会復帰に大きな役割を
果たしている。これは、再生セルロース膜が優れた透析
性能や機械的強度を有すると共に、長年の実績に裏づけ
られた高い安全性を有しているからに他ならない。
【０００４】しかしながら、透析療法の進歩にもかかわ
らず、透析に伴う種々の問題がまだ未解決で残されてい
る。その１つに、抗凝固剤の長期大量投与のために生じ
ると考えられる種々の副作用の問題がある。従来、人工
透析を行なう場合には、人工透析器内での血液凝固反応
を抑制するためにヘパリンに代表される抗血液凝固剤の
連続投与が行なわれてきた。しかしながら、人工透析器
の溶質除去性能が改良され、２０年に及ぼうとする長期
延命が可能になってきた現在、ヘパリンを使用すること
による問題が次々と指摘されてきている。
らず、透析に伴う種々の問題がまだ未解決で残されてい
る。その１つに、抗凝固剤の長期大量投与のために生じ
ると考えられる種々の副作用の問題がある。従来、人工
透析を行なう場合には、人工透析器内での血液凝固反応
を抑制するためにヘパリンに代表される抗血液凝固剤の
連続投与が行なわれてきた。しかしながら、人工透析器
の溶質除去性能が改良され、２０年に及ぼうとする長期
延命が可能になってきた現在、ヘパリンを使用すること
による問題が次々と指摘されてきている。
【０００５】特に、ヘパリンの長期間投与による脂質代
謝異常などの肝臓障害、出血時間の延長或いはアレルギ
ー反応は、患者に対する副作用として認められている。
このような観点から、人工透析療法の際に抗凝固剤の使
用量を低減させるか或いは全く使用しなくても血液凝固
を引き起こさない人工透析器の開発が急務であった。
謝異常などの肝臓障害、出血時間の延長或いはアレルギ
ー反応は、患者に対する副作用として認められている。
このような観点から、人工透析療法の際に抗凝固剤の使
用量を低減させるか或いは全く使用しなくても血液凝固
を引き起こさない人工透析器の開発が急務であった。
【０００６】さらに、抗血栓性の人工透析器は、装置全
体のポータブル化も可能にし、在宅医療に大きな進展が
期待できるために、一週間に２〜３日間、５時間程度病
院に拘束されている患者の社会復帰を促すことになる。
合成高分子からなる膜の中に、抗血栓性が優れていると
提案されているものもあるが、合成高分子からなる膜で
は、機械的強度が弱くピンホールが発生し易いこと、耐
熱性が十分でないため滅菌法が限定されること、及び性
能のバランス、即ち透水量と物質透過のバランスが悪
く、その使用方法が限定されるといった欠点がある。
体のポータブル化も可能にし、在宅医療に大きな進展が
期待できるために、一週間に２〜３日間、５時間程度病
院に拘束されている患者の社会復帰を促すことになる。
合成高分子からなる膜の中に、抗血栓性が優れていると
提案されているものもあるが、合成高分子からなる膜で
は、機械的強度が弱くピンホールが発生し易いこと、耐
熱性が十分でないため滅菌法が限定されること、及び性
能のバランス、即ち透水量と物質透過のバランスが悪
く、その使用方法が限定されるといった欠点がある。
【０００７】一方、再生セルロース膜の他の優れた性能
を損なわず、抗血栓性を改善する方法が提案されてい
る。例えば、膜表面をヘパリン化することにより抗血栓
性を付与する方法が特開昭５１−１９４号公報で提案さ
れているが、十分な効果が得られず、又コストも割高に
なるため実用化されていない。
を損なわず、抗血栓性を改善する方法が提案されてい
る。例えば、膜表面をヘパリン化することにより抗血栓
性を付与する方法が特開昭５１−１９４号公報で提案さ
れているが、十分な効果が得られず、又コストも割高に
なるため実用化されていない。
【０００８】これまで再生セルロース膜を改善する試み
は、主に再生セルロース膜で血液透析を行なった場合の
一過性の白血球減少や、補体活性化の抑制に注目して行
なわれており、第３級アミノ基を有する高分子を表面に
固定したり、ポリエチレンオキシド鎖のような親水性高
分子鎖を表面に共有結合したりする方法なども報告され
ているが、血液凝固の抑制については不十分であった。
は、主に再生セルロース膜で血液透析を行なった場合の
一過性の白血球減少や、補体活性化の抑制に注目して行
なわれており、第３級アミノ基を有する高分子を表面に
固定したり、ポリエチレンオキシド鎖のような親水性高
分子鎖を表面に共有結合したりする方法なども報告され
ているが、血液凝固の抑制については不十分であった。
【０００９】ところで、抗血栓性材料を得るために、リ
ン脂質極性基を用いる試みもあり、例えば、特開昭５４
−６３０２５号公報には、２ーメタクリロイルオキシエ
チルホスホリルコリン（ＭＰＣ）が提案されている。リ
ン脂質極性基であるホスホリルコリン基を有する高分子
が血液凝固を有効に抑制するのは、この高分子表面が生
体膜に類似しており、表面に血漿タンパク質が吸着され
ず、血小板の粘着、活性化などが誘起されないためであ
ると考えられている〔生体材料、８，２３１−２３７
（１９９０），Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅ
ｓ．，２５，１３９７−１４０７（１９９１）〕。
ン脂質極性基を用いる試みもあり、例えば、特開昭５４
−６３０２５号公報には、２ーメタクリロイルオキシエ
チルホスホリルコリン（ＭＰＣ）が提案されている。リ
ン脂質極性基であるホスホリルコリン基を有する高分子
が血液凝固を有効に抑制するのは、この高分子表面が生
体膜に類似しており、表面に血漿タンパク質が吸着され
