JP4712924B2 - 医療用材料および製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医療用材料とその製造方法に関する。更に詳しくは 長期にわたり優れた抗血栓性および生体適合性を発現する医療用材料とその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
現在臨床で使用されているポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ナイロン、ポリ塩化ビニルなどの医療用材料は、単に工業用材料を転用したものであった為に、血液適合性に関しては決して十分とは言えず、血液との接触により材料表面で血液が凝固して血栓が形成される問題があった。
血栓が形成されると血流を停止させたりあるいは生成した血栓が血流と共に移動し、肺血栓症、脳血栓症、心筋梗塞、静脈炎などの合併症を引き起こすため危険性が多大である。従って、これらの医療用材料を実際に使用する場合には、ヘパリンなどの抗凝固剤を全身投与し、血栓形成を防止するのが一般的であるが、そのような抗凝固療法を長期にわたり行った場合、それに起因する肝臓障害、出血時間の延長あるいはアレルギー反応等の様々な副作用が現れることが知られている。
これらの課題を解決する為に、近年ヘパリンを材料に適用する試みが種々なされている。ヘパリンを材料に適用する方法としては、4級窒素を表面に有する材料にヘパリンをイオン的に結合させる方法、あるいは、材料表面に化学結合によりヘパリンを結合させる方法が知られている(医学のあゆみ、第105巻、第5号、352頁−362頁、1978年)。
【0003】
しかしながら、ヘパリンをイオン的に結合させた材料は、ヘパリンが血液中に短期間に流出して抗血栓性が長時間持続しない問題があった。また、ヘパリンの抗凝固作用は、アンチトロンビンIIIとコンプレックスを形成してトロンビン活性を阻害することにより発現するので、ヘパリンを化学結合により固定化した材料においても、アンチトロンビンIIIとのコンプレックス形成によりヘパリンが化学量論的に消費された後、もしくは、血液中の分解酵素等によりヘパリンが分解された後では、抗血栓性を失ってしまい、この場合においても長期にわたる良好な血液適合性の発現は望めなかった。
【0004】
一方、医療用材料に血液適合性を付与する方法として、リン脂質極性基を有する材料を用いる試みもある。例えば、特開昭54−63025号公報には、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(以後、MPCと略す。)が血液適合性を付与する単量体として開示されている。リン脂質極性基であるホスホリルコリン基を有する高分子が血液凝固を有効に抑制するのは、この高分子表面が生体膜に類似しており、表面に血漿タンパク質が吸着されず、血小板の粘着、活性化などが誘起されないためであると考えられている〔生体材料、8,231−237(1990),J.Biomed.Mater.Res.,25,1397−1407(1991)〕。
また、特表平7−502053号公報には、ホスホリルコリン基等の両性イオンを有する単量体を構成成分として含有する重合体を基材の表面に用いて生体適合性を付与する技術が開示されている。
またさらに、特開平9−20814号公報には、▲1▼中性希釈剤モノマーと▲2▼ホスホリルコリン基等の両性イオン性基を有する単量体および▲3▼架橋剤モノマーの三種類を配合して重合させることによって得られる架橋ポリマーが優れた生体適合性を示すことが開示されている。
【0005】
しかし、臨床現場で医療用具を用いる場合には皮膚の切開、血管の切開などの外科的な刺激が伴う。こうした刺激により血液成分が活性化される場合には、前記のMPCポリマーを被覆した極めて血液適合性の良い材料を用いても、血栓形成を完全に抑制することは困難である。
MPCのポリマーとヘパリン若しくはヘパリン誘導体と組み合わせ用いた技術は知られていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第1の目的は、前記課題を解決し、手術時における外科的な侵襲に伴う血液成分の活性化を抑制するとともに、長期使用においても優れた血液適合性を発揮する医療用材料を提供することにある。
本発明の第2の目的は、前記の医療用材料の製造方法を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、リン脂質極性基を側鎖に有する重合体と抗凝血剤であるヘパリンの双方より構成される被覆層が基材表面に形成された医療用材料は、短期は勿論であるが長期使用においても優れた抗血栓性を発現することを見出した。即ち、前記医療用材料においては、ヘパリンが医療用具の体内への挿入等に伴う外科的な刺激に対する血液成分の活性化を抑制し、またヘパリンの消費後の生理的平衡化における抗血栓性に関しては、リン脂質極性基が担うために、手術中から医療用具を体外に抜去するまでの何れの期間においても優れた血液適合性が維持される知見を得て、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、次の[1]〜[4]である。
