KR20160058902A

KR20160058902A - 항혈전성 재료

Info

Publication number: KR20160058902A
Application number: KR1020167010306A
Authority: KR
Inventors: 마사키 후지타; 코지 카도와키; 유카 사카구치; 카즈히로 타나하시
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2013-11-28
Filing date: 2014-11-27
Publication date: 2016-05-25
Also published as: CA2927423A1; EP3075400A4; JPWO2015080176A1; AU2014355413B2; RU2016125452A; EP3075400A1; US20170157303A1; WO2015080176A1; AU2014355413A1; CN105744966A

Abstract

본 발명은 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성 화합물을 기재에 고정하고, 기재로부터의 항혈전성을 갖는 화합물의 용출을 방지하여 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 갖는 항혈전성 재료를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료와, 상기 피복 재료에 의해 표면이 피복된 기재를 구비하고, 상기 피복 재료는 상기 기재와 공유 결합하여 표면에 있어서의 X선 전자 분광법에 의해 측정한 C1s 피크의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율이 1.0원자수% 이상인 항혈전성 재료를 제공한다.

Description

항혈전성 재료{ANTI-THROMBOTIC MATERIAL}

본 발명은 항혈전성 재료에 관한 것이다.

의료기기 및 의료기구(예를 들면, 인공 신장, 인공 폐, 인공 혈관, 인공 판막, 스텐트, 스텐트 그래프트, 카테터, 유리 혈전 포획 기구, 혈관 내시경, 봉합실, 혈액 회로, 튜브류, 카뉠레, 혈액 백, 주사기 등)는 혈액과 접촉하는 표면에서 혈액이 응고되지 않도록 높은 항혈전성을 갖는 항혈전성 재료를 사용하는 것이 요구되어 있다. 지금까지 의료기기 및 의료기구에 사용되는 기재의 항혈전성을 향상시키기 위해서 저렴하며 장기간 실적이 있는 항응고약의 헤파린 또는 헤파린의 유도체를 기재의 표면에 부여하는 방법이 사용되어 왔다.

헤파린 또는 헤파린의 유도체를 항혈전성 재료에 사용되는 기재의 표면에 부여하는 방법으로서는, 예를 들면 항혈전성 재료에 사용되는 기재의 표면에 도입된 관능기와 공유 결합에 의해 고정화하는 방법이나(특허문헌 1~3), 항혈전성 재료에 사용되는 기재의 표면에 도입된 정전하를 띠는 양이온성 화합물과 이온 결합에 의해 고정화하는 방법(특허문헌 4~10)을 들 수 있다.

또한, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물을 항혈전성 재료에 사용되는 기재의 표면에 부여하는 방법으로서 혈액 응고 반응에 관여하는 복수의 혈액 응고 인자, 특히 1차 지혈의 단계에 관여하는 혈소판과, 혈전 형성의 단계에 관여하는, 예를 들면 트롬빈의 쌍방을 저해하는 화합물을 기재의 표면에 부여하는 방법 등이 알려져 있다.

특허문헌 11에는 혈액 응고 인자를 저해하는 작용, 즉 항혈소판 부착 성능과 항트롬빈 활성화 성능의 쌍방을 갖는 화합물을 기재의 표면에 용액 상태에서 접촉시키는 방법이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 12에는 항혈소판 부착 성능을 갖는 화합물과 항트롬빈 활성화 성능을 갖는 화합물의 2종류의 화합물을 방사선으로 고정하여 사용하는 예가 개시되어 있고, 특허문헌 13에는 항혈소판 부착 성능과 항트롬빈 활성화 성능의 쌍방의 성능을 함께 갖는 화합물을 방사선으로 고정해서 사용하는 예가 개시되어 있다.

또한, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물을 항혈전성 재료에 사용되는 기재의 표면에 부여하는 방법으로서 혈액 응고 반응에 관여하는 복수의 혈액 응고 인자, 특히 1차 지혈의 단계에 관여하는 혈소판의 부착을 억제하는 화합물을 기재의 표면에 부여하는 방법이 알려져 있고, 그러한 화합물로서는 베타인 화합물이 거론되고 있다(특허문헌 14~16).

일본 특허 제4152075호 공보 일본 특허 제3497612호 공보 일본 특허공표 평 10-513074호 공보 일본 특허공고 소 60-041947호 공보 일본 특허공고 소 60-047287호 공보 일본 특허 제4273965호 공보 일본 특허공개 평 10-151192호 공보 일본 특허 제3341503호 공보 일본 특허 제3497612호 공보 일본 특허 제3834602호 공보 일본 특허 제4461217호 공보 WO 08/032758호 공보 WO 12/176861호 공보 일본 특허공개 소 54-63025호 공보 특허공개 2000-279512호 공보 일본 특허 5349873호 공보

그러나, 특허문헌 1~10과 같이 헤파린 또는 헤파린의 유도체를 기재의 표면에 부여하는 방법에서는 헤파린 기인성 혈소판 감소증의 환자나 출혈이 있는 환자에게는 사용할 수 없는 것이 현상황이다.

또한, 헤파린 또는 헤파린의 유도체는 안티트롬빈III(이하, 「ATIII」)과 결합함으로써 높은 항혈전성을 발현하지만, ATIII가 결핍하고 있는 혈액에 대해서는 항혈전성이 불충분한 것을 알 수 있다.

한편, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물을 기재의 표면에 결합시키는 방법으로서 혈액 응고 인자를 저해하는 작용, 즉 항혈소판 부착 성능과 항트롬빈 활성화 성능의 쌍방을 갖는 화합물을 기재의 표면에 용액 상태에서 접촉시키는 방법이 개시되어 있지만(특허문헌 11), 항혈전성을 갖는 화합물이 기재의 표면으로의 공유 결합이 아니라 물리 흡착 때문에 용출될 우려가 있어 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하는 것은 곤란하다.

또한, 특허문헌 12에 기재된 항혈소판 부착 성능을 갖는 화합물 및 항트롬빈 활성화 성능을 갖는 화합물이나, 특허문헌 13에 기재된 항혈소판 부착 성능과 항트롬빈 활성화 성능의 쌍방의 성능을 함께 갖는 화합물에 대해서는 화학 반응에 의해 기재와 공유 결합하는 관능기를 갖고 있지 않기 때문에 방사선 조사에 의해 기재의 표면에 공유 결합시킬 필요가 있다. 이 경우, 방사선의 조사량을 높이면, 라디칼 발생량의 증가에 따라 화합물의 고정화량은 증가하지만, 화합물의 불특정 부위에서의 라디칼 발생 및 기재와 반응함으로써 구조가 변화되어 주로 항트롬빈 활성화 성능이 저하되는 현상이 확인된다. 라디칼의 발생을 방지하기 위해서는 방사선의 조사량을 낮추는 방법 또는 라디칼 스캐빈저를 첨가하는 방법도 존재하지만, 이 경우에는 화합물의 고정화량의 증대를 예상할 수 없는 것이 현상황이다.

즉, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외에서 기재의 표면에 고정화하기 쉽고, 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현할 수 있는 피복 재료를 사용한 항혈전성 재료는 아직 없다.

또한, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물을 기재의 표면에 결합시키는 방법으로서 베타인 화합물을 기재의 표면에 부여하는 방법이 개시되어 있지만(특허문헌 14~16), 베타인 화합물은 혈소판의 부착을 억제하는 것은 알려져 있지만, 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현할 수 없고, 항트롬빈 활성화를 갖는 것은 보고되어 있지 않다.

즉, 베타인 화합물을 기재의 표면에 고정화되어 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현시킨 예는 없고, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성 화합물과 베타인 화합물의 쌍방을 공유 결합시킨 항혈전성 재료는 아직 없다.

그래서, 본 발명은 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성 화합물이 기재에 고정되어 기재로부터의 항혈전성을 갖는 화합물의 용출을 방지하고, 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발휘하는 항혈전성 재료를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

또한, 본 발명은 헤파린 또는 헤파린의 유도체의 항혈전성 화합물과 베타인 화합물의 쌍방이 기재에 고정되어 기재로부터의 항혈전성을 갖는 화합물의 용출을 방지하고, 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 갖는 항혈전성 재료를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 이하의 (1)~(11)의 발명을 발견하기에 이르렀다.

(1) 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료와, 상기 피복 재료에 의해 표면이 피복된 기재를 구비하고, 상기 피복 재료는 상기 기재와 공유 결합하여 표면에 있어서의 X선 전자 분광법(XPS)에 의해 측정한 C1s 피크의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율이 1.0원자수% 이상인 항혈전성 재료.

(2) (1)에 있어서, 상기 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조는 이하의 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물인 항혈전성 재료.

[식 중, R₁은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머를 나타내고, R₂는 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘을 나타내고, R₃은 메톡시벤젠술폰산 아미드를 나타내고, A는 임의의 공유 결합을 나타낸다]

(3) (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 피복 재료는 베타인 화합물, 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하고, 항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.

(4) (2) 또는 (3)에 있어서, 상기 피복 재료는 베타인 화합물을 포함하고, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 및 상기 베타인 화합물은 각각 상기 기재와 공유 결합하고 있어 항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.

(5) (2) 또는 (3)에 있어서, 상기 피복 재료는 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하고, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물, 및 상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개는 각각 상기 기재와 공유 결합하고 있어 항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.

(6) (2) 또는 (3)에 있어서, 상기 피복 재료는 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하고, 상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개는 상기 기재와 공유 결합하고, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물은 상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합하고 있어 항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.

(7) (2) 또는 (3)에 있어서, 상기 피복 재료는 베타인 화합물 및 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하고, 상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 상기 음이온성 화합물 중 적어도 1개는 상기 기재와 공유 결합하고, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 및 상기 베타인 화합물은 각각 상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합하고 있어 항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.

(8) (2) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물은 이하의 일반식(Ⅱ)~(Ⅴ)으로 나타내어지는 화합물인 항혈전성 재료.

