JPH0311787B2

JPH0311787B2 -

Info

Publication number: JPH0311787B2
Application number: JP56048462A
Authority: JP
Inventors: Shoji Nagaoka; Hidefumi Takiuchi; Juichi Mori; Tetsuya Kikuchi
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1981-04-02
Filing date: 1981-04-02
Publication date: 1991-02-18
Also published as: JPS57164064A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な親水性、水不溶性のハイドロ
ゲルに関するものである。近年、高分子材料の医療産業分野への利用が進
むにつれて、親水性高分子物質への関心が高ま
り、とくに水不溶性で吸水性を有する高分子素材
が、物質透過性を有する各種メンブラン、カテー
テル、カニユーラ、衛生材料、コンタクトレン
ズ、血液保存容器、血液回路、細胞培養用基材、
あるいは酵素、医薬品などの包理材あるいは固定
化基材などとして用いられるようになつた。さら
にこのような材料は、医療分野に限らず電気泳動
や液体クロマトグラフイー用の担体、防汚、防曇
用など各種コーテイング材料、食品関係への応用
も可能である。このような目的で従来、２−ヒドロキシエチル
メタクリレート（以下HEMAと略記）、Ｎ−ビニ
ルピロリドン（以下NVPと略記）、アクリルアミ
ド、あるいは（メタ）アクリル酸、ビニルアルコ
ールなどの親水性成分を含有する合成高分子から
なるハイドロゲルが用いられてきた。しかし、一般的に、分子量が200以下のこのよ
うな親水性単量体からなるハイドロゲルは、水や
酸素などの物質透過性を高めようとすると透明性
が失なわれたり、機械的強度が急激に低下したり
する。またこれが、血液、体液あるいは生体組織
などに接触した場合には、蛋白質、脂質などの各
種液性成分の吸着あるいは血小板、白血球、赤血
球、線維芽細胞などの有形成分の付着が不可避で
あり、これらが材料表面での血栓の形成、補体系
の活性化による免疫機能の低下、あるいは組織の
変性、壊死をもたらすと考えられている。またこ
れら生体成分の付着による物質透過性や透明性の
低下も報告されている。本発明者らは親水性高分
子材料に関して、鋭意研究を進めた結果、ポリエ
チレンオキサイド単位を有するハイドロゲルが良
好な物質透過性を有し、かつ生体成分の非特異的
吸着を抑制する効果をもち生体適合性、たとえば
抗血栓性にすぐれていることを見出し、本発明に
到達した。すなわち、重合度20〜300のポリエチレンオキ
サイド単位と重合性炭素−一炭素二重結合とを同
一分子内に有する重合性単量体単位を含み、かつ
重合体中のポリエチレンオキサイド単位の含有率
が10重量％以上で25℃における平衡含水率が５〜
90％のグラフト共重合体組成物からなる医療用ハ
イドロゲルに関するものである。本発明の構成以外にもポリエチレンオキサイド
単位のみをもつブロツクを有するグラフトあるい
はブロツク共重合体が考えられるが、いずれも水
酸基、イソシアネート基等の活性基を有する幹ポ
リマに対する、エチレンオキサイドの開環重合を
利用しなければならず、使用される幹ポリマある
いは溶媒系が大きく限定されることの他に、活性
の高いエチレンオキサイドガスを用いるために、
例えば重合度、組成など重合のコントロールが困
難であり、再現性にも乏しい。また装置的にも耐
圧反応容器あるいは、プラズマ放電装置などが必
要とされるため、工業的な実用化には難点があ
る。本発明を構成する成分（）とは、例えば一般
式ここで（20≦ｎ≦300 R₁はＨ、CH₃ R₂は水酸基、C₁〜C₄のアルコキシ基
またはCH₂で（はフエニル基））であらわされるアクリル酸、又はメタクリル酸エ
ステル類あるいは一般式(2) （20≦ｎ≦300 R₁はＨまたはCH₃）であらわされるビニル単量体等である。これらの付加重合性化合物の製法は公知であり例
