JP5343377B2 - 基材およびその製造方法 - Google Patents
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Description
1.抗トロンビン活性を有する化合物と親水性高分子化合物を含み、基材表面に該抗トロンビン活性を有する化合物を表面深さ1μm当たり40mg/m2以上含むことを特徴とする基材。
2.該抗トロンビン活性を有する化合物の溶出量が0.6μg/ml未満であることを特徴とする1記載の基材。
3.トロンビン吸着量が1.0ng/cm2以上であることを特徴とする1または2記載の基材。
4.抗トロンビン活性を有する化合物と親水性化合物を基材と接触させた状態で放射線を照射した後に、未反応の化合物を洗浄することを特徴とする基材の製造方法。
5.抗トロンビン活性を有する化合物と親水性高分子化合物を基材と接触させた状態で放射線を照射した後に界面活性剤で洗浄することを特徴とする4に記載の基材の製造方法。
金井正光ら、「臨床検査法提要 改訂第30版」、金原出版、1993年、pp.416−418
すなわち、具体的には、3.2%クエン酸ナトリウム1容と血液の9容を混ぜて、分取したクエン酸血漿0.1mLを小試験管(内径8mm、長さ7.5cm)にとり、37℃の温度の恒温水槽に入れ約3分間加熱する。それに、同温度に保温した組織トロンボプラスチン・カルシウム試薬0.2mLを加えると同時に秒時計を始動させ、また小試験管を軽く振盪した後、静置して傾斜させながらフィブリンが析出するまでの時間を測定する。
P=100×(a)/(b) 式(1)
上式中、PはPPGの含有率(mol%)とし、(a)はポリエーテル中のPPGユニットの数、(b)はポリエーテル中のエーテルユニットの数とする。ポリエーテル中のPPGユニットとは下記化学式で表される構造のことを指す。
また、ポリエーテルは共重合されていてもよく、ポリエーテル中のPPGの他の共重合成分等としては、入手のしやすさ等の観点から、PEGを用いることがよい。また、かかるPEGとPPGからなる物質において、その効果を損なわない程度に他の共重合成分等が含まれていても構わない。
(式4)中の記号は以下の通り。
(k):ケン化度
(m):PVA中の式(2)で表されるモノマー繰り返し単位数
(n):PVA中の式(3)で表されるモノマー繰り返し単位数
また、本発明の基材の製造方法においては、抗凝固能を有する化合物および親水性高分子化合物を基材に接触させた状態で放射線照射する方法を用いる。本発明の基材の製造方法の好ましい態様においては、有機溶媒の存在下でこれらの化合物を基材に接触させた状態で放射線照射する方法を用いる。
(放射線に不安定な化合物および該化合物を溶解および/または分散している有機溶媒水溶液に含まれる水の体積)/(放射線に対して不安定な化合物および該化合物を溶解および/または分散している有機溶媒水溶液の体積)×100(%)
有機溶媒の存在下で、抗凝固能を有する化合物を基材に接触させる方法としては、抗トロンビン活性を有する化合物を有機溶媒に溶解または分散し、得られた液体に基材を浸漬させたり、基材に塗布したりする方法が挙げられる。ここで、抗凝固能を有する化合物が溶解するとは、その化合物が溶媒に溶けて均一混合物、すなわち溶液になることを指す。また、抗凝固能を有する化合物が分散するとは、その化合物がコロイドやミセル状態など溶媒中に散在することを指す。また、抗凝固能を有する化合物が目的の有機溶媒に溶解しにくい場合は、抗凝固能を有する化合物に対する溶解度が高い溶媒に溶解させた溶液を基材と接触させた後に、その溶媒を目的とする有機溶媒に置換してもよい。このとき抗凝固能を有する化合物を溶解させる溶媒は、水などの無機溶媒でもよい。すなわち、抗凝固能を有する化合物を水に溶解した溶液に基材を接触させた後、水を有機溶媒に置換してから基材に放射線を照射するのである。
また、本発明で用いられる緩衝液を含む溶液とは、上記緩衝液の水溶液や、他の溶媒、溶液を含む溶液を意味するものであるが、緩衝液を含む溶液全体として上記した緩衝液のpHの範囲を超えて変動するものを意味するものではなく、好ましくは緩衝液のpHが変動しないものである。
抗酸化剤としては、例えば、ビタミンCなどの水溶性ビタミン類、ポリフェノール類、ソジウムハイドロサルファイト、ピロ亜硫酸ナトリウム、二チオン酸ナトリウムなどの無機塩類、尿酸、システインおよびグルタチオンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの抗酸化剤は単独で用いてもよく、2種類以上を混合して用いてもよい。
また、放射線照射前に洗浄することにより、グラフトしていない抗トロンビン活性を有する化合物および親水性高分子化合物の量を少なくすることが可能となり、放射線照射後の洗浄量を少なくすることができる。
以下、実施例を挙げて本発明の基材とその製造方法について説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
(1)循環回路準備
人工腎臓用血液回路(東レ・メディカル(株)発売「人工腎臓用血液回路 H−102−KTS」)を用い、圧力測定用の回路と血液ポンプ((株)メテク製「メテクラインフロー LF−300」)にセッティングした。
(2)ブタの準備および試験操作
実験前に使用するブタの体重を測定した。ブタは体重11.5kg以上13.5kg以下の範囲のミニブタを用いた。腹空内にペントバルビタールナトリウム麻酔(大日本製薬(株)社製「ネンブタール注射液」)を体重kg当たり40mg投与した。麻酔の状態を確認し、手術台に仰向けに固定した。バリカンで頸部(両足の内側)を剃毛した。消毒用エタノール、ポピドンヨード液(明治製菓株式会社製「イソジン」)で消毒を行った後に、頸動静脈(大腿動静脈)を露出切開し、動静脈にそれぞれ体外循環用のカテーテル((株)テルモ社製「アトム静脈カテーテル(8Fr)」)を挿入し固定した。カテーテル内はヘパリン生食水(5IU/ml)を10mlのシリンジで充填し、栓止した。なお、ヘパリンはカテーテル挿入時のカテーテル内の充填液のみに使用した。
(3)体外循環の開始
血液回路の血液入り側(A側)コネクターと動脈のカテーテルを接続し、セットした人工腎臓モジュール内の血液側の充填液(生理食塩水)を血液に置換した。その間、血液回路の血液出側(V側)は開放状態にした。置換終了と同時にポンプを停止し、V側のコネクターを静脈側カテーテルと接続した。再度ポンプを作動(ポンプ停止から再起動までは素早く行う。ちなみにポンプ停止時間は約10秒程度)させ、循環を開始した。血液循環流量は200ml/minに設定した。循環開始5分後の採血終了後に透析液側のポンプを作動させ、透析を開始した。体外循環中のヘマトクリット値は、38±6%以内になるよう補液用のポンプで調整した。
(4)測定
血液循環圧の測定として、血液ポンプと血液入り側血液ポートの間の回路に圧力計を設け、(3)における循環開始後1,5,15,30,60,120,180,240分後の各点における圧力を記録した。
(中空糸モジュール(モジュール(0))の作製)
iso−PMMA5重量部とsyn−PMMA20重量部を、ジメチルスルホキシド75重量部に加え、110℃で8時間撹拌し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を300mm通過させた後、水100%の凝固浴中に導き中空糸を得た。この際、内部注入気体として乾燥窒素を用いた。得られた中空糸の内径は0.2mmであり、膜厚は0.03mmであった。
(緩衝液の調製)
pH5の緩衝液はBis−Tris(同仁化学製)と塩化ナトリウム(シグマアルドリッチ製)を各々最終濃度0.05M,0.1Mとなるように超純水に溶解させ、6規定塩酸(シグマアルドリッチ製)を滴下しながらpH5となるように調製した。pHの測定にはガラス電極法を用い、HORIBA製pHメータ カスタニーLAB F−22を用いて測定した。その結果、pHは5.0であった。また、別のpH5の緩衝液として酢酸緩衝液も調製した。酢酸と酢酸ナトリウムを超純水に溶解させ調製した(最終濃度は各々0.05M,0.1M)。上記と同法でpHを測定した結果、5.0であった。
(実施例1)
pH7.8のTris緩衝液に化合物Aとポリエーテルとポリシロキサンとの共重合体(信越化学工業株式会社製F−3031(lot.410104))である化合物Bを表1に示す濃度となるよう溶解した溶液(溶液A)を調製し、溶液Aをポンプにより160ml/minの流量で0.5Lをモジュール(0)の中空糸4の内側の一方の血液ポート1から入れて中空糸4内を経由しもう一方の血液ポート1から出し、チューブ(図示しない)を介しかかる血液ポート1’側の透析液ポート2’に入れもう一方の透析液ポート2へと(以下、この順序を「順序1」という)、15分間循環した。その後、生理食塩水をポンプにより100mL/minの流速で中空糸4の内側の一方の血液ポート1から入れて透析液ポート2’へと75分間流通し、モジュール(1)を得た。
モジュール(1)によるブタ体外循環実験を行った。循環圧力の実験結果を表2に示す。循環開始から240分まで大きな圧力上昇は見られなかった。
(実施例2)
化合物A、化合物B、IPA(アルドリッチ製code10982-7)を表1に示す濃度となるよう溶解した以外は実施例1と同じ条件で溶液(溶液B)を調製し、溶液Bをポンプにより500ml/minの流速で2Lをモジュール(0)に順序1により15分間循環させた。次に、4ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した。γ線の吸収線量は26kGyであった。このモジュールの内部を以下のように洗浄した。すなわち、ポンプにより25℃の0.025体積%のポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル((以下、TritonX−100という)シグマアルドリッチ製Code30-5140-5)水溶液5Lを、順序1により、500mL/minの流速で流して4時間循環洗浄を行った後、再び0.025体積%のTritonX−100水溶液5Lで同様に4時間洗浄を行った。その後、25℃の超純水50Lをポンプにより500mL/minの流速で、順序1により循環させて洗浄した。引き続き、生理食塩水をポンプにより100mL/minの流速で中空糸4の内側の一方の血液ポート1から入れて透析液ポート2’へと75分間流通し、モジュール(2)を得た。
(比較例1)
実施例1における溶液A中の化合物Bの濃度が0重量ppmであることを除いて実施例1と同様の方法でモジュール(3)を得た。モジュール(3)による豚体外循環実験を行った。実験結果を表2に示す。循環開始60分から循環圧力の上昇が見られ、240分後には49.3kPaにまで上昇した。
(比較例2)
モジュール(0)によるブタ体外循環実験を行った。実験結果を表2に示す。循環開始60分から循環圧力の上昇が見られ、155分後には65.1kPaにまで上昇した。その直後循環不能となりポンプを停止した。
(1)支持体の作成:
PSf(テイジンアモコ社製”ユーデル”P−3500)18重量部、PVP(BASF社製K90)6重量部、PVP(BASF社製K30)3重量部、N,N−ジメチルアセトアミド(以下、DMAcという)72重量部、水1重量部の溶液を調製した。その後、厚み0.1mmのスペーサーを両側から挟んだガラス板に上記溶液を塗布し、ドクターブレードにて膜になるよう引き延ばした後すぐに、DMAc52重量部、水48重量部に調製した溶液に、ガラス板を浸漬し、膜を凝固させ、ガラス板より剥離して支持体とした。一連の操作はすべて50℃で行った。
(2)化合物A,化合物B固定化処理方法
実施例2と同じ溶液Bを調製し、15ml遠沈管(IWAKI製)に5mlずつ分注した。(1)で作成した支持体を遠沈管に面と面とが重ならないよう丸めて挿入した。支持体が溶液Bに浸っている状態と成るよう遠沈管を立てたままγ線を照射した。このときγ線の照射線量は25kGyであった。放射線照射後の支持体を界面活性剤である0.025体積%のTritonX−100水溶液で洗浄し、超純水で洗浄した後、生理食塩水で界面活性剤の泡が完全に出なくなるまで洗浄を行った。
(3)評価方法
24wellマルチプレート(住友ベークライト製)の各wellに生理食塩水1mlを添加した。上記(2)で処理した支持体を1cm角に切り取り、1well当たり1枚、計3枚入れた。次に、支持体を空のwellに移動させた直後にボランティアからヒト全血を採血し、このヒト全血を各1ml添加し、振盪させた。血中浸漬時間として所定時間(個体差があるので時間は統一せず、支持体なしの血液のみのwellを用意し、明確に粘性が現れた時間を血中浸漬時間とした)経過後、支持体を取り出し、新たな生理食塩水で緩やかに2回洗浄した。洗浄後の支持体を目視で観察し、血餅の付着度合いから凝固度を5段階で評価し平均値を算出した。平均値は小数点第1位を四捨五入した。凝固度は1(血餅が全く付着していない)〜3(支持体の面積の2分の1程度に血餅が付着)〜5(全体的に血餅が付着している。)と表した。スコア2は血餅の付着が支持体の面積の4分の1程度であることを示し、スコア4は支持体の面積の4分の3程度に血餅が付着していることを示す。いずれのスコアにも該当しない程度の血餅付着状態を示す場合は、その状態が最も近い状態のスコアとし各支持体のスコア判定を行った。その結果、スコアは1であった。
(比較例3)
実施例3の(2)において、化合物Aを固定化処理しなかった点を除いて全て実施例3と同じ条件にて支持体を作成し、実施例3の(3)と同様に評価した結果、スコアは4であった
(比較例4)
実施例3の(2)において、化合物Bを固定化処理しなかった点を除いて全て実施例3と同じ条件にて支持体を作成し、実施例3の(3)と同様に評価した結果、スコアは3であった
(比較例5)
実施例3の(2)において、化合物A、化合物Bの両方の固定化処理をしなかった点を除いて全て実施例3と同じ条件にて支持体を作成し、実施例3の(3)と同様に評価した結果、スコアは5であった。
(抗トロンビン活性値の測定)
抗トロンビンの活性を示す指標として放射線照射後の抗トロンビン活性値の残存率を用いた。抗トロンビン活性値の測定には、試薬にHaemoSys社製のECA−Tキットを使用し、装置にTECO Medical Instruments Production社製のCOATRON M1(code 80 800 000)を使用した。まず、ヒト血漿(コスモバイオ発売 Human Plasma 12271210, lot.16878)80μlに、測定対象溶液を20μl加え攪拌した。この溶液をサンプル溶液とする。サンプル溶液は、測定の直前まで氷浴上で冷却しておく。ECA prothrombin buffer 100μl、サンプル溶液30μl、ECA−T substrate 25μlを混合し37℃の温度で60秒間インキュベートし、装置にセッティングした。これにECA ecarin reagent 50μl加えて測定を行った。ブランクの測定対象溶液として超純水を用い調製したサンプルで測定を行った。残存率は下式(1)にて求めた。
A=100×(B−D)/(C−D) 式(1)
上記の式(1)中の記号の定義は次のとおりである。
・A:抗トロンビン活性残存率(%)
・B:放射線照射後のサンプル測定値(sec.)
・C:放射線照射前のサンプル測定値(sec.)
・D:ブランク測定値(sec.)
(参考例1〜3)
超純水にIPA(シグマアルドリッチ製)を表3に示す濃度になるよう溶解してIPA水溶液を調製した。この水溶液に化合物Aを濃度5000重量ppmとなるよう溶解して水溶液を調製し、γ線照射した。γ線の吸収線量は25kGyであった。放射線照射前後のそれぞれの水溶液の抗トロンビン活性値を測定し、上式(1)から、抗トロンビン活性値の残存率を計算した結果、表3に示す通りであった。
(参考例4)
IPAに代えてグリセリン(シグマアルドリッチ製)を用いて、表3に示す濃度になるようグリセリン水溶液を調製した以外は参考例1と同一の条件で実験を行い、抗トロンビン活性値の残存率を計算した結果、表3に示す通りであった。
(参考例5)
IPAに代えてPG(和光純薬工業株式会社製)を用いて、表3に示す濃度になるようPG水溶液を調製した以外は参考例1と同一の条件で実験を行い、抗トロンビン活性値の残存率を計算した結果、表3に示す通りであった。
(比較参考例1)
実施例1で用いた化合物Aを超純水に溶解して濃度5000重量ppmの化合物A水溶液を調製した以外は参考例1と同一の条件で実験を行い、抗トロンビン活性値の残存率を計算した結果、表3に示す通りであった。
(比較参考例2)
IPAに代えてEG(シグマアルドリッチ製)を用いて、表3に示す濃度になるようEG水溶液を調製した以外は参考例1と同一の条件で実験を行い、抗トロンビン活性値の残存率を計算した結果、表3に示す通りであった。
(比較参考例3)
IPAに代えてPEG(ナカライテスク製)を用いて、表3に示す濃度になるようPEG水溶液を調製した以外は参考例1と同一の条件で実験を行い、抗トロンビン活性値の残存率を計算した結果、表3に示す通りであった。
化合物Aを超純水に溶解して濃度5000重量ppmの化合物A水溶液を調製した。該化合物A水溶液、超純水、IPA、2倍濃度のpH5のBis−Tris緩衝液を表4に記載の濃度になるよう混合した。この化合物A緩衝液にγ線を照射した。このときγ線の吸収線量は25kGyであった。放射線照射前後のそれぞれの化合物A緩衝液の抗トロンビン活性値を測定し、前式(1)から、抗トロンビン活性値の残存率を計算した。その結果、IPA分率が0.1、1、10、50体積%の時の抗トロンビン活性値の残存率は各々表4に示す通りであった。
(実施例5)
実施例4と同じ方法で化合物A水溶液を調製した。この化合物A水溶液、超純水、IPA、2倍濃度のpH5の酢酸緩衝液を表4に記載の濃度になるよう混合した。この緩衝液に実施例4と同じ方法でγ線を照射した。放射線照射前後の化合物A緩衝液の抗トロンビン活性値を測定し、上式(1)から、抗トロンビン活性値の残存率を計算した。その結果、IPA分率が0.1、1、10、50体積%の時の抗トロンビン活性値の残存率は各々表4に示す通りであった。
実施例4と同じ方法で化合物A水溶液を調製した。この化合物A水溶液、超純水、IPA、2倍濃度のpH7.8のTris緩衝液を表4に記載の濃度になるよう混合した。この緩衝液に実施例4と同じ方法でγ線を照射した。放射線照射前後のそれぞれの化合物A緩衝液の抗トロンビン活性値を測定し、上記の式(1)から、抗トロンビン活性値の残存率を計算した。その結果、IPA分率が0.1、1、10、50%の時の抗トロンビン残存率は各々表4に示す通りであった。
実施例4と同じ方法で化合物A水溶液を調製した。この化合物A水溶液、超純水、IPA、2倍濃度のpH10のTris緩衝液を表4に記載の濃度になるよう混合した。この緩衝液に実施例4と同じ方法でγ線を照射した。放射線照射前後のそれぞれの化合物A緩衝液の抗トロンビン活性値を測定し、上記の式(1)から、抗トロンビン活性値の残存率を計算した。その結果、IPA分率が0.1、1、10、50%の時の抗トロンビン残存率は各々表4に示す通りであった。
前記モジュール(0)の作成方法で記載した方法にて準備したPMMA中空糸を50本束ねた。中空糸中空部が閉塞しないように留意しつつその両末端をエポキシ系ポッティング剤でモジュールケースに固定し、図2に示すミニモジュール(図2)を作成した(この1文の作業を順序2という)。該ミニモジュールの直径は約7mm、長さは約12cmであり、一般的な中空糸型透析器同様に中空糸の内側に通ずるポート(血液ポート)を2個と外側に通ずるポート(透析液ポート)を2個有している。該ミニモジュールの中空糸およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。
[PSf中空糸ミニモジュールの作製方法]
PSf(ソルベー社製ユーデル(登録商標)P−3500)18重量部およびPVP(BASF社製K30)9重量部をDMAc72重量部および水1重量部の混合溶媒に加え、90℃で14時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を環状スリット部分の外径0.3mm、内径0.2mmのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管より吐出した。同様に芯液としてDMAc58重量部および水42重量部からなる溶液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は、口金から凝固浴液面までの空気中の距離350mmを通過した後、水100%の凝固浴に導かれ、中空糸膜が得られた。このようにして準備したPSf中空糸を50本束ね、順序2に従いミニモジュールを作成した。該ミニモジュールの外寸及びポーロは前記PMMA中空糸ミニモジュールと同様である。該ミニモジュールの中空糸膜およびモジュール内部を蒸留水にて洗浄した。
[溶出物確認方法]
血液中への溶出物の確認は以下の方法で行った。すなわち、蒸留水に抗トロンビン活性を有する化合物Aを溶解して、所定濃度の化合物A水溶液を調製し、所定の流量をミニモジュールに流し、γ線照射した。化合物A水溶液をミニモジュールに流すときの具体的手順は、各実施例、比較例にて後述する。また、化合物A水溶液を流す回路として、その概略系統図を図3に示す。
(実施例7)
ペリスタポンプによって0.7ml/minの流速で化合物A及び化合物Bを含む水溶液(濃度は各々6ppm、この場合のみTris緩衝液のpHは8.0)水溶液5.8mlをPMMA中空糸ミニモジュールの一方の血液ポートから導入してもう一方の血液ポートへ流し、初流の1.4mlを廃棄した後、15分間循環した。続いて、0.46ml/minの流速で生理食塩水をPMMA中空糸ミニモジュールの一方の血液ポートから導入して中空糸内を経由しもう一方の血液ポートから排出し、シリコンチューブを介してこの血液ポート側の透析液ポートに導入してもう一方の透析液ポートから37分間排出した。ペリスタポンプによって0.7ml/minの流速で6重量ppmの化合物A水溶液5.8mlをPMMA中空糸ミニモジュールの一方の血液ポートから導入して中空糸分離膜内を経由しもう一方の血液ポートから排出し、前述のシリコンチューブを介してこの血液ポート側の透析液ポートに導入してもう一方の透析液ポートから排出した。生理食塩水で洗浄した後、4ヶ所のポートを密栓した状態でγ線を照射した。このときγ線の吸収線量は25kGyであった。該ミニモジュールの中空糸分離膜およびモジュール内部を、ペリスタポンプを用いて25℃の温度の0.025重量%のTritonX−100水溶液を流速10ml/minで流し、4時間洗浄した。新たに調製したTritonX−100水溶液を用い、同条件で再び4時間洗浄した。その後、該ミニモジュールの中空糸およびモジュール内部を、ペリスタポンプを用いて25℃の温度の蒸留水及び生理食塩水、各300mlを流速10ml/minで流して洗浄し、中空糸ミニモジュール(以下、ミニモジュール(1)と略す。)を得た。蒸留水洗浄と生理食塩水洗浄は同時ではない。
(実施例8)
ペリスタポンプによって1ml/minの流速で化合物A及び化合物Bを含む水溶液(濃度は各々100ppm)水溶液30mlをPSf中空糸ミニモジュールの一方の血液ポートから導入してもう一方の血液ポートへ流し、15分間循環した。続いて、新たに調製した化合物A及び化合物Bを含む水溶液(濃度は各々100ppm)水溶液30mlを中空糸内を経由しもう一方の血液ポートから出し、チューブを介しかかる血液ポート側の透析液ポートに入れもう一方の透析液ポートへと流し、これを15分間循環した。その後、実施例7と同一の条件でγ線を照射した。次に、実施例7と同じ方法、条件で該ミニモジュールの中空糸およびモジュール内部を洗浄し、ミニモジュール(2)を得た。
(比較例7)
γ線を照射しなかったこと以外は、実施例7のγ線を照射する前までと同じ方法でミニモジュール(3)を得た。
(比較例8)
ペリスタポンプによって1ml/minの流速で化合物A及び化合物Bを含む水溶液(濃度は各々100ppm)水溶液15mlをPSf中空糸ミニモジュールの一方の血液ポートから導入して、実施例8と同一の方法で流して循環した。その後、実施例7と同一の条件でγ線を照射した。ペリスタポンプを用いて25℃の温度の蒸留水を流速10ml/minで流し、このミニモジュールの中空糸およびモジュール内部を2時間洗浄した。その後、ペリスタポンプを用いて25℃の温度の生理食塩水300mlを流速10ml/minで流し、該ミニモジュールの中空糸およびモジュール内部を洗浄し、ミニモジュール(4)を得た。
[トロンビン吸着量測定]
ミニモジュール(1)と未処理のPMMA中空糸ミニモジュールを作成し、図2の圧力計11を除いた回路と同じようにセットした。流速0.5ml/minで生理食塩水を送液し、気泡を抜いた後、栄研チューブ1号にタンパク質水溶液(トロンビン(Haematologic Technologies Inc.製 HCT-0020 LotT0326-1MG)とウシ胎児血清アルブミン(BSA(SIGMA製A-7906(Lot#41K1270))を生理食塩水で各々最終濃度0.35,75μg/mlとなるように溶解させ、全体積を27mlに調製)5mlを送液した。送液開始後の初流1.8mlを廃棄し、4時間循環した。循環後の血漿をサンプルとして回収し、以下の要領でトロンビン量をELISA法にて測定した。
(実施例9)
ミニモジュール(1)についてトロンビンの吸着量を測定した結果、4.0ng/cm2であった。
(比較例9)
未処理のPMMA中空糸ミニモジュールについてトロンビンの吸着量を測定した結果、0.5ng/cm2であった。
(実施例10)
PMMA中空糸ミニモジュールの血液接触側と非接触側の液体を圧空によって除去した。続いて、化合物Aを5000μg/mlと化合物Bを1000μg/ml含むPG30体積%の水溶液(Bis−Tris緩衝液を添加しpHは5に調整)を血液接触側にのみ充填した。その後、実施例7と同一の条件でγ線を照射した。次に、実施例7と同じ方法、条件で該ミニモジュールの中空糸およびモジュール内部を洗浄し、ミニモジュール(3)を得た。ミニモジュール(3)への化合物Aの導入量は中空糸の膜厚が30μmで1.5g/m2であった。血液循環試験は後述のように行った。血液接触側及び非接触側を生理食塩水で満たした。血液はボランティアから提供され、クエン酸を採血量の9分の1の体積比で予め添加した溶液に採血した。循環試験直前にクエン酸加血1mlに対して凝固促進剤としてカルチコールを436μlとなるよう血液に添加した。循環回路にはシリコンチューブを用い、ペリスタポンプで循環した。流量は0.9ml/minに調節し、図2記載の1‘と接続したシリコンチューブから血液を入れ、中空糸内部の気泡を除去し、図2記載の1と接続したシリコンチューブから出てきた初流の0.5mlは廃棄した。続いて、素早くシリコンチューブの開口部を包接し閉鎖系の回路を作成した。循環時間は、回路内の凝固が進むにつれてチューブ内圧が上昇することによって起こる回路の包接部の解放までにかかる時間を測定した。結果として、循環時間は約35分であった。
(比較例10)
PMMA中空糸ミニモジュールの血液接触側と非接触側に蒸留水を添加し、γ線を照射した。実施例7と同一の条件でγ線を照射した。次に、実施例7と同じ方法、条件で該ミニモジュールの中空糸およびモジュール内部を洗浄し、ミニモジュール(4)を得た。血液循環試験は実施例10と同一の条件で行った。循環時間は約20分であった。
2および2’.透析液ポート
3.モジュールケース
4.中空糸
5.ポッティング剤
6.ミニモジュール
7.シリコンチューブ
8.ペリスタポンプ
9.ポリスチレンラウンドチューブまたは栄研チューブ1号
10.血漿またはタンパク質溶液
11.圧力計
Claims (13)
- 抗トロンビン活性を有する化合物と親水性高分子化合物とを含み、基材表面に該抗トロンビン活性を有する化合物を表面深さ1μm当たり40mg/m2以上含むことを特徴とする基材であり、
前記抗トロンビン活性を有する化合物は、4−メトキシ−ベンゼンスルホニル−Asn(PEG2000−Ome)−Pro−4−アミジノベンジルアミドであり、
前記親水性高分子化合物は、ポリビニルアルコール、ポリエーテル、ポリビニルピロリドンおよびポリエーテルとポリシロキサンからなる物質からなる群より選ばれる少なくとも一つを含む、基材。 - 該抗トロンビン活性を有する化合物の溶出量が0.6μg/ml未満であることを特徴とする請求項1記載の基材。
- トロンビン吸着量が1.0ng/cm2以上であることを特徴とする請求項1または2記載の基材。
- 血小板付着数が10個/(4.3×103μm2)以下で、血液凝固試験を行った際に血液凝固時間を10秒以上延長させることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の基材。
- 該親水性高分子化合物の基材表面存在量が20重量%以上であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の基材。
- 該ポリビニルアルコールについて、ケン化度が50mol%以上99.9mol%以下のものを含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の基材。
- 該ポリエーテルとポリシロキサンからなる物質がポリエーテル/ポリシロキサン共重合体であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の基材。
- 該ポリエーテルがポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールからなることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の基材。
- 該ポリエーテル/ポリシロキサン共重合体においてポリプロピレングリコールの含有率が5mol%以上90mol%以下であることを特徴とする請求項7に記載の基材。
- 抗トロンビン活性を有する化合物と親水性高分子化合物を基材に接触させた状態で放射線を照射した後に、未反応の化合物を洗浄することを特徴とする基材の製造方法であり、
前記抗トロンビン活性を有する化合物は、4−メトキシ−ベンゼンスルホニル−Asn(PEG2000−Ome)−Pro−4−アミジノベンジルアミドであり、
前記親水性高分子化合物は、ポリビニルアルコール、ポリエーテル、ポリビニルピロリドンおよびポリエーテルとポリシロキサンからなる物質からなる群より選ばれる少なくとも一つを含む、製造方法。 - 抗トロンビン活性を有する化合物と親水性高分子化合物を基材と接触させた状態で放射線を照射した後に界面活性剤で洗浄することを特徴とする請求項10に記載の基材の製造方法。
- 抗トロンビン活性を有する化合物と親水性化合物を基材と接触させた状態で放射線を照射する際、下記条件AとBを満たす有機溶媒水溶液を含んだ状態で放射線を照射することを特徴とする請求項10又は11に記載の基材の製造方法。
A:含有水分は25vol%以上90vol%以下
B:少なくとも一つが2級または3級である水酸基を含有 - 抗トロンビン活性を有する化合物と親水性高分子化合物を基材と接触させた状態で放射線を照射する際、pH3以上10未満の緩衝液を含む溶液を含んだ状態で放射線を照射することを特徴とする請求項10〜12のいずれかに記載の基材の製造方法。
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