【0008】
[1]基材(A)の表面に、下記の一般式(1)
【0009】
【化4】
【0010】
(ただし、式中、R1、R2およびR3は、同一でも異なる基であってもよく、水素原子または炭素数1〜4の1価の炭化水素基を示す。またnは2〜4の整数を示す。)で表される基を側鎖に有する単量体と、2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)とに基づく共重合体(B)と、ヘパリン(C)をさらにイオン結合により固定した被覆層が形成されてなることを特徴とする医療用材料。
【0011】
[2]Bの共重合体が、下記の一般式(2)
【0012】
【化5】
【0013】
{ただし、式中、R1、R2およびR3は、同一でも異なる基であってもよく、水素原子、または炭素数1〜4の1価の炭化水素基を示す。またnは2〜4の整数を示す。またR4は−(GO)m−G−基(ここでGは炭素数1〜20の炭化水素基、mは0〜10の整数)、R5は水素原子またはメチル基を示す。}で表される単量体を組成比が1モル%〜99モル%、2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)0.1〜95モル%を含んでなる単量体組成物を重合してなる重合体である前記の医療用材料。
【0014】
[3]表面分析をX線光電子分光法で行い、一般式(1)で表される基を有する共重合体に由来するリン原子に対するヘパリンに由来する硫黄原子の割合(S/P)が0.01以上である前記の医療用材料。
【0017】
[4]基材(A)の表面に、一般式(1)
【0018】
【化6】
【0019】
(ただし、式中、R1、R2およびR3は、同一でも異なる基であってもよく、水素原子または炭素数1〜4の1価の炭化水素基を示す。またnは2〜4の整数を示す。)で表される基を側鎖に有する単量体と、2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)とに基づく共重合体(B)を固定し、ついで、ヘパリン(C)をさらにイオン結合により固定することを特徴とする医療用材料の製造方法。
【0020】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられるAの基材は特に限定されず、医療用材料に用いる種々の基材が利用可能である。具体的には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタン、ポリウレア、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリ(メタ)アクリル酸エステル、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリアクリルアミド、ポリ酢酸ビニル、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリビニルアルコール、セルロース、セルロースアセテート、シリコーン樹脂、ガラス、セラミック、金属、ステンレススチール等が挙げられる。またこれらの基材は単独で用いても良いし、これらを組み合わせて使用しても構わない。
本発明において、「(メタ)アクリル」はメタクリルおよび/またはアクリルを意味する。
【0021】
本発明で用いられるBの成分は、一般式(1)
【0022】
【化7】
【0023】
で表される基を側鎖に有し、かつヘパリンと結合可能な基を有する共重合体(以下、PC重合体と略す)である。PC重合体は、分子中に重合性の二重結合を有し、かつ前記の一般式(1)で表される基を有する単量体(以下b1と略す)と、分子中に重合性の二重結合を有し、かつヘパリンと結合可能な基を有する2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)の組成物(以下、単に略して単量体組成物と言う)を重合してなる共重合体である。前記の一般式(1)において、R1、R2及びR3は、同一または異なる基であってもよく、水素原子または炭素数1〜4の1価の炭化水素基を示す。nは、2〜4の整数である。
【0024】