えば(1)のうちR₁＝R₂＝CH₃の化合物は、メタノ
ールにエチレンオキサイドを付加（付加数ｎ≧
５）して得られる片末端メトキシポリエチレング
リコールとメタクリル酸メチルのエステル交換反
応により得ることができる。また、ジフエニルメチルカリウムを開始剤とし
てエチレンオキサイドをアニオン重合し、ポリエ
チレンオキサイド鎖長が20以上に達した時に、メ
タクリル酸クロリドで反応を停止することにより
R₁＝CH₃，R₂＝CH₂の化合物が得られる。（）
中のポリエチレンオキサイドの重合度ｎは該化合
物の分子量をゲルパーミエイシヨンクロマトグラ
フイーなどで測定することにより求めることがで
きる。これらの単量体は、その重合性炭素炭素二重結
合により特別な装置、手法を用いなくとも、通常
のラジカル開始剤、例えば、アゾビスイソブチロ
ニトリル、アゾビスジメチルバレロニトリル、ベ
ンゾイルパーオキサイドなどを用いて、容易に重
合でき、さらに他の単量体あるいは重合体と共重
合も可能であり、ポリエチレンオキサイド単位を
有する高分子組成物を効率よく、また再現性よく
形成することができる。本発明のハイドロゲルを構成する重合組成物中
には、成分（）中に含有される20≦ｎ≦300の
ポリエチレンオキサイド単位が少なくとも10重量
％含まれることが必要である。これを達成するの
に必要な重合組成物中の成分（）の量は、（）
中に含まれるポリエチレンオキサイドの重量分率
即ちｎに依存する。たとえば、化合物(1)でR₁＝R₂＝CH₃の場合、
例えばｎ＝100の場合10.3重量％以上となる。ポリエチレンオキサイド単位の重合度がｎ＜５
であり、またポリエチレンオキサイド単位の含有
量が10重量％未満の場合には得られるハイドロゲ
ルは本発明の目的とする性質、すなわち各種生体
成分の付着抑制、すぐれた物質透過性などの特長
を持ち得ない。ポリエチレンオキサイド単位すなわちPEO鎖
部分の重合度は20〜300であり、また好ましいポ
リエチレンオキサイド単位の含有量は15〜90重量
％である。重合体中のポリエチレンオキサイド含有量は、
例えば元素分析、赤外線吸収スペクトル、該磁気
共鳴スペクトルなど通常の手法により確認するこ
とができる。該重合体を構成するその他の共重合成分（）
は必要に応じて用いられるが、成分（）と共重
合可能な単量体あるいは重合体であれば本質的に
はいずれでもよく、例えば単量体としては、アク
リル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタ
クリル酸メチル、メタクリル酸ジメチルアミノエ
チル、アクリロニトリル、酢酸ビニル、塩化ビニ
ル、スチレン、塩化ビニリデン、２−ヒドロキシ
エチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、
アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、エ
チレン、プロピレン、ブタジエンなどの炭素炭素
二重結合を有する付加重合性化合物およびこれら
の混合物等がある。本発明のグラフト共重合体とは、例えば成分
（）の重合体に（）をグラフト共重合させた
ものが用いられる。成分（）のうち、特に親水
性の成分を用いる場合には、生成重合体の水への
溶出を防止するために必要に応じて、0.001〜10
重量％の架橋成分（）を加えてもよい。このよ
うな架橋成分としては、分子内に重合性炭素−炭
素二重結合を少なくとも２個以上含む単量体、例
えば、エチレングリコールジメタクリレート、ジ
エチレングリコールメタクリレート、ジビニルベ
ンゼン、メチレンビスアクリルアミドなどが用い
られる。また、本発明の高分子組成物よりなるハイドロ
ゲルは、含水率が５〜90％であることが必要であ
る。含水率は、次式によつて定義され、25℃で測
定する。含水率（％）含水平衡重量−脱水重量／含水平衡重量
×100 含水率は、成分（）と（）の組み合わせ、お
よびその割合、また架橋成分（）の添加量によ
り、任意に変えることが可能である。含水率が５％未満では、重合度５以上のポリエ
チレンオキサイド含有量が10重量％以上であつて
も、前述の基本的特長を失なう。また含水率が90％を越えるゲルは、機械的性
質、例えば強伸度等が低いため、実用的な用途に