[식 중, m 및 o는 0~4의 정수이며, n은 3~1000의 정수, n'=3~1000의 정수이지만, n≥n'이며, X는 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 알데히드기, 이소시아네이트기 및 티오이소시아네이트기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 관능기이다]

(9) (2) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, 상기 양이온성 폴리머는 알킬렌이민, 비닐아민, 알릴아민, 라이신, 프로타민 및 디알릴디메틸암모늄클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머이며, 상기 음이온성 폴리머는 아크릴산, 메타크릴산, α-글루탐산, γ-글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머이며, 상기 음이온성 화합물은 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세박산, 말산, 타르타르산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 항혈전성 재료.

(10) (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 상기 피복 재료는 1~600㎚의 두께로 상기 기재의 표면에 존재하고 있는 항혈전성 재료.

(11) (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, 상기 피복 재료는 상기 기재의 계면으로부터 깊이 방향 15~200㎚에 존재하는 항혈전성 재료.

또한, 본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 이하의 (12)~(14)의 발명을 발견하기에 이르렀다.

(12) 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료와, 상기 피복 재료에 의해 표면이 피복된 기재를 구비하고, 상기 피복 재료는 상기 기재와 공유 결합하여 표면에 있어서의 X선 전자 분광법(XPS)에 의해 측정한 C1s 피크의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율이 1.0원자수% 이상인 항혈전성 재료.

(13) 이하의 일반식(Ⅰ)에 나타내어지는 항혈전성 화합물과 베타인이 기재에 공유 결합하여 항혈전 작용을 발휘하는 항혈전성 재료.

[식 중, R₁은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 친수성 폴리머를 나타내고, R₂는 메톡시벤젠술폰산 아미드를 나타내고, R₃은 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘을 나타내고, A는 임의의 공유 결합을 나타낸다]

(14) 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 하나를 갖고, 상기 양이온성 폴리머와, 상기 음이온성 폴리머 또는 상기 음이온성 화합물 중 어느 하나가 기재에 공유 결합하고, 이하의 일반식(Ⅰ)에 나타내어지는 항혈전성 화합물과 베타인이 상기 양이온성 폴리머와, 상기 음이온성 폴리머 또는 상기 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합하여 항혈전 작용을 발휘하는 항혈전성 재료.

(발명의 효과)

본 발명의 항혈전성 재료는 항혈전성 화합물이 기재의 표면에 고정화되기 쉽고, 그 반면에 기재로부터의 용출이 억제되기 때문에 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발휘할 수 있다. 또한, 본 발명의 항혈전성 재료는 헤파린 기인성 혈소판 감소증의 환자나 출혈이 있는 환자, ATIII가 결핍되어 있는 환자의 치료에 사용할 수 있고, 항혈전성을 필요로 하는 의료기기 및 의료기구(예를 들면, 인공 신장, 인공 폐, 인공 혈관, 인공 판막, 스텐트, 스텐트 그래프트, 카테터, 유리 혈전 포획 기구, 혈관 내시경, 봉합실, 혈액 회로, 튜브류, 카뉠레, 혈액 백, 주사기 등)에 적합하게 이용할 수 있다.

본 발명의 항혈전성 재료는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료와, 상기 피복 재료에 의해 표면이 피복된 기재를 구비하고, 상기 피복 재료가 상기 기재와 공유 결합하여 표면에 있어서의 X선 전자 분광법(이하, 「XPS」)에 의해 측정한 C1s 피크의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율이 1.0원자수% 이상인 것을 특징으로 하고 있다.

본 명세서에 있어서 사용하는 용어는 특별히 언급이 없는 한, 하기에 나타내는 정의를 사용한다.

여기에서, 항혈전성이란 혈액과 접촉하는 표면에서 혈액이 응고되지 않는 성질이며, 예를 들면 혈소판의 응집이나, 트롬빈으로 대표되는 혈액 응고 인자의 활성화 등에 의해 진행되는 혈액 응고를 저해하는 성질을 가리킨다.

여기에서, 항혈전성 재료란 항혈전성을 갖는 재료이며, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 의료기기 및 의료기구(예를 들면, 인공 신장, 인공 폐, 인공 혈관, 인공 판막, 스텐트, 스텐트 그래프트, 카테터, 유리 혈전 포획 기구, 혈관 내시경, 봉합실, 혈액 회로, 튜브류, 카뉠레, 혈액 백, 주사기 등)를 구성하는 재료로서 사용할 수 있다. 이들 의료기기 및 의료기구는 혈액과 접촉하는 경우가 많아 의료기기 및 의료기구의 표면에서 혈액 응고가 진행되기 쉽기 때문에 재료에 항혈전성 재료를 사용하는 것이 필요로 되어 있다.

기재란 항혈전성 재료를 구성하는 재료 중, 다음에 정의하는 피복 재료에 피복되는 면을 구성하는 물질이다. 본 발명에 있어서의 기재의 재질은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 폴리에스테르계 폴리머, 연신 다공질 폴리테트라플루오로에틸렌(이하, 「ePTFE」), 폴리우레탄, 폴리에테르우레탄, 폴리아미드, 염화비닐, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 폴리메틸메타크릴레이트 등이 기재의 재질로서 바람직하다. 이 중에서도 항혈전성 재료의 기재로서 범용성이 높은 폴리에스테르계 폴리머가 바람직하고, 적어도 에스테르를 구성 모노머로서 갖는 폴리머가 보다 바람직하다. 예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트(이하, 「PET」), 폴리트리메틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 및 폴리부틸렌나프탈레이트 등을 들 수 있고, 이 중에서도 PET가 항혈전성 재료의 기재로서 범용성이 높아 보다 바람직하다.

피복 재료란 기재의 표면의 적어도 일부를 피복하는 재료이며, 본 발명에 있어서 피복 재료는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조의 3종류의 골격 구조를 피복 재료 중에 갖고 있다.

상기 3종류의 골격 구조는 각각이 별개의 화합물에 포함되어 있어도 좋고, 적어도 2개의 골격 구조가 공유 결합 또는 이온 결합에 의해 결합한 화합물이어도 좋다. 또한, 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조의 모든 구조를 포함한 화합물을 피복 재료로서 사용하는 것이 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하는 관점으로부터 보다 바람직하다.

또한, 상기 3종류의 골격 구조는, 예를 들면 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 알데히드기, 이소시아네이트기 및 티오이소시아네이트기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 관능기를 갖고 있는 것이 바람직하고, 아미노기 또는 카르복실기를 갖고 있는 것이 보다 바람직하고, 아미노기를 갖고 있는 것이 보다 더 바람직하다. 또한, 상기 관능기는 폴리머의 골격 구조에 포함되어 있는 것이 바람직하고, 상기 관능기는 폴리머의 골격 구조의 말단에 존재하고 있는 것이 보다 바람직하다.

또한, 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 알데히드기, 이소시아네이트기 및 티오이소시아네이트기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 관능기를 사용하여 기재와 골격 구조는 디술피드 결합, 아미드 결합, 에스테르 결합, 우레탄 결합 및 축합 반응에 의한 결합 등의 결합을 할 수 있다.

본 발명에 있어서, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물을 사용하여 화합물의 용출을 억제한 채 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하는 중에, 특히 항혈소판 부착 성능을 보다 높이기 위해서 본원발명자들이 예의 검토한 결과 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조가 중요한 것을 발견했다.

폴리머의 골격 구조는 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 다른 모노머와의 공중합체이어도 좋고, 변성체이어도 좋다. 여기에서 말하는 변성체란 폴리머를 구성하는 모노머의 반복 단위는 같지만, 예를 들면 후술하는 방사선의 조사에 의해 그 일부가 라디칼 분해나 재결합 등을 일으키고 있는 것을 가리킨다.

폴리머의 골격 구조는 상기 구성 모노머를 사용하고 있으면 단독 중합체이어도 좋고, 공중합체이어도 좋다. 폴리머가 공중합체일 경우에는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 그래프트 공중합체 또는 교호 공중합체 중 어느 것이나 좋다. 또한, 폴리머의 골격 구조는 직쇄상이어도 좋고, 분기상이어도 좋다. 또한, 폴리머의 골격 구조는 친수성의 관능기를 갖고, 물로의 용해성을 갖는 친수성 폴리머의 골격 구조인 것이 보다 바람직하다.

여기에서, 단독 중합체란 1종류의 구성 모노머를 중합해서 얻어지는 고분자 화합물을 말하고, 공중합체란 2종류 이상의 모노머를 공중합하여 얻어지는 고분자 화합물을 말한다. 그 중에서도 블록 공중합체란 반복 단위가 상이한 적어도 2종류 이상의 폴리머가 공유 결합에 의해 연결되어 긴 연쇄가 된 분자 구조의 공중합체를 말하고, 블록이란 블록 공중합체를 구성하는 「반복 단위가 상이한 적어도 2종류 이상의 폴리머」의 각각을 가리킨다.

또한, 본 발명에 있어서, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물을 사용하여 화합물의 용출을 억제한 채 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하는 중에, 특히 항트롬빈 활성화 성능을 보다 높이기 위해서 본원발명자들이 예의 검토한 결과, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조가 중요한 것을 발견했다.

4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드의 골격 구조란 이하의 일반식(Ⅵ)에 나타내어지는 골격 구조 중 어느 하나이며, 벤젠아미딘의 골격 구조란 이하의 일반식(Ⅶ)에 나타내어지는 골격 구조 중 어느 하나이며, 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조란 이하의 일반식(Ⅷ)에 나타내어지는 골격 구조 중 어느 하나이다.

[식 중, R1은 다른 골격 구조와 연결하는 부분이다]

[식 중, R2는 다른 골격 구조와 연결하는 부분이다]

[식 중, R3, R4는 다른 골격 구조와 연결하는 부분이다]

본 발명에 있어서, 피복 재료에 사용되는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조의 3종류 모든 구조를 포함한 화합물로서 특히 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물인 것이 바람직하다. 이 중, A는 아미드 결합인 것이 보다 바람직하다.