このような一般式(1)で表される基を有する単量体(b1)の具体的なものとしては、例えば、2−(メタ)アクリロイルオキシエチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート{このうち2−メタクリロイルオキシエチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート(=2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンともいう(以下、MPCと略記)}、3−(メタ)アクリロイルオキシプロピル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、4−(メタ)アクリロイルオキシブチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、5−(メタ)アクリロイルオキシペンチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、6−(メタ)アクリロイルオキシヘキシル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(メタ)アクリロイルオキシエチル−2’−(トリエチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(メタ)アクリロイルオキシエチル−2’−(トリプロピルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(メタ)アクリロイルオキシエチル−2’−(トリブチルアンモニオ)エチルホスフェート、
【0025】
2−(メタ)アクリロイルオキシプロピル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(メタ)アクリロイルオキシブチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(メタ)アクリロイルオキシペンチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(メタ)アクリロイルオキシヘキシル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(メタ)アクリロイルオキシエチル−3’−(トリメチルアンモニオ)プロピルホスフェート、3−(メタ)アクリロイルオキシプロピル−3’−(トリメチルアンモニオ)プロピルホスフェート、4−(メタ)アクリロイルオキシブチル−3’−(トリメチルアンモニオ)プロピルホスフェート、5−(メタ)アクリロイルオキシペンチル−3’−(トリメチルアンモニオ)プロピルホスフェート、6−(メタ)アクリロイルオキシヘキシル−3’−(トリメチルアンモニオ)プロピルホスフェート、
【0026】
2−(メタ)アクリロイルオキシエチル−4’−(トリメチルアンモニオ)ブチルホスフェート、3−(メタ)アクリロイルオキシプロピル−4’−(トリメチルアンモニオ)ブチルホスフェート、4−(メタ)アクリロイルオキシブチル−4’−(トリメチルアンモニオ)ブチルホスフェート、5−(メタ)アクリロイルオキシペンチル−4’−(トリメチルアンモニオ)ブチルホスフェート、6−(メタ)アクリロイルオキシヘキシル−4’−(トリメチルアンモニオ)ブチルホスフェート、
【0027】
2−(ビニルオキシ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(アリルロキシ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(p−ビニルベンジルオキシ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(p−ビニルベンゾイルオキシ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(スチリルオキシ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(p−ビニルベンジル)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(ビニルオキシカルボニル)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(アリルオキシカルボニル)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(アクリロイルアミノ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(ビニルカルボニルアミノ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(アリルオキシカルボニルアミノ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(ブテロイルオキシ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、2−(クロトノイルオキシ)エチル−2’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、エチル−(2’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、ブチル−(2’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、ヒドロキシエチル−(2’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、エチル−(2’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、ブチル−(2’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、ヒドロキシエチル−(2’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート等が挙げられる。