KR20170133341A - 공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 및 혈액 정화기 - Google Patents

공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 및 혈액 정화기 Download PDF

Info

Publication number
KR20170133341A
KR20170133341A KR1020177025483A KR20177025483A KR20170133341A KR 20170133341 A KR20170133341 A KR 20170133341A KR 1020177025483 A KR1020177025483 A KR 1020177025483A KR 20177025483 A KR20177025483 A KR 20177025483A KR 20170133341 A KR20170133341 A KR 20170133341A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
copolymer
blood
unit
medical
vinyl
Prior art date
Application number
KR1020177025483A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102496897B1 (ko
Inventor
스구루 우시로
히로시 타카하시
요시유키 우에노
Original Assignee
도레이 카부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도레이 카부시키가이샤 filed Critical 도레이 카부시키가이샤
Publication of KR20170133341A publication Critical patent/KR20170133341A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102496897B1 publication Critical patent/KR102496897B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/064—Use of macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/1621—Constructional aspects thereof
    • A61M1/1623—Disposition or location of membranes relative to fluids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/0088—Physical treatment with compounds, e.g. swelling, coating or impregnation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/009—After-treatment of organic or inorganic membranes with wave-energy, particle-radiation or plasma
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/06—Flat membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/10—Supported membranes; Membrane supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/12—Composite membranes; Ultra-thin membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/38—Polyalkenylalcohols; Polyalkenylesters; Polyalkenylethers; Polyalkenylaldehydes; Polyalkenylketones; Polyalkenylacetals; Polyalkenylketals
    • B01D71/381—Polyvinylalcohol
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/44—Polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in a single one of groups B01D71/26-B01D71/42
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/44—Polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in a single one of groups B01D71/26-B01D71/42
    • B01D71/441—Polyvinylpyrrolidone
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
    • B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/76—Macromolecular material not specifically provided for in a single one of groups B01D71/08 - B01D71/74
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
    • C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
    • C08F218/04—Vinyl esters
    • C08F218/10—Vinyl esters of monocarboxylic acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/02—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L39/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L39/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
    • C08L39/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D139/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D139/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
    • C09D139/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
    • A61M2205/7563—General characteristics of the apparatus with filters with means preventing clogging of filters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/38—Polyalkenylalcohols; Polyalkenylesters; Polyalkenylethers; Polyalkenylaldehydes; Polyalkenylketones; Polyalkenylacetals; Polyalkenylketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)

Abstract

본 발명의 목적은 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉해도 사용 가능하도록 혈액 적합성이나 단백질 부착이 크게 억제되는 항 혈전성의 공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스를 제공하는 것에 있다. 상기 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 이하의 구성을 갖는다. 즉, 친수성 유닛과 소수성 유닛으로 이루어지는 공중합체로서, 상기 소수성 유닛은 카르복실산 비닐 유닛을 적어도 1종류 포함하고, 상기 카르복실산 비닐 유닛의 측쇄 말단의 탄소수가 2개 이상 7개 이하인 것을 특징으로 하는 공중합체인 것이다.

Description

공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 및 혈액 정화기
본 발명은 혈액 등 생체 성분에 접해서 장시간 사용되어도 혈소판이나 단백질의 부착을 억제할 수 있는 공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 및 혈액 정화기에 관한 것이다.
의료 디바이스에 사용되는 재료의 표면에 혈액·체액과 같은 생체 성분이 접촉하면 재료가 이물로서 인식되어 혈소판이나 단백질의 부착, 재료의 성능 저하, 또한 생체 반응을 야기하여 심각한 문제가 된다. 예를 들면, 혈액 정화기에서는 단백질이나 혈소판이 부착함으로써 분획 성능이나 투수 성능의 저하가 일어난다. 특히 급성 신부전의 치료에 사용되는 지속 완서식 혈액 정화기에서는 하루 내지 수일간 동안 연속해서 사용되기 때문에 혈소판이나 단백질의 부착을 억제하고, 혈액 정화기의 사용 가능 시간을 증가시키는 것이 중요하다. 이러한 문제에 대해서 의료 디바이스에 사용되는 재료의 표면을 친수화함으로써의 해결이 시도되어 있으며, 여러가지 검토가 이루어지고 있다.
예를 들면, 폴리술폰에 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈을 제막 원액의 단계에서 혼합시켜서 성형함으로써 막에 친수성을 부여하고, 오염을 억제하는 방법이 알려져 있다. 그러나 이 방법으로 표면에 친수성을 부여하기 위해서는 제막 원액 중의 친수성 고분자를 많이 사용할 필요가 있는 것이나, 기재가 되는 고분자와 상용성이 있는 친수성 고분자에 한정되는 것 등의 제약을 받는다는 문제가 있었다.
한편, 특허문헌 1에는 폴리술폰계의 분리막을 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자 용액과 접촉시킨 후 방사선 가교에 의해 불용화한 피막층을 형성하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 특허문헌 2, 3에는 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체에 대표되는 친수성 유닛과 소수성 유닛으로 이루어지는 공중합체를 표면에 도입하는 방법이 개시되어 있다.
일본 특허공개 평 6-238139호 공보 일본 특허공개 2009-262147호 공보 일본 특허공표 2005-518841호 공보
그러나 특허문헌 1에 기재된 방법에서는 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자와 소수성 고분자인 폴리술폰계 고분자의 상호 작용이 약하기 때문에 피막층을 형성시키는 것이 곤란하다는 문제가 있었다.
한편, 특허문헌 2, 3에 기재된 방법에서는 소수성 유닛이 소수성의 기재와 상호 작용함으로써 공중합체의 도입 효율이 높아져 효율적으로 친수화할 수 있다. 그 때문에 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자만을 도입한 경우와 비교해서 혈소판이나 단백질의 부착이 억제되는 것이 명백하다고 되어 있다.
그러나 특허문헌 2, 3에 기재된 방법에서도 지속 완서식 혈액 정화기와 같이 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉해서 사용되는 의료 디바이스에 사용했을 경우, 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉함으로써 혈액 응고나 단백질 부착이 시간과 함께 진행되어 결국은 막힘을 일으키고, 계속 사용할 수 없게 되어버리는 경우가 있다.
본 발명의 목적은 이러한 종래 기술의 결점을 개량하여 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉해도 혈소판이나 단백질의 부착을 억제 가능한 항 혈전성의 공중합체 및 그것을 사용한 혈액 적합성이 높은 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 혈액 정화기를 제공하는 것에 있다.
혈액 등 생체 성분에 포함되는 단백질은 소수성 표면에 부착되기 쉽기 때문에 의료 디바이스의 접촉 표면 전체가 친수성인 것이 중요하게 되어 있다. 이것은 단백질의 재료 표면으로의 부착이 단백질의 고차 구조가 변화해서 내부에 있는 소수성 부위가 노출되고, 이러한 소수성 부위가 재료 표면과 소수성 상호 작용하는 것이 원인인 것으로 생각된다.
그러나 폴리에틸렌글리콜이나 폴리비닐알코올과 같은 친수성 고분자로 표면을 피복해도 단백질 등의 부착은 억제할 수 없다. 의료 디바이스 표면의 친수성이 지나치게 강하면, 표면의 운동성이 낮은 흡착수가 단백질의 구조를 불안정화하여 표면에 트랩되기 때문에 단백질의 부착을 충분히 억제할 수 없기 때문인 것으로 생각된다.
그래서 비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올과 같은 친수성 모노머와, 폴리에틸렌이나 아세트산 비닐과 같은 소수성 모노머를 공중합해서 얻어지는 공중합체를 표면에 존재시키는 방법이 개발되고, 동 방법에 의해 단백질이나 혈소판의 부착을 효율적으로 억제할 수 있는 것이 알려져 있다. 그러나 상기 공중합체에서도 지속 완서식 혈액 정화기와 같이 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉해서 사용되는 의료 디바이스에 사용했을 경우 혈액 응고나 단백질 부착에 대한 내성이 충분하지 않은 경우가 있었다.
