TW201309354A - 醫療材料 - Google Patents

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Yuka Sakaguchi
Kazuhiro Tanahashi
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Abstract

本發明之目的係提供一種醫療材料，其係由在血小板所參與之一次止血階段及血液凝固因子所參與之凝固血栓形成階段中可阻礙雙方之血液凝固反應之化合物，以保持抗血液凝固活性之狀態，在其表面強固地固定化而成。亦即，本發明提供一種醫療材料，其係由親水性高分子化合物固定於其表面而成，該親水性高分子化合物係由如下通式(I)所示之化合物，與選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇、矽氧烷之族群之單體的共聚物結合而成；□

Description

醫療材料
本發明係關於醫療材料。
使血液凝固所必需的血液凝固反應，雖係有各式各樣血液凝固因子參與之極為複雜的反應，不過咸認為血小板參與之一次止血階段以及如凝血酶(thrornbin)之血液凝固因子參與並安定強化纖維蛋白(fibrin)之凝固血栓形成階段係特別重要。
血液凝固反應，雖為將受傷所引起之出血導向止血所不可欠缺者，不過，另一方面，在使用人工透析，或導管、支架及人工血管等醫療材料之手術中，因血液與醫療材料等接觸而使血液凝固反應進行之情況，由於形成之血塊及凝固血栓，亦有產生循環壓力上升、血流妨礙或血管閉塞等之危險性。
就減輕此等危險性之方法而言，雖已知預先將為抗血液凝固劑之肝素(heparin)投予至接受人工透析之患者而防止血液凝固之方法，但有所謂肝素之過剩投與將產生副作用、投與量之管理頗為繁雜、不適用於有出血傾向之患者等多個問題點。又，在使用導管等醫療材料之手術中，雖可視需要使用肝素、尿激酶(urokinase)等血栓溶解劑，然而此等之使用會使患者之出血傾向增大。
最近，為避免此等問題，報告曾嘗試將包含肝素之具有抗血液凝固作用之化合物於血液回路等醫療材料之表面固定化，以防止治療中之血液凝固(專利文獻1~9)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2003-507082號公報
[專利文獻2]日本特開2001-213984號公報
[專利文獻3]日本特表2004-525888號公報
[專利文獻4]日本特開2006-291193號公報
[專利文獻5]國際公開第08/032758號公報
[專利文獻6]日本特開2009-225824號公報
[專利文獻7]日本特開2010-082067號公報
[專利文獻8]日本特開2007-181691號公報
[專利文獻9]日本特開2007-181692號公報
然而，在血小板所參與之一次止血階段以及血液凝固因子所參與之凝固血栓形成階段中，可阻礙雙方之凝固反應之化合物固定化於表面之醫療材料目前仍未被開發。又，先前之具有抗血液凝固作用之化合物固定化於表面之醫療材料係具有：化合物未以保持充分抗血液凝固活性之狀態固定化，且在治療中已固定化之化合物會從醫療材料分離而溶出至血液中之問題點。再者，若使用複數個在血小板所參與之一次止血階段以及血液凝固因子所參與之凝固血栓形成階段中可阻礙雙方血液凝固反應之化合物之情形，必須控制化合物間的競爭性吸附或固定化比率，用於得到此等化合物被固定化於表面之醫療材料之作業極為繁雜。
因此，本發明之目的係提供一種醫療材料，其係由在血小板所參與之一次止血階段及血液凝固因子所參與之凝固血栓形成階段中可阻礙雙方之血液凝固反應之化合物，以保持抗血液凝固活性之狀態，在其表面強固地固定化而成。
本發明人等為解決上述課題，專心檢討之結果，發現具有抗凝血酶能力之特定化合物與阻礙血小板附著之共聚物結合而成的親水性高分子化合物被固定化於表面之醫療材料呈現顯著的抗血液凝固作用，而且親水性高分子化合物對於醫療材料之表面可強固地固定化。
亦即，本發明係提供一種醫療材料，其係由親水性高分子化合物固定於其表面而成，該親水性高分子化合物係由如下通式(I)所示之化合物，與選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇、矽氧烷之族群之單體的共聚物結合而成； [式中，R1表示(2R,4R)-4-烷基-2-羧基哌啶-N-基；R2表示苯基或稠合多環式化合物殘基，該稠合多環式化合物殘基可經下列基取代：低級烷基或低級烷氧基、或者經低級烷基取代之胺基]。
上述之共聚物以經聚醚改質之聚矽氧為較佳。
上述之通式(I)所示之化合物，以係(2R,4R)-4-甲基-1-((2S)-2-{[(3RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]磺醯基}胺基-5-胍基戊醯基)哌啶-2-羧酸為較佳。