これらの単量体は単独で用いてもよいし、2種以上の混合物として用いてもよい。
【0028】
より好ましくは、下記の一般式(2)
【0029】
【化8】
【0030】
で表されるラジカル重合性単量体等が挙げられる。
ここで、R1、R2及びR3は、同一または異なる基であって、水素原子または炭素数1〜4の1価の炭化水素基を示す。nは2〜4の整数である。またR4は−(GO)m−G−基(ここでGは炭素数1〜20の炭化水素基を示す。mは0〜10の整数を示す。)、R5は、水素原子またはメチル基を示す。
特に入手性などから、MPCが好ましく挙げられる。
【0031】
前記単量体組成物中に対して、単量体(b1)の含有割合は、全単量体中の1〜99モル%、特に5〜70モル%の範囲が好ましい。1モル%未満では十分な血液適合性の発現が期待できず、また、99モル%より多いと相対的にヘパリンの結合に預かる2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)の含有量が低下し、十分なヘパリンが固定化されないので好ましくない。
【0032】
本発明で用いられるPC重合体を構成する成分としては、前記のb1の単量体以外の結合可能な別の単量体、2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)が挙げられる。ここで「結合可能な」の意味は、PC重合体とヘパリンとを固定化するもので、イオン的な結合をする。
【0036】
PC重合体中の前記2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)の構成成分としての含有割合は、全単量体組成物中の0.1〜95モル%、より好ましくは、1〜80モル%の範囲である。2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)に基づく構成成分としての含有割合が0.1モル%未満ではヘパリンの固定化量が少なく抗凝固効果が低くなり好ましくない。また、2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)に基づく構成成分としての含有割合が95モル%より多い場合は、相対的にPC重合体中の血液適合性の発現に寄与する前記の単量体(b1)に基づく含有量が少なくなるので好ましくない。
【0037】
本発明で用いられるPC重合体中には、共重合体(B)と基材(A)との親和性を向上させ、かつ基材表面に塗布することにより形成される塗膜の物理的性質を制御するために、更に別の単量体(b3)を構成成分として用いてもよい。このような化合物としては、例えば、(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸n−ブチル、(メタ)アクリル酸i−ブチル、(メタ)アクリル酸t−ブチル、(メタ)アクリル酸ペンチル、(メタ)アクリル酸ヘキシル、(メタ)アクリル酸ヘプチル、(メタ)アクリル酸オクチル、(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシル(EHMA)、(メタ)アクリル酸トリデシルなどの(メタ)アクリル酸アルキルエステル;さらにスチレン、α−メチルスチレン、メチル核置換スチレン、クロロ核置換スチレンなどのスチレン系単量体;塩化ビニル、塩化ビニリデンなどのハロゲン系単量体;エチレン、プロピレン、イソブチレンなどの不飽和炭化水素系単量体;酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル系単量体;エチルビニルエーテル、n−ブチルビニルエーテルなどのビニルエーテル系単量体;ジエチルイタコネート、ジーn−ブチルイタコネートなどの多価カルボン酸エステル系単量体を挙げることができる。
好ましくは、(メタ)アクリル酸エステル、スチレンなどを挙げることができる。
前記単量体(b3)の含有割合は、共重合体(B)の性能を損なわないために0〜90モル%が望ましい。
【0038】
本発明で用いるPC重合体の重量平均分子量は、特に限定されず、好ましくは1000〜5,000,000、より好ましくは10,000〜500,000である。なお、PC重合体は、ランダム、ブロック、およびグラフト共重合体のいずれであっても構わない。また、これらのPC重合体は単独で用いてもよいし、または2種類以上を混合して用いてもよい。