이상을 근거로 해서 본 발명자들은 예의 검토를 진행하여 장시간의 혈액 응고나 단백질 부착의 억제에는 공중합체의 측쇄 구조의 설계가 중요하다는 것을 찾아냈다. 그리고 소수성 유닛의 측쇄를 부피가 큰 치환기로 함으로써 친수성 유닛과 공중합체 주위의 물의 상호 작용을 억제하고, 단백질의 부착을 장시간에 걸쳐서 억제할 수 있는 것을 찾아냈다.
즉, 본 발명의 혈액 적합성이나 단백질 부착 억제가 유지되는 항 혈전성의 공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스는 하기 (1)~(11)의 구성에 의해 달성되는 것을 찾아냈다.
(1) 친수성 유닛과 소수성 유닛으로 이루어지는 공중합체로서,
상기 소수성 유닛은 카르복실산 비닐 유닛을 적어도 1종류 포함하고,
상기 카르복실산 비닐 유닛의 측쇄 말단의 탄소수가 2개 이상 7개 이하인 공중합체.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 친수성 유닛이 비닐피롤리돈 유닛을 포함하는 공중합체.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 수 평균 분자량이 2,000 이상인 공중합체.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 공중합체 전체에 대한 상기 친수성 유닛의 몰분율이 30% 이상 90% 이하인 공중합체.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 친수성 유닛과 소수성 유닛이 랜덤 또는 번갈아 배열되어서 이루어진 공중합체.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 의료 디바이스에 사용되는 공중합체.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 공중합체를 사용한 의료 디바이스.
(8) 상기 (7)에 있어서, 상기 공중합체가 생체 성분과 접하는 표면의 적어도 일부에 도입되어서 이루어지는 의료 디바이스.
(9) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 공중합체를 포함하는 분리막을 갖는 의료용 분리막 모듈.
(10) 상기 (9)에 있어서, 상기 분리막의 주원료가 폴리술폰계 폴리머인 의료용 분리막 모듈.
(11) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 공중합체를 사용한 혈액 정화기.
(12) 상기 (11)에 있어서, 지속 완서식인 혈액 정화기.
(13) 상기 (11) 또는 (12)에 있어서, 상기 공중합체가 혈액 또는 생체 성분과 접하는 표면의 적어도 일부에 도입되어서 이루어지는 혈액 정화기.
(발명의 효과)
본 발명의 공중합체는 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉해서 사용되어도 혈소판이나 단백질의 부착을 억제할 수 있다. 또한, 본 발명의 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 혈액 정화기는 혈액 등 생체 성분과 접촉해서 사용되어도 혈소판이나 단백질의 경시적인 부착이 억제되어 장시간의 사용이 가능하다.
도 1은 알부민 체 계수(sieving coefficient)의 경시 변화 측정에 사용하는 회로의 개요도이다.
본 발명의 공중합체는 친수성 유닛과 소수성 유닛으로 이루어지는 공중합체로서 상기 소수성 유닛이 카르복실산 비닐 유닛을 적어도 1종류 포함하고, 상기 카르복실산 비닐 유닛의 측쇄 말단의 탄소수가 2개 이상 7개 이하이다.
여기에서 측쇄 말단의 탄소수란 카르복실산 비닐 유닛의 측쇄 에스테르 결합의 탄소 원자에 결합한 말단 탄화수소기의 탄소수를 가리키고, 예를 들면 탄소수 1개는 아세트산 비닐을, 탄소수 2개는 프로판산 비닐을 가리킨다. 상기 말단 탄화수소기는 직쇄 구조뿐만 아니라 이소프로필기나, tert-부틸기와 같은 분기 구조나, 시클로헥실기나 페닐기와 같은 환상 구조, 또한 질소 원자, 산소 원자와 같은 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋다.
또한, 본 발명에 있어서 유닛이란 모노머를 중합해서 얻어지는 (공)중합체 중의 반복 단위를 가리킨다. 예를 들면, 소수성 유닛이란 소수성 모노머를 중합해서 얻어지는 (공)중합체 중의 반복 단위를 가리킨다. 또한, 카르복실산 비닐 유닛이란 카르복실산 비닐 모노머를 중합해서 얻어지는 (공)중합체 중의 반복 단위를 가리킨다.
본 발명에 있어서 소수성 유닛이란 그 단독의 중합체(수 평균 분자량이 30,000 이상 50,000 이하)에서는 물에 난용 또는 불용인 반복 단위로 정의한다. 여기에서 물에 난용 또는 불용이란 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g 이하인 것을 말한다.
또한, 친수성 유닛이란 그 단독의 중합체(수 평균 분자량이 30,000 이상 50,000 이하)에서 물에 이용(易溶)인 반복 단위로 정의한다. 여기에서 물에 이용이란 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g을 초과하는 것을 말하고, 바람직하게는 10g 이상이다.
친수성 유닛으로서는 특별히 한정되지 않지만 메타크릴산, 아크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 2-히드록시에틸아크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 에틸렌글리콜 등이 부여하는 반복 단위를 들 수 있다. 이들 중 수산기나 카르복실산기를 갖는 유닛에 비해 흡착수와의 상호 작용이 지나치게 강하지 않고, 소수성 유닛과의 밸런스를 취하기 쉬운 점에서 비닐피롤리돈이 부여하는 반복 단위가 바람직하다.
또한, 공중합체의 작용·기능을 저해하지 않는 정도에 있어서 다른 모노머, 예를 들면 히드록시기나 카르복시기, 글리시딜기와 같은 반응성기를 포함하는 모노머가 공중합되어 있어도 좋다.
본 발명의 공중합체의 소수성 유닛은 카르복실산 비닐 유닛을 적어도 1종류 포함한다.
상기 카르복실산 비닐 유닛의 측쇄 말단의 탄소수는 2개 이상 7개 이하이다. 상기 카르복실산 비닐 유닛의 측쇄 말단의 탄소수를 2개 이상 7개 이하, 바람직하게는 2개 이상 6개 이하, 보다 바람직하게는 2개 이상 4개 이하로 함으로써 흡착수의 운동성을 제어할 수 있고, 공중합체의 항 혈전성을 크게 향상시키는 것이 가능해진다. 상기 카르복실산 비닐 유닛의 측쇄 말단의 탄소수가 지나치게 많으면 공중합체 전체의 소수성이 강해지기 때문에 혈소판이나 단백질이 부착되기 쉬워진다. 또한, 지나치게 적으면, 예를 들면 지속 완서식 혈액 정화기와 같이 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉해서 사용되는 의료 디바이스에 사용했을 경우 시간과 함께 혈액 응고나 단백질 부착이 일어나는 경우가 있다. 상기 카르복실산 비닐 유닛에 사용되는 카르복실산 비닐로서 보다 바람직한 것은 프로판산 비닐(탄소수 2개), 부티르산 비닐(탄소수 3개), 펜탄산 비닐(탄소수 4개), 피발산 비닐(탄소수 4개)이다. 또한, 본 발명에 있어서 생체 성분이란 생체를 구성하는 혈액·체액 이외에 생체가 갖는 단백질, 지방질, 당질을 함유한 물질을 가리킨다.
본 발명의 공중합체의 수 평균 분자량은 지나치게 작으면 의료 디바이스의 표면에 공중합체를 도입했을 경우에 효과가 충분히 발휘되기 어려워지는 경우가 있으며, 혈소판이나 단백질의 부착이 억제되기 어려워지는 경우가 있는 점에서 바람직하게는 2,000 이상이며, 보다 바람직하게는 3,000 이상이다. 한편, 본 발명의 공중합체의 수 평균 분자량의 상한에 대해서는 특별히 제한은 없지만 수 평균 분자량이 지나치게 크면 의료 디바이스 표면으로의 도입 효율이 저하되는 경우가 있는 점에서 1,000,000 이하가 바람직하고, 100,000 이하가 보다 바람직하고, 50,000 이하가 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 공중합체의 수 평균 분자량은 후술하는 바와 같이 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된다.