就上述醫療材料之素材而言，可列舉如：纖維素、纖維素乙酸酯、聚碳酸酯、聚碸(以下，稱為「PSf」)、聚醚碸、聚甲基丙烯酸甲酯(以下，稱為「PMMA」)等聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚醯胺、聚偏二氟乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯腈、聚酯、聚胺基甲酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚醯亞胺或聚四氟乙烯等，然而以聚酯、聚胺基甲酸酯、聚苯乙烯、PMMA、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、PSf為較佳。
就上述醫療材料而言，可列舉如：嵌入型人工器官、人工血管、導管、支架(stent)、血液袋、血液回路、人工肺、人工心肺、防止器官黏連膜、隱形眼鏡、眼內人工晶狀體；或者內藏於手術用補助器具或身體成分分離用模組或血液淨化用模組等中之分離膜；或者吸著劑，不過以係中空絲膜為較佳。
又，本發明提供一種血液淨化用模組，其充填有中空絲膜，該中空絲膜於表面上固定有上述之親水性高分子化合物。
若依照本發明，可提供一種醫療材料，其係由在血小板所參與之一次止血階段及血液凝固因子所參與之凝固血栓形成階段中可顯著地阻礙雙方之血液凝固反應之親水性高分子化合物，以保持抗血液凝固活性之狀態， 在其表面強固地固定化而成。
[實施發明之形態]
本說明書中所使用之術語，若預先無特別限定，係如下述之定義。
固定於本發明之醫療材料上之「親水性高分子化合物」之「親水性」意指化合物為水溶性，或者即使非水溶性，亦可藉由靜電相互作用或氫鍵而與水分子相互作用。
就「選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇及矽氧烷之族群之單體的共聚物」(以下，稱為「抗血小板附著共聚物」)而言，可列舉如：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、聚丙二醇、包含聚醚及聚矽氧烷之高分子化合物、或者此等高分子化合物之單體與其他單體之共聚物或接枝體，不過以親水性高之包含聚醚及聚矽氧烷之高分子化合物、部分皂化之聚乙烯醇、或者乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物為較佳。
就「包含聚醚及聚矽氧烷之高分子化合物」而言，可列舉如：聚醚與聚矽氧烷之共聚物、聚合物複合物(complex)、或聚合物摻合物(blend)。聚醚與聚矽氧烷之共聚物係包含聚醚單元及聚矽氧烷單元而成；此等共聚物形式，雖為無規共聚物、嵌段共聚物、或者接枝共聚物之任一者均可，不過其中以親水性高之經聚醚改質之聚矽氧為較佳。
所謂「聚醚」，可列舉如：來自聚環氧乙烷或聚環氧丙烷之構造。其中，所謂「聚醚」意指通式(II)所示之構造(R3表示碳數6以下之烷基)；且為聚醚之一例之「來自聚丙二醇之構造」意指通式(III)所示之構造：
「經聚醚改質之聚矽氧」意指在聚矽氧鏈之側鏈鍵結有聚醚單元之聚矽氧，不過亦可為進一步經胺基改質或羧基改質之經聚醚改質之聚矽氧。
在抗血小板附著共聚物為經部分皂化之聚乙烯醇之情況，其皂化度從使操作容易性或親水性成為較佳者之觀點而言，以50~小於100mol%為佳，以74~99.9mol%為較佳，以78~95mol%為更佳。其中，「皂化度」意指以式1算出之數值。
皂化度=m/(n+m)×100………式1
m：聚乙烯醇中以通式(IV)表示之構造之數目
n：聚乙烯醇中以通式(V)表示之構造之數目
在抗血小板附著共聚物為乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物之情況，從使操作容易性或親水性成為較佳者之觀點而言，乙烯基吡咯啶酮單元以50單元莫耳%以上為較佳，以60單元莫耳%以上為更佳。另一方面，從使對醫療材料之固定化量成為較佳者之觀點而言，乙烯基吡咯啶酮單元以小於100單元莫耳%為較佳。再者，乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物中，乙烯基吡咯啶酮單元所佔之比例(單元莫耳%)可藉由使共聚物進行1H-NMR測定(溶劑：CDCl3)而算出。
在醫療材料表面之抗血小板附著共聚物之吸附量係以0.1pg/mm2以上為較佳，以1pg/mm2以上為更佳，以10pg/mm2以上為進一步更佳。
上述之吸附量係藉由以下之方法來測定。首先，將未經處理之感測晶片(Sensor Chip Au；GE Healthcare公司)在表面電漿子共振裝置(以下，簡稱「SPR」)(BIACORE 3000；GE Healthcare公司)中進行前處理(25℃之蒸餾水、流速20μl/分鐘、10分鐘)，然後測定其之信號值(RU：共振單元)。