は用いられない。好ましい含水率は20〜80％である。生成した重合体の成形は単独での注型重合による
成形、溶融成形、溶媒キヤストまたはデイツピン
グ法などの他に各種合成樹脂、例えば軟質ポリ塩
化ビニル、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサ
ンなどとのブレンド、その表面へのコートなど希
望する性質、形状に応じて適宜選択される。このようにして、製造されたポリエチレンオキ
サイド単位を有する高分子組成物からなるハイド
ロゲルの機械的性質あるいは物質透過性は、例え
ば“高分子材料の試験法と評価”（高分子学会編、
培風館、昭和55年発行）に記載されている方法な
ど通常の手法で測定することができる。また、このゲルに対する、各種生体成分の付着
に関しては、走査型あるいは透過型の電子顕微
鏡、アミノ酸分析、電気泳動、エリプソメトリ
ー、フーリエ変換赤外吸収スペクトルなどの方法
を単独または組み合わせることにより測定でき
る。一方このハイドロゲルの医療用途としての評
価、例えば血液適合性に関しては、Lee−White
法、体外バイパス循環法、血管内留置法など、各
種のin vitro、ex vivoあるいはin vivoによるテ
ストで評価できる。このような方法で評価した結
果、本発明のハイドロゲルは、ヒドおよび動物の
細胞、即ち、血小板、白血球、リンパ球、組織細
胞などの付着を抑制し、また蛋白質、脂質、有
機、無機イオン類などの体液成分の吸着も実質上
極めて少なく、さらに実用的な強度、伸度、柔軟
性などの機械的性質を有すると共にハイドロゲル
に特有のすぐれた物質透過性もあわせもつことが
わかつた。このような、生体成分非付着性のハイドロゲル
は、前述したような理由で、特に血液や体液ある
いは生体組織と直接接触する医療材料として、有
用に用いられることができ、例えば、創傷保護
材、ソフトコンタクトレンズ、人工腎臓あるいは
人工肺などの膜材料、薬剤の固定化あるいは徐放
化基材、あるいは、血液適合性を要求される各種
カテーテル、カニユーラ、血管留置針、血液保存
容器、血液ポンピングチエンバーなどとして特に
すぐれた性能を発揮するものである。以下に実施例を示すが、本発明はこれら実施例
により限定されるものではない。実施例１新中村工業(株)製メトキンポリエチレングリコー
ルメタクリレート、“Ｍ−23G”（エチレンオキサ
イド部分の重合度23、分子量1112）60ｇをメタク
リル酸メチル40ｇに溶解し、ラジカル開始剤とし
て、２，2′−アゾビス−（２，４−ジメチルバレ
ロニトリル）30mgを添加した重合原液を厚み
100μのポリエチレンテレフタレート製スペーサ
ーで間隙を作つた二枚のガラス板間にチツ素雰囲
気中で流し込み、締具によりガラス板を固定し50
℃で16時間さらに60℃、80℃、100℃で各１時間
ずつ加熱することにより重合を行なつた。重合終
了後、生成したポリマフイルムをガラス板よりは
がし、60℃のメタノールおよび水で各３日ずつ抽
出し、残存モノヤ、不純物などを除去したハイド
ロゲルを得た。スプリング式膜厚計により測定したハイドロゲ
ルの厚みは125μで含水率は62.8％、可視光線の透
過率は98％であつた。また、元素分析により、このハイドロゲルを構
成する高分子組成物中のポリエチレンオキサイド
単位含有率は53.5重量％であることがわかつた。このフイルム状ハイドロゲルから直径43mmの円
形試験片を切出し、撹拌方式セル（アミコン社ス
タンダードセル52型）にセツトし水の透過性能を
測定した。また、同じハイドロゲルから直径16mmの円形試
験片を切出し、理化精機工業(株)製Ｋ−316製科研
式フイルム酸素透過率計を使用し印加電圧7Vで
このハイドロゲルの酸素透過性を測定した。比較試料としてＮ−ビニルピロリドンとメタク
リル酸メチルの共重合体を同様の方法で作成し、
同時に評価して、表１に示す値を得た。本考案の
ハイドロゲルは、すぐれた物質透過性を有するこ
とがわかつた。

【表】実施例２実施例１で作成したハイドロゲル（直径16mm）
をウサギ富血小板血しよう（PRP）に37℃３時
間浸漬し、ゲル表面に付着した血小板量を走査型
電子顕微鏡で測定した。比較試料として、重合度