[식 중, R₁은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머를 나타내고, R₂는 메톡시벤젠술폰산 아미드를 나타내고, R₃은 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘을 나타내고, A는 임의의 공유 결합을 나타낸다]

또한, 피복 재료에 사용되는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조의 3종류 모든 구조를 포함한 화합물인 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물로서는 특히 하기 일반식(Ⅱ)~(Ⅴ)으로 나타내어지는 화합물인 것이 바람직하다. 이 중, X는 아미노기 또는 카르복실기인 것이 바람직하고, X는 아미노기인 것이 보다 더 바람직하다.

본 발명에 있어서는 상기 식 중의 X는 3종류 중 어느 하나의 골격 구조에 포함되어 있어도 좋지만, 기재와 근접하는 측에 항혈소판 부착 성능을 갖는 폴리머의 골격 구조가 존재하고, 혈액과 접촉하는 측에 항트롬빈 활성화 성능을 갖는 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조가 존재하는 편이 보다 후자의 골격 구조가 트롬빈을 포착하는 성능이 높아져 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현할 수 있는 것을 발견했다. 즉, 기재와 공유 결합시키는 반응성 관능기(상기 식 중의 X)는 폴리머의 골격 구조에 포함되어 있는 것이 보다 바람직하다.

반응성 관능기인 식 중의 X를 사용하여 기재와 피복 재료는 디술피드 결합, 아미드 결합, 에스테르 결합, 우레탄 결합 및 축합 반응에 의한 결합 등의 결합을 할 수 있다.

본 발명에 있어서, 피복 재료의 기재의 표면으로의 피복량을 향상시켜 보다 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서는 피복 재료가 베타인 화합물, 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하는 것이 바람직하고, 피복 재료가 베타인 화합물과, 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하는 것이 보다 바람직한 것을 발견했다.

또한, 베타인 화합물이란 정전하와 부전하를 동일 분자 내의 서로 이웃하지 않는 위치에 갖고, 정전하를 갖는 원자에는 해리할 수 있는 수소원자가 결합되어 있지 않고, 분자 전체로서는 전하를 갖지 않는 화합물 및 그 염을 가리키고, 본 발명에 있어서는 베타인 화합물을 일부에 포함하는 화합물이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 카르복시베타인, 술포베타인 및 포스포베타인이 바람직하고, 특히 이하의 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)에 나타내어지는 카르복시베타인 또는 술포베타인인 것이 보다 바람직하다. 또한, 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 식 중의 X는 아미노기 또는 카르복실기인 것이 바람직하고, X는 아미노기인 것이 보다 바람직하다.

[식 중, n은 1~4 중 어느 하나를 나타내고, m은 2~4의 정수를 나타내고, n'는 2~4의 정수를 나타내고, m'는 2~4의 정수를 나타내고, X는 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 알데히드기, 이소시아네이트기 및 티오이소시아네이트기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 관능기를 나타낸다]

또한, 피복 재료는 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현시키고, 또한 안전성의 관점으로부터도 혈액 등의 체액 중에 용출되는 것은 바람직하지 않다. 그 때문에 피복 재료는 기재의 표면과 공유 결합하고 있는 것이 바람직하다. 종래의 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물은 기재의 표면과 공유 결합을 하는 반응성 관능기를 갖지 않기 때문에, 예를 들면 방사선 조사로 대표되는 방법을 사용하여 공유 결합하고 있었지만, 방사선과 같은 고에너지를 흡수하면 특히 항트롬빈 활성화 성능을 갖는 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조는 라디칼에 의해 구조가 변화되어 항트롬빈 활성화 성능이 저하되어버린다. 그러나, 본 발명에 있어서 기재에 대하여 반응성을 갖는 관능기를 피복 재료 중의 화합물에 갖게 함으로써 방사선 조사를 사용하는 일 없이 공유 결합을 행할 수 있다.

또한, 베타인 화합물에 있어서도 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현시키고, 또한 안전성의 관점으로부터도 혈액 등의 체액 중에 용출되는 것은 바람직하지 않다. 그 때문에 상기 베타인 화합물이 상기 기재의 표면과 공유 결합하고 있는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 있어서, 화합물의 용출을 억제한 채 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하는 중에, 특히 항혈소판 부착 성능을 보다 높이기 위해서 본원발명자들이 예의 검토한 결과, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조 및 베타인 화합물이 중요한 것을 발견했다. 종래, 베타인 화합물은 항트롬빈 활성화 성능에 크게 영향을 주지 않는 것으로 생각되어 왔지만, 본 발명에 있어서는 폴리머의 골격 구조 및 베타인 화합물 양쪽을 포함할 경우, 폴리머 또는 베타인 화합물 중 한쪽을 기재에 결합시켰을 때와 비교해서 항혈소판 부착 성능과 항트롬빈 활성화 성능의 양쪽 성능이 크게 향상되는 것을 발견했다.

또한, 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물에 있어서도 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현시키고, 또한 안전성의 관점으로부터도 혈액 등의 체액 중에 용출되는 것은 바람직하지 않다. 그 때문에 상기 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물이 상기 기재의 표면과 공유 결합하고 있는 것이 바람직하다.

여기에서, 공유 결합이란 원자끼리 서로의 전자를 공유함으로써 발생하는 화학 결합을 가리킨다. 본 발명에 있어서는 피복 재료 및 기재의 표면이 갖는 탄소, 질소, 산소, 황 등의 원자끼리의 공유 결합이며, 단결합이어도 다중 결합이어도 상관없다. 공유 결합의 종류는 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 아민 결합, 아지드 결합, 아미드 결합, 이민 결합 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히 공유 결합의 형성하기 용이함이나 결합 후의 안정성 등의 관점으로부터 아미드 결합이 보다 바람직하다. 본원발명자들이 예의 검토한 결과, 피복 재료와 기재의 표면 사이에서 아미드 결합이 형성됨으로써 피복 재료의 기재의 표면에 있어서의 입체 배치를 최적으로 하고, 도입량이 낮은 채이어도 방사선 조사에 의해 피복 재료를 공유 결합시키는 경우와 비교해서 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현할 수 있는 것을 발견했다. 공유 결합의 확인은 폴리머를 용해하는 용제로 세정해도 용출되지 않는 점에서 판정할 수 있다.

본 발명에 있어서, 피복 재료의 적절한 공유 결합의 순서에 대해서 특별히 한정되는 것은 아니지만, 이하에 보다 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서 보다 바람직한 공유 결합의 방법에 대해서 기재한다.

본 발명에 있어서, 피복 재료의 기재의 표면으로의 피복량을 향상시켜 보다 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서는 피복 재료가 베타인 화합물을 포함할 경우에는 베타인 화합물이 상기 기재의 표면과 공유 결합하고, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물이 상기 베타인 화합물과 공유 결합하고 있는 것이 바람직하다. 이 경우, 상기 베타인 화합물은 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물과 기재 사이를 개재하는 화합물로서 기재와 공유 결합하고 있다. 단, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물의 일부가 상기 기재의 표면과도 공유 결합하고 있어도 상관없다.

또한, 본 발명에 있어서 피복 재료의 기재의 표면으로의 피복량을 향상시키고, 보다 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서는 피복 재료가 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함할 경우에는 상기 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 어느 하나가 상기 기재의 표면과 공유 결합하고, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물이 상기 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합하고 있는 것이 바람직하다. 이 경우, 상기 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 어느 하나는 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물과 기재 사이를 개재하는 화합물로서 기재와 공유 결합하고 있다. 단, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물의 일부가 상기 기재의 표면과도 공유 결합하고 있어도 상관없다.

또한, 피복 재료가 베타인 화합물 및 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함할 경우에는 상기 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 어느 하나가 상기 기재의 표면과 공유 결합하고, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 및 상기 베타인 화합물이 상기 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합하고 있는 것이 바람직하다. 이 경우, 상기 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 어느 하나는 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 및 상기 베타인 화합물과 기재 사이를 개재하는 화합물로서 기재와 공유 결합하고 있다. 단, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 및 상기 베타인 화합물의 일부가 상기 기재의 표면과도 공유 결합하고 있어도 상관없다.

본 발명에 있어서, 보다 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서 상기 양이온성 폴리머는 알킬렌이민, 비닐아민, 알릴아민, 라이신, 프로타민 및 디알릴디메틸암모늄클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머이며, 상기 음이온성 폴리머는 아크릴산, 메타크릴산, α-글루탐산, γ-글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머이며, 상기 음이온성 화합물은 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세박산, 말산, 타르타르산, 도데칸 2산 등의 디카르복실산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 것이 바람직하다.

그 중에서도 피복 재료의 기재의 표면으로의 피복량을 향상시키고, 보다 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서는 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물 중 적어도 한쪽을 포함하고 있는 것이 바람직하고, 양이온성 폴리머와, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물의 양쪽을 포함하고 있는 것이 바람직하다.

양이온성 폴리머는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 분기상인 편이 기재나 피복 재료와의 공유 결합에 의한 피복량이 많아지기 때문에 폴리알킬렌이민을 사용하는 것이 바람직하다. 폴리알킬렌이민으로서는 폴리에틸렌이민(이하, 「PEI」), 폴리프로필렌이민 및 폴리부틸렌이민, 또한 알콕실화된 폴리알킬렌이민 등을 들 수 있고, 그 중에서도 PEI가 보다 바람직하다.

PEI의 구체예로서는 "LUPASOL"(등록상표)(BASF제)이나 "EPOMIN"(등록상표)(Nippon Shokubai Co., Ltd.제) 등을 들 수 있지만, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 다른 모노머와의 공중합체이어도 좋고 변성체이어도 좋다.

양이온성 폴리머는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상기 이외의 구성 모노머와 공중합체를 형성하고 있어도 좋고, 예를 들면 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산 등을 예시할 수 있다. 양이온성 폴리머와 공중합체를 형성하는 구성 모노머는 지나치게 많으면 기재나 피복 재료와의 공유 결합에 의한 피복량이 적어지기 때문에 10중량% 이하인 것이 바람직하다.

음이온성 폴리머는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 음이온성 관능기의 중량비율이 높은 편이 기재나 피복 재료와의 공유 결합에 의한 피복량이 많아지기 때문에 폴리아크릴산(이하, 「PAA」)이나, 폴리메타크릴산, 폴리α-글루탐산, 폴리γ-글루탐산, 폴리아스파르트산을 사용하는 것이 바람직하고, PAA가 보다 바람직하다.