將醫療材料之素材(亦即被固定化素材)溶解於溶劑，調製成0.5重量%之被固定化素材溶液。將1滴該被固定化素材溶液滴至安裝於旋塗機且經過前處理之感測晶片的金膜部分之中心，於室溫下、立即使其以3000rpm旋轉1分鐘而使被固定化素材被覆於感測晶片上。
確認在感測晶片上沒有液滴後，在SPR中以蒸餾水洗淨感測晶片(25℃，流速20μl/分鐘，10分鐘)後，然後 用0.025重量%之Triton-X100溶液洗淨3次(25℃，流速20μl/分鐘，1分鐘)，洗淨終了後測定10分鐘後之信號值。
在如上述所得到之感測晶片之內，選擇旋塗前後信號值之差值係在3000~8000之範圍內者，用蒸餾水洗淨(25℃，流速20μl/分鐘，10分鐘)後，進一步用0.025重量%Triton-X100溶液洗淨3次(25℃，流速20μl/分鐘，1分鐘)。
從洗淨終了算起10分鐘後，注入將要吸附於醫療材料之親水性高分子化合物水溶液(濃度：100μg/ml)(25℃，流速20μl/分鐘，1分鐘)，以蒸餾水洗淨(25℃，流速20μl/分鐘，3分鐘)。求取即將開始注入前之信號值(以下，稱為「信號值A」)與從注入終了算起3分鐘後之信號值(以下，稱為「信號值B」)之差值，以1RU=1pg/mm2進行換算。
繼而，用蒸餾水洗淨(25℃，流速20μl/分鐘，2分鐘)，進一步以0.025重量% Triton-X100溶液洗淨3次(25℃，流速20μl/分鐘，1分鐘)後，再度注入吸附之親水性高分子化合物水溶液(濃度：100μg/ml)(25℃，流速20μl/分鐘，1分鐘)。以下，重複同樣的作業，求取合計5次之信號差(信號值A與信號值B之差)，將其平均值作為抗血小板附著共聚物對於醫療材料之吸附量。
就為具有具胍基構造化合物之化合物之「通式(I)所示之化合物」而言，以例如(2R,4R)-4-甲基-1-((2S)-2-{[(3RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]磺醯基}胺基-5-胍基戊醯基)哌啶-2-羧酸(以下，稱為「阿加曲班 (argatroban)」)為較佳。阿加曲班係具有於1978年所合成之精胺酸衍生物之選擇性抗凝血酶能力的醫藥化合物。其中，「具有抗凝血酶能力」意指與凝血酶之結合親和性高，不過就作為評價化合物之抗凝血酶能力之指標而言，可列舉如：根據受檢溶液之吸光度值，從雙倒數作圖法(Linweaver-Burk plot)所算出之阻礙常數(以下，稱為「Ki」)。Ki越小，與凝血酶之結合親和性越高，表示抗凝血酶能力越高。Ki以10μM以下為較佳，以1μM以下為更佳，以500nM以下為進一步更佳。具有抗凝血酶能力之化合物，可單獨使用，亦可將2種以上組合而使用。
就將上述之親水性高分子化合物固定於醫療材料表面之方法而言，可列舉如：使醫療材料與以上述之親水性化合物作為有效成分之表面處理劑接觸，並對該處照射放射線的方法。再者，就照射之放射線之種類而言，以電子射線或γ射線為較佳。在照射放射線之方法有困難之情況，可採用例如將溶解或分散於乙醇或甲醇等有機溶劑之上述親水性化合物噴霧或塗布於醫療材料之表面，並使其乾燥之方法。
[實施例]
以下，列舉實施例，詳細地說明本發明，然而本發明不受此等限定。
(實施例1) 1.經胺基．聚醚改質之聚矽氧與阿加曲班之結合：
秤取5mmol之阿加曲班置於茄型燒瓶中，添加10mL之無水二甲基甲醯胺(以下，稱為「無水DMF」)並溶解 後，將茄型燒瓶冰冷同時滴入10mL之4N鹽酸/1,4-二烷(東洋化成股份有限公司)，並攪拌1小時。繼而，以旋轉式蒸發器將溶劑餾去，然後在真空乾燥機中乾燥一晚之物中添加25mL之無水DMF，形成阿加曲班鹽酸鹽/無水DMF溶液。
以表1所示之份量，將阿加曲班鹽酸鹽/無水DMF溶液添加於二口燒瓶中，於冰冷下攪拌，同時分別添加二環己基碳化二亞胺(以下，稱為「DCC」)/無水DMF溶液及4-羥基苯并三唑(以下，稱為「HOBt」)/無水DMF溶液，然後添加經聚醚改質之聚矽氧(X-22-3939A；信越化學公司)，於室溫下反應3日。繼而，將反應液加入透吸管(Spectrapore RC，Pore 6，MWCO=1000)中，在超過反應液10倍體積量之蒸餾水中，於交換適宜蒸餾水下，進行透析3日。將透析後之反應液過濾，以旋轉式蒸發器餾去濾液之溶劑後，在真空乾燥機中乾燥一夜，得到親水性高分子化合物(以下，稱為「實施例1化合物」)。
2.實施例1化合物之抗凝血酶能力之測定：
在測定上，使用ECA-T套組(HaemoSys公司)。在100μL之實施例1化合物中添加900μL之蒸餾水，調製成實施例1化合物水溶液。採取30μL之實施例1化合物水溶液，將100μL之ECA凝血酶原緩衝液(ECA prothrombin buffer)及25μL之ECA-T受質(ECA-T substrate)混合，於37℃培養60秒後，安裝於裝置(COATRON M1(編碼80 800000)；Production公司)，然後添加50μL之ECA蛇靜脈酶試劑(ECA ecarin reagent)進行測定。
使用20μL之以乙醇/鹽酸(體積比率4/1)混合溶劑調製成任意濃度之阿加曲班溶液混入80μL之人類血漿者、或者使用20μL之蒸餾水(空白組)混入80μL之人類血漿者，代替上述之實施例1化合物水溶液，並使用ECA-T套組分別進行測定，從此等結果作成檢量線。將根據檢量線所算出之實施例1化合物水溶液之阿加曲班當量濃度1494.3重量ppm作為表示實施例1化合物水溶液之抗凝血酶能力之值。
3.實施例1化合物之凝血酶阻礙常數之測定：
將10000U之牛凝血酶(伊藤生命科技公司)溶解於1mL之生理食鹽水，調製牛凝血酶水溶液。
將25mg之S-2238儲備液(積水Medical)溶解於40mL之蒸餾水中，調製成S-2238儲備水溶液。
使用稀釋緩衝液(0.05M Tris，0.1M NaCl，1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)，pH7.4)，將牛凝血酶水溶液、S-2238儲備水溶液、及上述之實施例1化合物水溶液分別稀釋。
在96孔培養盤中，分注S-2238儲備水溶液之稀釋液100μL、及實施例1化合物水溶液之稀釋液50μL，密封後，在設定於37℃之恆溫乾燥機中加溫30分鐘。繼而，進一步分注於37℃加溫30分鐘之牛凝血酶水溶液之稀釋液50μL，並立即以微量盤分析儀(microplate reader)(測定波長405nm，參考波長595nm)測定其吸光度。
第1次之吸光度測定終了後，立即進行第2次之吸光度測定。第3次以後之吸光度測定分別於分注牛凝血酶水溶液之稀釋液之後4、6、8、10、12、14、16、18、20 分鐘後進行。藉由雙倒數作圖法(Linweaver-Burk plot)，從所得到之各吸光度值算出Ki。實施例1化合物之Ki為11nM。
又，對於經聚醚改質之聚矽氧(X-22-3939A)亦同樣地算出Ki；不具抗凝血酶能力之經聚醚改質之聚矽氧的Ki為與空白組相同之值。
再者，對於阿加曲班亦同樣地算出Ki時，Ki為39nM，若與實施例1化合物之Ki比較，則為3倍以上之數值。
從此等結果顯然可知上述之親水性高分子化合物與凝血酶之結合親和性極高，對於以中空絲膜為首的醫療材料可賦予顯著的抗凝血酶能力，該抗凝血酶能力遠超過已知具有抗凝血酶能力之阿加曲班。
(實施例2~13)
除了變更DCC、HOBt及經聚醚改質之聚矽氧(X-22-3939A)相對於阿加曲班鹽酸鹽之莫耳比，以及無水DMF相對於經聚醚改質之聚矽氧之體積比率之外，以與實施例1相同之方法分別得到實施例2~13化合物，並測定此等之抗凝血酶能力。茲將DCC、HOBt及經聚醚改質之聚矽氧(X-22-3939A)相對於阿加曲班鹽酸鹽之莫耳比，以及各個實施例2~13化合物之抗凝血酶能力之測定結果示於表1中。
再者，對於經聚醚改質之聚矽氧(X-22-3939A)同樣地測定抗凝血酶能力；其值與空白組之蒸餾水相較變化不大，可確認經聚醚改質之聚矽氧本身不具有抗凝血酶能力。
(PMMA中空絲之製作)
將5重量份之同排(isotactic)-PMMA及20重量份之對排(syndiotactic)-PMMA添加於75重量份之二甲基亞碸中，於110℃攪拌8小時，得到製膜原液。將該製膜原液從孔型雙圓筒型吹口噴出，使其在空氣中行經300mm後，導入100%水之凝固浴中，得到內徑0.2mm，膜厚0.03mm之PMMA中空絲。再者，使用乾燥氮氣作為內部注入氣體。
(PSf中空絲之製作)
將18重量份之PSf(Solvay公司製Udel(註冊商標)P-3500)及9重量份之PVP(BASF公司製之K30)添加於72重量份之DMAc與1重量份之水之混合溶劑中，於90℃加熱14小時進行溶解，得到製膜原液。又，準備包含58重量份之DMAc與42重量份之水之芯液。使用環狀狹縫部分之外徑為0.3mm，內徑為0.2mm之孔型雙圓筒型吹口，分別從外側之管噴出製膜原液，從內側之管噴出芯液，並導入在距吹口350mm之位置的100%水之凝固浴中，而得到PSf中空絲。
(PMMA中空絲膜迷你模組之製作)
準備與一般中空絲型透析器同樣，具有分別通往中空絲之內側的進出口(血液進出口)及通往中空絲之外側的進出口(透析液進出口)各2個且內徑為10mm，長度為120mm之模組箱(module case)。
將50根之上述PMMA中空絲捆綁在一起作成PMMA中空絲膜，在留意不使PMMA中空絲膜之中空部閉塞下，用環氧系灌封劑(potting agent)將其兩端固定於上述模組箱後，用蒸餾水洗淨PMMA中空絲膜及模組箱內部，得到在第1圖中所示之迷你模組6。
將Bis-Tris(同仁化學)及氯化鈉以使其最終濃度分別成為0.25M及0.5M之方式溶解於超純水中，在其中滴入6N鹽酸，調整至pH5，而調製成5倍濃度之Bis-Tris緩衝液。
將殘存於所製作之迷你模組6之血液接觸側(PMMA 中空絲膜內側)及血液非接觸側(PMMA中空絲膜外側)之蒸餾水藉由壓縮空氣除去。繼而，將相當於阿加曲班濃度10000重量ppm之實施例1化合物水溶液、丙二醇、5倍濃度之Bis-Tris緩衝液及蒸餾水以4/3/2/1之體積比率混合，得到充填液。
將400μL之上述充填液，使用注射器只充填於迷你模組6之血液接觸側。然後，藉由壓縮空氣除去充填液後，針對已將血液進出口1a、1b及透析液進出口2a、2b完全密栓之迷你模組6，以吸收射線量25kGy之γ射線照射約3小時。
使用蠕動泵(perista pump)8，將0.025重量%之聚氧伸乙基辛基苯基醚水溶液以10mL/分鐘之流速通液至PMMA中空絲膜4及迷你模組6之內部共計8小時，將PMMA中空絲膜4及迷你模組6之內部洗淨。然後，將蒸餾水及生理食鹽水分別以10mL/分鐘之流速通液30分鐘進一步洗淨，而製成固定有實施例1化合物之迷你模組(以下，稱為「PMMA中空絲膜迷你模組1」)。
將相當於阿加曲班濃度10000重量ppm之實施例1化合物水溶液、丙二醇、5倍濃度之Bis-Tris緩衝液及蒸餾水分別以表2所示之體積比率混合，調製充填液。除使用分別調製之充填液以外，進行與上述同樣之操作，分別製作固定有實施例1化合物之迷你模組(「PMMA中空絲膜迷你模組2」~「PMMA中空絲膜迷你模組4」)。
(PSf中空絲膜迷你模組之製作)
除將PMMA中空絲以PSf中空絲代替以外，進行與上述同樣之操作，得到固定有實施例1化合物之迷你模組(以下，稱為「PSf中空絲膜迷你模組」)。
殘存於另外製作之迷你模組6之血液接觸側(PSf中空絲膜內側)及血液非接觸側(PSf中空絲膜外側)之蒸餾水藉由壓縮空氣除去。繼而，將相當於阿加曲班濃度10000重量ppm之實施例1化合物水溶液、丙二醇、5倍濃度之Bis-Tris緩衝液及蒸餾水以4/3/2/1之體積比率混合，得到充填液。
使用注射器將400μL之上述充填液只充填於迷你模組6之血液接觸側。然後，藉由壓縮空氣除去充填液後，對於已將血液進出口1a、1b及透析液進出口2a、2b完全密栓之迷你模組6，以吸收射線量25kGy之γ射線照射約3小時。
使用蠕動泵8，將0.025重量%聚氧伸乙基辛基苯基醚水溶液以10mL/分鐘之流速通液至PSf中空絲膜4及迷你模組6之內部共計8小時，將PSf中空絲膜4及迷你模組6之內部洗淨。然後，將蒸餾水及生理食鹽水分別以10mL/ 分鐘之流速通液30分鐘，進一步洗淨。製作固定有實施例1化合物之迷你模組(以下，稱為「PSf中空絲膜迷你模組1」)。
將相當於阿加曲班濃度10000重量ppm之實施例1化合物水溶液、丙二醇、5倍濃度之Bis-Tris緩衝液及蒸餾水分別以表3所示之體積比率混合，調製充填液。除使用分別調製之充填液之外，進行與上述同樣之操作，分別製作實施例1化合物固定化之迷你模組(「PSf中空絲膜迷你模組2」~「PSf中空絲膜迷你模組5」)。
另一方面，除使用經聚醚改質之聚矽氧(X-22-3939A)代替相當於阿加曲班濃度10000重量ppm之實施例1化合物水溶液以外，進行與上述同樣之操作，得到經聚醚改質之聚矽氧固定化之迷你模組(以下，稱為「比較例1迷你模組」)。
(試管中血液循環試驗)
將自願者所提供之血液與檸檬酸以9/1之體積比率混合，得到加有檸檬酸之血液。相對於1mL之加有檸檬酸之血液，添加43.6μL之葡萄糖酸鈣(calcicol)作為凝固 促進劑，將所得者作為受驗血液。
將矽管7a、7b連接於PMMA中空絲膜迷你模組1，在矽管7b之中游設置蠕動泵8。使受驗血液以0.9mL/分鐘之流量從連接至血液進出口1a之矽管7a通液5秒鐘，從血液進出口1b流出之受驗血液，則從矽管7b將其廢棄，以除去PMMA中空絲膜內部之氣泡。繼而，將矽管7a與7b以包接部9連接，作成第2圖所示之閉鎖系回路。
以流量0.9mL/分鐘開始受驗血液之循環，藉由在回路內生成之凝固血栓使回路內壓上升，並測定從包接部9流出至矽管7a或7b為止之循環持續時間。在使用PMMA中空絲膜迷你模組1之情況之循環持續時間為35分鐘。又，在使用PSf中空絲膜迷你模組1進行相同條件評價之情況之循環持續時間為41分鐘。
分別使用PMMA中空絲膜迷你模組2~4及PSf中空絲膜迷你模組2~5代替PMMA中空絲膜迷你模組1，進行與上述同樣之試管中血液循環試驗，並將結果示於第4圖中。在PMMA中空絲膜迷你模組中，若充填液中之實施例1化合物溶液之體積比率超過一定值，則循環持續時間變得持平，相對地在PSf中空絲膜迷你模組中，則無此種傾向，可持續適當延長循環持續時間。
準備在PMMA中空絲膜上無任何化合物固定化之迷你模組6(以下，稱為「比較例2迷你模組」)，進行與上述同樣之血液循環試驗。此種情況之循環持續時間為20分鐘，係使用PMMA中空絲膜迷你模組或者PSf中空絲膜迷你模組之情況之一半以下之值。從此等結果顯然可知 固定有上述親水性高分子化合物之醫療材料顯示優良之抗血液凝固作用。
再者，使用比較例1迷你模組進行與上述同樣之血液循環試驗之情況之循環持續時間為20分鐘，與使用PMMA中空絲膜上無任何化合物固定化之比較例2迷你模組之情況相比沒有變化。
(實施例1化合物之溶出量之測定)
將內徑0.8mm，長度520mm之矽管7b連接至另外製成之實施例1迷你模組之血液進出口1b，於其中游設置蠕動泵8。將內徑0.8mm，長度160mm之矽管7a連接至血液進出口1a。然後，在矽管7a及7b之各個之另一端，插入加有5mL人類血漿之聚苯乙烯圓管(編碼：352054；Becton Dickinson)10，製作成第3圖所示之循環回路。
使用蠕動泵8，將人類血漿以0.5mL/分鐘之流速循環4小時後，使用ECA-T套組測定聚苯乙烯圓管10內之人類血漿中之實施例1化合物濃度。然而，循環後人類血漿中之實施例1化合物濃度為ECA-T套組之檢測限度以下，無法確認來自PMMA中空絲膜迷你模組之實施例1化合物之溶出。此結果顯示上述之親水性高分子化合物可強固地固定於以中空絲膜為首的醫療材料上。
(抗血小板附著共聚物之吸附量評價)
準備PVP(K-90)、VA-73、VA-64、VA-55、VA-37(任一者均來自BASF公司)作為乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物(以下，稱為「VA系共聚物」)，該VA系共聚物係構成上述親水性高分子化合物之抗血小板附著共 聚物之一。同樣地，準備PVA217、PVA417、PVA205c(任一者均來自Kuraray)作為經部分皂化之聚乙烯醇，該經部分皂化之聚乙烯醇係抗血小板附著共聚物之一。再者，準備F114、F244、F303、F3031、F348、F350s、F502、F506、X-22-3939A(任一者均來自信越聚矽氧公司)作為經聚醚改質之聚矽氧。再者，所準備之VA系共聚物、經部分皂化之聚乙烯醇及經聚醚改質之聚矽氧，任一者均用蒸餾水稀釋，調製成10000重量ppm之水溶液。
另一方面，就比較對象而言，準備PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG20000(任一者均來自Nacalai Tesque)以及PEG甲基醚(PEG-em)、PEG二甲基醚(PEG-dm)(任一者均來自Sigma Aldrich)，作為構成上述親水性高分子化合物之抗血小板附著共聚物中所未包含之高分子化合物。再者，所準備之高分子化合物，任一者均用蒸餾水稀釋，調製成10000重量ppm之水溶液。
就用於固定化抗血小板附著共聚物之被固定化素材之0.5重量%溶液而言，分別調製PMMA(重量平均分子量93000；Sigma Aldrich)/甲苯溶液、聚胺基甲酸酯/二甲基乙醯胺溶液、PSf(Solvay公司所製作之Udel(註冊商標)P-3500)/二甲基乙醯胺溶液、聚氯乙烯(重量平均分子量80000；Sigma Aldrich)/四氫呋喃溶液、聚苯乙烯(Wako)/氯仿溶液、及聚碳酸酯(重量平均分子量20000；帝人)/氯仿溶液。
測定各種抗血小板附著共聚物對於各個被固定化素材之吸附量。將結果示於表4。
從表4之結果，顯然可知構成上述親水性高分子化合物之抗血小板附著共聚物，並不限定於經聚醚改質之聚矽氧(X-22-3939A)，且對於以中空絲膜為首的醫療材料，可強固地固定化。
(抗血小板附著能力之評價)
將另行製作之PMMA中空絲膜迷你模組之模組箱用超音波裁切機切斷，取出固定有實施例1化合物之PMMA中空絲膜(以下，稱為「實施例1中空絲膜」)。
在直徑18mm之聚對苯二甲酸乙二酯製圓形薄膜之單面上貼附雙面膠帶，將實施例1中空絲膜固定於其上後，將固定之PMMA中空絲膜切成半圓筒狀，並使其內表面露出。在切成筒狀之Falcon(註冊商標)圓筒管(18mmΨ，No.2051)之內部，放入固定於圓形薄膜之實施例中空絲膜，並將圓筒管及圓形薄膜之間隙用封口膜(parafilm)密封。然後，在該圓筒管內注滿生理食鹽水。
在預先採取有肝素之採血管中，放入剛採取之自願者之靜脈血，並倒轉混合，調製成加有肝素之血液。再者，將加有肝素之血液的肝素濃度調節成50U/mL。
廢棄上述圓筒管內之生理食鹽水後，加入1.0mL之加有肝素之血液，並於37℃振盪1小時。繼而，將上述之圓筒管內之實施例1中空絲膜用10mL之生理食鹽水洗淨後，添加含有2.5體積%之戊二醛之生理食鹽水，進行血液成分之固定，並進一步用蒸餾水洗淨。然後，從上述之圓筒管移取固定有實施例1中空絲膜之圓形薄膜，並將固定有實施例中空絲膜之圓形薄膜於常溫，0.5Torr之絕對壓力下減壓乾燥12小時。
用雙面膠帶將減壓乾燥後之固定有實施例1中空絲膜之圓形薄膜貼附在掃描型電子顯微鏡之試料台上後，藉由濺射在實施例中空絲膜表面形成鉑/鈀薄膜。將在表面形成有鉑/鈀薄膜之實施例中空絲膜之長軸方向之中央附近之內表面，使用場發射(field emmission)型掃描型電子顯微鏡(S800；日立製作所)，以倍率1500倍觀察，計算1個視野中(4.3×103μm2)之附著血小板數。
將在不同之5個視野中之附著血小板數之平均值之整數值當作血小板附著數(個/4.3×103μm2)時，對實施例1中空絲膜之附著血小板數為1個。
另一方面，將另行製作之比較例2迷你模組之模組箱用超音波裁切機切斷，取出未固定有任何化合物之中空絲膜(以下，稱為「比較例2中空絲膜」)，對其以同樣方式確認血小板附著數時，比較例2中空絲膜之附著血小板數為100個以上。
從此等之結果顯然可知上述之親水性高分子化合物對於以中空絲膜為首的醫療材料可賦予顯著之抗血小板附著能力。
(全血凝固時間之測定)
將從自願者採得之血液，與檸檬酸以9/1之體積比率混合，調製成加有檸檬酸之血液。
在比色透明玻璃管(cuvette)(未活化凝血試驗套組(non-activated clotting test kit))中加入18μL之生理食鹽水，在其中加入14.8μL之葡萄糖酸鈣，進一步加入342μL之加有檸檬酸之血液後，用Sonoclot血液凝固/血小板功能分析裝置(IMI股份有限公司)測定，將所得到之初期凝血形成時間(ACT ONSET)值當作全血凝固時間。從志願者採取之血液之全血凝固時間為545秒。
分別使用2、10、20μM之阿加曲班溶液(溶劑為甲醇/鹽酸(體積比率4/1))代替生理食鹽水，進行同樣之測定時，全血凝固時間分別為531、746、849秒。
分別使用0.3、1.3、2.5μM之實施例1化合物水溶液 代替生理食鹽水，進行同樣之測定時，全血凝固時間分別為527、693、730秒。
(實施例14) 1.乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物與阿加曲班之結合：
在螺旋蓋瓶(screw bottle)中置入14.9g之四氫呋喃、11.5g之乙酸乙烯酯、10.8g之N-乙烯基吡咯啶酮、0.028g之2-胺基乙硫醇及0.016g之偶氮雙異丁腈，密閉後照射超音波10分鐘。一旦將螺旋蓋瓶開封，成泡通入氬氣10分鐘，再度密閉後，將螺旋蓋瓶於攪拌下浸入60℃之熱水浴中1小時，然後浸入70℃之熱水浴中6小時，使得乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮進行共聚反應。將在該反應液中添加有80ml甲醇者加至約5倍量之乙醚中，除去上清液。重複進行所謂「加入新的乙醚，除去上清液」之洗淨作業3次後進行減壓乾燥，得到乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物。測定所得到之乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物之1H-NMR(溶劑：CDCl3)，乙烯基吡咯啶酮單元為60.6單元莫耳%。
將3.58g之所得到之乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物溶解於20mL之無水DMF中，調製成乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物/無水DMF溶液。在二口燒瓶中，加入所調製之乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物/無水DMF溶液的全量及0.5mL之阿加曲班鹽酸鹽/無水DMF溶液(0.49M)，於冰冷下攪拌，同時分別添加0.5mL之DCC/無水DMF溶液(1.04M)及0.5mL之HOBt/無水DMF溶液 (1.02M)，在氮氣環境下，於室溫反應3日。繼而，將反應液加入透析管(Spectrapore RC，Pore 6，MWCO=1000)中，在超過反應液10倍體積量之蒸餾水中，於交換適宜蒸餾水下進行3日透析。過濾透析後之反應液，將濾液之溶劑在旋轉蒸發器中餾去後，於真空乾燥機中乾燥一夜，得到親水性高分子化合物(以下，稱為「實施例14化合物」)。
2.實施例14化合物之抗凝血酶能力之測定：
藉由與實施例1化合物之抗凝血酶能力之測定同樣之方法，測定實施例14化合物/甲醇溶液(濃度20重量%)，將所算出之實施例14化合物/甲醇溶液之阿加曲班當量濃度104.1ppm，當作表示實施例14化合物/甲醇溶液之抗凝血酶能力之值。
(實施例15)
將44.8mmol之阿加曲班加入茄型燒瓶中，於Ar氣流下添加50mL之無水二甲基甲醯胺(以下，稱為「無水DMF」)使其溶解後，將茄型燒瓶冰冷。滴入50mL之4N鹽酸/1,4-二烷(東洋化成股份有限公司)，並於室溫下攪拌1小時。繼而，用旋轉式蒸發器餾去溶劑，並以無水甲苯(Wako公司)進行共沸處理。進一步於真空乾燥機中乾燥一晚，並於所得到之化合物中添加無水DMF，形成阿加曲班鹽酸鹽/無水DMF溶液(1.0M)。
在三口燒瓶中添加46ml之阿加曲班鹽酸鹽/無水DMF溶液，於冰冷下攪拌，同時添加57.8mmol之HOBt、20ml之無水DMF。溶解後，添加51.0mmol之DCC。在 190g之預先於40℃減壓乾燥5小時之經胺基-聚醚改質之聚矽氧(X-22-3939A；信越化學公司)中，添加760g之無水DMF，並攪拌。將溶解有阿加曲班鹽酸鹽、DCC、HOBt之無水DMF溶液，於冰冷下添加於經胺基-聚醚改質之聚矽氧/無水DMF溶液中。脫氣，重複進行5次Ar置換後，於室溫下攪拌3日使反應進行。將反應液加入透析管(Spectrapore RC，Pore 6，MWCO=15,000)，於超過反應液100倍體積量之蒸餾水中，於交換適宜蒸餾水下，進行透析7日。過濾透析後之反應液，將濾液之溶劑用旋轉式蒸發器餾去後，於真空乾燥機中乾燥一夜，得到結合物(以下，稱為「實施例15結合物」)。
(實施例15結合物之抗凝血酶能力之測定)
測定係使用ECA-T套組(HaemoSys公司)。在10mg之實施例15結合物中添加1ml之蒸餾水，調製成實施例15結合物水溶液。採取30μL之實施例15結合物水溶液，與100μL之ECA凝血酶原緩衝液(ECA prothrombin buffer)及25μL之ECA-T受質(ECA-T substrate)混合，並於37℃培養60秒後，安裝於裝置(COATRON M1(編碼80 800000)中；Production公司)，進一步添加50μL之ECA蛇靜脈酶試劑(ECA ecarin reagent)後，進行抗凝血酶能力之測定。
使用乙醇/鹽酸(體積比率4/1)混合溶劑，將20μL之調製成任意濃度之阿加曲班混合於80μL之人類血漿者，或將20μL之空白組之蒸餾水混合於80μL之人類血漿者，代替上述之實施例15結合物水溶液，並使用ECA-T套組分 別測定，從此等之結果作成檢量線。將根據檢量線所算出之實施例15結合物水溶液之阿加曲班當量濃度2.6重量ppm作為表示實施例15結合物水溶液之抗凝血酶能力之值。
從此等結果，顯然可知上述之親水性高分子化合物，與已知具有抗凝血酶能力之阿加曲班相比，即使於極低濃度下，亦可延長全血凝固時間，並對於充填於血液淨化用模組中之以中空絲膜為首的醫療材料可賦予優良之抗血液凝固作用。
[產業上之可利用性]
本發明在醫療領域中，可作為具有優良之抗血液凝固作用之醫療材料。
1a、1b‧‧‧血液進出口
2a、2b‧‧‧透析液進出口
3‧‧‧模組箱
4‧‧‧中空絲膜
5‧‧‧灌封劑
6‧‧‧迷你模組
7a、7b‧‧‧矽管
8‧‧‧蠕動泵
9‧‧‧包接部
10‧‧‧聚苯乙烯圓管
第1圖係展示在實施例中所製作之迷你模組之概略圖。
第2圖係試管中血液循環試驗之閉鎖系回路之概略圖。
第3圖係親水性高分子化合物之溶出量測定中人類血漿循環回路之概略圖。
第4圖係展示使用PSf及PMMA中空絲膜迷你模組並在未添加抗凝固劑之條件下之試管中血液循環試驗結果之圖。
1a、1b‧‧‧血液進出口
2a、2b‧‧‧透析液進出口
3‧‧‧模組箱
4‧‧‧中空絲膜
5‧‧‧灌封劑
6‧‧‧迷你模組

Claims (6)

  1. 一種醫療材料，其係由親水性高分子化合物固定於其表面而成，該親水性高分子化合物係由如下通式(I)所示之化合物，與選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇、矽氧烷之族群之單體的共聚物結合而成； [式中，R1表示(2R,4R)-4-烷基-2-羧基哌啶-N-基；R2表示苯基或稠合多環式化合物殘基，該稠合多環式化合物殘基可經下列基取代：低級烷基或低級烷氧基、或者經低級烷基取代之胺基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫療材料，其中該共聚物係經聚醚改質之聚矽氧。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫療材料，其中該通式(I)之化合物係(2R,4R)-4-甲基-1-((2S)-2-{[(3RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]磺醯基}胺基-5-胍基戊醯基)哌啶-2-羧酸。
  4. 如申請專利範圍第1至3項之任一項之醫療材料，其係以選自包含聚酯、聚胺基甲酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯及聚碸之族群中之任一種作為素材。
  5. 如申請專利範圍第1至4項之任一項之醫療材料，其係中空絲膜。
  6. 一種血液淨化用模組，其係充填有如申請專利範圍第5項之醫療材料。
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