【0039】
本発明で用いられるPC重合体は、前記b1と2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)の単量体組成物またはb1と2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)およびb3の単量体組成物を、公知の溶液重合、塊状重合、乳化重合、懸濁重合等の方法を用いて、必要に応じて重合系を不活性ガス、例えば、窒素、二酸化炭素、ヘリウムで置換ないし雰囲気下にして、重合温度0〜100℃、重合時間10分〜48時間の条件でラジカル重合させる方法等により調製することができる。
重合開始剤としては特に限定されず、通常のラジカル重合開始剤を用いることができる。ラジカル重合開始剤としては、具体的には、ベンゾイルパーオキサイド、t―ブチルパーオキシ―2―エチルヘキサノエート、サクシニルパーオキサイド、グルタルパーオキサイド、サクシニルパーオキシグルタレート、t―ブチルパーオキシマレート、t―ブチルパーオキシピバレート、ジ―2―エトキシエチルパーオキシカーボネート、3―ヒドロキシ―1,1―ジメチルブチルパーオキシピバレート等の有機過酸化物;アゾビスイソブチロニトリル、ジメチル―2,2'―アゾビスイソブチレート、1―((1―シアノ―1―メチルエチル)アゾ)ホルムアミド、2,2'―アゾビス(2―メチル―N―フェニルプロピオンアミヂン)ジハイドロクロライド、2,2'―アゾビス(2―メチル―N―(2―ヒドロキシエチル)―プロピオンアミド)、2,2'―アゾビス(2―メチルプロピオンアミド)ジハイドレート、4,4'―アゾビス(4―シアノペンタン酸)、2,2'―アゾビス(2―(ヒドロキシメチル)プロピオニトリル)等のアゾ化合物;過硫酸塩、および過硫酸塩―亜硫酸水素塩系等を挙げることができる。これら重合開始剤は、使用に際して単独で用いてもよいし、若しくは2種以上の混合物として用いてもよい。前記重合開始剤には各種レドックス系の促進剤を用いてもよい。重合開始剤の使用量は、単量体組成物100重量部に対して0.01〜5.0重量部が好ましい。
【0040】
PC重合体の精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法など一般的な精製方法により行うことができる。
【0041】
本発明で用いられるヘパリン(C)は、ヘパリンそのままである。
【0042】
本発明で用いられる医療用材料の作製に際しては、例えば、まずPC重合体(B)を適当な溶媒に溶解せしめ、この溶液を基材(A)表面に塗布後、乾燥させ、必要に応じて減圧乾燥、加熱処理等によりPC重合体(B)よりなる被覆層を形成させる必要がある。PC重合体(B)を塗布する際に使用する溶媒としては、基本的にはPC重合体(B)を溶解せしめる溶媒であれば全て利用可能であり、単独溶媒でも混合溶媒でもよい。
溶液中におけるPC重合体の濃度は0.01〜30重量%、特に0.1〜20重量%の範囲が好ましい。濃度が0.01重量%未満の場合、塗布後においても基材表面に残存するPC重合体の量が不十分なために目的とする性能の発現が期待できない。また濃度が30重量%を越えると溶液粘度が高くなるためコーティングの際の作業性が悪く、また被膜の均一性も得難いため好ましくない。
【0043】
前記のPC共重合体(B)を溶解した溶液は、例えば、ディピング法、スプレー法、ローラーコーティング法、スピンコーティング法等の公知の方法により基材表面に塗布される。
【0044】
PC重合体と基材との結合は、PC重合体の種類および、使用する基材により適宜選択される。特にこれらに限定されるものではないが、例えば、疎水性相互作用による結合、イオン結合、水素結合、共有結合等が挙げられる。
【0045】
共重合体(B)を基材表面に固定化した医用材料にヘパリンをイオン結合により付与する方法としては、前記医療用材料をヘパリンを溶解した溶液に接触させるか、あるいは前記医療材料をハロゲン化アルキル等で処理し、共重合体(B)中の第3級アミンを第4級アンモニウム塩とした後、同様にヘパリン溶液に接触させる方法等を挙げることができる。これにより共重合体(B)中に存在する第3級アミンあるいは第4級アンモニウム塩に、ヘパリンの硫酸基がイオン的に結合しヘパリンが基材表面に固定化された医療材料を得ることができる。
【0046】
ヘパリンを溶解させる溶媒としては、ヘパリンが溶解すれば特に制限はない。例えば、水、生理食塩水、各種緩衝溶液、各種生理的塩類溶液などの溶液が好ましく挙げられる。溶液中におけるヘパリンの濃度としては、0.01重量%以上が好ましく挙げられる。ヘパリンを接触させる温度としては、10〜70℃が好ましく、接触時間としては、1分〜48時間が好ましい。
【0049】