본 발명의 공중합체에 있어서 공중합체 전체에 대한 친수성 유닛의 몰분율은 30% 이상 90% 이하인 것이 바람직하고, 40% 이상 80% 이하인 것이 보다 바람직하고, 50% 이상 70% 이하인 것이 더욱 바람직하다. 상기 상한 및 하한의 어느 값을 조합시킨 범위이어도 좋다. 상기 친수성 유닛의 몰분율이 지나치게 작으면 공중합체 전체의 소수성이 강해지기 때문에 혈소판이나 단백질의 부착이 억제되기 어려워진다. 또한, 지나치게 크면 공중합체 전체의 친수성이 강해지고, 공중합체 주위의 흡착수의 운동성이 낮아져 혈소판이나 단백질의 구조를 불안정화하기 때문에 부착이 억제되지 않게 된다. 또한, 본 발명에 있어서 공중합체 전체에 대한 친수성 유닛의 몰분율은 후술하는 바와 같이 핵자기공명(NMR) 측정으로 측정해서 피크 면적으로부터 산출한다. 피크끼리가 중복되는 등의 이유로 NMR 측정에 의한 몰분율의 산출을 할 수 없는 경우에는 원소 분석에 의해 몰분율을 산출해도 좋다.
본 발명의 공중합체에 있어서의 친수성 유닛과 소수성 유닛의 배열로서는 그라프트 공중합체, 블록 공중합체, 교호 공중합체, 랜덤 공중합체 등을 들 수 있다. 이들 중 단백질이나 혈소판의 부착 억제 기능이 높은 점에 있어서 바람직한 것은 블록 공중합체, 교호 공중합체, 랜덤 공중합체이며, 1분자 중에서 친수성과 소수성의 적당한 밸런스를 갖는 점에 있어서 보다 바람직한 것은 랜덤 중합체 또는 교호 중합체이다. 블록 공중합체나 교호 공중합체, 랜덤 공중합체가 그라프트 공중합체, 예를 들면 주쇄가 친수성 유닛, 측쇄가 소수성 유닛으로 이루어지는 그라프트 공중합체보다 단백질이나 혈소판의 부착 억제 기능이 높은 이유는 그라프트 공중합체에서는 주쇄에 그라프트된 유닛 부분이 단백질 등과 접촉하는 기회가 많기 때문에 공중합 폴리머로서의 특성보다 그라프트쇄 부분의 특성이 크게 영향을 주기 때문으로 생각된다. 또한, 교호 공중합체, 랜덤 공중합체가 블록 공중합체보다 친수성과 소수성의 적당한 밸런스의 점에서 보다 바람직한 것은 블록 공중합체에서는 각각의 유닛의 특성(친수성 부분과 소수성 부분)이 분명히 구분되기 때문인 것은 아닐까라고 생각된다.
본 발명의 공중합체는, 예를 들면 아조계 개시제를 사용한 라디칼 중합법에 대표되는 연쇄 중합법에 의해 합성할 수 있지만 합성법은 이것에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 의료 디바이스란 주로는 혈액·체액 등의 생체 성분과 접촉해서 사용되는 것이다. 이러한 의료 디바이스의 구체예로서 분리막을 내장한 혈액 정화기, 혈장 분리기, 인공 장기 등에 사용되는 의료용 분리막 모듈 이외에 혈액 회로, 혈액 보존 백, 카테터, 스텐트 등을 들 수 있다.
상기 의료 디바이스는 본 발명에 의한 공중합체를 사용하는 것이다. 공중합체의 이용 형태로서는 여러 가지이지만 모두 혈액 등의 생체 성분(이하, 혈액 등이라고 한다)이 접하는 표면의 적어도 일부에 도입하는 것이 바람직하다.
예를 들면, 인공 혈관 등에 사용되는 폴리에틸렌테레프탈레이트의 평막에 본 발명의 공중합체의 수용액을 침지하여 혈소판의 부착을 억제할 수 있다. 막 표면의 혈전 형성을 방지하는 관점으로부터 4.3×103㎛2 면적당 혈소판 부착 수가 20개 이하인 것이 바람직하고, 10개 이하인 것이 보다 바람직하다. 상기 공중합체의 수용액의 농도는 0.01ppm 이상인 것이 바람직하고, 0.1ppm 이상인 것이 보다 바람직하다. 혈소판 부착 수의 측정은 후술하는 방법에 의해 행한다.
또한, 분리막을 형성하는 일성분으로서 혈액 성분의 부착을 억제하기 위해서 막의 표면(특히 혈액과 접촉시키는 것이 많은 내표면)에 본 발명의 공중합체를 도입하고, 이러한 분리막을 케이싱에 내장해서 이루어지는 분리막 모듈로 해도 좋다. 분리막의 형태로서는 중공사막이 바람직하다. 여기에서 분리막이란 혈액이나 수용액 등의 처리하는 액체에 포함되는 특정 물질을 흡착 또는 물질의 크기 등에 의해 선택적으로 제거하는 막이다. 또한, 혈액 회로의 경우에는 회로를 구성하는 튜브 등에 있어서의 주로 혈액 등이 접촉하는 내표면에 도입해서 사용하는 것이 바람직하다. 카테터, 스텐트 등에 있어서도 주로 혈액 등이 접촉하는 (금속)재료의 표면에 도입하는 것이 고려된다. 여기에서 공중합체를 표면에 도입하는 것이란 코팅 또는 침지 등의 방법에 의해 공중합체를 대상의 표면에 배합하는 것을 말한다. 예를 들면, 분리막의 경우에는 막을 형성한 후에 공중합체를 코팅하는 방법이 바람직하게 사용되고, 공중합체를 용액(바람직하게는 수용액)으로서 막의 표면에 접촉시키는 방법이 사용된다. 보다 구체적으로는 공중합체의 용액을 소정 유량으로 흘리는 방법, 상기 용액에 막을 침지시키는 방법을 들 수 있다. 그 밖에 막을 형성하는 원액에 공중합체를 첨가해서 방사(紡絲)하는 방법에 있어서 의도적으로 공중합체가 막 표면에 모이도록 조건 설정하는 방법도 들 수 있다.
또한, 본 발명의 공중합체를 의료 디바이스의 표면에 도입하는 방법으로서 화학 반응에 의한 공유 결합을 이용해도 좋다. 구체적으로는 의료 디바이스의 기재 표면의 히드록시기나 카르복시기, 아미노기, 술폰산기, 할로겐화알킬기 등의 반응성기와, 공중합체의 주쇄의 말단이나 측쇄에 도입된 반응성기를 반응시킴으로써 달성된다.
기재 표면에 반응성기를 도입하는 방법으로서는 반응성기를 갖는 모노머를 중합해서 표면에 반응성기를 갖는 기재를 얻는 방법이나, 중합 후 오존 처리, 플라스마 처리에 의해 반응성기를 도입하는 방법 등을 들 수 있다.
공중합체의 주쇄의 말단에 반응성기를 도입하는 방법으로서는 2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드]나 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산)와 같은 반응성기를 갖는 개시제를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
공중합체의 측쇄에 반응성기를 도입하는 방법으로서는 공중합체의 작용·기능을 저해하지 않는 정도에 있어서 메타크릴산 글리시딜이나 메타크릴산 N-히드록시숙신이미드에스테르와 같은 반응성기를 갖는 모노머를 공중합하는 방법 등을 들 수 있다.
상기 의료 디바이스의 소재가 되는 폴리머에는 폴리술폰계 폴리머, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리불화비닐리덴, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리염화비닐, 폴리에스테르 등을 들 수 있지만 이것에 한정되는 것은 아니다. 그 중에서도 폴리술폰계 폴리머나 폴리메틸메타크릴레이트는 중공사막을 형성시키기 쉽고, 또한 본 발명의 공중합체, 즉 에스테르기 함유 폴리머에 의해 코팅하기 쉽기 때문에 적합하게 사용된다.
본 발명에 있어서 중공사막의 주원료는 폴리술폰계 폴리머인 것이 보다 바람직하다. 여기에서 폴리술폰계 폴리머란 주쇄에 방향환, 술포닐기, 및 에테르기를 갖는 폴리머이며, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아릴에테르술폰 등을 들 수 있다. 또한, 주원료란 폴리술폰계 폴리머 전체에 대해서 90중량% 이상 포함되는 원료를 나타낸다.
본 발명에 있어서의 중공사막의 주원료로서, 예를 들면 다음 식(1) 및/또는 (2)의 화학식으로 나타내지는 폴리술폰계 폴리머가 적합하게 사용되지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 식 중의 n은 1 이상의 정수이며, 바람직하게는 50~80이다. 또한, n이 분포를 가질 경우에는 그 평균값을 n으로 한다.