４のポリエチレンオキサイド単位を有するメトキ
シポリエチレングリコールメタクリレート（新中
村化学製“Ｍ−4G(ホ)）とメタクリル酸メチルの
共重合体を同同様の方法で作成し用いた。このゲ
ルを構成する高分子組成物のポリエチレンオキサ
イド単位含有率は56.8重量％で含水率は60.2％で
あつた。ここで、PRPは、ウサギ頚動脈より注射筒を
用いて採血し、直ちに1/10容の3.8％クエン酸ナ
トリウム溶液のはいつたシリコン処理を施した試
験管にうつし、200×ｇで10分間遠心することに
よつて得られたものを用いた。血小板数は約20万
個／μlであつた。結果を表２および第１図、第２図にて示すが明
らかに本発明のハイドロゲル表面への血小板付着
量が著しく少ないことがわかつた。

【表】実施例３光官能基として、ジエチルジチオカーバメート
基を含有する重合度1100のポリ塩化ビニル20ｇと
重合度23のポリエチレンオキサイド単位を有する
メトキシポリエチレングリコールメタクリレート
（新中村化学製：“Ｍ−23G”）50ｇをテトラハイ
ドロフラン400ｇに溶解し、光源内部浸漬型光重
合装置（ウシオ電機製ULO−6DQ型反応器）中
で高圧水銀灯（ウシオ電機製“UM−10−２”）
を用いて30℃で８時間光照射し、ポリ塩化ビニル
に“Ｍ−23G”がグラフトしたグラフト共重合体
（PS−Ａ）を得た。このグラフト共重合体のグラ
フト率は52.0％で共重合体のグラフト率は52.0％
で共重合体中のポリエチレンオキサイド単位は
37.0％であつた。得られた共重合体PS−ＡをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに５％の濃度で溶解し、芯材として
径1.5mm、長さ約30cmのステンレス棒を用いてデ
イツピング法でPS−Ａのカテーテル状チユーブ
を作成した。デイツピング回数は10回で乾燥はチツ素気流中
で行われ、乾燥温度は63℃、各デイツピング間の
乾燥時間は約10分であつた。デイツピング終了後、メタノール中でチユーブ
を膨張させステンレス棒から引き抜き、さらに60
℃のメタノールおよび水中で３日間づつ抽出し
た。次いで２昼夜真空乾燥した後エチレンオキサ
イドガスによつて滅菌を行つた。なお、PS−Ａ
チユーブの含水率は34.5％であつた。成犬（約15Kg）３匹を用いて、ペントバルビタ
ールソーダを静注することによつて麻酔を行な
い、右股静脈を切開し、PS−Ａチユーブを切開
部から下大静脈の右心房流入部近傍にまで挿入し
30日間留置した後、脱血、開復して下大静脈を開
き、材料表面の血栓の付着状況を肉限的、走査電
顕的に観察した結果、血栓の形成は全く認められ
なかつた。上述と同様の方法で、重合度９のポリエチレン
オキサイド単位を有するメトキシポリエチレング
リコールメタクリレート（“Ｍ−9G）を光照射し
て得られたポリ塩化ビニルに“Ｍ−9G”がグラ
フトしたグラフト共重合体チユーブ（PS−１）
を得た。PS−１のグラフト率は53.9％、共重合
体中のポリエチレンオキサイド単位は38.9％であ
り、このチユーブの含水率は35％であつた。この
チユーブを前述と同様の方法で下大静脈中に５目
間および30日間留置した。留置後、脱血、開復し
て下大静脈を開き材料表面の血栓付着状況を観察
した。５日間の留置では、PS−１チユーブ表面には
血栓の付着がほとんど形成されていないが、30日
間の留置後はPS−１チユーブ表面は血小板の付
着、赤色血栓の形成が見られた。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、ハイドロゲルの血小板
付着状態を示す走査型電子顕微鏡写真であり、第
１図は本発明のハイドロゲルを使用した例を示
し、第２図は本発明外のハイドロゲルを使用した
例を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

１重合度20〜300のポリエチレンオキサイド単
位と重合性炭素−炭素二重結合とを同一分子内に
有する重合性単量体単位を含み、かつ重合体中の
ポリエチレンオキサイド単位の含有率が10重量％
以上で25℃における平衡含水率が５〜90％のグラ
フト共重合体組成物からなる医療用ハイドロゲ
ル。