本発明の医療用材料表面における、ヘパリン(C)の固定化量が、表面分析をX線光電子分光法により行い、PC共重合体の一般式(1)で表される基に由来するリン原子(P)に対する、ヘパリンに由来する硫黄原子(S)の割合(S/P)としては、0.01以上が挙げられる。より好ましくは、十分な抗凝固能の発現が顕著に期待できる0.05以上が挙げられる。
【0050】
本発明の医療用材料は、各種カテーテル、ガイドワイヤー、人工血管、血液透析膜、内視鏡などの医療材料に広く適応可能である。
【0051】
【発明の効果】
本発明の医療用材料は、前記の一般式(1)で表される基を側鎖に有する単量体と、2−アミノエチル(メタ)アクリレート(塩酸塩)に基づく重合体を基材に固定化し、さらにヘパリンより構成される被覆層を表面に形成させるので、短期および長期の血液適合性や生体適合性を有する安定な材料である。したがって、本発明の医療用材料は、各種カテーテル、ガイドワイヤー、人工血管、血液透析膜、内視鏡などの医療材料に広く適応可能であり、その際には血液の凝固による血栓の生成を十分に抑制することができる。
【0052】
【実施例】
次に合成例、実施例及び比較例により本発明の内容を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また以下の合成例中に記載されている共重合体の各構成単位の含有割合および分子量は、下記の方法で測定した。
(1)共重合体の各構成単位の含有割合
各共重合体を重メタノール(CD3OD)に溶解し、1重量%溶液とした後、1H−NMRにて各構造単位の含有量を求めた。
【0053】
(2)共重合体の分子量
各共重合体を0.5重量%の塩化リチウムを含むクロロホルム:メタノール=6:4(体積%)に溶解させて、0.5重量%の共重合体溶液を調製した。次いで、この溶液を0.45μmのメンブランフィルターで濾過し、試験溶液とした。GPC分析は、カラムとしてMIXED−C(2本)(ポリマーラボラトリーズ社製)、溶離液として0.5重量%の塩化リチウムを含むクロロホルム:メタノール=6:4(体積%)、検出器として示差屈折計、流速として1.0mL/分、カラム温度として40℃、試料溶液使用量として100μLで行った。重量平均分子量(Mw)、数平均分子量測定(Mn)、分子量分布(Mw/Mn)は、標準物質としてポリメチルメタクリレート(ポリマー・ラボラトリー社製)を用いて、東ソー社製インテグレーター内蔵分子量計算プログラム(SC−8020用GPCプログラム)により求めた。
【0054】
<ESCAによる表面分析>
ESCAによる表面分析の方法;
機種;ESCAは、島津X線光電子分析装置(ESCA−3300)を用いた。
条件;X線照射角度は90°である。
【0055】
<全血凝固性評価(Lee−White Test)方法>
試料の重合体およびヘパリン等を内面に固定化したガラスチューブに、抗凝固剤を用いずに採取したヒト新鮮全血液3mLを加え、37℃の温浴中に静置した。1分間毎にチューブを傾けて血液のsol−gel転移時間(ゾル−ゲル凝固時間)を目視で観察しながら測定した。
【0056】
<血小板粘着試験>
内面に試料の重合体およびヘパリン等を固定化したチューブ(ポリウレタン=PU)に、クエン酸ナトリウムで抗凝固化したヒト新鮮全血液より調製した血小板多血漿(PRP)を3mLずつ加え、37℃の温浴中で6時間静置した。所定時間後、PRPを取り除き、ハンクス緩衝液5mLで3回洗浄した。洗浄後、2.5重量%グルタルアルデヒド水溶液5mLを加え、2時間静置して血小板を固定した。所定時間後、グルタルアルデヒド水溶液を除去し、蒸留水5mLで3回洗浄した。得られたポリウレタンチューブを凍結乾燥した後、ポリウレタンチューブを切り開き、試料を切り出して金蒸着して走査型電子顕微鏡にてチューブ内表面を観察して血小板粘着状態を調べた。
【0057】
<各種重合体の合成>
合成例1
MPC(日本油脂製)44.3g(0.15 mol、30モル%)、2―エチルヘキシルメタクリレート(以後、EHMAと略す)64.5g(0.325mol、65モル%)、およびアミノエチルメタクリレート塩酸塩(以後、AEMA・HClと略す、Polysciences製)4.2g(0.025mol、5モル%)をエタノール500mLに溶解し、窒素ガスにて反応容器内を十分に置換した。この溶液にアゾビスイソブチロニトリル(以後、AIBNと略す)0.41g(2.5mmol)を加え、60℃の温浴中に浸漬して10時間加熱重合した。冷却後、反応溶液をジエチルエーテル中に滴下し、生成した共重合体を濾別後、真空乾燥した。次いで、得られた共重合体を再度エタノールに溶解し、透析チューブ(Spectra/Por、分画分子量=3,500)に充填した。該チューブを30体積%エタノール水溶液に対して1週間透析することにより精製した後、凍結乾燥した。得られた共重合体中における各種単量体単位の含有量および共重合体の分子量を表1に示す。
【0058】
合成例2