Figure pct00001
본 발명의 의료용 분리막 모듈에 사용할 수 있는 폴리술폰계 폴리머는 상기 식(1) 및/또는 (2)으로 나타내어지는 반복 단위만으로 이루어지는 폴리머가 적합하지만 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 다른 모노머와 공중합하고 있거나 변성체이어도 좋다. 다른 모노머와 공중합하고 있는 경우에 있어서의 다른 모노머의 공중합 비율은 폴리술폰계 폴리머 전체에 대해서 10중량% 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 의료용 분리막 모듈에 사용할 수 있는 폴리술폰계 폴리머의 구체예로서는 유델폴리술폰 P-1700, P-3500(Solvay Ltd.제), 울트라손 S3010, S6010(BASF Corporation제), 빅트렉스(Sumitomo Chemical Company, Limited제), 라델 A(Solvay Ltd.제), 울트라손 E(BASF Corporation제) 등의 폴리술폰계 폴리머를 들 수 있다.
본 발명의 의료용 분리막 모듈을 제조하는 방법으로서는 그 용도에 따라 여러 가지 방법이 있지만 대략적인 공정으로서는 분리막의 제조 공정과, 그 분리막을 모듈에 장착하는 공정으로 나눌 수 있다. 또한, 방사선 조사에 의한 처리를 분리막을 모듈에 장착하는 공정 전에 사용해도 좋고, 분리막을 모듈에 장착하는 공정 후에 사용해도 좋다. 모듈에 장착하는 공정 후에 방사선 조사에 의한 처리로서 γ선 조사에 의한 처리를 행하는 것은 본 발명에 있어서의 분리막 모듈이 의료용이기 때문에 멸균도 동시에 행할 수 있는 점에서 바람직하다.
혈액 정화기에 사용되는 중공사막 모듈의 제조 방법에 대한 일례를 나타낸다.
혈액 정화기에 내장되는 중공사막의 제조 방법으로서는 일방법으로서 다음과 같은 방법이 있다. 즉, 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈(중량 비율 20:1~1:5가 바람직하고, 5:1~1:1이 보다 바람직하다)을 폴리술폰의 양용매(N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산 등이 바람직하다) 및 빈용매의 혼합 용액에 용해시킨 원액(농도는 10~30중량%가 바람직하고, 15~25중량%가 보다 바람직하다)을 2중 환상 구금으로부터 토출할 때에 내측에 주입액을 흘리고, 건식부를 주행시킨 후 응고욕으로 유도한다. 이때 건식부의 습도가 영향을 미치기 때문에 건식부 주행 중에 막 외표면으로부터의 수분 보급에 의해 외표면 근방에서의 상분리 거동을 빠르게 하고, 구멍 지름 확대하여 결과적으로 투석 시의 투과·확산 저항을 줄이는 것도 가능하다. 단, 상대 습도가 지나치게 높으면 외표면에서의 원액 응고가 지배적이게 되어 오히려 구멍 지름이 작아져 결과적으로 투석 시의 투과·확산 저항을 증대시키는 경향이 있다. 그 때문에 상대 습도로서는 60~90%가 적합하다. 또한, 주입액 조성으로서는 프로세스 적성으로부터 원액에 사용한 용매를 기본으로 하는 조성으로 이루어지는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 주입액 농도로서는, 예를 들면 디메틸아세트아미드를 사용했을 때에는 45~80중량%, 또한 60~75중량%의 수용액이 적합하게 사용된다.
중공사막을 모듈에 내장하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만 일례를 나타내면 다음과 같다. 우선 중공사막을 필요한 길이로 절단하고, 필요 개수를 묶은 후 통형상 케이스에 넣는다. 그 후 양단에 임시의 캡을 하고, 중공사막 양단부에 포팅제를 넣는다. 이때 원심기에서 모듈을 회전시키면서 포팅제를 넣는 방법은 포팅제가 균일하게 충전되기 위해서 바람직한 방법이다. 포팅제가 고화된 후 중공사막의 양단이 개구하도록 양단부를 절단하고, 중공사막 모듈을 얻는다.
본 발명에 있어서 중공사막의 주원료에 사용되는 폴리술폰계 폴리머는 대체로 소수성이 강한 점에서 그대로 중공사막으로서 사용하면 단백질 등의 유기물이 부착되기 쉬워진다. 그래서 본 발명의 의료용 분리막 모듈에서는 본 발명의 공중합체를 표면에 도입한 중공사막이 적합하게 사용된다. 표면으로의 공중합체의 도입 방법으로서는 공중합체를 용해한 용액을 모듈 내의 중공사막에 접촉시키는 방법이나 중공사막 방사 시에 공중합체를 포함한 주입액을 중공사막 내측에 접촉시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 공중합체를 용해한 수용액을 모듈 내의 중공사막에 통액시켜서 표면에 공중합체를 도입할 경우 수용액의 공중합체의 농도가 지나치게 작으면 충분한 양의 공중합체가 표면에 도입되지 않는다. 따라서 상기 수용액 중의 공중합체 농도는 10ppm 이상이 바람직하고, 100ppm 이상이 보다 바람직하고, 300ppm 이상이 더욱 바람직하다. 단, 수용액의 공중합체의 농도가 지나치게 크면 모듈로부터의 용출물의 증가가 우려되기 때문에 상기 수용액 중의 공중합체 농도는 100,000ppm 이하가 바람직하고, 10,000ppm 이하가 보다 바람직하다.
또한, 공중합체가 물에 난용 또는 불용인 경우에는 중공사를 용해하지 않는 유기 용매 또는 물과 상용하며, 또한 중공사를 용해하지 않는 유기 용매와 물의 혼합 용매에 공중합체를 용해시켜도 좋다. 상기 유기 용매 또는 혼합 용매에 사용할 수 있는 유기 용매의 구체예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매를 들 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 혼합 용매 중의 유기 용매의 비율이 많아지면 중공사가 팽윤하고, 공중합체가 중공사막 내부까지 확산되어버려 표면에만 효율적으로 공중합체를 도입하는 것이 어려워지는 경우가 있다. 따라서 상기 혼합 용매 중의 유기 용매의 중량 분율은 60% 이하가 바람직하고, 10% 이하가 보다 바람직하고, 1% 이하가 더욱 바람직하다.
본 발명의 의료용 분리막 모듈은 도입한 공중합체가 사용 시에 용출하는 것을 방지하기 위해서 공중합체를 표면에 도입 후 방사선 조사나 열처리를 행하여 공중합체를 불용화하는 것이 바람직하다.
상기 방사선 조사에는 α선, β선, γ선, X선, 자외선, 전자선 등을 사용할 수 있다. 여기에서 인공 신장 등의 혈액 정화기에서는 출하 전에 멸균하는 것이 의무화되어 있으며, 그 멸균에는 최근 잔류 독성의 적음이나 간편함의 점으로부터 γ선이나 전자선을 사용한 방사선 멸균법이 많이 사용되고 있다. 따라서 의료용 분리막 모듈 내의 중공사막에 본 발명의 공중합체를 용해한 수용액을 접촉시킨 상태에서 방사선 멸균법을 사용하는 것은 멸균과 동시에 상기 공중합체의 불용화도 달성할 수 있기 때문에 바람직하다.
본 발명의 의료용 분리막 모듈에 있어서 중공사막의 멸균과 개질을 동시에 행할 경우 방사선의 조사선량은 15kGy 이상이 바람직하고, 25kGy 이상이 보다 바람직하다. 혈액 정화용 모듈 등을 γ선으로 멸균하기 위해서는 15kGy 이상이 효과적이기 때문이다. 또한, 상기 조사선량은 100kGy 이하가 바람직하다. 조사선량이 100kGy를 초과하면 공중합체가 3차원 가교나 카르복실산 비닐 유닛의 에스테르기 부분의 분해 등을 일으키기 쉬워져 혈액 적합성이 저하되는 경우가 있기 때문이다.