PAA의 구체예로서는 "폴리아크릴산"(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제) 등을 들 수 있지만, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 다른 모노머와의 공중합체이어도 좋고 변성체이어도 좋다.

음이온성 폴리머는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상기 이외의 구성 모노머와 공중합체를 형성하고 있어도 좋고, 예를 들면 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산 등을 예시할 수 있다. 음이온성 폴리머와 공중합체를 형성하는 구성 모노머는 지나치게 많으면 기재나 피복 재료와의 공유 결합에 의한 피복량이 적어지기 때문에 10중량% 이하인 것이 바람직하다.

음이온성 화합물은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 음이온성 관능기의 중량비율이 높은 편이 기재나 피복 재료와의 공유 결합에 의한 피복량이 많아지기 때문에 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세박산, 말산, 타르타르산 및 시트르산을 사용하는 것이 바람직하고, 숙신산이 보다 바람직하다.

본 발명이 있어서, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료의 수 평균 분자량이 지나치게 작으면 항혈소판 부착 성능이 저하되기 때문에 목적의 항혈전성이 얻어지기 어려워진다. 한편, 피복 재료의 수 평균 분자량이 지나치게 크면 항혈소판 부착 성능은 향상되지만, 항트롬빈 활성화 성능을 발현하는 부위가 내포되어버려 목적의 항혈전성이 얻어지기 어려워진다. 이 때문에 피복 재료의 수 평균 분자량은 1500~20000이 바람직하고, 2000~10000이 보다 바람직하다. 폴리머의 수 평균 분자량이나 중량 평균 분자량은, 예를 들면 겔·여과·크로마토그래피법이나 광 산란법 등에 의해 측정할 수 있다.

마찬가지로 양이온성 폴리머 및 음이온성 폴리머의 중량 평균 분자량이 지나치게 작으면 기재나 피복 재료와의 공유 결합에 의한 피복량이 적어지기 때문에 높은 항혈전성이 얻어지기 어려워진다. 한편, 양이온성 폴리머 및 음이온성 폴리머의 중량 평균 분자량이 지나치게 크면 피복 재료가 내포되어버린다. 이 때문에 양이온성 폴리머 및 음이온성 폴리머의 중량 평균 분자량은 600~2000000이 바람직하고, 10000~1000000이 보다 바람직하다.

구체적으로 항혈전성 재료의 최표면에 있어서의 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조의 존재는 비행시간형 2차 이온 질량 분석법(이하, 「TOF-SIMS」)에 의해 구할 수 있다.

[측정 조건]

장치 : TOF. SIMS 5(ION-TOF GmbH제)

1차 이온종 : Bi₃ ⁺⁺

2차 이온 극성 : 정 및 부

질량 범위(m/z) : 0~1500

래스터 사이즈 : 300㎛×300㎛

픽셀수(1변) : 256픽셀

후단 가속 : 10㎸

측정 진공도(시료 도입 전) : 4×10^-7Mpa

1차 이온 가속 전압 : 25㎸

펄스폭 : 10.5㎱

번칭 : 있음(고질량 분해능 측정)

대전 중화 : 있음

여기에서 말하는 항혈전성 재료의 최표면이란 TOF-SIMS의 측정 조건에 있어서의 측정 표면으로부터의 깊이 1~3㎚까지를 가리킨다.

초고진공 중에 둔 항혈전성 재료의 최표면에 펄스화된 1차 이온이 조사되고, 항혈전성 재료의 최표면으로부터 인출된 2차 이온이 일정 운동 에너지를 얻어서 비행 시간형의 질량 분석계로 유도된다. 2차 이온의 질량에 따라 질량 스펙트럼이 얻어지기 때문에 항혈전성 재료의 최표면에 존재하는 유기물이나 무기물의 분류, 그 피크 강도로부터 존재량에 관한 정보가 얻어진다.

구체적으로 항혈전성 재료의 최표면에 있어서의 에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜의 골격 구조는 TOF-SIMS에 의해 관측되는 정2차 이온의 ⁴⁵C₂H₅O⁺ 피크, ⁵⁹C₃H₇O⁺ 피크, ⁷³C₃H₅O₂ ⁺ 피크, ⁸⁷C₄H₇O₂ ⁺ 피크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 피크에 의해 확인된다.

또한, 항혈전성 재료의 최표면에 있어서의 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드의 골격 구조는 TOF-SIMS에 의해 관측되는 정2차 이온의 ¹⁰⁶C₇H₈N⁺ 피크, ¹¹⁷C₇H₅N₂ ⁺ 피크, ¹³⁴C₈H₁₀N₂ ⁺ 피크, ¹⁴⁸C₈H₁₀N₃ ⁺ 피크, 부2차 이온의 ¹¹⁹C₇H₇N₂ ^- 피크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 피크에 의해 확인되고, 벤젠아미딘의 골격 구조는 TOF-SIMS에 의해 관측되는 부2차 이온의 ¹¹⁹C₇H₇N₂ ^- 피크에 의해 확인되고, 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조는 정2차 이온의 ¹¹⁷C₇H₇SO₃ ⁺ 피크, 부2차 이온의 ⁶⁴SO₂ ^- 피크, ¹⁷¹C₇H₇SO₃ ^- 피크, ¹⁸⁶C₇H₈SNO₃ ^- 피크, ²¹²C₉H₁₀SNO₃ ^- 피크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 피크에 의해 확인된다.

항혈전성 재료의 최표면에 있어서의 베타인 화합물의 존재는 TOF-SIMS에 의해 관측되는 부2차 이온의 ⁹⁴CH₂SO₃ ^- 피크, ¹⁵⁰C₄H₈NSO₃ ^- 피크, ¹⁶⁶C₅H₁₂NSO₃ ^- 피크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종류의 피크에 의해 확인된다.

예를 들면, 양이온성 폴리머가 PEI의 경우에는 항혈전성 재료의 최표면에 있어서의 PEI의 존재는 TOF-SIMS에 의해 관측되는 정2차 이온의 ¹⁸NH₄ ⁺ 피크, ²⁸CH₂N⁺ 피크, ⁴³CH₃N₂ ⁺ 피크, ⁷⁰C₄H₈N⁺ 피크, 부2차 이온의 ²⁶CN^- 피크, ⁴²CNO^- 피크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 피크에 의해 확인된다.

예를 들면, 음이온성 폴리머가 PAA의 경우에는 항혈전성 재료의 최표면에 있어서의 PAA의 존재는 TOF-SIMS에 의해 관측되는 부2차 이온의 ⁷¹C₃H₃O₂ ^- 피크에 의해 확인된다.

예를 들면, 기재가 PET인 경우에는 PET의 존재는 TOF-SIMS에 의해 관측되는 정2차 이온의 ⁷⁶C₆H₄ ⁺ 피크, ¹⁰⁴C₇H₄NO⁺ 피크, ¹⁰⁵C₇H₅O⁺ 피크, ¹⁴⁹C₈H₅O₃ ⁺ 피크, 부2차 이온의 ⁷⁶C₆N₄ ^- 피크, ¹²⁰C₇H₄O₂ ^- 피크, ¹²¹C₇H₅O₂ ^- 피크, ¹⁴⁷C₉H₇O₂ ^- 피크, ¹⁶⁵C₈H₅O₄ ^- 피크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 피크에 의해 확인된다.

본 발명에 있어서는 음이온성 폴리머가 PAA인 경우, 항혈전성 재료의 표면에 있어서의 PAA에 대한 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조의 존재 비율에는 바람직한 범위가 존재한다. PAA의 존재를 TOF-SIMS에 의해 관측되는 부2차 이온의 ⁷¹C₃H₃O₂ ^- 피크, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조의 존재를 TOF-SIMS에 의해 관측되는 부2차 이온의 ¹¹⁹C₇H₇N₂ ^- 피크로 했을 때에 피크 비율인 ¹¹⁹C₇H₇N₂ ^- 피크/⁷¹C₃H₃O₂ ^- 피크는 0.05 이상인 것이 바람직하다. 또한, PAA의 존재를 TOF-SIMS에 의해 관측되는 부2차 이온의 ⁷¹C₃H₃O₂ ^- 피크, 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조의 존재를 TOF-SIMS에 의해 관측되는 부2차 이온의 ⁶⁴SO₂ ^- 피크, ¹⁷¹C₇H₇SO₃ ^- 피크, ¹⁸⁶C₇H₈SNO₃ ^- 피크로 했을 때에 피크 비율인 ⁶⁴SO₂ ^- 피크/⁷¹C₃H₃O₂ ^- 피크는 0.6 이상, ¹⁷¹C₇H₇SO₃ ^- 피크/⁷¹C₃H₃O₂ ^- 피크는 1.1 이상, ¹⁸⁶C₇H₈SNO₃ ^- 피크/⁷¹C₃H₃O₂ ^- 피크는 0.5 이상인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물을 사용하여 화합물의 용출을 억제한 채 방사선 조사에 의해 피복 재료를 공유 결합시키는 경우와 비교해서 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서 본원발명자들이 예의 검토한 결과, 항혈전성 재료의 표면에 있어서의 XPS에 의해 측정한 C1s 피크에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율에 최적인 값이 존재하는 것을 발견했다.

즉, 본 발명에 있어서, 항혈전성 재료의 표면에 있어서의 XPS에 의해 측정한 C1s 피크(탄소원자 유래의 피크)의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율은 1.0원자수% 이상이 바람직한 것을 알 수 있었다. 본 발명의 피복 재료와 기재가 항혈전성 재료의 표면에 있어서의 XPS에 의해 측정한 C1s 피크(탄소원자 유래의 피크)의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율이 1.0원자수% 이상이 될 경우, 본 발명의 피복 재료가 공유 결합에 의해 기재에 충분량 고정되어 있기 때문에 방사선 조사에 의해 피복 재료를 공유 결합시킬 경우와 비교해서 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현할 수 있다.

구체적으로 항혈전성 재료의 표면에 있어서의 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율은 XPS에 의해 구할 수 있다.