ず、血小板の粘着、活性化などが誘起されないためであ
ると考えられている〔生体材料、８，２３１−２３７
（１９９０），Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅ
ｓ．，２５，１３９７−１４０７（１９９１）〕。
【００１０】特開平３−３９３０９号公報に開示されて
いるように、重合可能なこの単量体とメタクリル酸エス
テルやスチレンとの共重合体の抗血栓性は極めて優れて
おり、再生セルロース系膜にこの共重合体を固定する方
法も考えられる。固定方法の１つとしてコーティング法
があるが、再生セルロース系膜のように親水的な基材に
対して表面処理のために異なる高分子をコーティングす
ることは、処理高分子の脱落、溶出を招くなど問題が多
い。
いるように、重合可能なこの単量体とメタクリル酸エス
テルやスチレンとの共重合体の抗血栓性は極めて優れて
おり、再生セルロース系膜にこの共重合体を固定する方
法も考えられる。固定方法の１つとしてコーティング法
があるが、再生セルロース系膜のように親水的な基材に
対して表面処理のために異なる高分子をコーティングす
ることは、処理高分子の脱落、溶出を招くなど問題が多
い。
【００１１】又、特開平５−２２０２１８号公報には、
再生セルロース系膜に、ＭＰＣをグラフトさせた水溶性
セルロースを固定させる方法が開示されている。この方
法では、処理高分子の脱落、溶出の問題はないが、中空
糸膜をモジュールに組み込んだ後に固定処理を行わなけ
ればならず、生産性に問題がある。
再生セルロース系膜に、ＭＰＣをグラフトさせた水溶性
セルロースを固定させる方法が開示されている。この方
法では、処理高分子の脱落、溶出の問題はないが、中空
糸膜をモジュールに組み込んだ後に固定処理を行わなけ
ればならず、生産性に問題がある。
【００１２】一方、基材に対して高分子鎖を反応させた
り、グラフトさせたりする方法は脱落、溶出を抑えると
いう観点からは有効で、公知の技術として、例えばＭＰ
Ｃをセルロース膜にグラフト重合させる技術（ＢＩＯ
ＩＮＤＵＳＴＲＹ，８（６），４１２−４２０（１９９
１））がある。
り、グラフトさせたりする方法は脱落、溶出を抑えると
いう観点からは有効で、公知の技術として、例えばＭＰ
Ｃをセルロース膜にグラフト重合させる技術（ＢＩＯ
ＩＮＤＵＳＴＲＹ，８（６），４１２−４２０（１９９
１））がある。
【００１３】しかし、この方法は重合時にセルロース膜
を無酸素雰囲気下に置かなければならないことや、重合
開始剤として用いるセリウムイオンをセルロース膜から
除去しなければならないことのため、反応操作が非常に
煩雑になる。又、ＭＰＣには拡散性があり、ポアの内部
まで入りこんで膜全体に反応が起こるため、膜の透過性
能が低下したり、セリウムイオンにより膜が損傷を受
け、機械的強度が低下したり、反応が不均一に進行し
て、血小板の粘着抑制にばらつきが生じたりする問題が
残される。
を無酸素雰囲気下に置かなければならないことや、重合
開始剤として用いるセリウムイオンをセルロース膜から
除去しなければならないことのため、反応操作が非常に
煩雑になる。又、ＭＰＣには拡散性があり、ポアの内部
まで入りこんで膜全体に反応が起こるため、膜の透過性
能が低下したり、セリウムイオンにより膜が損傷を受
け、機械的強度が低下したり、反応が不均一に進行し
て、血小板の粘着抑制にばらつきが生じたりする問題が
残される。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
従来の技術の欠点を克服し、抗血栓性を改善させた再生
セルロース系膜を提供することにある。
従来の技術の欠点を克服し、抗血栓性を改善させた再生
セルロース系膜を提供することにある。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、生体安全
性、生体親和性、経済性、化学反応性などを考慮して、
抗血栓性を有し、かつセルロース膜に大きな形態変化を
起こさせない溶媒に可溶で、セルロース膜表面の水酸基
との結合が可能な新規な高分子について種々検討を重ね
た結果、本発明を完成するに至った。
性、生体親和性、経済性、化学反応性などを考慮して、
抗血栓性を有し、かつセルロース膜に大きな形態変化を
起こさせない溶媒に可溶で、セルロース膜表面の水酸基
との結合が可能な新規な高分子について種々検討を重ね
た結果、本発明を完成するに至った。
【００１６】即ち、本発明は； 再生セルロースから
なる高分子膜に、２−メタクリロイルオキシエチルホス
ホリルコリン、カルボキシル基を有する単量体及びその
他の単量体の共重合体である分子量１０００〜１００万
の高分子酸がエステル結合している、抗血栓性再生セル
ロース系膜を提供する。また、 高分子酸が、２−メ
タクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリ
ル酸アルキルエステル及びカルボキシル基を有する単量
体の共重合体である点にも特徴を有する。また、 高
分子酸が、１０〜５０モル％の２−メタクリロイルオキ
シエチルホスホリルコリン、３５〜８９．９モル％のメ
タクリル酸アルキルエステル、及び０．１〜１５モル％
のカルボキシル基を有する単量体の共重合体である点に
も特徴を有する。
なる高分子膜に、２−メタクリロイルオキシエチルホス
ホリルコリン、カルボキシル基を有する単量体及びその
他の単量体の共重合体である分子量１０００〜１００万
の高分子酸がエステル結合している、抗血栓性再生セル
ロース系膜を提供する。また、 高分子酸が、２−メ
タクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリ
ル酸アルキルエステル及びカルボキシル基を有する単量
体の共重合体である点にも特徴を有する。また、 高
分子酸が、１０〜５０モル％の２−メタクリロイルオキ
シエチルホスホリルコリン、３５〜８９．９モル％のメ
タクリル酸アルキルエステル、及び０．１〜１５モル％
のカルボキシル基を有する単量体の共重合体である点に
も特徴を有する。
【００１７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明で
使用する再生セルロースとは、天然セルロースを一旦化
学的或いは物理的に変化させた後再生したものであっ
て、例えば、銅アンモニウム法セルロース、ビスコース
レーヨン、セルロースエステルをけん化したもの等が含
まれるが、透析性能及び長年の実績に裏付けられた高い
安全性等から銅アンモニウム法再生セルロースが好んで
用いられる。
使用する再生セルロースとは、天然セルロースを一旦化
学的或いは物理的に変化させた後再生したものであっ
て、例えば、銅アンモニウム法セルロース、ビスコース
レーヨン、セルロースエステルをけん化したもの等が含
まれるが、透析性能及び長年の実績に裏付けられた高い
安全性等から銅アンモニウム法再生セルロースが好んで
用いられる。
【００１８】再生セルロースの形状は、平膜または中空
糸膜等何れの形状に成型されたものも用いることができ
るが、中空糸膜が好ましい。例えば、特開昭５０−４０
１６８号公報及び特開昭５９−２０４９１２号公報に開
示されているような、膜厚が数μｍ〜６０μｍであり、
外径が１０μｍ〜数百μｍの横断面を有する中空糸膜等
が用いられる。
糸膜等何れの形状に成型されたものも用いることができ
るが、中空糸膜が好ましい。例えば、特開昭５０−４０
１６８号公報及び特開昭５９−２０４９１２号公報に開
示されているような、膜厚が数μｍ〜６０μｍであり、
外径が１０μｍ〜数百μｍの横断面を有する中空糸膜等
が用いられる。
【００１９】高分子酸としては、２−メタクリロイルオ
キシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、カルボキシル
基を有する単量体及びその他の単量体との共重合体が用
いられる。該共重合体は、高分子酸の溶解性の点から、
メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ヘキシル、
メタクリル酸オクチル、メタクリル酸２−（エチルヘキ
シル）、メタクリル酸シクロヘキシル等のメタクリル酸
アルキルエステルを含むことが好ましい。すなわち、メ
タクリル酸アルキルエステルは、アルキル基の炭素数が
４〜１８、特に６〜１２のメタクリル酸アルキルエステ
ルであることが好ましい。
キシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、カルボキシル
基を有する単量体及びその他の単量体との共重合体が用
いられる。該共重合体は、高分子酸の溶解性の点から、
メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ヘキシル、
メタクリル酸オクチル、メタクリル酸２−（エチルヘキ
シル）、メタクリル酸シクロヘキシル等のメタクリル酸
アルキルエステルを含むことが好ましい。すなわち、メ
タクリル酸アルキルエステルは、アルキル基の炭素数が
４〜１８、特に６〜１２のメタクリル酸アルキルエステ
ルであることが好ましい。
【００２０】該共重合体は、セルロース膜と反応させて
エステル結合を形成させるために、カルボキシル基を有
する単量体を用いることが必要である。具体的には、Ｍ
ＰＣとメタクリル酸、アクリル酸等のカルボキシル基を
有する単量体を共重合したものでも良いし、ＭＰＣをカ
ルボキシル基を有する開始剤を用いて重合して得られ
た、末端にカルボキシル基を有する共重合体でも良い。
さらに、ＭＰＣとその他の単量体とを共重合したのち、
官能基変換により、カルボキシル基を導入したものでも
良い。反応性や、合成の容易さから、ＭＰＣにカルボキ
シル基を有する単量体を共重合したものが好ましい。
エステル結合を形成させるために、カルボキシル基を有
する単量体を用いることが必要である。具体的には、Ｍ
ＰＣとメタクリル酸、アクリル酸等のカルボキシル基を
有する単量体を共重合したものでも良いし、ＭＰＣをカ
ルボキシル基を有する開始剤を用いて重合して得られ
た、末端にカルボキシル基を有する共重合体でも良い。
さらに、ＭＰＣとその他の単量体とを共重合したのち、
官能基変換により、カルボキシル基を導入したものでも
良い。反応性や、合成の容易さから、ＭＰＣにカルボキ
シル基を有する単量体を共重合したものが好ましい。
【００２１】従って、高分子酸としては、２−メタクリ
ロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリル酸ア
ルキルエステル、及びカルボキシル基を有する単量体と
の共重合体が好ましい。更に、抗血栓性及び溶解性の点
から、１０〜５０モル％、好ましくは２０〜４０モル％
の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、
３５〜８９．９モル％、好ましくは４８〜７７モル％の
メタクリル酸アルキルエステル、及び０．１〜１５モル
％、好ましくは３〜１２モル％のカルボキシル基を有す
る単量体の共重合体であることが好ましい。
ロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリル酸ア
ルキルエステル、及びカルボキシル基を有する単量体と
の共重合体が好ましい。更に、抗血栓性及び溶解性の点
から、１０〜５０モル％、好ましくは２０〜４０モル％
の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、
３５〜８９．９モル％、好ましくは４８〜７７モル％の
メタクリル酸アルキルエステル、及び０．１〜１５モル
％、好ましくは３〜１２モル％のカルボキシル基を有す
る単量体の共重合体であることが好ましい。
【００２２】共重合の様式は、ランダム共重合、ブロッ
ク共重合、グラフト共重合等が可能であるが、セルロー
ス膜に対する反応の均一性の点から、ランダム共重合体
が好ましい。高分子酸の分子量は、反応性の点から、１
０００〜１００万が採用され、２万〜５０万が好まし
い。再生セルロース膜の表面へのエステル結合は、膜表
面に存在する水酸基とのエステル化反応によって行わ
れ、公知の低分子のアルコールと低分子のカルボン酸又
はその酸の官能性誘導体との反応が適用できる。
ク共重合、グラフト共重合等が可能であるが、セルロー
ス膜に対する反応の均一性の点から、ランダム共重合体
が好ましい。高分子酸の分子量は、反応性の点から、１
０００〜１００万が採用され、２万〜５０万が好まし
い。再生セルロース膜の表面へのエステル結合は、膜表
面に存在する水酸基とのエステル化反応によって行わ
れ、公知の低分子のアルコールと低分子のカルボン酸又
はその酸の官能性誘導体との反応が適用できる。
【００２３】エステル結合は、使用時に高分子が脱落し
なければよく、高分子酸中のカルボキシル基の１ヶ所以
上がセルロース膜にエステル結合していれば良い。本発
明では、固定された高分子酸量は１〜１００μｇ／ｃｍ
2 の範囲であることが好ましく、１０〜７０μｇ／ｃｍ
2 の範囲が特に好ましい。なお、エステル結合により固
定された高分子酸量は、高分子酸及び高分子酸を固定し
た再生セルロース膜を各々過塩素酸で分解して無機リン
の定量を行うことにより求められる。
なければよく、高分子酸中のカルボキシル基の１ヶ所以
上がセルロース膜にエステル結合していれば良い。本発
明では、固定された高分子酸量は１〜１００μｇ／ｃｍ
2 の範囲であることが好ましく、１０〜７０μｇ／ｃｍ
2 の範囲が特に好ましい。なお、エステル結合により固
定された高分子酸量は、高分子酸及び高分子酸を固定し
た再生セルロース膜を各々過塩素酸で分解して無機リン
の定量を行うことにより求められる。
【００２４】ここで、固定された高分子酸の２−メタク
リロイルオキシエチルホスホリルコリンのうちには、再
生セルロース膜の膜表面に突出せず、膜内部にもぐり込
んでいるものもあると考えられ、これらは膜の抗血栓化
への寄与が低いと考えられる。すなわち、抗血栓性に関
しては、再生セルロース系膜の膜表面における２−メタ
クリロイルオキシエチルホスホリルコリンの量も重要で
ある。
リロイルオキシエチルホスホリルコリンのうちには、再
生セルロース膜の膜表面に突出せず、膜内部にもぐり込
んでいるものもあると考えられ、これらは膜の抗血栓化
への寄与が低いと考えられる。すなわち、抗血栓性に関
しては、再生セルロース系膜の膜表面における２−メタ
クリロイルオキシエチルホスホリルコリンの量も重要で
ある。
【００２５】本発明では、膜表面をＥＳＣＡで測定し、
炭素とリンの原子数百分率を求めれば、次式（１）によ
り、再生セルロース膜の膜表面における、２−メタクリ
ロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）のセル
ロースのグルコース単位に対するモル分率Ｒ（モル％）
が得られる。
炭素とリンの原子数百分率を求めれば、次式（１）によ
り、再生セルロース膜の膜表面における、２−メタクリ
ロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）のセル
ロースのグルコース単位に対するモル分率Ｒ（モル％）
が得られる。
【００２６】
【数１】
Ｒ＝ｐ／〔ｐ＋（ｃ−１１ｐ）／６〕 ・・・（１）
ｃ：炭素の原子数百分率（モル％）
ｐ：リンの原子数百分率（モル％）
ＭＰＣ＝Ｃ11Ｈ22ＮＯ6 Ｐ
グルコース単位＝Ｃ6 Ｈ10Ｏ5
Ｒは、１０〜８０モル％の範囲であることが好ましく、
２５〜８０モル％の範囲であることが、特に好ましい。
２５〜８０モル％の範囲であることが、特に好ましい。
【００２７】
【実施例】次に、実施例により本発明の内容をさらに詳
細に述べるが、これらは本発明の範囲を制限しない。な
お、以下の実施例中に記載されている測定項目は、各々
次の方法で測定したものである。 （１）高分子酸中の単量体組成（モル％） （１−１）ＭＰＣ含量（モル％） 高分子酸８．０ｍｇを試験管に入れた。これに市販の過
塩素酸（７０％）を２６０μｌ加えて１８０℃にて２０
分間加熱した。冷却後、蒸留水１．９０ｍｌ、１．２５
重量％モリブデン酸アンモニウム０．４０ｍｌ、及び５
重量％Ｌ−アスコルビン酸０．４０ｍｌを加え、さらに
１００℃にて５分間加熱した。青色に発色した溶液の吸
光度（７９７ｎｍ）を測定し、リン酸水素ナトリウムを
用いた検量線により、リンを定量した。この値から、高
分子酸中のリンの含有量を求め、これより高分子酸中の
ＭＰＣ含量（モル％）を求めた。
細に述べるが、これらは本発明の範囲を制限しない。な
お、以下の実施例中に記載されている測定項目は、各々
次の方法で測定したものである。 （１）高分子酸中の単量体組成（モル％） （１−１）ＭＰＣ含量（モル％） 高分子酸８．０ｍｇを試験管に入れた。これに市販の過
塩素酸（７０％）を２６０μｌ加えて１８０℃にて２０
分間加熱した。冷却後、蒸留水１．９０ｍｌ、１．２５
重量％モリブデン酸アンモニウム０．４０ｍｌ、及び５
重量％Ｌ−アスコルビン酸０．４０ｍｌを加え、さらに
１００℃にて５分間加熱した。青色に発色した溶液の吸
光度（７９７ｎｍ）を測定し、リン酸水素ナトリウムを
用いた検量線により、リンを定量した。この値から、高
分子酸中のリンの含有量を求め、これより高分子酸中の
ＭＰＣ含量（モル％）を求めた。
【００２８】（１−２）メタクリル酸含量（モル％）
高分子酸０．１ｇを含む高分子酸の塩化メチレン溶液を
採取し、カルボキシル基のモル数の約３倍の０．０１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え、一晩撹拌反応させた。
その後、ｐＨメーターを用い、０．０１Ｎ塩酸で逆滴定
を行った。この値から、高分子酸中のメタクリル酸含量
（モル％）を求めた。
採取し、カルボキシル基のモル数の約３倍の０．０１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え、一晩撹拌反応させた。
その後、ｐＨメーターを用い、０．０１Ｎ塩酸で逆滴定
を行った。この値から、高分子酸中のメタクリル酸含量
（モル％）を求めた。
【００２９】（２）セルロース膜にエステル結合した高
分子酸量 高分子酸を固定したセルロース膜約１０ｍｇを細断して
試験管に入れた。これについて（１−１）と同様にして
リンの定量を行い、この値と高分子酸中のＭＰＣ含量と
からセルロース膜面積当たりの高分子酸重量（単位μｇ
／ｃｍ2 ）を求めた。
分子酸量 高分子酸を固定したセルロース膜約１０ｍｇを細断して
試験管に入れた。これについて（１−１）と同様にして
リンの定量を行い、この値と高分子酸中のＭＰＣ含量と
からセルロース膜面積当たりの高分子酸重量（単位μｇ
／ｃｍ2 ）を求めた。
【００３０】（３）膜表面上に存在するＭＰＣのモル分
率 高分子酸を反応させたセルロース膜のよく乾燥させた膜
表面をＥＳＣＡ〔ＥＳＣＡ−７５０（島津社製）〕で測
定し、炭素とリンの原子数百分率を求め、次式（１）に
より、再生セルロース膜の膜表面における、ＭＰＣのセ
ルロースのグルコース単位に対するモル分率〔Ｒ（モル
％）〕を得た。 Ｒ＝ｐ／〔ｐ＋（ｃ−１１ｐ）／６〕 ・・・（１） ｃ：炭素の原子数百分率（モル％） ｐ：リンの原子数百分率（モル％） ＭＰＣ＝Ｃ11Ｈ22ＮＯ6 Ｐ グルコース単位＝Ｃ6 Ｈ10Ｏ5
率 高分子酸を反応させたセルロース膜のよく乾燥させた膜
表面をＥＳＣＡ〔ＥＳＣＡ−７５０（島津社製）〕で測
定し、炭素とリンの原子数百分率を求め、次式（１）に
より、再生セルロース膜の膜表面における、ＭＰＣのセ
ルロースのグルコース単位に対するモル分率〔Ｒ（モル
％）〕を得た。 Ｒ＝ｐ／〔ｐ＋（ｃ−１１ｐ）／６〕 ・・・（１） ｃ：炭素の原子数百分率（モル％） ｐ：リンの原子数百分率（モル％） ＭＰＣ＝Ｃ11Ｈ22ＮＯ6 Ｐ グルコース単位＝Ｃ6 Ｈ10Ｏ5
【００３１】（４）補体消費率
フィルムを２．５×２．５ｍｍ2の細片としポリエチレ
ン管に入れ、これにＧＶバッファーで４倍に希釈したモ
ルモット補体（コーディス・ラボ社製）２００μｌを加
え、３７℃で１時間撹拌しながらインキュベートした。
補体価は、マイヤー変法（エム・エム・マイヤー（Ｍ．
Ｍ．Ｍａｙｅｒ）：イムノケミストリー（Ｉｍｍｕｎｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２版、第１３３頁、シー・シー
・トーマス（Ｃ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ）出版社、１９６１
年、参照）によって求めた。すなわち補体の５０％溶血
価（ＣＨ５０値）を求め、コントロールに対する補体消
費率を算出した。
ン管に入れ、これにＧＶバッファーで４倍に希釈したモ
ルモット補体（コーディス・ラボ社製）２００μｌを加
え、３７℃で１時間撹拌しながらインキュベートした。
補体価は、マイヤー変法（エム・エム・マイヤー（Ｍ．
Ｍ．Ｍａｙｅｒ）：イムノケミストリー（Ｉｍｍｕｎｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２版、第１３３頁、シー・シー
・トーマス（Ｃ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ）出版社、１９６１
年、参照）によって求めた。すなわち補体の５０％溶血
価（ＣＨ５０値）を求め、コントロールに対する補体消
費率を算出した。
【００３２】高分子酸の合成：
（実施例１）
ガラス製重合用アンプルにＭＰＣ８．８８ｇ、メタクリ
ル酸（ＭＡ）０．３５ｇ、２ー（エチルヘキシル）メタ
クリレート（ＥＨＭＡ）１７．１６ｇ、及び重合開始剤
として２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ）９７．８ｍｇを入れた。溶媒としてエタノール１２
０ｍｌを加えた後、溶液中にアルゴンガスを吹き込み酸
素を除去した。アンプルを溶封し、これを６０℃のオイ
ルバスに入れて３時間加熱重合させた。冷却後、反応混
合液をジエチルエーテル中に滴下し、共重合体を沈澱さ
せ、撹拌洗浄した後、回収して真空乾燥した。その後、
塩化メチレンに溶解させ、１４．９ｗｔ％溶液とした。
共重合体中のモノマーのモル分率は、ＭＰＣ／ＭＡ／Ｅ
ＨＭＡ＝２５／３／７２であった。
ル酸（ＭＡ）０．３５ｇ、２ー（エチルヘキシル）メタ
クリレート（ＥＨＭＡ）１７．１６ｇ、及び重合開始剤
として２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ）９７．８ｍｇを入れた。溶媒としてエタノール１２
０ｍｌを加えた後、溶液中にアルゴンガスを吹き込み酸
素を除去した。アンプルを溶封し、これを６０℃のオイ
ルバスに入れて３時間加熱重合させた。冷却後、反応混
合液をジエチルエーテル中に滴下し、共重合体を沈澱さ
せ、撹拌洗浄した後、回収して真空乾燥した。その後、
塩化メチレンに溶解させ、１４．９ｗｔ％溶液とした。
共重合体中のモノマーのモル分率は、ＭＰＣ／ＭＡ／Ｅ
ＨＭＡ＝２５／３／７２であった。
【００３３】（実施例２）
重合用アンプルにＭＰＣ２．２１ｇ、ＭＡ７７ｍｇ、Ｅ
ＨＭＡ４．２８ｇ、及びＡＩＢＮ２５ｍｇを入れ、エタ
ノールを加え総体積を３０ｍｌとした。次に、重合用ア
ンプルをアルゴン置換後、溶封しオイルバス中６０℃で
３時間加熱重合させた。次に冷却して反応を停止させ、
ジエチルエーテル中に反応混合物を滴下し、共重合体を
沈澱させ６０分以上撹拌洗浄し、濾別後真空乾燥した。
その後、塩化メチレンに溶解させ、１．０ｗｔ％溶液と
した。共重合体中のモノマーのモル分率は、ＭＰＣ／Ｍ
Ａ／ＥＨＭＡ＝３０／１２／５８であった。分子量を、
クロロホルムを溶離液としたゲルパーミエーションクロ
マトグラフィー（ＧＰＣ）により、ポリスチレン標準換
算にて求めると７．７万であった。
ＨＭＡ４．２８ｇ、及びＡＩＢＮ２５ｍｇを入れ、エタ
ノールを加え総体積を３０ｍｌとした。次に、重合用ア
ンプルをアルゴン置換後、溶封しオイルバス中６０℃で
３時間加熱重合させた。次に冷却して反応を停止させ、
ジエチルエーテル中に反応混合物を滴下し、共重合体を
沈澱させ６０分以上撹拌洗浄し、濾別後真空乾燥した。
その後、塩化メチレンに溶解させ、１．０ｗｔ％溶液と
した。共重合体中のモノマーのモル分率は、ＭＰＣ／Ｍ
Ａ／ＥＨＭＡ＝３０／１２／５８であった。分子量を、
クロロホルムを溶離液としたゲルパーミエーションクロ
マトグラフィー（ＧＰＣ）により、ポリスチレン標準換
算にて求めると７．７万であった。
【００３４】（実施例３）
重合用アンプルにＭＰＣ２．６６ｇ、ＭＡ７７ｍｇ、Ｅ
ＨＭＡ３．９８ｇ、及びＡＩＢＮ２５ｍｇを入れ、エタ
ノールを加え総体積を３０ｍｌとした。以下、実施例２
と同様にして共重合体の１．０ｗｔ％塩化メチレン溶液
を得た。共重合体中のモノマーのモル分率は、ＭＰＣ／
ＭＡ／ＥＨＭＡ＝３６／１２／５２であり、分子量は１
２．３万であった。
ＨＭＡ３．９８ｇ、及びＡＩＢＮ２５ｍｇを入れ、エタ
ノールを加え総体積を３０ｍｌとした。以下、実施例２
と同様にして共重合体の１．０ｗｔ％塩化メチレン溶液
を得た。共重合体中のモノマーのモル分率は、ＭＰＣ／
ＭＡ／ＥＨＭＡ＝３６／１２／５２であり、分子量は１
２．３万であった。
【００３５】抗血栓性再生セルロース系膜の製造：
（実施例４）
実施例１で得られた高分子酸溶液０．６８ｇ、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１．９１ｇ、及び４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン１．５ｍｇに、脱水した塩化メチレ
ン１００ｍｌを加えて溶解し、予めアセトンに浸漬させ
た後風乾させたセルロースフィルム（１０ｃｍ×１０ｃ
ｍ）を２４時間浸漬させた。メタノールに浸漬させて洗
浄（１０分×３回）した後、風乾した。このフィルムに
固定された高分子酸量は、１．２μｇ／ｃｍ2 であり、
膜表面上のＭＰＣのモル分率は３３．７モル％であり、
補体消費率は、１７％であった。
ヘキシルカルボジイミド１．９１ｇ、及び４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン１．５ｍｇに、脱水した塩化メチレ
ン１００ｍｌを加えて溶解し、予めアセトンに浸漬させ
た後風乾させたセルロースフィルム（１０ｃｍ×１０ｃ
ｍ）を２４時間浸漬させた。メタノールに浸漬させて洗
浄（１０分×３回）した後、風乾した。このフィルムに
固定された高分子酸量は、１．２μｇ／ｃｍ2 であり、
膜表面上のＭＰＣのモル分率は３３．７モル％であり、
補体消費率は、１７％であった。
【００３６】一方、比較として未処理フィルムの補体消
費率も測定したが、補体消費率は、４７％であった。こ
の結果より、本発明によれば、補体の活性化が大幅に抑
制されることがわかる。
費率も測定したが、補体消費率は、４７％であった。こ
の結果より、本発明によれば、補体の活性化が大幅に抑
制されることがわかる。
【００３７】（実施例５〜６）
実施例２〜３で得られた高分子酸の１．０ｗｔ％塩化メ
チレン溶液１０ｇにカルボキシル基の１００倍モルのジ
シクロヘキシルカルボジイミドを加えた。この溶液に直
径１５ｍｍの円形のセルロース膜を浸漬させ、一晩反応
させた。実施例２の高分子酸を用いて得たセルロ−ス膜
において、固定された高分子酸の量は４７μｇ／ｃ
ｍ2 、膜表面上のＭＰＣのモル分率は４６．６モル％で
あった。また、実施例３の高分子酸を用いて得たセルロ
−ス膜において、固定された高分子酸の量は４２μｇ／
ｃｍ2 、膜表面上のＭＰＣのモル分率は４１．８モル％
であった。
チレン溶液１０ｇにカルボキシル基の１００倍モルのジ
シクロヘキシルカルボジイミドを加えた。この溶液に直
径１５ｍｍの円形のセルロース膜を浸漬させ、一晩反応
させた。実施例２の高分子酸を用いて得たセルロ−ス膜
において、固定された高分子酸の量は４７μｇ／ｃ
ｍ2 、膜表面上のＭＰＣのモル分率は４６．６モル％で
あった。また、実施例３の高分子酸を用いて得たセルロ
−ス膜において、固定された高分子酸の量は４２μｇ／
ｃｍ2 、膜表面上のＭＰＣのモル分率は４１．８モル％
であった。
【００３８】尿素による溶質透過性実験：
（実施例７）
実施例５で得られたフィルムを図１のような装置にセッ
トし、蒸留水で溶解した２０００ｍｇ／ｌの尿素水溶液
と蒸留水を６０ｍｌずつ同時に各ガラスセルに入れて２
０分おきに蒸留水側のセルから０．５ｍｌ採取して、２
時間の透過性実験を行った。尿素の定量は、検体０．０
２ｍｌを採取し、尿素窒素Ｂ−テストワコー（ウレアー
ゼ・インドフェノール法）〔和光純薬工業（株）〕の測
定キットを用いて尿素の標準水溶液での検量線法により
行った。結果を表１に示す。また未処理のフィルムを用
いて同様に行った結果も表１に併せて示す。
トし、蒸留水で溶解した２０００ｍｇ／ｌの尿素水溶液
と蒸留水を６０ｍｌずつ同時に各ガラスセルに入れて２
０分おきに蒸留水側のセルから０．５ｍｌ採取して、２
時間の透過性実験を行った。尿素の定量は、検体０．０
２ｍｌを採取し、尿素窒素Ｂ−テストワコー（ウレアー
ゼ・インドフェノール法）〔和光純薬工業（株）〕の測
定キットを用いて尿素の標準水溶液での検量線法により
行った。結果を表１に示す。また未処理のフィルムを用
いて同様に行った結果も表１に併せて示す。
【００３９】
【表１】
表１の結果より、本発明の再生セルロ−ス系膜におい
て、実用上、膜の透過性能は維持されることがわかる。
て、実用上、膜の透過性能は維持されることがわかる。
【００４０】抗血栓性評価：
（実施例８）
実施例５及び６で作製した膜及び、未処理のセルロース
膜をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に１日浸漬後、ＰＢＳ
を取り除き、ウサギ血小板多血漿０．７ｍｌを室温で１
８０分接触させた。次に血漿をアスピレーターで取り除
き、ＰＢＳで３回洗浄後，２．５ｗｔ％グルタルアルデ
ヒド溶液１．０ｍｌで１２０分固定した。その後、２．
５ｗｔ％グルタルアルデヒド溶液をアスピレーターで取
り除き、蒸留水で４回洗浄し凍結乾燥した。その後、デ
シケーターに入れ１日真空乾燥し、ＳＥＭ観察し、単位
面積当たりの粘着血小板数を計数した。
膜をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に１日浸漬後、ＰＢＳ
を取り除き、ウサギ血小板多血漿０．７ｍｌを室温で１
８０分接触させた。次に血漿をアスピレーターで取り除
き、ＰＢＳで３回洗浄後，２．５ｗｔ％グルタルアルデ
ヒド溶液１．０ｍｌで１２０分固定した。その後、２．
５ｗｔ％グルタルアルデヒド溶液をアスピレーターで取
り除き、蒸留水で４回洗浄し凍結乾燥した。その後、デ
シケーターに入れ１日真空乾燥し、ＳＥＭ観察し、単位
面積当たりの粘着血小板数を計数した。
【００４１】また、比較として、未処理セルロ−ス膜に
ついても粘着血小板数を計数した。その結果を下記に示
す。下記の結果より、本発明によれば抗血栓性が大幅に
改善されることがわかる。 未処理セルロース膜： １３万個／ｍｍ2 実施例５ ： ０個／ｍｍ2 実施例６ ： ０個／ｍｍ2
ついても粘着血小板数を計数した。その結果を下記に示
す。下記の結果より、本発明によれば抗血栓性が大幅に
改善されることがわかる。 未処理セルロース膜： １３万個／ｍｍ2 実施例５ ： ０個／ｍｍ2 実施例６ ： ０個／ｍｍ2
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、抗血栓性が大幅に改善
され、補体の活性化が大幅に抑制され、膜の透過性能も
実用上維持される。また、製造に要する反応温度が低
く、セルロース膜に大きな形態変化を起こさない溶媒を
使用できるので、この点からもセルロース膜の物性が変
化することがない。さらに、製造が容易であり、用いた
試薬等を除去することも容易であるので、本発明により
経済的で安全性の高い透析膜が得られる。
され、補体の活性化が大幅に抑制され、膜の透過性能も
実用上維持される。また、製造に要する反応温度が低
く、セルロース膜に大きな形態変化を起こさない溶媒を
使用できるので、この点からもセルロース膜の物性が変
化することがない。さらに、製造が容易であり、用いた
試薬等を除去することも容易であるので、本発明により
経済的で安全性の高い透析膜が得られる。
【図１】本発明の実施例で用いた尿素透過性実験装置で
ある。
ある。
１ ガラスセル
２ ２０００ｍｇ／ｌの尿素水溶液
３ 蒸留水
４ 回転子
５ 攪拌機
６ フィルム
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 石原 一彦
東京都小平市上水本町６−５−９−201
(72)発明者 山下 正彦
宮崎県延岡市旭町６丁目4100番地 旭化