본 발명에 있어서 방사선을 조사할 때의 가교 반응을 억제하기 위해서 항산화제를 사용해도 좋다. 항산화제란 다른 분자에 전자를 부여하기 쉬운 성질을 갖는 분자를 말한다. 구체적으로는 비타민 C 등의 수용성 비타민류, 폴리페놀류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 항산화제는 단독으로 사용해도 좋고, 2종류 이상 혼합해서 사용해도 좋다. 항산화제를 본 발명의 의료용 분리막 모듈에 사용할 경우 안전성을 고려할 필요가 있기 때문에 독성이 낮은 항산화제가 적합하게 사용된다.
본 발명의 공중합체의 중공사막 표면으로의 도입량은 후술하는 바와 같이 전반사 적외분광법(ATR-IR)에 의해 정량 가능하다. 또한, 필요에 따라서 X선 전자 분광법(XPS) 등에 의해서도 정량 가능하다. 여기에서 중공사막 표면이란 혈액이 접촉하는 중공사막 내표면을 가리킨다.
본 발명에 있어서 ATR-IR로 공중합체의 표면 도입량을 정량할 때에는 막 표면의 상이한 3개소에 있어서 1730㎝-1 부근의 에스테르기 C=O 유래의 적외 흡수 피크 면적(AC=O)의 1580㎝-1 부근의 폴리술폰의 벤젠환 C=C 유래의 적외 흡수 피크 면적(AC=C)에 대한 비 (AC=O)/(AC=C)를 산출한다. 동일 중공사막에 있어서의 임의의 3개소에서 측정하고, 그 평균값을 공중합체의 표면 도입량으로 한다. 또한, ATR-IR에 의해서는 깊이 수 마이크로미터까지의 표면의 측정이 가능하다.
의료용 분리막 모듈로의 단백질이나 혈소판의 부착을 충분히 억제하기 위해서는 공중합체의 표면 도입량이 0.001 이상인 것이 바람직하고, 0.01 이상인 것이 보다 바람직하고, 0.03 이상인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 혈액 정화기는 본 발명의 공중합체를 사용한 것이지만 바람직하게는 의료용 분리막 모듈을 혈액 정화기로서 적용한 것이 좋다. 여기에서 혈액 정화기란 혈액을 체외로 순환시켜서 혈중의 노폐물이나 유해 물질을 제거하는 기능을 가진 의료 디바이스를 말하고, 인공 신장용 모듈이나 외독소 흡착 칼럼 등을 들 수 있다.
본 발명의 혈액 정화기는 본 발명의 공중합체를 사용함으로써 혈액 적합성이 우수하여 혈소판이나 단백질의 부착 억제성을 장시간 유지할 수 있다. 따라서 본 발명의 공중합체를 지속 완서식의 혈액 정화기에 사용하면 그 효과를 현저하게 확인 가능하다. 이러한 혈액 정화기에 있어서도 공중합체가 혈액 등의 생체 성분과 접하는 표면의 적어도 일부에 도입되는 것이 바람직하다.
여기에서 지속 완서식의 혈액 정화기란 8시간 이상의 혈액 여과, 혈액 투석, 혈액 투석 여과가 행해지는 혈액 정화기를 가리킨다.
본 발명에 있어서의 공중합체는 이하의 제조 방법에 의해 제조되지만 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
친수성 모노머, 소수성 모노머를 각각 소정량과, 중합 용매 및 중합 개시제를 혼합하고, 질소 분위기하에서 소정 온도에서 소정 시간 교반하면서 혼합하여 중합 반응시킨다. 친수성 모노머, 소수성 모노머의 양비는 공중합체에 있어서의 친수성 유닛의 몰분율에 따라 정할 수 있다. 반응액을 실온까지 냉각해서 중합 반응을 정지하고, 헥산 등의 용매에 투입한다. 석출한 침전물을 회수하고, 감압 건조해서 공중합체를 얻을 수 있다.
상기 중합 반응은 바람직하게는 30℃~150℃, 보다 바람직하게는 50℃~100℃, 더 바람직하게는 70℃~80℃의 온도 범위에서 행해진다. 압력은 상압인 것이 바람직하다.
상기 중합 반응의 반응 시간은 1시간 이상, 바람직하게는 3시간 이상, 더 바람직하게는 5시간 이상인 것이 바람직하다. 반응 시간이 짧으면 공중합체에 대량의 미반응 모노머가 잔존하기 쉬워질 경우가 있다. 한편, 반응 시간은 24시간 이하, 바람직하게는 12시간 이하인 것이 바람직하다. 반응 시간이 길어지면 2량체의 생성 등 부반응이 일어나기 쉬워져 분자량의 제어가 곤란해질 경우가 있다.
상기 중합 반응에 있어서 중합 용매로서는 모노머와 상용하는 용매가 바람직하다. 예를 들면, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 아밀알코올, 헥산올 등의 알코올계 용매, 물 등이 사용된다. 이들 용매 중 독성이 적은 점에서 알코올계 용매 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 중합 반응의 중합 개시제로서는 광중합 개시제나 열중합 개시제가 사용된다. 라디칼, 양이온, 음이온 중 어느 것을 발생하는 중합 개시제를 사용해도 좋지만 모노머의 분해를 일으키지 않는다는 점에서 라디칼 중합 개시제가 적합하게 사용된다. 라디칼 중합 개시제로서는 아조비스이소부티로니트릴, 아조비스디메틸발레로니트릴, 아조비스(이소부티르산)디메틸 등의 아조계 개시제, 과산화수소, 과산화벤조일, 디-tert-부틸퍼옥사이드, 디쿠밀퍼옥사이드 등의 과산화물 개시제가 사용된다.
중합 반응 정지 후 중합 반응 용액을 투입하는 용매로서는 공중합체가 침전하는 용매가 바람직하고, 특히 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸과 같은 탄화수소계 용매나 디메틸에테르, 에틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디페닐에테르와 같은 소수성이 높은 에테르계 용매가 사용된다.
본 발명에서는 혈소판이나 단백질의 부착을 정량화하는 방법으로서 후술하는 바와 같이 공중합체를 도입한 의료용 분리막 모듈에 소 혈액을 관류시켰을 때의 알부민 체 계수의 경시 변화를 측정한다. 혈소판이나 단백질이 부착되면 중공사의 세공이 막힘을 일으키기 때문에 알부민 체 계수가 저하되어 간다.
인공 신장용 모듈 등의 혈액 정화기에서는 단백질이나 혈소판이 부착됨으로써 분획 성능이나 투수 성능이 저하될 뿐만 아니라 혈액 응고가 원인으로 중공사 내부에 혈액이 유통할 수 없게 되고, 체외 순환을 계속할 수 없게 된다. 이 혈소판이나 단백질의 부착은 특히 혈액에 접하고부터 60분 이내에 현저히 일어나는 점에서 본 발명에 있어서는 혈액의 순환 개시로부터 10분 후와 60분 후의 알부민 체 계수를 측정하고, 그 저하율을 산출한다.
알부민 체 계수의 경시 변화는 이하와 같이 측정한다. 우선 중공사막 모듈(1)과 혈액 회로를 도 1과 같이 접속한다. 헤파린을 첨가한 소 혈액을 헤마토크리트 30%, 총 단백 농도 6~7g/㎗가 되도록 조정하고, 순환용 비커(4)에 넣는다. 소 혈액을 넣은 순환용 비커(4)를 히터(8)를 구비한 온수조(9) 중에서 37℃로 유지한다.
Bi 회로(5)의 입구부, Bo 회로(6)의 출구부, 및 F 회로(7)의 출구부를 상기 에서 조정한 소 혈액 2L가 들어간 순환용 비커(4)에 넣고, Bi 펌프(2)를 순환 유량 100㎖/분으로 스타트한다.
여기에서 Bi 회로(5)란 순환용 비커(4)로부터 Bi 펌프(2)를 거쳐 중공사 모듈(1)의 혈액측 입구로 들어가는 혈액의 유로를 나타낸다. 또한, Bo 회로(6)란 중공사 모듈(1)의 혈액측 출구로부터 나와 순환용 비커(4)로 들어가는 혈액의 유로를 나타낸다. F 회로(7)란 중공사 모듈(1)의 투석액측 출구로부터 나와 F 펌프(3)를 거쳐 순환용 비커(4)로 들어가는 혈액의 유로를 나타낸다. Bi 펌프(2)란 Bi 회로(5)에 혈액을 흘리기 위해서 사용되는 펌프를 나타낸다.