[측정 조건]

장치 : ESCALAB220iXL(VG Scientific제)

여기 X선 : monochromatic AlK α1,2선(1486.6eV)

X선 지름 : 1㎜

X전자 탈출각도 : 90°(항혈전성 재료의 표면에 대한 검출기의 경사)

여기에서 말하는 항혈전성 재료의 표면이란 XPS의 측정 조건에 있어서의 X전자 탈출각도, 즉 항혈전성 재료의 표면에 대한 검출기의 경사를 90°로 하여 측정했을 경우에 검출되는 측정 표면으로부터의 깊이 10㎚까지를 가리킨다. 또한, 본 발명에 있어서 기재에는 질소원자를 포함하고 있어도 질소원자를 포함하지 않고 있어도 좋다.

항혈전성 재료의 표면에 X선을 조사하여 발생하는 광전자의 에너지를 측정함으로써 얻어지는 물질 중의 속박 전자의 결합 에너지값으로부터 항혈전성 재료의 표면의 원자 정보가 얻어지고, 또한 각 결합 에너지값의 피크의 에너지 시프트로부터 가수나 결합 상태에 관한 정보가 얻어진다. 또한, 각 피크의 면적비를 사용하여 정량, 즉 각 원자나 가수, 결합 상태의 존재 비율을 산출할 수 있다.

구체적으로는 전체 원자의 존재량에 대한 탄소원자의 존재를 나타내는 C1s 피크는 결합 에너지값이 282~292eV 부근에 보이고, C1s 피크는 주로 포화 탄화수소 등의 존재를 시사하는 탄소-수소(이하, 「CHx」) 결합이나, 탄소-탄소(이하, 「C-C」) 결합, 탄소=탄소(이하, 「C=C」) 결합에 귀속되는 c1 성분(285eV 부근)과, 에테르나 수산기의 존재를 시사하는 탄소-산소(이하, 「C-O」) 결합이나, 탄소-질소(이하, 「C-N」) 결합에 귀속되는 c2 성분(286eV 부근)과, 카르보닐기의 존재를 시사하는 탄소=산소(이하, 「C=O」) 결합에 귀속되는 c3 성분(287~288eV 부근)과, 에스테르기나 카르복실기의 존재를 시사하는 산소=탄소-산소(이하, 「O=C-O」) 결합에 귀속되는 c4 성분(288~289eV 부근)과, 벤젠환 등의 공역계의 존재를 시사하는 π-π^＊ 새틀라이트 피크(이하, 「π-π」) 결합에 귀속되는 c5 성분(290~292eV 부근)에 피크 분할할 수 있다. 각 분할 피크 성분의 존재 비율은 이하의 식 1에 의해 산출된다. 전체 원자의 존재량에 대한 탄소원자의 존재 비율 및 각 분할 피크 성분의 존재 비율은 소수점 제 2 위치를 사사오입하여 산출하는 것으로 한다.

분할_ratio=C1s_ratio×(분할_percent/100) ···식 1

분할_ratio : 각 분할 피크 성분의 존재 비율(%)

C1s_ratio : 전체 원자의 존재량에 대한 탄소원자의 존재 비율(%)

분할_percent : C1s 피크의 전체 성분에 있어서의 각 분할 피크 성분의 비율(%)

C1s 피크의 분할에 의해 얻어지는 C=O 결합에 귀속되는 c3 성분은 본 발명에 있어서는 카르보닐기의 존재를 나타내는 것이며, C1s 피크의 전체 성분에 대한 c3 성분의 비율, 즉 본 발명에 있어서 항혈전성 재료의 표면에 있어서의 XPS에 의해 측정한 C1s 피크의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율은 1.0원자수% 이상이 바람직하고, 2.0원자수% 이상이 보다 바람직하고, 3.0원자수% 이상이 보다 더 바람직하다. 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율이 1.0원자수% 미만인 경우, 피복 재료와 기재의 표면 사이에서 카르보닐기 유래의 아미드 결합에 의한 공유 결합이 적고, 피복 재료의 피복량이 적어지기 때문에 목적의 항혈전성이 얻어지지 않는다.

또한, 질소원자의 존재를 나타내는 N1s 피크는 결합 에너지값이 396eV~403eV 부근에 보이고, 본 발명에 있어서는 전체 피크 성분에 대한 N1s 피크의 면적비가 1.0~12.0원자수%인 것이 바람직하고, 2.0~11.0원자수%인 것이 보다 바람직하고, 3.0~10.0원자수%인 것이 보다 더 바람직한 것을 발견했다. 전체 원자의 존재량에 대한 질소원자의 존재 비율은 소수점 제 2 위치를 사사오입하여 산출하는 것으로 한다.

본 발명의 항혈전성 재료는 의료기기 및 의료기구(예를 들면, 인공 신장, 인공 폐, 인공 혈관, 인공 판막, 스텐트, 스텐트 그래프트, 카테터, 유리 혈전 포획 기구, 혈관 내시경, 봉합실, 혈액 회로, 튜브류, 카뉠레, 혈액 백, 주사기 등)에 적합하게 사용할 수 있지만, 특히 유리 혈전 포획 기구 및 인공 혈관의 재료로서 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 항혈전성 재료를 유리 혈전 포획 기구에 사용할 경우, 유리 혈전 포획 기구의 모든 구성 요소에 본 발명의 항혈전성 재료를 사용하는 것이 바람직하지만, 유리한 혈전을 포획하기 위한 구성 요소인 다공질 재료가 가장 항혈전성을 필요로 하기 때문에 적어도 다공질 재료를 기재로 하여 다공질 재료에 피복 재료를 피복하고 있으면 좋다. 기재인 다공질 재료는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 다공막이나 메쉬 등을 들 수 있고, 구멍이나 눈크기 사이즈의 균일성이 보다 높은 점에서 메쉬가 바람직하다. 다공질 재료의 재질은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 니켈-티탄 합금 등의 금속, 폴리우레탄 및 폴리에스테르계 등이 적합하게 사용되고, 폴리에스테르계인 PET가 더 적합하게 사용된다.

유리되는 혈전의 포착 정밀도를 높이기 위해서 재질인 메쉬가 PET인 경우에는 메쉬를 구성하는 섬유의 단사 직경이 10㎛~50㎛인 것이 바람직하고, 20㎛~40㎛인 것이 보다 바람직하다. 또한, 메쉬의 눈크기는 10㎛~200㎛인 것이 바람직하고, 50㎛~150㎛인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 항혈전성 재료를 인공 혈관에 사용할 경우, 인공 혈관의 모든 구성 요소에 본 발명의 항혈전성 재료를 사용하는 것이 바람직하지만, 인공 혈관의 내표면이 혈액과 접촉하여 가장 항혈전성을 필요로 하기 때문에 적어도 인공 혈관의 내표면을 기재로 하여 내표면에 피복 재료를 피복하고 있으면 좋다. 기재인 인공 혈관의 내표면을 구성하는 구조는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 모노 필라멘트나 멀티 필라멘트 등으로 구성된 경사(經絲)와 위사(緯絲)로 이루어지는 직물 구조체가 바람직하다. 기재의 재질은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 나일론이나 폴리에스테르계, ePTFE 등이 적합하게 사용되고, 폴리에스테르계인 PET가 더 적합하게 사용된다.

인공 혈관의 유연성이 양호해지기 위해서는 재질인 메쉬가 PET인 경우에는 단사 직경이 15㎛ 이하인 모노 필라멘트나 멀티 필라멘트가 바람직하고, 단사 직경이 10㎛ 이하인 모노 필라멘트나 멀티 필라멘트가 보다 바람직하고, 단사 직경이 5㎛ 이하인 모노 필라멘트나 멀티 필라멘트가 보다 더 바람직하다.

종래의 항혈전 재료의 경우, 기재인 메쉬를 피복 재료에 의해 피복함으로써 메쉬의 미세 구조인 눈크기가 파괴됨으로써 혈전의 포착 정밀도가 저하되어버릴 우려가 있다. 또한, 인공 혈관의 내표면의 미세 구조인 경사와 위사로 이루어지는 직물 구조체가 파괴됨으로써 혈류 등에 영향을 주어 혈전 형성을 촉진해버릴 우려가 있다.

기재를 피복하는 피복 재료의 두께는 지나치게 두꺼우면 기재의 표면의 미세 구조를 파괴해버리기 때문에 1~600㎚의 두께의 범위에서 항혈전성 재료의 표면에 존재하고 있는 것이 바람직하고, 5~500㎚인 것이 보다 바람직하고, 10~400㎚인 것이 보다 더 바람직하다. 여기에서 말하는 피복 재료의 두께란, 예를 들면 후술하는 주사형 투과 전자현미경(이하, 「STEM」)을 사용하여 기재의 표면으로부터 수직 방향에 있어서의 피복 재료로부터 유래되는 원자가 관측된 지점의 시점으로부터 종점까지의 거리이며, 적어도 3점의 두께의 값으로부터 얻어지는 평균값으로부터 측정하고 있다. 또한, 표면에 존재한다란 기재의 표면을 시점으로 하여 기재의 표면을 향해서 외측 방향 및 기재의 깊이 방향의 양쪽을 포함시킨 범위에 있어서의 피복 재료의 존재를 가리킨다.

본 발명의 항혈전성 재료의 제조 방법을 이하에 나타낸다. 예를 들면, 기재인 유리 혈전 포획 기구의 메쉬를 구성하는 섬유나 인공 혈관의 직물 구조체를 구성하는 섬유를 제사할 때에 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료 모두를 포함한 용액 중에 목적의 기재를 첨가하여 피복을 행해도 좋지만, 그 중 어느 한쪽을 미리 기재의 표면에 피복시킨 후, 다른쪽을 기재의 표면에 피복해도 좋다.

또한, 상기 피복 재료 모두를 포함한 용액에는 베타인 화합물이 포함되어 있어도 좋다.

그 중에서도 기재의 표면에서 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현시키기 위해서는 제 1 피복 공정으로서 기재의 표면에 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료를 기재의 표면과 공유 결합시키는 방법이 보다 바람직하다.