成工業株式会社内
(72)発明者 山下 康彦
宮崎県延岡市旭町６丁目4100番地 旭化
成工業株式会社内
(56)参考文献 特開 平５−220218（ＪＰ，Ａ)
特開 平１−307406（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61M 1/16 - 1/18
B01D 71/14
C08B 3/12
Claims (3)
- 【請求項１】 再生セルロースからなる高分子膜に、２
−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、カル
ボキシル基を有する単量体及びその他の単量体の共重合
体である分子量１０００〜１００万の高分子酸がエステ
ル結合していることを特徴とする抗血栓性再生セルロー
ス系膜。 - 【請求項２】 高分子酸が、２−メタクリロイルオキシ
エチルホスホリルコリン、メタクリル酸アルキルエステ
ル及びカルボキシル基を有する単量体の共重合体である
ことを特徴とする、請求項１記載の抗血栓性再生セルロ
ース系膜。 - 【請求項３】 高分子酸が、１０〜５０モル％の２−メ
タクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、３５〜８
９．９モル％のメタクリル酸アルキルエステル、及び
０．１〜１５モル％のカルボキシル基を有する単量体の
共重合体であることを特徴とする、請求項２記載の抗血
栓性再生セルロース系膜。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04651994A JP3404514B2 (ja) | 1994-02-22 | 1994-02-22 | 抗血栓性再生セルロース系膜 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04651994A JP3404514B2 (ja) | 1994-02-22 | 1994-02-22 | 抗血栓性再生セルロース系膜 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07231935A JPH07231935A (ja) | 1995-09-05 |
| JP3404514B2 true JP3404514B2 (ja) | 2003-05-12 |
Family
ID=12749530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04651994A Expired - Fee Related JP3404514B2 (ja) | 1994-02-22 | 1994-02-22 | 抗血栓性再生セルロース系膜 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3404514B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7108787B2 (en) | 2000-07-27 | 2006-09-19 | Nof Corporation | Modified hollow-fiber membrane |
| JP4530197B2 (ja) * | 2003-11-21 | 2010-08-25 | 株式会社資生堂 | フィルター材料 |
| JP2006239636A (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Kazuhiko Ishihara | ファウリング防止材及び該ファウリング防止材で表面処理された分離膜 |
| JP5374064B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2013-12-25 | 株式会社カネカ | 血液接触材料の改質方法、及び補体活性化が抑制された血液接触材料 |
| US9103780B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-08-11 | National University Corporation Kumamoto University | Pretreatment device for dissolved ions analysis and dissolved ion analysis system |
| JP6106016B2 (ja) * | 2013-04-22 | 2017-03-29 | 国立大学法人神戸大学 | ポリアミド製逆浸透膜及びその製造方法 |
| KR101818105B1 (ko) * | 2016-05-18 | 2018-01-15 | 주식회사 에이티바이오 | 회합성 공중합체로 표면 개질된 셀룰로오즈 미세섬유 및 이를 포함하는 점증제 조성물 |
| JP6678959B2 (ja) * | 2017-08-22 | 2020-04-15 | 芳人 川瀬 | 樹脂成形物の表面へのコーティング層形成方法。 |
-
1994
- 1994-02-22 JP JP04651994A patent/JP3404514B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07231935A (ja) | 1995-09-05 |
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