계속해서 F 펌프(3)를 여과 유량 10㎖/분으로서 스타트하고, 경시적으로 Bi 회로(5)의 입구부와 Bo 회로(6)의 출구부, 및 F 회로(7)의 출구부로부터 각각 샘플링을 행한다. 또한, F 펌프(3)란 F 회로(7)에 혈액을 흘리기 위해서 사용되는 펌프를 나타낸다.
F 펌프(3) 스타트로부터 경과 시간마다의 알부민 농도를 측정하고, 경과 시간마다의 알부민 체 계수(ScAlb)를 하기 식에 의해 산출한다.
ScAlb(%)=CF/(CBi+CBo)×100
상기 식에 있어서 CF는 F 회로(7)의 출구부의 알부민 농도(g/㎖)를 나타내고, CBo는 Bo 회로(6)의 출구부의 알부민 농도(g/㎖)를 나타내고, CBi는 Bi 회로(5)의 입구부의 알부민 농도(g/㎖)를 나타낸다.
본 발명에 있어서 관류 시간 10분 후의 알부민 체 계수(ScAlb 10)에 대한 60분 후의 알부민 체 계수(ScAlb 60)의 저하율은 하기 식에 의해 산출했다.
저하율(%)=(ScAlb 10-ScAlb 60)/ScAlb 10×100
지속 완서식의 혈액 정화기가 사용되는 현장에서는 의료 종사자의 부담의 경감으로부터 24시간 또는 48시간 간격으로 혈액 정화기의 교환이 행해지는 것이 요망된다. 따라서 혈액 정화기는 24시간, 바람직하게는 48시간 사용 가능한 것이 바람직하다.
본 발명의 공중합체를 도입한 의료용 분리막 모듈의 관류 시간 10분 후의 알부민 체 계수에 대한 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 혈액 정화기를 24시간 계속해서 사용하기 위해서는 10% 이하인 것이 바람직하다. 또한, 혈액 정화기를 48시간 이상 사용 가능하게 하기 위해서는 상기 알부민 체 계수의 저하율은 5% 이하인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 공중합체는 혈액 적합성이 우수하여 단백질의 부착 억제성을 장시간 유지할 수 있는 점에서 의료 디바이스에 적합하게 사용된다. 그 중에서도 혈액 정화기, 특히 지속 완서식 혈액 정화기에 적합하게 사용된다.
실시예
이하 실시예를 들어서 본 발명을 설명하지만 본 발명은 이들 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<평가 방법>
(1) 수 평균 분자량
물/메탄올=50/50(체적비)의 0.1N LiNO3 용액을 조정하고, GPC 전개 용액으로 했다. 이 용액 2㎖에 공중합체 2㎎을 용해시켰다. 이 공중합체 용액 100㎕를 칼럼(TOSOH CORPORATION GMPＷXL)을 접속한 GPC에 주입했다. 유속 0.5㎖/min로 하고, 측정 시간은 30분간이었다. 검출은 시차 굴절률(RI) 검출기에 의해 행하고, 용출 시간 15분 부근에 나타나는 공중합체 유래의 피크로부터 수 평균 분자량을 산출했다. 수 평균 분자량은 백의 자리를 사사오입해서 산출했다. 검량선 작성에는 Agilent Technologies Ltd.제 폴리에틸렌옥시드 표준 샘플(0.1kD~1258kD)을 사용했다.
(2) 친수성 유닛의 몰분율
공중합체 2㎎을 클로로포름-D, 99.7%(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 0.05V/V%TMS 유) 2㎖에 용해하고, NMR 샘플 튜브에 넣어 NMR 측정을 행했다. 온도는 실온으로 하고, 적산 횟수는 32회로 했다. 이 측정 결과로부터 2.7~4.3ppm 사이로 확인되는 비닐피롤리돈의 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합한 프로톤(3H) 유래의 피크와, 베이스라인으로 둘러싸인 영역의 면적:3APVP와, 4.3~5.2ppm 사이에 확인되는 카르복실산 비닐의 α위치의 탄소에 결합한 프로톤(1H) 유래의 피크와, 베이스라인으로 둘러싸인 영역의 면적:AVC로부터 APVP/(APVP+AVC)×100의 값을 산출하여 비닐피롤리돈 유닛의 몰분율로 했다. 또한, 본 방법은 비닐피롤리돈과 카르복실산 비닐의 공중합체에 있어서 몰분율을 측정하는 경우의 예이며, 다른 모노머의 조합으로 이루어지는 공중합체의 경우에는 적당히, 적절한 프로톤 유래의 피크를 선택해서 몰분율을 구한다. 몰분율은 일의 자리를 사사오입해서 산출했다.
(3) 공중합체의 중공사 표면으로의 도입량
중공사막을 마이크로톰으로 반원통형상으로 절삭하고, 시료대에 고정했다. 적외광이 조사하는 범위(애퍼처)인 시야각을 100㎛×100㎛으로 하고, 적산 횟수를 한 점에 대해서 30회로 하여 측정을 행했다. 1590㎝-1 부근의 폴리술폰의 벤젠환 2중 결합으로부터 유래되는 피크 면적 AC=C와, 1730㎝-1 부근의 공중합체 카르복실산 비닐 유닛의 에스테르 결합으로부터 유래되는 피크 면적 AC=O의 비 AC=O/AC=C를 산출했다. 하나의 모듈의 중공사에 대해서 동일한 중공사에서 3개소 측정하고, 그 평균값을 공중합체의 중공사 표면으로의 도입량으로 했다. 평균값은 소수점 셋째 자리를 사사오입해서 산출했다.
(4) 알부민 체 계수의 저하율
알부민 체 계수의 저하율은 이하와 같이 측정했다. 우선 중공사막 모듈(1)과 혈액 회로를 도 1과 같이 접속했다. 헤파린을 첨가한 소 혈액을 헤마토크리트 30%, 총 단백 농도 6~7g/㎗가 되도록 조정하고, 순환용 비커(4)에 넣었다. 소 혈액을 넣은 순환용 비커(4)를 히터(8)를 구비한 온수조(9) 중에서 37℃로 유지했다.
Bi 회로(5)의 입구부, Bo 회로(6)의 출구부, 및 F 회로(7)의 출구부를 상기 에서 조정한 소 혈액 2L가 들어간 순환용 비커(4)에 넣고, Bi 펌프(2)를 순환 유량 100㎖/분으로 스타트했다.
계속해서 F 펌프(3)를 여과 유량 10㎖/분으로서 스타트하고, 경시적으로 Bi 회로(5)의 입구부와 Bo 회로(6)의 출구부, 및 F 회로(7)의 출구부로부터 각각 샘플링을 행했다.
F 펌프(3) 스타트로부터 경과 시간마다의 알부민 농도를 측정하고, 경과 시간마다의 알부민 체 계수(ScAlb)를 하기 식에 의해 산출했다.
ScAlb(%)=CF/(CBi+CBo)×100
상기 식에 있어서 CF는 F 회로(7)의 출구부의 알부민 농도(g/㎖)를 나타내고, CBo는 Bo 회로(6)의 출구부의 알부민 농도(g/㎖)를 나타내고, CBi는 Bi 회로(5)의 입구부의 알부민 농도(g/㎖)를 나타낸다.
관류 시간 10분 후의 알부민 체 계수(ScAlb 10)에 대한 60분 후의 알부민 체 계수(ScAlb 60)의 저하율은 하기 식에 의해 산출했다. 저하율은 소수점 첫째 자리 이하를 사사오입해서 산출했다.