또한, 상기 피복 재료 모두를 포함한 용액에는 베타인 화합물이 포함되어 있어도 좋다. 이때, 베타인 화합물은 피복 재료와 동시에 공유 결합시켜도 좋고, 피복 재료가 기재와 공유 결합한 후에 베타인 화합물과 기재와 공유 결합시켜도 좋다. 또한, 베타인 화합물에 대해서는 후술하는 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물을 통해 기재에 공유 결합시켜도 좋다.

피복 재료를 기재의 표면에 공유 결합시키는 방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 기재가 관능기(예를 들면, 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 알데히드기, 이소시아네이트기 및 티오이소시아네이트 등)를 가질 경우, 피복 재료와 화학 반응에 의해 공유 결합시키는 방법이 있다. 예를 들면, 기재의 표면이 카르복실기 등을 가질 경우, 수산기, 티올기 및 아미노기 등을 갖는 피복 재료를 공유 결합시키면 좋고, 수산기, 티올기 및 아미노기 등을 갖는 화합물을 피복 재료와 공유 결합시킨 후, 카르복실기 등을 갖는 기재의 표면에 공유 결합시키는 방법 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 헤파린 또는 헤파린의 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물인 피복 재료에 상기 관능기를 갖게 함으로써 후술하지만, 특히 항트롬빈 활성화 성능을 저하시키는 일 없이 기재의 표면에 공유 결합시키는 것이 가능해졌다.

또한, 기재가 관능기를 갖지 않을 경우, 플라즈마나 코로나 등으로 기재의 표면을 처리한 후에 피복 재료를 공유 결합시키는 방법이나, 방사선을 조사 함으로써 기재의 표면 및 피복 재료에 라디칼을 발생시키고, 그 재결합 반응에 의해 기재의 표면과 피복 재료를 공유 결합시키는 방법이 있다. 그러나, 방사선을 조사함으로써 발생하는 라디칼이 특히 피복 재료의 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조와, 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 변화시켜 항트롬빈 활성화 성능을 저하시켜버리기 때문에 플라즈마나 코로나 등으로 기재의 표면을 처리한 후에 피복 재료를 기재와 공유 결합시키는 방법이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 보다 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서 아크릴산, 메타크릴산, α-글루탐산, γ-글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 음이온성 폴리머 또는 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세박산, 말산, 타르타르산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 음이온성 화합물을 기재의 표면과 공유 결합시키는 제 1 전공정을 피복 공정 전에 행하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 알킬렌이민, 비닐아민, 알릴아민, 라이신, 프로타민 및 디알릴디메틸암모늄클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 양이온성 폴리머를 기재의 표면과 공유 결합시키는 제 1 전공정을 행한 후, 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물을 양이온성 폴리머와 공유 결합시키는 제 2 전공정 후에 피복 재료를 양이온성 폴리머와 공유 결합시키는 피복 공정를 행하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 보다 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하기 위해서 상기 제 1 전공정 또는 제 2 전공정 전에 상기 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)에 나타내어지는 베타인 화합물을 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합시키거나, 또는 피복 공정 후에 상기 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)에 나타내어지는 베타인 화합물을 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합시키는 것이 바람직하다.

기재의 재질로서 폴리에스테르계 폴리머를 사용할 경우, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 가열 조건 하에서 피복 재료를 접촉시킴으로써 아미노리시스 반응에 의해 공유 결합시키는 방법을 사용할 수도 있다. 또한, 산 및 알칼리 처리에 의해 기재의 표면의 에스테르 결합을 가수분해시키고, 기재의 표면에 생긴 카르복실기와 피복 재료의 아미노기를 축합 반응시켜 공유 결합시킬 수도 있다. 이들 방법에 있어서 피복 재료를 기재의 표면에 접촉시켜서 반응시켜도 좋지만, 용매에 용해한 상태에서 접촉시켜서 반응시켜도 좋다. 용매로서는 물이나 알코올 등이 바람직하지만, 취급성이나 잔존성 등의 관점으로부터 특히 물이 바람직하다.

본 발명에서는 피복 공정 전에 기재의 표면의 에스테르 결합을 가수분해 및 산화하는 공정이 중요한 것을 알 수 있었다. 구체적으로는 산 또는 알칼리 및 산화제에 의해 처리하는 방법이 적합하게 사용된다. 본 발명에 있어서, 산 또는 알칼리에 의해서만 처리하는 방법으로는 충분한 양의 피복 재료가 기재의 표면에 피복되지 않는 것을 알 수 있었다. 그 이유로서는 산 또는 알칼리에 의해서만 처리하는 방법으로는 에스테르 결합의 가수분해에 의해 생성되는 수산기와 카르복실기가 혼재되어 피복 재료의 아미노기와의 축합 반응이 효율 좋게 진행되지 않는 것을 들 수 있다. 또한, 수산기의 존재는 혈액과 접촉했을 때에 보체를 활성하기 쉬운 것이 알려져 있기 때문에 바람직하지 않다. 즉, 보체를 활성하지 않고 피복 재료의 피복량을 높여서 항혈전성을 높이기 위해서는 산 또는 알칼리 및 산화제에 의해 처리하는 방법이 특히 적합하게 사용된다.

본 발명에 있어서의 산 또는 알칼리 및 산화제에 의해 기재의 표면의 에스테르 결합을 가수분해 및 산화하는 공정의 조합으로서는 산과 산화제에 의해 처리하는 방법이 최적인 것을 발견했다. 또한, 알칼리에 의해 기재의 표면을 처리한 후, 산과 산화제에 의해 처리해도 좋다.

사용되는 산의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 차아염소산, 아염소산, 과염소산, 황산, 플루오로술폰산, 질산, 인산, 헥사플루오로안티몬산, 테트라플루오로붕산, 크롬산 및 붕산 등의 무기산이나, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 폴리스티렌술폰산나트륨 등의 술폰산, 아세트산, 시트르산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 옥살산 및 타르타르산 등의 카르복실산, 아스코르브산 및 멜드럼산 등의 비닐성 카르복실산, 디옥시리보핵산 및 리보핵산 등의 핵산 등을 들 수 있다. 그 중에서도 취급성 등의 관점으로부터 염산이나 황산 등이 보다 바람직하다.

사용되는 염기의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐 및 수산화세슘 등의 알칼리 금속의 수산화물, 수산화테트라메틸암모늄 및 수산화테트라에틸암모늄 등의 테트라알킬암모늄의 수산화물, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화유로퓸 및 수산화탈륨 등의 알칼리 토류 금속의 수산화물, 구아니딘 화합물, 디안민 은(I) 수산화물 및 테트라안민 구리(Ⅱ) 수산화물 등의 안민착체의 수산화물, 수산화트리메틸술포늄 및 수산화디페닐요오드늄 등을 들 수 있다. 그 중에서도 취급성 등의 관점으로부터 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등이 보다 바람직하다.

사용되는 산화제의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 질산칼륨, 차아염소산, 아염소산, 과염소산, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐, 과망간산 칼륨, 과망간산 나트륨 3수화물, 과망간산 암모늄, 과망간산은 과망간산아연 6수화물, 과망간산 마그네슘, 과망간산 칼슘 및 과망간산 바륨 등의 과망간산염, 질산 세륨암모늄, 크롬산, 2크롬산, 과산화수소수 등의 과산화물, 톨렌스 시약 및 이산화황 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 산화제의 강도나 항혈전성 재료의 열화를 적절하게 방지할 수 있는 등의 관점으로부터 과망간산염이 보다 바람직하다.

피복 재료와 기재의 표면을 공유 결합시키는 방법으로서는, 예를 들면 탈수 축합제 등을 사용하여 축합 반응시키는 방법이 있다.

사용되는 탈수 축합제의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(이하, 「EDC」), 1,3-비스(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)카르보디이미드, N-{3-(디메틸아미노)프로필-}-N'-에틸카르보디이미드, N-{3-(디메틸아미노)프로필-}-N'-에틸카르보디이미드메티오다이드, N-tert-부틸-N'-에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(2-모르포노에틸)카르보디이미드, 메소-p-톨루엔술포네이트, N,N'-디-tert-부틸카르보디이미드 및 N,N'-디-p-트리카르보디이미드 등의 카르보디이미드계 화합물이나, 4(-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 n수화물(이하, 「DMT-MM」) 등의 트리아진계 화합물을 들 수 있다.

탈수 축합제는 탈수 축합 촉진제와 함께 사용해도 좋다. 사용되는 탈수 축합 촉진제는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(이하, 「DMAP」), 트리에틸아민, 이소프로필아민, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시숙신산 이미드를 들 수 있다.

피복 재료, 탈수 축합제 및 탈수 축합 촉진제는 혼합 수용액으로 해서 반응시켜도 좋고, 순서대로 첨가해서 반응을 행해도 좋다.

기재의 재질로서 ePTFE를 사용할 경우, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 플라즈마나 코로나 등에 의해 기재의 표면을 관능기화하는 방법을 사용할 수 있다. 또한, 불소 수지 표면 처리제 등을 사용하여 기재의 표면에 존재하는 불소원자를 인출하여 공기 중의 산소나 수소, 수증기 등과 반응하고, 예를 들면 수산기나 카르복실기, 카르보닐기 등을 형성하는 방법을 사용할 수도 있다.

상기 폴리에스테르계 폴리머의 기재와 마찬가지로 하여 피복 재료나 양이온성 폴리머 및 음이온성 폴리머 또는 음이온성 화합물을 ePTFE의 기재의 표면에 공유 결합시키는 피복 공정이나 제 1 전공정 및 제 2 전공정을 실시할 수 있다.

본 발명에 있어서, 항혈전성을 나타내는 지표로서 항혈소판 부착 성능 및 항트롬빈 활성화 성능을 사용했다.

항혈소판 부착 성능이란 항혈전성 재료의 표면에 있어서의 혈소판의 부착을 억제하는 정도를 나타내는 지표이며, 후술하는 평가 1에 나타낸 혈소판 부착률에 의해 측정할 수 있다. 혈소판 부착률은 1.5% 미만인 것이 바람직하고, 1.0% 미만인 것이 보다 바람직하고, 0.05% 미만인 것이 보다 더 바람직하고, 0.03% 미만이 보다 더 바람직하다.

항트롬빈 활성화 성능이란 항혈전성 재료의 표면에 있어서의 트롬빈의 활성화를 억제하는 정도를 나타내는 지표이며, 후술하는 평가 2에 나타낸 트롬빈 활성화 비율에 의해 측정할 수 있다. 트롬빈 활성화 비율은 40% 미만인 것이 바람직하고, 30% 미만인 것이 보다 바람직하고, 20% 미만인 것이 보다 더 바람직하고, 8% 미만인 것이 보다 더 바람직하다.

또한, 본 발명의 항혈전성 재료는 종래 기술과 같이 기재의 계면을 기점으로 피복 재료가 피복되어 있는 것은 아니고, 기재의 계면으로부터 깊이 방향에도 피복 재료가 존재하고 있는 것이 바람직하다.

구체적으로 기재의 계면으로부터 깊이 방향으로 피복 재료가 존재하는지의 여부는 STEM과 XPS 등의 조합에 의해 확인할 수 있다. STEM에는 에너지 분산형 X선 분광 분석기(이하, 「EDX」) 및 전자 에너지 손실 분광 분석기(이하, 「EELS」) 등의 검출기가 있고, STEM의 측정 조건을 이하에 나타낸다.

[측정 조건]

장치 : 전계 방출형 투과 전자현미경 JEM-2100F(JEOL Ltd.제)

EELS 검출기 : GIF Tridiem(GATAN, Inc.제)

EDX 검출기 : JED-2300T(JEOL Ltd.제)

화상 취득 : Digital Micrograph(GATAN, Inc.제)

시료 조정 : 초박 절편법(동제 마이크로 그리드에 현가하고, 포매 수지는 아크릴계 수지를 사용)

가속 전압 : 200㎸

빔 지름 : 지름 0.7㎚

에너지 분해능 : 약 1.0eVFWHM

여기에서 말하는 항혈전성 재료의 표면이란 XPS에 의해 측정되는 측정 표면으로부터의 깊이 10㎚까지를 가리키고, 항혈전성 재료의 계면이란 STEM에 의해 측정 전의 시료 조정 시에 포매하는 아크릴계 수지와의 경계를 가리킨다.

기재의 계면으로부터 깊이 방향으로 피복 재료가 존재하는지의 여부는, 예를 들면 STEM의 측정으로부터 판단할 수 있다. 항혈전성 재료의 계면으로부터 깊이 방향으로 피복 재료로부터 유래되는 원자를 관측해 가고, 기재로부터 유래되는 원자가 관측된 위치보다 깊은 위치에 피복 재료로부터 유래되는 원자가 관측되면 좋다. 예를 들면, 기재가 폴리에스테르계나 ePTFE의 경우, 기재로부터 유래되는 산소원자나 불소원자 등이 관측된 위치보다 피복 재료로부터 유래되는 황원자가 관측되면 좋다. 여기에서, 기재의 계면이란 기재로부터 유래되는 원자가 관측된 깊이 방향의 위치를 가리킨다. 여기에서, 원자의 존재는 STEM 측정으로부터 얻어진 스펙트럼에 있어서 백그라운드를 빼서 각 원자로부터 유래되는 피크 강도가 확인되는지의 여부로 판단한다.

본 발명에 있어서는 기재의 계면의 위치로부터 깊이 방향에 있어서, 즉 항혈전성 재료의 표면이 아니라 기재로부터 유래되는 원자의 존재 지점을 시점으로 하여 깊이 방향으로 원자 분포를 관찰했을 때에 있어서 보다 항혈전성 재료의 계면으로부터 멀어진 위치에 피복 재료로부터 유래되는 원자가 존재한다. 구체적으로는 피복 재료로부터 유래되는 원자가 적어도 기재의 계면으로부터 깊이 방향 15~200㎚까지 존재하고 있는 것이 바람직하고, 깊이 방향 20~100㎚까지 존재하고 있는 것이 보다 바람직하고, 깊이 방향 50~90㎚까지 존재하고 있는 것이 보다 더 바람직하다. 본 발명에 있어서는 피복 재료가 적어도 기재의 계면으로부터 깊이 방향 15~200㎚까지 존재함으로써 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료가 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현하는 것을 알 수 있었다. 또한, 마찬가지로 베타인 화합물로부터 유래되는 원자의 존재도 기재의 표면으로부터 깊이 방향 15~200㎚까지 존재하고 있는 것이 바람직하고, 깊이 방향 20~100㎚까지 존재하고 있는 것이 보다 바람직하고, 깊이 방향 50~90㎚까지 존재하고 있는 것이 보다 더 바람직하다. 15㎚미만까지밖에 피복 재료가 존재하지 않을 경우에는 피복 재료의 피복량이 적기 때문에 바람직하지 않다. 한편, 200㎚를 초과할 경우에는 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 발현할 수 있지만, 산 또는 알칼리 및 산화제에 의한 폴리에스테르계 기재의 가수분해에 의한 열화가 격하여 기재의 인장 강도 등의 역학 특성이 저하되어버리기 때문에 바람직하지 않다. 본 발명은 세공이 존재하는 다공질 재료 등이 아닌 기재에 있어서, 깊이 방향 15~200㎚까지 피복 재료를 결합시키는 것이 바람직하고, 50~100㎚까지 피복 재료를 결합시키는 것이 보다 바람직하다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

기재인 PET 메쉬(지름: 27㎛, 섬유간 거리: 100㎛)를 5.0중량% 과망간산칼륨(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제), 0.6㏖/L 황산(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)의 수용액에 침지하고, 60℃에서 3시간 반응시켜서 PET 메쉬를 가수분해 및 산화했다(가수분해 및 산화하는 공정). 반응 후의 수용액을 제거하고, 6규정 염산(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제) 및 증류수로 세정했다.

이어서, PET 메쉬를 피복 재료의 일부인 1.0중량% 화합물 A(이하의 일반식(XI)), 화합물 A에 대하여 2몰등량의 수산화나트륨(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)과 3몰등량, DMT-MM(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)의 수용액에 침지하고, 30℃에서 2시간 반응시켜서 PET 메쉬에 화합물 A를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다(피복 공정). 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

혈소판 부착률과 트롬빈 활성화 비율을 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에 나타내는 바와 같이 혈소판 부착률 및 트롬빈 활성화 비율은 충분히 낮았다.

(실시예 2)

화합물 A를 화합물 B(이하의 일반식(XII))로 변경한 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 B를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다.

(실시예 3)

화합물 A를 화합물 C(이하의 일반식(XⅢ))로 변경한 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 C를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다.

[식 중, n=42이며, 비누화도는 85~90%이다]

(실시예 4)

화합물 A를 화합물 D(이하의 일반식(XIⅤ))로 변경한 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 D를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다.

(실시예 5)

실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬를 가수분해 및 산화한 후, 이어서 PET 메쉬를 0.5중량% DMT-MM, 5.0중량% PEI(LUPASOL(등록상표) P; BASF제)의 수용액에 침지하고, 30℃에서 2시간 반응시켜서 PET 메쉬에 PEI를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다(제 1 전공정). 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

또한, PET 메쉬를 0.5중량% DMT-MM, 40중량% 무수 숙신산(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)의 디메틸아세트아미드에 침지하고, 50℃에서 17시간 반응시켰다(제 2 전공정). 반응 후의 용액을 제거하고, 메탄올이나 증류수로 세정했다. 최후에 PET 메쉬에 화합물 A를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

(실시예 6)

40중량% 무수 숙신산을 0.5중량% PAA(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)에 50℃에서 17시간 반응을 30℃에서 2시간 반응으로, 메탄올이나 증류수에 의한 세정을 탄산나트륨 수용액이나 증류수에 의한 세정으로 변경한 이외에는 실시예 5와 마찬가지의 조작을 행하여 화합물 A를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

(실시예 7)

화합물 A를 화합물 E(이하의 일반식(XⅤ))로 변경한 이외에는 실시예 6과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 E를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

(비교예 1)

PET 메쉬를 1.0중량% 화합물 A의 수용액에 침지하고, 5kGy의 γ선을 조사(JS-8500형 코발트60 γ선 조사 장치; Nordion International Inc.제)하여 공유 결합시켰다(피복 공정). 반응 후의 수용액을 제거하고, Triton-X100(Sigma-Aldrich제), 생리식염수나 증류수로 세정했다.

혈소판 부착률과 트롬빈 활성화 비율을 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에 나타내는 바와 같이 트롬빈 활성화 비율은 낮았지만, 혈소판 부착률은 높았다.

(비교예 2)

화합물 A를 화합물 F(이하의 일반식(XⅥ))로 변경한 이외에는 비교예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 F를 공유 결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, Triton-X100(Sigma-Aldrich제), 생리식염수나 증류수로 세정했다.

(비교예 3: 특허문헌 12)

화합물 A를 화합물 F 및 화합물 G(폴리에테르와 폴리실록산의 공중합체(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제 F-3031))로 변경한 이외에는 비교예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 F 및 화합물 G를 공유 결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, Triton-X100(Sigma-Aldrich제), 생리식염수나 증류수로 세정했다.

혈소판 부착률과 트롬빈 활성화 비율을 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에 나타내는 바와 같이 혈소판 부착률은 낮았지만, 트롬빈 활성화 비율은 높아 특허문헌 12에서는 실시예와 같은 성능을 달성할 수 없었다.

(비교예 4)

화합물 A를 화합물 H(이하의 일반식(XⅦ))로 변경한 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 H를 공유 결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

혈소판 부착률과 트롬빈 활성화 비율을 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에 나타내는 바와 같이 혈소판 부착률 및 트롬빈 활성화 비율은 높았다.

(실시예 8)

이어서, PET 메쉬를 0.5중량% DMT-MM(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제), 5.0중량% PEI(LUPASOL(등록상표) P; BASF제)의 수용액에 침지하고, 30℃에서 2시간 반응시켜서 PET 메쉬에 PEI를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다(제 1 전공정). 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

또한, PET 메쉬를 0.5중량% DMT-MM, 0. 5중량%의 화합물 I(이하의 일반식(XⅧ))의 수용액에 침지하고, 30℃에서 2시간 반응시켰다(제 2 전공정). 반응 후의 용액을 제거하고, 탄산나트륨 수용액이나 증류수로 세정했다.

[식 중, n=0.4를 나타낸다]

최후에 1.0중량% 화합물 A에 대하여 2몰등량의 수산화나트륨(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)과 3몰등량, DMT-MM(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)의 수용액에 침지하고, 30℃에서 2시간 반응시켜서 PET 메쉬에 화합물 A를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다(피복 공정). 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

(실시예 9)

화합물 A를 화합물 B로 변경한 이외에는 실시예 8과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 B을 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다.

(실시예 10)

화합물 A를 화합물 C로 변경한 이외에는 실시예 8과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 C를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다.

(실시예 11)

화합물 A를 화합물 D로 변경한 이외에는 실시예 8과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 D를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다.

(실시예 12)

화합물 I를 PAA(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)로 변경한 이외에는 실시예 8과 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 A를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다. 이어서, PET 메쉬를 0.5중량% DMT-MM, 5.0중량% 화합물J(이하의 일반식(XIX))의 수용액에 침지하고, 30℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 후의 용액을 제거하고, 증류수로 세정했다.

(실시예 13)

화합물 J를 화합물 K(이하의 일반식(XX))로 변경한 이외에는 실시예 12와 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 A와 화합물K을 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다.

(실시예 14)

0.5중량% PAA수용액을 40중량% 무수 숙신산(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제) 디메틸아세트아미드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)용액으로, 30℃에서 2시간 반응을 50℃에서 17시간 반응으로, 탄산나트륨 수용액이나 증류수에 의한 세정을 메탄올이나 증류수에 의한 세정으로 변경한 이외에는 실시예 12와 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 A와 화합물 J를 축합 반응에 의해 공유 결합시켰다.

(비교예 5)

화합물 H를 화합물 H 및 화합물 J로 변경한 이외에는 비교예 4와 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 H 및 화합물 J를 공유 결합시켰다.

혈소판 부착률과 트롬빈 활성화 비율을 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에 나타내는 바와 같이 혈소판 부착률은 비교예 1 및 2에 비해 보다 저하되었지만, 트롬빈 활성화 비율은 비교예 1 및 2보다 상승했다.

(비교예 6)

화합물 H를 화합물 L(아미노에틸폴리에틸렌글리콜(NOF Corporation제 SUNBRIGHT ME-020EA))로 변경한 이외에는 비교예 5와 마찬가지의 조작을 행하여 PET 메쉬에 화합물 L 및 화합물 J를 공유 결합시켰다.

본 발명의 항혈전성 재료의 항혈소판 부착 성능 및 항트롬빈 활성화 성능에 대해서 혈소판 부착률 및 트롬빈 활성화 비율의 평가 방법을 하기에 나타낸다.

(평가 1: 혈소판 부착률의 평가)

시트르산 첨가 인간 혈액을 20℃, 1000rpm으로 15분간 원심분리하여 인간 혈소판 풍부 혈장액을 조제했다. 혈소판 수가 1.2×108개/mL가 되도록 생리식염수(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.제)로 희석하여 희석 인간 혈소판 풍부 혈장액을 얻었다. 피복 재료를 피복한 항혈전성 재료(예를 들면, PET 메쉬)를 1.0×1.0㎝의 사이즈로 커팅하고, 마이크로 튜브에 넣고 나서 6.0×10⁷개의 희석 혈소판액을 첨가하고, 37℃에서 30분간 진탕하면서 인큐베이팅했다. 또한, 아데노신2인산(Sigma-Aldrich제)을 20㎕ 첨가하고, 37℃에서 30분간 진탕하면서 인큐베이팅했다. 메쉬를 인출하여 PBS(-)(Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.제)로 린싱한 후에 LDH Cytotoxicity Detection kit(Takara Bio Inc.제)에 기재된 조작 순서에 따라 혈소판을 파괴하여 생성한 락트산 탈수소 효소(이하, 「LDH」)의 활성을 측정했다. 별도로 작성한 검량선으로부터 부착된 혈소판 수를 구했다. 이하의 식 2에 나타내는 바와 같이 메쉬에 접촉시키기 전의 희석 인간 혈소판 풍부 혈장액의 혈소판 수에 대한 접촉한 혈소판 수의 비율을 구하여 혈소판 부착률로 했다.

혈소판 부착률(%)=(접촉 후의 혈소판 부착수/희석 인간 혈소판 풍부 혈장액의 혈소판 수)×100···식 2

여기에서, 평가 1의 측정 결과인 혈소판 부착률은 낮을수록 좋고, 1.5% 미만인 것이 바람직하고, 0.05% 이하인 것이 보다 바람직하다.

(평가 2: 트롬빈 활성화 비율의 평가)

피복 재료를 피복한 항혈전성 재료(예를 들면, PET 메쉬)를 1.0×1.0cm의 사이즈로 커팅하고, 마이크로 튜브에 넣고 나서 PBS(-)로 0.1U/mL로 조제한 트롬빈(Haematologic Technologies Inc.제) 용액을 500㎕ 첨가하고, 37℃에서 30분간 진탕하면서 인큐베이팅했다. 이어서, PBS(-)로 400μmol/L로 조제한 S-2238(Sekisui Medical Co., Ltd.제) 용액을 500㎕ 첨가하고, 37℃에서 45분간 진탕하면서 인큐베이팅했다. 405㎚의 흡광도를 마이크로 플레이트 리더(MTP-300; Corona Electric Co., Ltd.제)로 측정하여 이하의 식 3에 나타내는 바와 같이 블랭크 용액의 흡광도에 대한 메쉬 용액의 흡광도의 비율을 구하여 트롬빈 활성화 비율로 했다.

트롬빈 활성화율(%)=[(At/Ab)]×100···식 3

At: 메쉬 용액의 흡광도

Ab: 블랭크 용액의 흡광도

여기에서, 평가 2의 측정 결과인 트롬빈 활성화율은 낮을수록 좋고, 40% 미만인 것이 바람직하고, 8% 이하인 것이 보다 바람직하다.

표 1의 데이터로부터 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료를 기재에 공유 결합시키고, 또한 표면에 있어서의 X선 전자 분광법(XPS)에 의해 측정한 C1s 피크의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율이 1.0원자수% 이상일 경우, 혈소판 부착률 및 트롬빈 활성화 비율을 저하시키는 것은 명확하다. 또한, 종래 항트롬빈 활성화 성능에는 영향을 주지 않는 것으로 생각되어 온 베타인 화합물을 조합시켜서 사용했을 경우, 혈소판 부착률뿐만 아니라 트롬빈 활성화 비율을 보다 저하시키는 것은 명확하다.

본 발명의 항혈전성 재료는 의료분야에 있어서 장기간 지속적으로 높은 항혈전성을 필요로 하는 의료기기 및 의료기구에 사용할 수 있다.

Claims

에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조를 포함하는 피복 재료와, 상기 피복 재료에 의해 표면이 피복된 기재를 구비하고,
상기 피복 재료는 상기 기재와 공유 결합하고,
표면에 있어서의 X선 전자 분광법(XPS)에 의해 측정한 C1s 피크의 전체 성분에 대한 카르보닐기 유래 성분의 피크 존재 비율이 1.0원자수% 이상인 항혈전성 재료.
제 1 항에 있어서,
상기 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머의 골격 구조, 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘의 골격 구조 및 메톡시벤젠술폰산 아미드의 골격 구조는 이하의 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물인 항혈전성 재료.

[식 중, R₁은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 비닐피롤리돈, 비닐알코올, 비닐카프로락탐, 아세트산 비닐, 스티렌, 메틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머를 나타내고, R₂는 4-(아미노메틸)벤젠카르복시이미드아미드 또는 벤젠아미딘을 나타내고, R₃은 메톡시벤젠술폰산 아미드를 나타내고, A는 임의의 공유 결합을 나타낸다]
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 피복 재료는 베타인 화합물, 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하고,
항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 피복 재료는 베타인 화합물을 포함하고,
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 및 상기 베타인 화합물은 각각 상기 기재와 공유 결합하고 있고,
항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 피복 재료는 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하고,
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물, 및 상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개는 각각 상기 기재와 공유 결합하고 있고,
항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 피복 재료는 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하고,
상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개는 상기 기재와 공유 결합하고,
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물은 상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합하고 있고,
항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 피복 재료는 베타인 화합물 및 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 적어도 1개를 포함하고,
상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 상기 음이온성 화합물 중 적어도 1개는 상기 기재와 공유 결합하고,
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 및 상기 베타인 화합물은 각각 상기 양이온성 폴리머, 음이온성 폴리머 및 음이온성 화합물 중 어느 하나와 공유 결합하고 있고,
항혈전 작용을 갖는 항혈전성 재료.
제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물은 이하의 일반식(Ⅱ)~(Ⅴ)으로 나타내어지는 화합물인 항혈전성 재료.

[식 중, m 및 o는 0~4의 정수이며, n은 3~1000의 정수, n'=3~1000의 정수이지만, n≥n'이며, X는 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 알데히드기, 이소시아네이트기 및 티오이소시아네이트기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 관능기이다]
제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 양이온성 폴리머는 알킬렌이민, 비닐아민, 알릴아민, 라이신, 프로타민 및 디알릴디메틸암모늄클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머이며,
상기 음이온성 폴리머는 아크릴산, 메타크릴산, α-글루탐산, γ-글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 구성 모노머로서 포함하는 폴리머이며,
상기 음이온성 화합물은 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세박산, 말산, 타르타르산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 항혈전성 재료.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피복 재료는 1~600㎚의 두께로 상기 기재의 표면에 존재하고 있는 항혈전성 재료.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피복 재료는 상기 기재의 계면으로부터 깊이 방향 15~200㎚에 존재하는 항혈전성 재료.