各モノマーの使用割合を、MPC44.3g(0.15mol、30モル%)、EHMA59.5g(0.30mol、60モル%)、および80重量%2―(メタクリロイルオキシエチル)トリメチルアンモニウムクロライド水溶液(以後、MTACと略す、三菱レイヨン製)13.0g(0.05mol、10モル%)に代えた以外は、合成例1と同様にしてMPC/EHMA/MTAC共重合体を得た。得られた共重合体中における各種単量体単位の含有量および共重合体の分子量を表1に示す。
【0059】
合成例3
各モノマーの使用割合を、MPC44.3g(0.15mol、30モル%)、EHMA49.6g(0.25mol、50モル%)、およびメタクリル酸(以後、MAと略す)8.6g(0.10mol、20モル%)に代えた以外は、合成例1と同様にしてMPC/EHMA/MA共重合体を得た。得られた共重合体中における各種単量体単位の含有量および共重合体の分子量を表1に示す。
【0060】
合成例4
各モノマーの使用割合を、MPC44.3g(0.15mol、30モル%)およびEHMA69.4g(0.35mol、70モル%)に代えた以外は、合成例1と同様にしてMPC/EHMA共重合体を得た。得られた共重合体中における各種単量体単位の含有量および共重合体の分子量を表1に示す。
【0061】
合成例5
各モノマーの使用割合を、EHMA94.2g(0.475mol、95モル%)およびAEMA・HCl、4.2g(0.025mol、5モル%)に代えた以外は、合成例1と同様にしてEHMA/AEMA・HCl共重合体を得た。得られた共重合体中における各種単量体単位の含有量および共重合体の分子量を表1に示す。
【0062】
合成例6
各モノマーの使用割合を、EHMA89.2g(0.45mol、90モル%)および80重量%MTAC水溶液13.0g(0.05mol、10モル%)に代えた以外は、合成例1と同様にしてEHMA/MTAC共重合体を得た。得られた共重合体中における各種単量体単位の含有量および共重合体の分子量を表1に示す。
【0063】
合成例7
各モノマーの使用割合を、EHMA79.3g(0.40mol、80モル%)およびMA8.6g(0.10mol、20モル%)に代えた以外は、合成例1と同様にしてEHMA/MA共重合体を得た。得られた共重合体中における各種単量体単位の含有量および共重合体の分子量を表1に示す。
【0064】
【表1】
【0065】
<イオン結合によるヘパリンの固定化>
実施例1−1
チューブ(内径:10mm、長さ:10cm、材質はガラス若しくはポリウレタン)に合成例1で得られたMPC/EHMA/AEMA・HCl共重合体の0.05重量%エタノール溶液の各々を約10mLずつ加えた後に除去し、室温で乾燥させた。この操作を2回繰り返した後、室温で一夜減圧乾燥させることによりチューブ内面に前記MPC共重合体よりなる被膜を形成させた。次いで、該チューブに6重量%ヘパリン生理食塩水溶液約10mLを加え、室温で24時間静置した。所定時間後、ヘパリン生理食塩水溶液を除去し、生理食塩水にて5回洗浄した。得られたイオン結合によりヘパリンを固定化したチューブを実施例1−1として、前記のESCAの測定方法により表面の元素分析を行った。その結果を表2に示す。
【0066】
比較例1−1〜1−3
使用する共重合体を合成例4〜6で得られた各種共重合体に代えた以外は、実施例1−1に記載の方法に準じて、ヘパリンを固定化したチューブを作製した。得られたヘパリン固定化チューブをそれぞれ比較例1−1〜1−3として、各々の試料を用いて前記と同様にESCAにより表面の元素分析を行った。その結果を表2に示す。
【0067】
<共有結合によるヘパリンの固定化>
参考例1
10重量%ヘパリン水溶液10mLに、5.5N硫酸0.4mLを加え、95℃で10分間加熱することにより、ヘパリンのN−硫酸部位を部分的に脱硫酸化した。得られた反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、透析チューブに充填し、蒸留水に対して1週間透析することにより精製した後、凍結乾燥した。合成した一部脱硫酸化ヘパリンは、酢酸緩衝液(pH=4.5)に溶解し、0.5重量%溶液とした。これとは別に、実施例1−1に記載の方法に準じて、合成例1で得られたMPC/EHMA/AEMA・HCl共重合体よりなる被膜を内面に形成させたチューブを作製した。次いで該チューブに、前記の0.5重量%一部脱硫酸化ヘパリン酢酸緩衝液(pH=4.5)10mLを加え、室温で24時間静置した。所定時間後、ヘパリン溶液を除去し、2.5重量%のグルタルアルデヒドを溶解したPBS(pH=7.4)10mLを加え、室温で24時間静置した。続いて、グルタルアルデヒド溶液を除去し、1重量%水素化ホウ素ナトリウム炭酸緩衝溶液(pH=10)10mLを加え、室温で4時間静置した。その後、水素化ホウ素ナトリウム溶液を除いて、生理食塩水にて5回洗浄することによりヘパリンが化学的に結合したチューブを得た。得られた試料を用いて、ESCAにより表面の元素分析を行った。その結果を表2に示す。
【0068】
比較例2−1
使用する共重合体を合成例5で得られたEHMA/AEMA・HCl共重合体に代えた以外は、参考例1に記載の方法に準じて、ヘパリンを化学的に結合したチューブを得た。得られた試料をESCAにより表面分析した。その結果を表2に示す。
【0069】
参考例2
実施例1−1に記載の方法に準じて、合成例3で得られたMPC/EHMA/MA共重合体よりなる被膜を内面に形成させたチューブを作製した。該チューブに1重量%1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(以後、WSCと略す、同仁(株)社製)水溶液10mLを加え、室温で24時間静置した。所定時間後、WSC水溶液を除去し、5%ヘキサメチレンジアミン水溶液10mLを加え、室温で4時間反応させた。その後、ヘキサメチレンジアミン水溶液を除去し、蒸留水で十分に洗浄することにより、MPC/EHMA/MA共重合体のカルボキシル基とヘキサメチレンジアミンのアミノ基との反応により基材表面にアミノ基を生成させたチューブを作製した。またこれとは別に、0.1重量%WSC水溶液にヘパリンを溶解し、室温で24時間静置することにより、5重量%のヘパリンを含む0.1重量%WSC水溶液を調製した。この活性化されたヘパリン溶液10mLを、前記の基材表面にアミノ基を有するチューブに加え、室温で4時間静置した後、ヘパリン溶液を除去し、蒸留水で十分に洗浄することにより、ヘパリンが化学的に結合したチューブを得た。得られた試料をESCAにより表面分析した。その結果を表2に示す。
【0070】
比較例2−2
使用する共重合体を合成例7で得られたEHMA/MA共重合体に代えた以外は、参考例2に記載の方法に準じて、ヘパリンを化学的に結合したチューブを得た。得られた試料をESCAにより表面分析した。その結果を表2に示す。
【0071】
【表2】
【0072】
<全血凝固性評価(Lee−White Test)>
実施例3、参考例3および比較例3
実施例1−1、参考例1、参考例2、比較例1−1〜1−3、比較例2−1、比較例2−2で得られた内面にヘパリンを固定化したチューブを用い、前記の全血凝固性評価方法に従い、血液のsol−gel転移時間(ゾル−ゲル凝固時間(min))を測定した。その結果を表3に示す。
【0073】
【表3】
【0074】
<血小板粘着試験>
実施例4、参考例4、比較例4
実施例1−1、参考例1、参考例2、比較例1−1〜1−3、比較例2−1、比較例2−2で得られた内面にヘパリンを固定化したチューブを用い、前記の血小板粘着試験に従い、血小板粘着状態を調べた。その結果を表4に示す。
【0075】
【表4】
【0076】
注)評価記号はつぎのとおりである。
◎;非常に少ない
○;少ない
△;多い
×;非常に多い
【0077】
以上の結果から、表2より、本発明の実施例1−1は、比較例1−1、1−2、2−1および2−2に比べて、S/Pの数値が明らかであり、PC重合体およびヘパリンが結合していることが分かる。また、表3より本発明の実施例が比較例に比べて、ヒトの新鮮全血液の凝固時間を飛躍的に延長していることがわかる。またさらに、表4より6時間後においても、本発明の実施例が比較例に比べて、ヒトの新鮮全血液より調製した血小板多血漿の血小板の粘着する数が少ないことから、長期における血液適合性も極めて良好でことがわかる。
Claims (4)
- 表面分析をX線光電子分光法で行い、一般式(1)で表される重合体に由来するリン原子に対するヘパリンに由来する硫黄原子の割合(S/P)が0.01以上である請求項1または2に記載の医療用材料。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998046659A1 (fr) * | 1997-04-17 | 1998-10-22 | Toyobo Co., Ltd. | Polymeres biocompatibles |
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JPS63290573A (ja) * | 1987-03-13 | 1988-11-28 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | ヘパリン緩放出用医療装置 |
JPH01119261A (ja) * | 1987-11-02 | 1989-05-11 | Terumo Corp | ヘパリン固定化担体およびその製造方法 |
JP2711112B2 (ja) * | 1988-08-09 | 1998-02-10 | テルモ株式会社 | 医療用材料ならびに医療用器具 |
JP3509829B2 (ja) * | 1995-11-02 | 2004-03-22 | 東洋紡績株式会社 | 抗凝血材料 |
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