저하율(%)=(ScAlb 10-ScAlb 60)/ScAlb 10×100
(5) 의료용 평막의 혈소판 부착 시험 방법
18㎜φ의 폴리스티렌제의 원형판에 양면 테이프를 부착하고, 거기에 0.5㎝×0.5㎝로 잘라낸 평막을 고정했다. 평막 표면에 오염이나 상처, 접은 자국 등이 있으면 그 부분에 혈소판이 부착되어 옳은 평가를 할 수 없는 경우가 있기 때문에 오염, 상처, 접은 자국이 없는 평막을 사용했다. 통형상으로 자른 Falcon(등록 상표) 튜브(18㎜φ, No. 2051)에 상기 원형판을 평막을 부착한 면이 원통 내부에 오도록 부착하고, 파라필름으로 간극을 메웠다. 이 원통관 내를 생리 식염수로 세정 후 생리 식염수로 채웠다. 인간의 정맥혈을 채혈 후 즉시 헤파린을 50U/㎖가 되도록 첨가했다. 상기 원통관 내의 생리 식염수를 폐기 후 상기 혈액을 채혈 후 10분 이내에 원통관 내에 1.0㎖ 넣어서 37℃에서 1시간 진탕시켰다. 그 후 평막을 10㎖의 생리 식염수로 세정하고, 2.5% 글루타알데히드 생리 식염수로 혈액 성분의 고정을 행하고, 20㎖의 증류수로 세정했다. 세정한 평막을 20℃, 0.5Torr에서 10시간 감압 건조했다. 이 평막을 주사형 전자 현미경의 시료대에 양면 테이프로 부착했다. 그 후 스퍼터링에 의해 Pt-Pd의 박막을 평막 표면에 형성시켜 시료로 했다. 이 평막의 표면을 필드 에미션형 주사형 전자 현미경(Hitachi, Ltd.제 S800)으로 배율 1500배로 시료의 내표면을 관찰하고, 1시야 중(4.3×103㎛2)의 부착 혈소판 수를 셌다. 50개 이상 부착되어 있는 경우에는 혈소판 부착 억제 효과가 없는 것으로 하여 부착 수는 50개로 했다. 평막 중앙 부근에서 다른 20시야에서의 부착 혈소판 수의 평균값을 혈소판 부착 수(개/4.3×103㎛2)로 했다.
<중공사막 모듈의 제조 방법>
폴리술폰(Teijin Amoko Engineering Plastic Co., Ltd.제 Udel P-3500) 18중량부, 폴리비닐피롤리돈(BASF Corporation제 K30) 9중량부를 N,N-디메틸아세트아미드 72중량부, 물 1중량부에 첨가하고, 90℃에서 14시간 가열 용해했다. 이 제막 원액을 외경 0.3㎜, 내경 0.2㎜의 오리피스형 2중 원통형 구금으로부터 토출하고, 코어액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 57.5중량부, 물 42.5중량부로 이루어지는 용액을 토출시켜 건식 길이 350㎜를 통과한 후 물 100%의 응고욕에 유도해서 중공사를 얻었다. 얻어진 중공사의 지름은 내경 200㎛, 막 두께 40㎛이었다. 이 중공사막을 내표 면적이 1.0㎡가 되도록 케이스에 충전하고, 포팅하고, 단부를 양면 개구시켜서 중공사막 모듈로 했다.
(실시예 1)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체를 이하의 방법으로 제작했다. 비닐피롤리돈모노머 19.5g, 프로판산 비닐모노머 17.5g, 중합 용매로서 t-아밀알코올 56g, 중합 개시제로서 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.175g을 혼합하고, 질소 분위기하 70℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각해서 반응을 정지하고, 농축 후 헥산에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 감압 건조해서 공중합체 21.0g을 얻었다. 1H-NMR의 결과로부터 비닐피롤리돈 유닛의 몰분율은 60%인 것을 알 수 있었다. 또한, GPC의 측정 결과로부터 수 평균 분자량 Mn이 16,500이었다.
제작한 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체를 폴리술폰 중공사 표면에 도입한 의료용 분리막 모듈을 이하의 방법으로 제작했다. 상기 공중합체 300ppm을 용해한 1.0중량% 에탄올 수용액을 상기 중공사막 모듈의 제조 방법에 의해 제작한 중공사막 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구로 통액시켰다. 또한, 0.1중량% 에탄올 수용액을 상기 중공사막 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구 및 혈액측 입구로부터 혈액측 출구로 통액 후 25kGy의 γ선을 조사해서 의료용 분리막 모듈을 제작했다. ATR-IR의 측정 결과로부터 중공사 내표면의 공중합체 도입량(면적비)은 평균 0.06인 것을 알 수 있었다. 제작한 의료용 분리막 모듈의 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 1에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 2%이었다.
Figure pct00002
(실시예 2)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체의 에탄올 수용액의 농도를 200ppm으로 한 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 1에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 4%이었다. 또한, ATR-IR의 측정 결과로부터 중공사 내표면의 공중합체 도입량(면적비)은 평균 0.05인 것을 알 수 있었다.
(실시예 3)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/피발산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 70%, 수 평균 분자량 3,900)를 사용한 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 1에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 3%이었다.
(실시예 4)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/부티르산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 60%, 수 평균 분자량 2,100)를 사용한 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 1에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 9%이었다.
(실시예 5)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐카프로락탐/프로판산 비닐 랜덤 공중합체(비닐카프로락탐의 몰분율이 70%, 수 평균 분자량 20,800)를 사용한 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 1에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 7%이었다.
(실시예 6)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/벤조산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 80%, 수 평균 분자량 2,900)인 공중합체를 사용한 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 1에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 8%이었다.
(실시예 7)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/2-에틸헥산산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 80%, 수 평균 분자량 4,500)인 공중합체를 사용한 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 1에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 8%이었다.
(비교예 1) 공중합체를 도입하지 않는 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 2에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 70%이었다.
Figure pct00003
(비교예 2) 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 폴리비닐피롤리돈(BASF Corporation제 "K90")을 사용한 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 2에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 60%이었다.
(비교예 3) 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(BASF Corporation제 "Kollidon VA64")를 사용한 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 2에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 15%이었다.
(비교예 4) 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(BASF Corporation제 "Kollidon VA64")의 농도를 200ppm으로 한 이외에는 비교예 3과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 2에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 23%이었다.
(비교예 5) 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/데칸산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 80%, 수 평균 분자량 19,000)를 사용한 것, 또한 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 2에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 17%이었다.
(비교예 6) 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/노난산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 80%, 수 평균 분자량 4,400)를 사용한 것, 또한 실시예 1과 마찬가지로 의료용 분리막 모듈을 제작하고, 알부민 체 계수 측정을 행했다. 그 결과 표 2에 나타내는 바와 같이 관류 시간 10분으로부터 60분 후의 알부민 체 계수의 저하율은 25%이었다.
<평막의 제조 방법>
막 두께 5㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트의 필름(Toray Industries, Inc.제)을 5㎠ 잘라내고, 15㎖의 원심관(AS ONE Corporation제) 안에 넣었다. 원심관 내를 농도 0.1ppm의 공중합체 수용액으로 채우고, 덮개를 덮고, 25kGy의 γ선을 조사해서 평막을 얻었다.
(실시예 8) 상기 공중합체로서 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 60%, 수 평균 분자량 16,500)를 사용하고, 상기 평막의 제조 방법에 의해 평막을 제작했다. 얻어진 평막의 혈소판 부착 시험을 행한 결과 표 3에 나타내는 바와 같이 혈소판 부착 수는 9개이며, 혈소판의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
Figure pct00004
(비교예 7)
공중합체를 사용하지 않는 것 이외에는 실시예 8과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착 시험을 행했다. 그 결과 표 3에 나타내는 바와 같이 혈소판 부착 수는 46개이며, 혈소판의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
(비교예 8)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 폴리비닐피롤리돈(BASF Corporation제 "K30")을 사용한 이외에는 실시예 8과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착 시험을 행했다. 그 결과 표 3에 나타내는 바와 같이 혈소판 부착 수는 42개이며, 혈소판의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
(비교예 9)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(BASF Corporation제 "Kollidon VA64")를 사용한 이외에는 실시예 8과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착 시험을 행했다. 그 결과 표 3에 나타내는 바와 같이 혈소판 부착 수는 38개이며, 혈소판의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
1: 중공사막 모듈 2: Bi 펌프
3: F 펌프 4: 순환용 비커
5: Bi 회로 6: Bo 회로
7: F 회로 8: 히터
9: 온수조

Claims (13)

  1. 친수성 유닛과 소수성 유닛으로 이루어지는 공중합체로서,
    상기 소수성 유닛은 카르복실산 비닐 유닛을 적어도 1종류 포함하고,
    상기 카르복실산 비닐 유닛의 측쇄 말단의 탄소수가 2개 이상 7개 이하인 공중합체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 친수성 유닛이 비닐피롤리돈 유닛을 포함하는 공중합체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    수 평균 분자량이 2,000 이상인 공중합체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공중합체 전체에 대한 상기 친수성 유닛의 몰분율이 30% 이상 90% 이하인 공중합체.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 유닛과 소수성 유닛이 랜덤 또는 번갈아 배열되어서 이루어지는 공중합체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의료 디바이스에 사용되는 공중합체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 공중합체를 사용한 의료 디바이스.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 공중합체가 생체 성분과 접하는 표면의 적어도 일부에 도입되어서 이루어지는 의료 디바이스.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 공중합체를 포함하는 분리막을 갖는 의료용 분리막 모듈.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 분리막의 주원료가 폴리술폰계 폴리머인 의료용 분리막 모듈.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 공중합체를 사용한 혈액 정화기.
  12. 제 11 항에 있어서,
    지속 완서식인 혈액 정화기.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 공중합체가 혈액 또는 생체 성분과 접하는 표면의 적어도 일부에 도입되어서 이루어지는 혈액 정화기.
KR1020177025483A 2015-03-31 2016-03-15 공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 및 혈액 정화기 KR102496897B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015072340 2015-03-31
JPJP-P-2015-072340 2015-03-31
PCT/JP2016/058162 WO2016158388A1 (ja) 2015-03-31 2016-03-15 共重合体並びにそれを用いた医療デバイス、医療用分離膜モジュール、および血液浄化器

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170133341A true KR20170133341A (ko) 2017-12-05
KR102496897B1 KR102496897B1 (ko) 2023-02-07

Family

ID=57006759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177025483A KR102496897B1 (ko) 2015-03-31 2016-03-15 공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 및 혈액 정화기

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10308745B2 (ko)
EP (1) EP3279227B1 (ko)
JP (1) JP6874371B2 (ko)
KR (1) KR102496897B1 (ko)
CN (1) CN107406551B (ko)
CA (1) CA2975588C (ko)
ES (1) ES2751578T3 (ko)
RU (1) RU2705399C2 (ko)
TW (1) TWI686216B (ko)
WO (1) WO2016158388A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6950528B2 (ja) * 2016-08-05 2021-10-13 東レ株式会社 共重合体並びにそれを用いた分離膜、医療デバイス及び血液浄化器
WO2018025772A1 (ja) * 2016-08-05 2018-02-08 東レ株式会社 生体成分付着抑制材料
KR102400741B1 (ko) * 2016-08-31 2022-05-23 도레이 카부시키가이샤 의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기
EP3520886A4 (en) * 2016-09-30 2020-05-06 Toray Industries, Inc. SEPARATING MEMBRANE MODULE
US11000636B2 (en) 2016-09-30 2021-05-11 Toray Industries, Inc. Copolymer and medical material containing the same
JP2019130522A (ja) * 2018-02-02 2019-08-08 東レ株式会社 中空糸膜、中空糸膜の製造方法、および中空糸膜を用いたビール、ワインまたは日本酒の製造方法
WO2019225730A1 (ja) * 2018-05-24 2019-11-28 東レ株式会社 多孔質中空糸膜
KR20210119410A (ko) * 2019-01-29 2021-10-05 도레이 카부시키가이샤 분리막 모듈
US20220105454A1 (en) * 2019-03-29 2022-04-07 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Blood purifier
CA3163263A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Toray Industries, Inc. Coating agent and medical material using same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6353465A (ja) * 1986-08-25 1988-03-07 Konica Corp 分析素子
JPH06238139A (ja) 1993-02-16 1994-08-30 Asahi Medical Co Ltd ポリスルホン系半透膜およびその製造方法
JPH09141070A (ja) * 1995-11-27 1997-06-03 Kuraray Co Ltd 分離膜およびその製造方法
JP2005518841A (ja) 2002-02-27 2005-06-30 メドトロニック・インコーポレーテッド ポリ（ビニルピロリドン）単位を含むＡｎＢブロックコポリマー、医療用デバイス、及び方法
JP2009262147A (ja) 2008-03-31 2009-11-12 Toray Ind Inc ポリスルホン系分離膜およびポリスルホン系分離膜モジュールの製造方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018224A1 (en) * 1991-04-12 1992-10-29 Minntech Corporation Fiber spinning process and product thereof
JPH08254833A (ja) * 1995-03-15 1996-10-01 Shin Etsu Chem Co Ltd フォトレジストオーバーコート材料及びレジストパターン形成方法
US6440571B1 (en) * 1999-05-20 2002-08-27 Bausch & Lomb Incorporated Surface treatment of silicone medical devices with reactive hydrophilic polymers
ATE323517T1 (de) * 2000-08-15 2006-05-15 Surmodics Inc Matrix zur aufnahme von arzneimitteln
ES2700837T3 (es) * 2002-08-21 2019-02-19 Toray Industries Proceso para la producción de un sustrato modificado
GB0229146D0 (en) * 2002-12-13 2003-01-15 Unilever Plc Polymers and laundry detergent compositions containing them
DE102004041536A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Merck Patent Gmbh Verwendung von statistischen Copolymeren
US8613361B2 (en) 2008-03-31 2013-12-24 Toray Industries, Inc. Separation membrane, method of producing the same and separation membrane module using the separation membrane
ES2544283T3 (es) * 2010-03-02 2015-08-28 Basf Se Copolímeros de bloque y su uso
ES2807501T3 (es) * 2010-12-28 2021-02-23 Toray Industries Módulo de membranas de fibra hueca
TW201309354A (zh) * 2011-06-23 2013-03-01 Toray Industries 醫療材料
EP2737916B1 (en) * 2011-07-27 2020-05-27 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Hollow fiber membrane blood purification device
CN102898594B (zh) * 2012-09-03 2015-07-01 西达（无锡）生物科技有限公司 脂肪族水性聚酯接枝共聚物、改善淀粉浆料对涤纶纤维粘合强度的粘合促进剂及制备方法
CN103816816B (zh) * 2014-02-28 2016-02-03 中国科学院长春应用化学研究所 一种聚合物膜材料及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6353465A (ja) * 1986-08-25 1988-03-07 Konica Corp 分析素子
JPH06238139A (ja) 1993-02-16 1994-08-30 Asahi Medical Co Ltd ポリスルホン系半透膜およびその製造方法
JPH09141070A (ja) * 1995-11-27 1997-06-03 Kuraray Co Ltd 分離膜およびその製造方法
JP2005518841A (ja) 2002-02-27 2005-06-30 メドトロニック・インコーポレーテッド ポリ（ビニルピロリドン）単位を含むＡｎＢブロックコポリマー、医療用デバイス、及び方法
JP2009262147A (ja) 2008-03-31 2009-11-12 Toray Ind Inc ポリスルホン系分離膜およびポリスルホン系分離膜モジュールの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017132153A (ru) 2019-04-05
CN107406551B (zh) 2020-01-07
US20180162977A1 (en) 2018-06-14
RU2017132153A3 (ko) 2019-06-14
JP6874371B2 (ja) 2021-05-19
US10308745B2 (en) 2019-06-04
TWI686216B (zh) 2020-03-01
JPWO2016158388A1 (ja) 2018-01-25
ES2751578T3 (es) 2020-04-01
EP3279227A4 (en) 2018-10-10
CN107406551A (zh) 2017-11-28
EP3279227B1 (en) 2019-08-07
EP3279227A1 (en) 2018-02-07
WO2016158388A1 (ja) 2016-10-06
CA2975588C (en) 2022-08-30
CA2975588A1 (en) 2016-10-06
RU2705399C2 (ru) 2019-11-07
TW201642913A (zh) 2016-12-16
KR102496897B1 (ko) 2023-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102496897B1 (ko) 공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 및 혈액 정화기
KR102320469B1 (ko) 공중합체 및 그것을 이용한 분리막, 의료 디바이스 및 혈액 정화기
KR101525642B1 (ko) 분리막, 그의 제조 방법 및 상기 분리막을 이용한 분리막 모듈
KR102400741B1 (ko) 의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기
KR102426319B1 (ko) 생체성분 부착 억제 재료
RU2747972C2 (ru) Модуль разделительной мембраны

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant