CN110944687B - 使用镍钛合金的抗血栓性医疗材料 - Google Patents
使用镍钛合金的抗血栓性医疗材料 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110944687B CN110944687B CN201880054054.2A CN201880054054A CN110944687B CN 110944687 B CN110944687 B CN 110944687B CN 201880054054 A CN201880054054 A CN 201880054054A CN 110944687 B CN110944687 B CN 110944687B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medical material
- antithrombotic
- ratio
- nickel
- titanium alloy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/02—Inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/04—Metals or alloys
- A61L27/06—Titanium or titanium alloys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/02—Inorganic materials
- A61L31/022—Metals or alloys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0023—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using a quaternized group or a protonated amine group of the substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0035—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using a polymer with positively charged atoms in the polymeric backbone, e.g. ionenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0041—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate characterised by the choice of an antithrombatic agent other than heparin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
- A61L33/0082—Chemical modification of the substrate by reacting with an organic compound other than heparin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
- A61L33/0088—Chemical modification of the substrate by grafting of a monomer onto the substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/02—Use of inorganic materials
- A61L33/022—Metal or alloys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/06—Use of macromolecular materials
- A61L33/062—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/06—Use of macromolecular materials
- A61L33/12—Polypeptides, proteins or derivatives thereof, e.g. degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
本发明的目的在于提供医疗材料,其采用减少了高分子电解质的厚度的同时担载了对发挥治疗效果来说充分量的抗血栓性化合物的镍钛合金。本发明提供医疗材料,将镍钛合金的表面多孔化,在孔内部浸润高分子电解质,由此降低镍钛合金的表面露出的高分子电解质的厚度的同时,通过浸润的高分子电解质的作用担载充分量的抗血栓性化合物。
Description
技术领域
本发明涉及使用镍钛合金的抗血栓性医疗材料。
背景技术
金属由于兼具高强度和成型性,在生理环境下的耐腐蚀性高的不锈钢、钴合金、钛合金等被有效利用作医疗器材(医疗仪器和医疗器具)的材料。其中,镍钛合金由于显示超弹性这一特有的性质,因此不能由其它材料代替。
超弹性是指在形状恢复温度以上的温度域即使施加负荷使其变形,如果除去所施加的负荷则恢复为原来的形状的性质。镍钛合金通过控制组成、加工时的热历程,可以将形状恢复温度设计为体温以下,因此可以在体内发挥超弹性。
但是,将镍钛合金用作与血液接触的医疗器材(更具体地为人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、支架、支架移植物、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管类、插管、血袋和注射器等)的材料时,不能避免在镍钛合金的表面发生异物反应而形成血栓。在现有的医疗器材中通过服用抗血栓药(抗凝固药、抗血小板药)来抑制血栓形成,从作为副作用的出血风险、由中断服药导致的血栓形成风险、医疗经济上的负担等角度考虑,对减少抗血栓药的服药量或者不需要服药的赋予了抗血栓处理的医疗器材的需求提高。
为了对一般的金属材料赋予抗血栓性,报告了将作为抗凝剂的肝素或肝素衍生物涂布或化学键合于金属材料表面的方法。作为将肝素或肝素衍生物涂布或化学键合于金属材料的表面的方法,主要已知:1)在有机阳离子混合物与肝素或肝素衍生物之间形成离子复合体,溶解于有机溶剂并涂布于金属材料的表面的方法、2)将导入到金属材料的表面的官能团与肝素或肝素衍生物通过共价键或离子键固定的方法、3)通过固定于金属材料的表面的聚合物,将肝素或肝素衍生物以共价键或离子键固定的方法。
作为上述1)的方法,报告了在季铵盐等有机阳离子混合物与肝素或肝素衍生物之间形成离子复合体,溶解于有机溶剂中并涂布在金属材料的表面的方法(专利文献1)。
作为上述2)的方法,报告了通过配位键合于金属材料的表面的低分子量的螯合分子固定肝素等药物的方法(专利文献2)等。
作为上述3)的方法,报告了通过膦酸衍生物或儿茶酚衍生物在金属材料的表面固定阳离子性聚合物后,在固定的阳离子性聚合物上通过离子键固定肝素或肝素衍生物的方法(专利文献3)等。
另一方面,作为在金属本身上担载药物的方法,报告了在金属材料的表面形成多孔层而担载药物的方法(专利文献4)。
另外,作为将金属材料的表面多孔化的方法,报告了通过将钛或钛合金浸渍在碱溶液中,形成包含碱金属钛酸盐的多孔层的方法(专利文献5)、将氧化皮膜通过物理研磨除去了的镍钛合金浸渍于10N的氢氧化钠水溶液中,在金属材料的表面形成钛酸钠(Na2TiO3)的层的方法(非专利文献1)。
另一方面,作为临床上广泛使用的血管支架,可列举仅由金属形成的支架(BareMetal Stent,以下称为“BMS”)和为了抑制平滑肌细胞的过度增殖而在BMS的表面担载了较厚的聚合物层和细胞增殖抑制药的药物洗脱支架(Drug Eluting Stent,以下称为“DES”),近年来报告了将BMS和DES的长期预后进行比较得到的结果(非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特许第4273965号公报
专利文献2:日本特开2011-200700号
专利文献3:国际公开2016/159243号
专利文献4:日本特开平10-295823号
专利文献5:日本特开2002-35109号
非专利文献
非专利文献1: C.L.Chu等人、Scripta Materialia、2005年、第52卷、p.1117-1121
非专利文献2: H.Komiyama等人、World Jounal of Cardiology、2015年、第7卷、p.776-783。
发明内容
发明要解决的课题
专利文献1公开的方法中,在季铵盐等有机阳离子混合物与肝素或肝素衍生物之间形成离子复合体,溶解于有机溶剂中并涂布在金属材料的表面。在此,离子复合体如果与血液等体液接触则容易溶出,肝素或肝素衍生物发挥抗血栓性,但是同时放出的季铵盐等有机阳离子混合物有可能显示溶血毒性。
专利文献2公开的方法中,将具有可与金属配位键合的官能团和可与药物键合的官能团的螯合分子配位键合在金属材料的表面而固定化,通过螯合分子中的可与药物键合的官能团固定肝素等的药物,螯合分子为低分子时,覆盖的阳离子性化合物的量少,不能担载充分量的肝素或肝素衍生物,因此不能得到必要的抗血栓性。另外,通常已知由于镍钛合金的表面是非活性的,因此将具有氨基、羧基的螯合分子稳定地固定在镍钛合金的表面是困难的。
专利文献3公开的方法中,为了将膦酸衍生物或儿茶酚衍生物强固地键合于金属材料的表面需要在100℃以上的高温下加热,作为金属材料使用镍钛合金时,在加热步骤中有发生塑性变形、或者超弹性特性(具体地,形状恢复力、形状恢复温度)发生变化的可能性。
专利文献4公开的方法中,通过将金属材料的表面多孔化,不通过聚合物而担载药物,使用水溶性的药物时,控制药物的溶出行为是困难的。将担载药物后的金属材料的表面进一步用聚合物覆盖,由此控制药物的溶出行为的方法是有记载的,但是该方法中,药物是抗血栓性化合物时,担心不能在将金属留置在体内后立即得到充分的性能。
专利文献5公开的方法中,在钛的表面形成的碱性钛酸盐的多孔层抑制作为凝血系统蛋白质的纤连蛋白和血小板的吸附。另一方面,由于不控制凝血系统本身,因此不能抑制血栓形成。另外,完全没有讨论将改性后的钛的表面进行化学修饰的方法。
非专利文献1公开的方法中,使用氢氧化钠水溶液对镍钛合金的表面进行改性,目的是促进模拟体液中磷灰石层的生成,对于将改性后的镍钛合金的表面进行化学修饰的方法完全没有讨论。
根据非专利文献2,通过在血管堵塞部位留置BMS或DES,显著改善血管内刚治疗后的再狭窄率。但是,明确了在慢性期BMS或DES的表面被血管内新生的内膜覆盖,而且,内膜上发生新生内膜动脉硬化(Neoatherosclerosis,以下称为“NA”),作为新的病灶与堵塞相关。在此,与BMS相比,DES的NA发病的时间显著短,因此认为在金属材料的表面露出的聚合物和药物促进NA。专利文献3公开的方法、专利文献4中在外层形成聚合物层的方法等由于金属材料的表面被聚合物厚厚地覆盖,因此担心与DES同样促进NA发病。
为此,本发明为了改良所述现有技术的缺点,目的在于通过将镍钛合金的表面多孔化,在孔的内部浸润高分子电解质,提供减少了高分子电解质的露出量的同时,被充分量的抗血栓性化合物覆盖的抗血栓性医疗材料。
用于解决课题的手段
本发明人等为了克服上述课题进行了深入研究,结果发现了以下的(1)~(6)的发明。
(1) 抗血栓性医疗材料,其中,在镍钛合金的表面键合有高分子电解质, 上述高分子电解质上键合有具有与该高分子电解质相反的电荷的抗血栓性化合物, 如果使用X射线光电子能谱法(XPS)测定则满足以下的式1, 如果使用俄歇电子能谱法(AES)测定则满足以下的式2,
Tiratio,XPS>2 ・・・式1
[式1中,Tiraitio,XPS表示通过XPS测定时医疗材料表面的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%)。]
Cratio,AES≥ 7 ・・・式2
[式2中,Cratio,AES表示换算为SiO2进行了20nm氩离子蚀刻的医疗材料表面的碳元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%)]。
(2) 根据(1)所述的抗血栓性医疗材料,其中,上述高分子电解质为含有选自烯化亚胺、乙烯胺、烯丙胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鱼精蛋白、葡糖胺和二烯丙基二甲基氯化铵中的单体的阳离子性聚合物。
(3)根据(1)所述的抗血栓性医疗材料,其中,上述高分子电解质为含有选自丙烯酸、α-羟基丙烯酸、乙烯基乙酸、乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、乙烯基膦酸、烯丙基膦酸、天冬氨酸、谷氨酸中的单体的阴离子性聚合物。
(4)根据(1)~(3)中任一项所述的抗血栓性医疗材料,其中,上述抗血栓性化合物选自肝素、肝素衍生物、硫酸葡聚糖、聚乙烯基磺酸、聚苯乙烯磺酸、阿加曲班、贝前列素钠、奥扎格雷和坎格雷洛。
(5)根据(1)~(4)中任一项所述的抗血栓性医疗材料,其中,如果使用俄歇电子能谱法(AES)测定则满足以下的式3, 氩离子蚀刻深度换算为SiO2是20nm以上,
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
[式3中,Oratio表示进行了氩离子蚀刻的医疗材料表面中氧元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%),Max(Oratio)表示Oratio的最大值]。
发明效果
本发明的抗血栓性医疗材料通过浸渍于碱性溶液中对镍钛合金的表面进行改性,可以比以往高密度地固定高分子电解质。此时,高分子电解质由镍钛合金的表面浸润到内侧(深部),因此可以减少相对于总固定量的露出在镍钛合金的表面的量,可在担载充分量的抗血栓性化合物的同时降低新生内膜动脉硬化的风险。
附图说明
[图1] 实施例1的抗血栓性医疗材料的使用俄歇电子能谱法(AES)测定的深度剖析图。
[图2] 实施例3的抗血栓性医疗材料的使用AES测定的深度剖析图。
[图3] 实施例4的抗血栓性医疗材料的使用AES测定的深度剖析图。
[图4] 比较例2的抗血栓性医疗材料的使用AES测定的深度剖析图。
[图5] 实施例1的抗血栓性医疗材料的表面的50000倍透射型电子显微镜(SEM)图像。
[图6] 实施例3的抗血栓性医疗材料的表面的25000倍SEM图像。
[图7] 实施例4的抗血栓性医疗材料的表面的50000倍SEM图像。
具体实施方式
本发明的抗血栓性医疗材料的特征在于,在镍钛合金的表面键合有高分子电解质,
上述高分子电解质上键合有具有与该高分子电解质相反的电荷的抗血栓性化合物,
如果使用X射线光电子能谱法(XPS)测定则满足以下的式1,
如果使用俄歇电子能谱法(AES)测定则满足以下的式2,
Tiratio,XPS>2 ・・・式1
[式1中,Tiraitio,XPS表示通过XPS测定时医疗材料表面的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%)。]
Cratio,AES≥ 7 ・・・式2
[式2中,Cratio,AES表示换算为SiO2进行了20nm氩离子蚀刻的医疗材料表面的碳元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%)]。
本说明书中使用的术语只要不特别说明则采用下述定义。
本说明书中,抗血栓性医疗材料是指通过键合于镍钛合金的表面的高分子电解质键合了抗血栓性化合物的材料。因此,抗血栓性医疗材料的表面存在高分子电解质和抗血栓性化合物,但是可以不在镍钛合金的整个表面存在高分子电解质和抗血栓性化合物。但是,从赋予抗血栓性的角度考虑,优选在镍钛合金的整个血液接触面存在高分子电解质和抗血栓性化合物,如支架那样镍钛合金的整个表面与血液接触的情况下,优选在抗血栓性医疗材料的整个表面存在高分子电解质和抗血栓性化合物。
抗血栓性化合物是抑制血液凝固的化合物,例如,是指抑制血小板凝集的抗血小板药、抑制由于以凝血酶为代表的血液凝固因子的活化等而进展的血液凝固的抗凝药。通过在镍钛合金的表面担载抗血栓性化合物可以赋予抗血栓性。由于可以与高分子电解质有效地发生相互作用,优选抗血栓性化合物为水溶性的抗血栓性化合物。
上述镍钛合金是作为主要构成元素含有镍和钛的合金。优选相对于整体的重量含有50重量%~60重量%的镍元素和相对于整体的重量含有40重量%~50重量%的钛元素。在植入用途中使用时,更优选为作为国际标准的ASTM F2063所要求的以上的级别。镍钛合金由于显示形状记忆性和超弹性,因此可以适用于如支架那样将堵塞的管腔由内侧扩张的用途中。
要说明的是,上述镍钛合金的形状没有特别限定,例如包括板、片、棒、金属丝、包括微粒的粉体、在高分子或陶瓷表面蒸镀的薄膜。另外,为了浸润下述的高分子电解质,优选上述的镍钛合金在表面具有多孔层。
高分子电解质是重复单元中具有可电离的官能团的聚合物。通过可电离的官能团的种类、组合而分类为阴离子性高分子电解质、中性高分子电解质、阳离子性高分子电解质。
在此,可电离的官能团是在水中电离而显示阳离子性的官能团和显示阴离子性的官能团。可电离的官能团没有特别限定,可列举例如羧基(-COOH)、膦酸基(-PO3H)、磺酸基(-SO3H)、羟基(-OH)、硫醇基(-SH)、硅烷醇基(-SiOH)、氨基(-NH2)、胍基(-NH-(C=N)NH2)、imidazoyl(イミダゾイル基,-C3N3H2)等。
上述高分子电解质可通过离子键、氢键、配位键或物理吸附键合于镍钛合金的表面。
构成上述高分子电解质的单体没有特别限定,可列举例如烯化亚胺、乙烯胺、烯丙胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鱼精蛋白、葡糖胺、二烯丙基二甲基氯化铵、丙烯酸、α-羟基丙烯酸、乙烯基乙酸、乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、乙烯基膦酸、烯丙基膦酸、天冬氨酸或谷氨酸。将肝素这样的阴离子性的抗血栓性化合物通过离子键固定于镍钛合金的表面时,优选高分子电解质具有阳离子性官能团,因此优选含有烯化亚胺、乙烯胺、烯丙胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鱼精蛋白、葡糖胺或二烯丙基二甲基氯化铵作为单体。另外,将阿加曲班这样的阳离子性的抗血栓性化合物通过离子键固定于镍钛合金的表面时,优选高分子电解质具有阴离子性官能团,因此优选含有丙烯酸、α-羟基丙烯酸、乙烯基乙酸、乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、乙烯基膦酸、烯丙基膦酸、天冬氨酸或谷氨酸作为单体。
构成上述高分子电解质的单体可以包含不含有可电离的官能团的单体。不含有可电离的官能团的单体没有特别限定,作为一例,可列举丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙二醇、丙二醇、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯或苯乙烯。
上述高分子电解质可以是天然高分子,也可以是合成高分子。另外,可以是均聚物、也可以是共聚物。高分子电解质是共聚物时,可以是无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物或交替共聚物的任一种。将阳离子性或阴离子性的抗血栓性化合物通过离子键固定于镍钛合金的表面时,高分子电解质中具有带有电荷的官能团的单体连续的嵌段的部分与抗血栓性化合物的电荷相互作用时更强固地离子键合于镍钛合金的表面,因此更优选嵌段共聚物。
在此,均聚物是将1种单体聚合得到的高分子化合物,共聚物是将2种以上的单体共聚得到的高分子化合物。其中,嵌段共聚物是重复单元不同的至少2种以上聚合物通过共价键连接,成为长链的分子结构的共聚物,嵌段是指构成嵌段共聚物的“重复单元不同的至少2种以上的聚合物”的各聚合物。
上述高分子电解质可以是直链状聚合物,也可以是支链状聚合物。但是,由于可以与抗血栓性化合物在多点形成更稳定的离子键,更优选支链状聚合物。
由于对于上述阴离子性的抗血栓性化合物基于离子相互作用的吸附量多,因此优选使用聚烯化亚胺作为高分子电解质。作为聚烯化亚胺,可列举聚乙烯亚胺(以下称为“PEI”)、聚丙烯亚胺、聚丁烯亚胺或烷氧基化聚烯化亚胺等,由于电荷密度高,更优选PEI。
作为PEI的具体例,可列举“LUPASOL(注册商标)”(BASF公司制)、“EPOMIN(注册商标)”(株式会社日本触媒公司制)等,可以是与其他单体的共聚物,也可以是改性体。在此所说的改性体是指构成聚合物的单体的重复单元虽然相同,但是例如通过放射线照射,其一部分发生自由基分解、再键合等的物质。
另外,由于与上述阳离子性的抗血栓性化合物基于离子相互作用的吸附量多,因此作为高分子电解质优选使用聚丙烯酸(以下称为“PAA”)、聚乙烯基乙酸,由于电荷密度高,因此更优选使用PAA。
上述高分子电解质的重均分子量如果过小,则可键合抗血栓性化合物的吸附位点少,因此难以得到必要的药效。另一方面,如果高分子电解质的重均分子量过大,则抗血栓性化合物被高分子电解质内包,难以发挥药效。因此,上述高分子电解质的重均分子量优选为600~2000000,更优选为1000~1500000,进一步更优选为10000~1000000。上述高分子电解质的重均分子量例如可以通过凝胶・渗透色谱(GPC)法、光散射法等测定。
抗血栓性化合物的抗血栓性是以抗凝固作用或抗血小板作用的形式发挥的,作为抗血栓性化合物的例子,选自肝素、肝素衍生物、硫酸葡聚糖、聚乙烯基磺酸、聚苯乙烯磺酸、阿加曲班、贝前列素钠、奥扎格雷和坎格雷洛。
其中,作为具有抗凝固作用的抗血栓性化合物的例子,可列举肝素、肝素衍生物、硫酸葡聚糖、聚乙烯基磺酸、聚苯乙烯磺酸和阿加曲班等,更优选肝素或肝素衍生物。另外,肝素或肝素衍生物只要可抑制血液凝固反应就没有特别限定,如果是肝素,可列举临床上通常广泛使用的未分级肝素等,如果是肝素衍生物,可列举同样地在临床上通常广泛使用的低分子量肝素或对抗凝血酶III高亲和性的肝素等。
上述低分子量肝素是将未分级肝素进行酶或化学处理后,进行凝胶过滤得到的重均分子量为1000~10000的级分。从临床上使用的角度考虑,作为低分子量肝素,可优选使用瑞维肝素、依诺肝素、帕肝素、舍曲林、达肝素和亭扎肝素以及其药理学上允许的盐。
另外,作为显示抗血小板作用的抗血栓性化合物的例子,可列举贝前列素钠、奥扎格雷或坎格雷洛。
上述抗血栓性化合物是水溶性的抗血栓性化合物时,是在25℃的水100g中溶解1g以上的化合物,在生物体内显示抗血栓性的化合物。
上述抗血栓性医疗材料可适用于医疗器材,例如医疗仪器和医疗器具,特别优选用作支架和支架移植物的材料。
以下记载上述抗血栓性医疗材料的制造方法。高分子电解质和抗血栓性化合物的组合没有特别限定,作为一例,记载作为高分子电解质使用PEI的同时,作为抗血栓性化合物使用肝素的抗血栓性医疗材料的制造方法。
抗血栓性医疗材料的制造方法没有特别限定,为了在镍钛合金的表面发挥充分的效能,优选包含:(1)将镍钛合金的表面改性的步骤、(2)将高分子电解质固定于镍钛合金的表面的步骤、(3)将具有与高分子电解质相反的电荷的抗血栓性化合物固定于高分子电解质的步骤。
为了除去镍钛合金的表面的污染,优选在上述(1)将镍钛合金的表面改性的步骤之前追加镍钛合金的洗涤步骤。在此,作为镍钛合金的洗涤步骤,可列举有机溶剂中的超声波洗涤、Ar离子蚀刻、酸处理、碱处理或紫外线照射等洗涤方法,如果是可以除去镍钛合金的表面的吸附物的方法则没有特别限定。另外,可以将多个上述洗涤方法组合作为洗涤步骤。进一步地,上述洗涤步骤更优选为使用食人鱼溶液洗涤镍钛合金的表面的方法。食人鱼溶液是过氧化氢水溶液与硫酸的混合溶液,具有极强的氧化力。因此,通过进行使用食人鱼溶液洗涤镍钛合金的表面的洗涤步骤可以充分除去镍钛合金的表面的有机物。
上述(1)将镍钛合金的表面改性的步骤是不改变对细胞粘附性、变异原性有影响的宏观的镍钛合金的表面形状地使高分子电解质的浸润成为可能的步骤,没有特别限定,可列举例如浸渍在氢氧化钠水溶液中在表面形成多孔层的步骤。
镍钛合金的表面的改性使用氢氧化钠水溶液时,是镍钛合金的表面被充分改性的范围内则没有特别限定,氢氧化钠水溶液的浓度优选为0.5mol/L~18mol/L,从处理、反应时间的角度考虑,更优选为1mol/L~10mol/L。另外,如果是镍钛合金的表面被充分改性的范围内则没有特别限定,浸渍镍钛合金的时间和浸渍时的温度优选在20℃~150℃进行几分钟~几天,使用8mol/L的氢氧化钠溶液时,更优选在25℃~80℃进行30分钟~24小时。要说明的是,在表面形成多孔层后的镍钛合金可通过用离子交换水等充分洗涤,除去附着于镍钛合金的表面的氢氧化钠。
没有特别限定,以下说明通过浸渍于氢氧化钠水溶液中使高分子电解质可浸润于镍钛合金的表面的机理。
浸渍于氢氧化钠水溶液前的镍钛合金的表面被主要由氧化钛(TiO2)形成的厚几nm的不动态被膜覆盖,通过浸渍于氢氧化钠水溶液中,不动态被膜溶解,镍钛合金的主体露出在氢氧化钠水溶液中。比较镍和钛对氢氧化钠水溶液的耐腐蚀性,则镍显示优异的耐腐蚀性,钛容易以离子形式溶出,而且镍容易以难溶于碱性水溶液中的氢氧化镍(Ni(OH)2)等的形式残留在镍钛合金的表面,钛离子溶出的部分成为空隙。氢氧化镍可通过洗涤步骤除去,因此最终形成孔内部的表面被氧化钛的氧化皮膜覆盖的多孔层,可浸润高分子电解质、抗血栓性化合物。
作为上述(2)固定高分子电解质的步骤,没有特别限定,作为一例,可列举在上述高分子电解质的水溶液中浸渍在表面形成多孔层的镍钛合金的方法。在此,上述高分子电解质的水溶液优选浓度为0.1重量%~20重量%,更优选为1重量%~10重量%。
上述高分子电解质含有伯~叔氨基时,为了使其不依存于pH地发挥高的阳离子性,可以追加将上述高分子电解质中的氨基季铵化的季铵化步骤。
追加上述季铵化步骤时,该步骤在上述(2)将高分子电解质固定于改性的镍钛合金的表面的步骤的前后实施均可。具体而言,可以将高分子电解质固定于镍钛合金的表面后,通过浸渍于含有氯甲烷和溴乙烷等的卤代烷基化合物或含有缩水甘油基的季铵盐的溶液中进行季铵化,也可以在上述(2)的步骤中使用预先将氨基季铵化的高分子电解质。
上述高分子电解质不含有阳离子性的官能团时,通过共价键将阳离子性聚合物固定于上述高分子电解质,由此可通过上述阳离子性聚合物以离子键键合阴离子性的抗血栓性化合物。
没有特别限定,作为一例,作为高分子电解质使用PAA时,通过将PAA的羧基和PEI的氨基用脱水缩合剂缩合,可以形成共价键。
上述脱水缩合剂的种类没有特别限定,可列举例如N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-醚-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-醚-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下称为“EDC”)、1,3-双(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺、N-{3-(二甲基氨基)丙基-}-N’-乙基碳二亚胺、N-{3-(二甲基氨基)丙基-}-N’-乙基碳二亚胺碘甲烷盐、N-叔丁基-N’-乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺meso(メソ)-对甲苯磺酸盐、N,N’-二-叔丁基碳二亚胺或N,N’-二-p-三碳二亚胺等的碳二亚胺系化合物、4(-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物n水合物(以下称为“DMT-MM”)等的三嗪系化合物。
作为上述的(3) 将具有与高分子电解质相反的电荷的抗血栓性化合物固定的步骤,可列举例如使用脱水缩合剂使高分子电解质所具有的官能团与抗血栓性化合物所具有的官能团进行缩合反应,形成共价键进行固定的方法;上述高分子电解质具有阳离子性官能团时,在上述高分子电解质所具有的阳离子性官能团与抗血栓性化合物所具有的阴离子性官能团之间形成离子键而固定的方法。在此,上述抗血栓性化合物的抗凝固作用、抗血小板作用由于形成共价键而降低,因此优选形成离子键进行固定的方法。具体而言,可列举使固定了上述高分子电解质的镍钛合金与含有上述抗血栓性化合物的水溶液接触的方法,没有特别限定。
具体地,抗血栓性医疗材料表面中组合物的存在可通过飞行时间二次离子质谱(以下称为“GCIB-TOF-SIMS”)求得。
[测定条件]
装置 :TOF.SIMS5(ION-TOF公司制)
1次离子种 :Bi3 ++
2次离子极性 :正或负
蚀刻离子 :Ar气体团簇离子(Ar-GCIB)
质量范围(m/z) :0~1500
光栅尺寸 :300μm见方
像素数(1边):128像素
后段加速 :10kV
测定真空度(导入样品前) :4×10-7Pa以下
1次离子加速电压 :30kV
脉冲宽度 :5.1ns
聚束(バンチング) :有(高质量分辨率测定)
带电中和 :无
向配置在超高真空中的抗血栓性医疗材料的表面照射脉冲化了的1次离子,由抗血栓性医疗材料的表面放出的2次离子得到一定的动能,导入飞行时间型的质量分析仪。根据2次离子的质量得到质谱,因此由存在于抗血栓性医疗材料的表面的有机物、无机物的鉴定、其峰强度得到关于存在量的信息。另外,通过并用Ar气体团簇离子束(以下称为“GCIB”),深度方向分析成为可能。
例如,抗血栓性化合物为肝素时,抗血栓性医疗材料表面的肝素的存在可通过选自负2次离子的80SO3 -峰、97SO4H-峰、71C3H3O2 -峰和87C3H3O3 -峰中的至少一种峰的检出来确认。
例如,高分子电解质中含有PEI时,抗血栓性医疗材料的表面的PEI的存在可通过选自由GCIB-TOF-SIMS观测的正2次离子的18NH4 +峰、28CH2N+峰、43CH3N2 +峰、70C4H8N+峰、负2次离子的26CN-峰和42CNO-峰中的至少一种峰的检出来确认。
例如,高分子电解质中含有PAA时,抗血栓性医疗材料的表面的PAA的存在可通过由GCIB-TOF-SIMS观测的负2次离子的71C3H3O2 -峰的检出来确认。
上述抗血栓性医疗材料中,镍钛合金的表面存在多孔层,孔的内部浸润高分子电解质可通过采用俄歇电子能谱法(以下称为“AES”)的深度方向分析来确认。AES是能够以“原子数%”对测定对象表面的特定元素的存在比率进行测定的方法。
[AES测定条件]
装置 :SAM-670型扫描型俄歇电子能谱仪(アルバック・ファイ株式会社制造)
加速电压 :10kV
样品电流 :20nA
样品倾斜角 :30°(检测器相对于样品面法线的斜率)
测定真空度 :1×10-5Pa
AES中,向上述抗血栓性医疗材料表面照射X射线,测定所生成的俄歇电子的能量,由所得到的物质中的束缚电子的键能值得到测定对象表面中的元素的存在比率。
采用上述AES的深度方向分析是通过在测定对象表面反复实施离子蚀刻和AES测定,将测定对象表面以原子水平切削的同时进行组成分析的方法。
离子蚀刻中使用的离子种类没有特别限定,可列举Ar离子蚀刻、GCIB蚀刻,蚀刻金属元素时需要高能量,因此优选使用Ar离子蚀刻。
[离子蚀刻条件]
离子种类 :Ar+
加速电压 :2kV
样品倾斜角 :30°(检测器相对于样品面法线的斜率)
蚀刻速率: 4.4nm/min(换算为SiO2)
通过对测定对象表面进行采用上述AES的深度方向分析,可以作成对蚀刻深度和特定元素的存在比率的关系进行作图的深度剖析图。上述蚀刻深度可由蚀刻速率和蚀刻时间的积算出,例如,以4.4nm/min(换算为SiO2)的蚀刻速率蚀刻5分钟时的蚀刻深度为22nm(换算为SiO2)。
上述高分子电解质对多孔层的浸润可通过比较对抗血栓性医疗材料表面进行深度方向分析时的钛元素的深度剖析图和碳元素的深度剖析图而确认。即,如果在检出钛元素(主要来源于氧化皮膜中的TiO2)10原子数%以上的蚀刻深度中检出碳元素(主要来源于高分子电解质)7原子数%以上,则可确认高分子电解质浸润至上述蚀刻深度。上述抗血栓性医疗材料换算为SiO2蚀刻20nm后的表面检出7原子数%以上的碳元素,满足以下的式2在实施例中示出。
Cratio, AES ≧ 7 ・・・式2
[式2中,Cratio,AES表示换算为SiO2进行了20nm氩离子蚀刻的医疗材料表面的碳元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%)]。
另外,镍钛合金的主体不含氧元素,多孔层含有丰富的源自占有孔内的表面的氧化皮膜(主要是TiO2)的氧元素,因此多孔层的厚度可由对抗血栓性医疗材料表面进行深度方向分析时的氧元素的深度剖析图估计。即,氧元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%)可由达到最大值的一半的蚀刻深度估计。上述抗血栓性医疗材料具有氩离子蚀刻深度换算为SiO2为20nm以上的多孔层、满足以下的式3在实施例中示出。
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
[式3中,Oratio表示进行了氩离子蚀刻的医疗材料表面中氧元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%),Max(Oratio)表示Oratio的最大值]。
另外,多孔层含有大量源自氧化皮膜的TiO2,因此多孔层的厚度可由对抗血栓性医疗材料表面进行深度方向分析时的镍元素的深度剖析图和钛元素的深度剖析图估计。即,可由相对于蚀刻深度的镍元素和钛元素的存在比率(原子数%)之比估计,可由上述比为1以上的蚀刻深度估计。该测定显示抗血栓性医疗材料在镍钛合金表面换算为SiO2具有20nm以上的多孔层。
要说明的是,AES的测定结果容易受测定对象表面的污染的影响,因此测定前的测定对象需要用有机溶剂、水充分洗涤、干燥。
另外,构成上述抗血栓性医疗材料的镍钛合金的表面的多孔层可通过扫描型电子显微镜直接观察。
[测定条件]
装置 :S-5500(株式会社日立ハイテクノロジーズ公司制)
加速电压 :5.0kV
观察倍率 :10000倍~100000倍
多孔层的表层的孔径如果过大,在内部浸润的血液沉淀成为血栓形成的起点,过小则使高分子电解质和抗血栓性化合物由镍钛合金的表面浸润到内侧(深部)变难,因此优选为1nm~1μm,更优选为10nm~200nm。
另外,上述抗血栓性医疗材料的表面的元素组成可通过X射线光电子能谱(以下称为“XPS”)检测。XPS能够以“原子数%”对测定对象表面中的特定元素的存在比率进行测定。原子数%是以检出的全部元素的存在量为100时将特定元素的存在量换算为原子数表示的数。
[测定条件]
装置 :PHI5000 VersaProbe2(Ulvac-Phi公司制)
激发X射线 :monochromaticAlKα1,2线
(1486.6eV)
X射线直径 :10μm
X电子逸出角度 :90°(检测器相对于抗血栓性医疗材料表面的斜率)
在此所述的抗血栓性医疗材料表面是以XPS的测定条件中的X电子逸出角度、即检测器相对于抗血栓性医疗材料表面的斜率为90°测定时检出的由测定表面至深度约10nm的部分。
XPS中,向上述抗血栓性医疗材料表面照射X射线,测定所生成的光电子的能量,由所得到的物质中的束缚电子的键能值得到抗血栓性医疗材料表面的元素信息,或者由各键能值的峰的能量转移得到关于价数、键合状态的信息。进一步地,可使用各峰的面积比进行定量,即可算出各元素、价数、键合状态的存在比率。
具体而言,取检出的所有元素的峰面积的比,用相对灵敏度因子(RSF)校正,由此能够以原子数%得到检测区域中含有的元素的存在比率。例如,表示镍元素的存在的Ni2p3/2峰在键能的峰顶值853eV~857eV附近观察到,表示钛元素的存在的Ti2p峰在键合能的峰顶值453eV~460eV附近观察到。
血管内皮细胞表面已知被称为糖萼的以葡萄糖胺聚糖和唾液糖蛋白为主成分的阴离子性被膜保护。糖萼的厚度在健康人中为100nm~1000nm、I型糖尿病患者中为50nm~500nm,因此,为了不对内皮细胞表面的糖萼产生影响,上述抗血栓性医疗材料的表面露出的高分子电解质优选小于10nm,特别是高分子电解质为阳离子性聚合物时,与糖萼的相互作用强,因此更优选小于5nm。
上述抗血栓性医疗材料通过在具有多孔层的镍钛合金的多孔层浸润高分子电解质,抑制抗血栓性医疗材料的表面露出的高分子电解质的量,因此将光电子的检测角度设定为45°测定XPS时,满足以下的式1,抗血栓性医疗材料的表面露出的高分子电解质和抗血栓性化合物层的厚度为5nm以下在实施例中示出。
Tiratio, XPS > 2 ・・・式1
[式1中, Tiraitio,XPS表示通过XPS测定时医疗材料表面的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%)]。
要说明的是,XPS的测定结果容易受测定对象表面的污染的影响,因此测定前的测定对象需要用有机溶剂、水充分洗涤、干燥。
另外,上述高分子电解质具有阴离子性官能团时,固定在镍钛合金的表面的高分子电解质中含有的阴离子性官能团的量可通过采用具有阳离子性官能团的色素的染色法定量。
所使用的具有阳离子性官能团的色素的种类没有特别限定,优选为水溶性的,可列举甲苯胺蓝o、孔雀绿、亚甲蓝、结晶紫和甲基紫等。
作为具有阳离子性官能团的色素使用甲苯胺蓝o的染色方法记载如下。
对于固定了高分子电解质的镍钛合金的表面积1cm2,浸渍于1mL的甲苯胺蓝o溶液(在1mg/mL、pH10.0的氢氧化钠溶液中溶解甲苯胺蓝o而制备的),在37℃染色1小时。将固定了高分子电解质的镍钛合金由染色液取出,用pH10.0的氢氧化钠溶液洗涤3次后,用50%(v/v)乙酸水溶液在37℃处理30分钟,提取离子键合于固定了高分子电解质的镍钛合金的表面存在的阴离子性官能团的甲苯胺蓝o。对于提取液,用紫外・可见光分光光度计(U-3900;株式会社日立ハイテクサイエンス制)测定630nm和750nm(リファレンス)的吸光度,将差作为真吸光度。可使用另外制作的标准曲线,由真吸光度对固定了高分子电解质的镍钛合金上静电吸附的甲苯胺蓝o量进行定量。
另外,上述高分子电解质具有阳离子性官能团时,固定于镍钛合金的表面的高分子电解质中含有的阳离子性官能团的量可通过采用具有阴离子性官能团的色素的染色法进行定量。
所使用的具有阴离子性官能团的色素的种类没有特别限定,优选为水溶性的,可列举例如橙II、甲基橙、甲基红、百里酚蓝、酸性蓝、荧光镓试剂、羟基萘酚蓝和考马斯亮蓝等。
作为具有阴离子性官能团的色素使用橙II的染色方法记载如下。
对于固定了高分子电解质的镍钛合金的表面積1cm2,浸渍于1mL的橙II溶液(在1mg/mL、pH4.0的乙酸缓冲液中溶解橙II而制备),在37℃染色1小时。将固定了高分子电解质的镍钛合金由染色液取出,用pH4.0的乙酸缓冲液洗涤1次,用蒸馏水洗涤2次后,用1mM氢氧化钠水溶液在37℃处理30分钟,提取离子键合在固定了高分子电解质的镍钛合金的表面的阳离子性官能团上的橙II。对于提取液,用紫外・可见分光光度计(U-3900;株式会社日立ハイテクサイエンス制)测定482nm和550nm(リファレンス)的吸光度,将差作为真吸光度。可使用另外制作的标准曲线,由真吸光度对固定了高分子电解质的镍钛合金上静电吸附的橙II量进行定量。
另外,对于评价上述抗血栓性医疗材料的抗血栓性的方法,作为具体的方法的例子,可列举抗血栓性医疗材料的表面的抗Xa因子活性测定。
在此,抗Xa因子活性是表示以什么样的程度抑制促进凝血酶原转换为凝血酶的Xa因子的活性的指标,例如,作为抗血栓性化合物使用肝素或肝素衍生物时,可用作抗血栓性的指标。没有特别限定,抗凝血酶Xa活性测定可以使用“テストチーム(注册商标)肝素S”(积水メディカル株式会社制)。
采用“テストチーム(注册商标)肝素S”的抗Xa因子活性的具体测定方法记载如下。
准备上述抗血栓性医疗材料(作为一例,为0.5cm×1.0cm的金属片),用生理食盐水在37℃洗涤30分钟。使洗涤后的金属片按照“テストチーム(注册商标) 肝素S”(积水メディカル株式会社制)的操作步骤反应,用酶标仪(MTP-300;コロナ电气株式会社制)测定405nm的吸光度,按照操作步骤计算利用抗Xa因子活性的表面量。抗Xa因子活性如果过低,则上述抗血栓性医疗材料中的肝素或肝素衍生物的表面量少,难以得到目标的抗血栓性。即,抗Xa因子活性更优选为50mIU/cm2以上,进一步更优选为75mIU/cm2以上。
上述抗血栓性医疗材料的灭菌使用环氧乙烷气体(以下称为“EOG”)时,EOG灭菌会降低抗血栓性医疗材料表面的肝素活性,因此EOG灭菌前的抗Xa因子活性优选为100mIU/cm2以上。
实施例
以下列举参考例、实施例和比较例详细说明本发明,但是本发明不限定于这些。
(参考例1)
使用镍钛合金丝(φ1mm)。作为镍钛合金的洗涤步骤,实施超声波洗涤和利用食人鱼溶液的洗涤。首先,将镍钛合金丝以己烷、丙酮、甲醇、蒸馏水(2次)的顺序进行超声波洗涤,并真空干燥。接着,浸渍于食人鱼溶液中1小时,用蒸馏水进行5次超声波洗涤后,真空干燥。接着,浸渍于8mol/L的氢氧化钠水溶液中,在60℃反应1小时。除去反应后的水溶液,用离子交换水洗涤。通过该镍钛合金的改性处理,得到参考例1的表面具有多孔层的镍钛合金丝。
(参考例2)
将参考例1的丝浸渍于5.0重量%PEI(重均分子量75万、SIGMA-ALDRICH公司制)的水溶液中,在30℃反应2小时,在参考例1的丝的表面吸附PEI。除去反应后的水溶液,作为除去未吸附的PEI的步骤,用杜氏磷酸缓冲生理食盐水(以下称为“DPBS”)、蒸馏水洗涤。通过该聚合物的固定处理,得到参考例2的镍钛合金上固定了PEI的丝。
使用橙II,对参考例2的丝的表面吸附的具有阳离子性官能团的色素的量进行定量。结果示于表1。参考例2的丝上吸附的橙II的量为23.7nmol/cm2。
(实施例1)
对参考例2的丝实施以下的抗血栓处理,制造实施例1的抗血栓性医疗材料。
首先,作为将PEI中的氨基季铵化的季铵化步骤,将参考例2的丝浸渍于溴乙烷(和光纯药工业株式会社制)的1重量%甲醇水溶液中,在35℃反应1小时后,加热至50℃反应4小时,将PEI季铵化。除去反应后的水溶液,用甲醇、蒸馏水洗涤复合材料。
接着,作为对PEI固定抗血栓性化合物的抗血栓性化合物固定化步骤,将氨基季铵化了的参考例2的丝浸渍于0.75重量%肝素钠(Organon API公司制)、0.1mol/L氯化钠水溶液(pH=4)中,在70℃反应6小时,使PEI和肝素离子键合。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤,制造实施例1的抗血栓性医疗材料。
使用“テストチーム(注册商标)肝素S”,对抗Xa因子活性进行定量,由此评价实施例1的抗血栓性医疗材料的肝素担载量。结果示于表2。将实施例1的抗血栓性医疗材料浸渍于生理食盐水中30分钟后的肝素担载量为246mIU/cm2,确认担载了对发挥抗血栓性来说充分的肝素。
通过用Ar离子束蚀刻的同时进行俄歇电子能谱法(AES)测定,评价实施例1的抗血栓性医疗材料的深度方向元素组成。结果示于图1。换算为SiO2蚀刻20nm后检出的碳元素为21.7原子数%、氧元素的深度剖析图中显示半值的蚀刻深度换算为SiO2为84nm。此时,上式2中,Cratio, AES为21.7,为超过7的结果。另外,满足上式3的蚀刻深度换算为SiO2为84nm,达到20nm以上。
将光电子的检测角度设定为45°,用X射线光电子能谱法(XPS)测定,由此评价实施例1的抗血栓性医疗材料的表面的元素组成。结果示于表3。光电子的检测角度为45°时,检出由抗血栓性医疗材料的表面到5nm左右的元素,实施例1的抗血栓性医疗材料中,由抗血栓性医疗材料的表面检出的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率为3.5原子数%。此时,上式1中,Tiratio, XPS为3.5,为超过2的结果。
在加了肝素的人全血中在37℃浸渍2小时,进行凝固试验。在实施例1的抗血栓性医疗材料的表面完全未观察到血栓形成。
以倍率50000倍对抗血栓性医疗材料的表面进行SEM观察。结果示于图5。确认实施例1的抗血栓性医疗材料的表面整体具有孔径100nm以下的孔、即形成了多孔层。
(参考例3)
除了将在8mol/L的氢氧化钠水溶液中的浸渍时间改为6小时以外,进行与参考例1同样的镍钛合金的改性处理,得到参考例3的表面具有多孔层的镍钛合金的丝。
(参考例4)
使用参考例3的丝代替参考例1的丝,除此以外进行与参考例2同样的聚合物的固定处理,得到参考例4的在镍钛合金上固定了PEI的丝。
使用橙II,对在参考例4的丝的表面吸附的具有阳离子性官能团的色素的量进行定量。结果示于表1。参考例4的丝上吸附的橙II的量为17.5nmol/cm2。
(实施例2)
使用参考例4的丝代替参考例2的丝,除此以外,进行与实施例1同样的抗血栓处理,得到实施例2的抗血栓性医疗材料。
使用“テストチーム(注册商标) 肝素S”,对抗Xa因子活性进行定量,由此评价实施例2的抗血栓性医疗材料的肝素担载量。结果示于表2。将实施例2的抗血栓性医疗材料在生理食盐水中浸渍30分钟后的肝素担载量为166mIU/cm2,确认担载了对发挥抗血栓性来说充分的肝素。
在加了肝素的人全血中在37℃浸渍2小时,进行凝固试验。在实施例2的抗血栓性医疗材料的表面完全没有观察到血栓形成。
(参考例5)
除了将在8mol/L的氢氧化钠水溶液中的浸渍时间改为24小时以外,进行与参考例1同样的镍钛合金的改性处理,得到参考例5的表面具有多孔层的镍钛合金的丝。
(参考例6)
除了使用参考例5的丝代替参考例1的丝以外,进行与参考例2同样的聚合物的固定处理,得到参考例6的在镍钛合金上固定了PEI的丝。
使用橙II,对参考例6的丝吸附的具有阳离子性官能团的色素的量进行定量。结果示于表1。参考例6的丝上吸附的橙II的量为18.8nmol/cm2。
(实施例3)
使用参考例6的丝代替参考例2的丝,除此以外进行与实施例1同样的抗血栓处理,得到实施例3的抗血栓性医疗材料。
通过使用“テストチーム(注册商标) 肝素S”对抗Xa因子活性进行定量,评价实施例3的抗血栓性医疗材料的肝素担载量。结果示于表2。将实施例3的抗血栓性医疗材料在生理食盐水中浸渍30分钟后的表面的肝素担载量为141mIU/cm2,确认担载了对发挥抗血栓性来说充分的肝素。
通过用Ar离子束蚀刻的同时进行AES测定,评价实施例3的抗血栓性医疗材料的深度方向元素组成。结果示于图2。换算为SiO2蚀刻20nm后检出的碳元素为17.9原子数%、氧元素的深度剖析图中显示半值的蚀刻深度换算为SiO2为107nm。此时,上式2中,Cratio, AES为17.9,为超过7的结果。另外,满足上式3的蚀刻深度换算为SiO2为107nm,为20nm以上。
将光电子的检测角度设定为45°,用XPS进行测定,由此评价实施例3的抗血栓性医疗材料的表面的元素组成。结果示于表3。光电子的检测角度为45°时,检出从抗血栓性医疗材料的表面沿深度方向到5nm左右的元素,实施例3的抗血栓性医疗材料中,从抗血栓性医疗材料的表面检出的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率为2.7原子数%。此时,上式1中,Tiratio, XPS为2.7,为超过2的结果。
以倍率25000倍对抗血栓性医疗材料的表面进行SEM观察。结果示于图6。实施例3的抗血栓性医疗材料的表面观察到具有孔径200nm左右的孔的多孔层。
(参考例7)
将在8mol/L的氢氧化钠水溶液中的浸渍时间改为0.5小时,除此以外进行与参考例1同样的镍钛合金的改性处理,得到参考例7的表面具有多孔层的镍钛合金的丝。
(参考例8)
使用参考例7的丝代替参考例1的丝,除此以外进行与参考例2同样的聚合物的固定处理,得到参考例8的镍钛合金上固定了PEI的丝。
使用橙II,对参考例8的丝上吸附的具有阳离子性官能团的色素的量进行定量。结果示于表1。参考例8的丝上吸附的橙II的量为12.3nmol/cm2。
(实施例4)
使用参考例8的丝代替参考例2的丝,除此以外,进行与实施例3同样的处理,得到实施例4的抗血栓性医疗材料。
使用“テストチーム(注册商标) 肝素S”对抗Xa因子活性进行定量,由此评价实施例4的抗血栓性医疗材料的肝素担载量。结果示于表2。将实施例4的抗血栓性医疗材料在生理食盐水中浸渍30分钟后的表面的肝素担载量为137mIU/cm2,确认担载了对发挥抗血栓性来说充分的肝素。
用Ar离子束蚀刻的同时进行AES测定,由此评价实施例4的抗血栓性医疗材料丝的深度方向的元素组成。结果示于图3。换算为SiO2蚀刻20nm后检出的碳元素为9.66原子数%,在氧元素的深度剖析图中显示半值的蚀刻深度换算为SiO2为70nm。此时,上式2中,Cratio, AES为9.66,为超过7的结果。另外,满足上式3的蚀刻深度换算为SiO2为70nm,为20nm以上。
将光电子的检测角度设定为45°,用XPS进行测定,由此评价实施例4的抗血栓性医疗材料的表面的元素组成。结果示于表3。光电子的检测角度为45°时,检出从表面沿深度方向到5nm左右的元素,实施例4的抗血栓性医疗材料中,由抗血栓性医疗材料的表面检出的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率为4.9原子数%。此时,上式1中,Tiratio, XPS为4.9,为超过2的结果。
以50000倍的倍率对抗血栓性医疗材料的表面进行SEM观察。结果示于图7。实施例4的抗血栓性医疗材料的表面整体形成了具有孔径为100nm以下的孔的多孔层。
(实施例5)
对参考例8的丝实施以下的抗血栓处理,制造实施例5的抗血栓性医疗材料。
首先,作为将PEI中的氨基季铵化的季铵化步骤,将参考例8的丝浸渍于溴乙烷(和光纯药工业株式会社制)的1重量%甲醇水溶液中,在35℃反应1小时后,加热至50℃反应4小时,将PEI季铵化。除去反应后的水溶液,用甲醇、蒸馏水洗涤复合材料。
接着,作为在PEI上固定抗血栓性化合物的抗血栓性化合物固定化步骤,将氨基季铵化了的参考例8的丝浸渍于54国际单位/mL达肝素钠(达肝素Na静注5000单位/5mL“サワイ”、沢井制药株式会社制)、0.1mol/L氯化钠水溶液(pH=4)中,在70℃反应6小时,使PEI和肝素进行离子键合。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤,制造实施例5的抗血栓性医疗材料。
使用“テストチーム(注册商标) 肝素S”对抗Xa因子活性进行定量,由此评价实施例5的抗血栓性医疗材料的肝素担载量。结果示于表2。将实施例5的抗血栓性医疗材料在生理食盐水中浸渍30分钟后的表面上的肝素担载量为111mIU/cm2,确认担载了对发挥抗血栓性来说充分的肝素。
(参考例9)
将参考例1的丝浸渍于1.0重量%PAA(重均分子量1万、SIGMA-ALDRICH公司制)的水溶液中,在30℃反应2小时,在参考例1的丝的表面吸附PAA。除去反应后的水溶液,作为除去未吸附的PAA的步骤,用DPBS、蒸馏水洗涤。通过该聚合物的固定处理,得到参考例9的镍钛合金上固定了PAA的丝。
使用甲苯胺蓝,对参考例9的丝的表面吸附的具有阴离子性官能团的色素的量进行定量。参考例9的丝上吸附的甲苯胺蓝的量为13.9nmol/cm2。通过PAA的负电荷,可担载具有正电荷的抗血栓性化合物。另外,PAA上通过共价键固定肝素或者将PAA的末端羧基转化为阳离子性官能团在PAA上离子键合肝素可赋予高抗血栓性。
将参考例1、3和5的丝在加入了肝素的人全血中在37℃浸渍2小时,进行凝固试验。凝固试验的结果,确认在参考例1、3和5的丝上均在丝的整个表面形成非常强固的红色血栓。
(参考例10)
使用镍钛合金的丝(φ1mm),完全不在8mol/L的氢氧化钠水溶液中浸渍,不进行镍钛合金的改性处理,除此以外,进行与参考例1同样的处理,得到参考例10的镍钛合金的丝。
(比较例1)
对参考例10的镍钛合金的丝进行与参考例2同样的聚合物的固定处理,得到比较例1的镍钛合金上固定了PEI的丝。
使用橙II对比较例1的丝的表面吸附的具有阳离子性官能团的色素的量进行定量。结果示于表1。比较例1的丝吸附的橙II的量为2.4nmol/cm2。
(比较例2)
对比较例1的丝进行与实施例1同样的抗血栓处理,得到比较例2的抗血栓性医疗材料。
使用“テストチーム(注册商标) 肝素S”对抗Xa因子活性进行定量,由此评价比较例2的抗血栓性医疗材料的肝素担载量。结果示于表2。将比较例2的抗血栓性医疗材料在生理食盐水中浸渍30分钟后的肝素担载量为12mIU/cm2,确认担载了对发挥抗血栓性来说充分的肝素。
通过Ar离子束蚀刻的同时进行AES测定,由此评价比较例2的抗血栓性医疗材料的深度方向元素组成。结果示于图4。换算为SiO2蚀刻20nm后检出的碳元素为4.3原子数%、氧元素的深度剖析图中显示半値的蚀刻深度换算为SiO2为5nm。此时,上式2中,Cratio, AES为4.3,为不到7的结果。另外,满足上式3的蚀刻深度换算为SiO2为5nm,小于20nm。
将光电子的检测角度设定为45°,用XPS进行测定,由此评价比较例2的抗血栓性医疗材料的表面的元素组成。结果示于表3。光电子的检测角度为45°时,检出从抗血栓性医疗材料的表面沿深度方向到5nm左右的元素,比较例2的抗血栓性医疗材料中,由抗血栓性医疗材料的表面检出的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率为3.8原子数%。此时,上式1中,Tiratio, XPS为3.5,为超过2的结果。
因此,不经过(1)对镍钛合金的表面进行改性的步骤,将高分子电解质直接键合于镍钛合金的表面的方法中,不能制造发挥充分的抗血栓性的抗血栓性医疗材料。
(比较例3)
使用镍钛合金的丝(φ1mm)。作为镍钛合金的洗涤步骤,实施超声波洗涤和利用食人鱼溶液的洗涤。首先,将镍钛合金的丝以己烷、丙酮、甲醇、蒸馏水(2次)的顺序进行超声波洗涤、真空干燥。接着,在食人鱼溶液中浸渍1小时,用蒸馏水进行5次超声波洗涤后,真空干燥。将以下的通式(I)所示的琥珀酰多巴胺(以下称为“SUD”)溶解在tris盐缓冲液中,由此制备1mM的SUD溶液。作为浸渍步骤,将洗涤后的镍钛合金的丝在SUD溶液中在37℃浸渍,在镍钛合金的表面形成自组装单分子膜,浸渍1晚后取出。然后,用水洗涤后,真空干燥。
【化1】
接着,作为对SUD固定作为阳离子性聚合物的PEI的步骤,将固定了SUD的镍钛合金的丝浸渍于0.5重量%DMT-MM(和光纯药工业株式会社制)、5.0重量%PEI(重均分子量75万、SIGMA-ALDRICH公司制)的水溶液中,在30℃反应2小时,在SUD上通过缩合反应共价键合PEI。除去反应后的水溶液,作为除去未反应的PEI的步骤,用DPBS、蒸馏水洗涤,由此得到比较例3的PEI固定镍钛合金的丝。
使用橙II,对比较例3的PEI固定镍钛合金的丝的表面上吸附的具有阴离子性官能团的色素的量进行定量。结果示于表1。比较例3的PEI固定镍钛合金的丝的橙II吸附量为7.6nmol/cm2。
(比较例4)
对比较例3的丝进行与实施例1同样的抗血栓处理,通过与国际公开2016/159243号的实施例4记载的样品17同样的方法制造比较例4的抗血栓性医疗材料。
使用“テストチーム(注册商标) 肝素S”对抗Xa因子活性进行定量,由此评价比较例4的抗血栓性医疗材料的肝素担载量。结果示于表2。将比较例4的抗血栓性医疗材料在生理食盐水中浸渍30分钟后的肝素担载量为70mIU/cm2。
将光电子的检测角度设定为90°,通过X射线光电子能谱法(XPS)进行测定,由此评价比较例4的抗血栓性医疗材料的表面的元素组成。结果示于表3。光电子的检测角度为90°时,检出从抗血栓性医疗材料的表面沿深度方向到10nm左右的元素,比较例4的抗血栓性医疗材料中,由抗血栓性医疗材料的表面检出的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率为XPS检测下限以下。此时,上式1中,Tiratio, XPS为检测限以下,为不到2的结果。
因此,不经过(1)对镍钛合金的表面进行改性的步骤,通过固定于镍钛合金的表面的儿茶酚衍生物固定高分子电解质的方法中,即使将镍钛合金的表面用高分子电解质完全覆盖,也不一定能制造发挥充分的抗血栓性的抗血栓性医疗材料。另外,抗血栓性医疗材料的表面露出的高分子电解质的层为10nm以上,因此对内皮细胞上的糖萼产生影响。
(比较例5)
将参考例10的丝浸渍于1.0重量%PAA(重均分子量1万、SIGMA-ALDRICH公司制)的水溶液中,在30℃反应2小时,在参考例10的丝的表面吸附PAA。除去反应后的水溶液,作为除去未吸附的PAA的步骤,用DPBS、蒸馏水洗涤。通过该聚合物的固定处理,得到比较例5的镍钛合金上固定了PAA的丝。
使用甲苯胺蓝,对比较例5的丝的表面吸附的具有阴离子性官能团的色素的量进行定量。比较例5的丝上吸附的甲苯胺蓝的量为1.0nmol/cm2。
【表1】
利用Orange II染色得到的具有阴离子性官能团的色素的吸附量(nmol/cm<sup>2</sup>) | |
参考例2 | 23.7 |
参考例4 | 17.5 |
参考例6 | 18.8 |
参考例8 | 12.3 |
比较例1 | 2.4 |
比较例3 | 7.6 |
【表2】
利用テストチーム肝素S(注册商标)得到的表面肝素活性(mIU/cm<sup>2</sup>) | |
实施例1 | 246 |
实施例2 | 166 |
实施例3 | 141 |
实施例4 | 137 |
实施例5 | 111 |
比较例2 | 12 |
比较例4 | 70 |
【表3】
检测角度(°) | 医疗材料表面钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%) | |
实施例1 | 45 | 3.5 |
实施例3 | 45 | 2.7 |
实施例4 | 45 | 4.9 |
比较例2 | 45 | 3.8 |
比较例4 | 90 | 检测下限以下 |
产业实用性
本发明的抗血栓性医疗材料减少了镍钛合金的表面的高分子电解质的露出量的同时,可被充分量的抗血栓性化合物覆盖,因此在医疗领域中,可用于长期留置于体内的医疗器材(医疗仪器和医疗器具)。
Claims (7)
1.抗血栓性医疗材料,其中,在镍钛合金的表面键合有高分子电解质,
前述高分子电解质上键合有具有与该高分子电解质相反的电荷的抗血栓性化合物,
镍钛合金的表面存在多孔层,孔的内部浸润高分子电解质,
如果使用X射线光电子能谱法(XPS)测定则满足以下的式1,利用X射线光电子能谱法(XPS)的测定在光电子的检测角度为45°时、检出从抗血栓性医疗材料的表面到5nm左右的元素的条件下进行,
如果使用俄歇电子能谱法(AES)测定则满足以下的式2,
Tiratio,XPS>2 ・・・式1
式1中,Tiraitio,XPS表示通过XPS测定时医疗材料表面的钛元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%),
Cratio,AES≥ 7 ・・・式2
式2中,Cratio,AES表示换算为SiO2进行了20nm氩离子蚀刻的医疗材料表面的碳元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%)。
2.根据权利要求1所述的抗血栓性医疗材料,其中,前述高分子电解质为含有选自烯化亚胺、乙烯胺、烯丙胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鱼精蛋白、葡糖胺和二烯丙基二甲基氯化铵中的单体的阳离子性聚合物。
3.根据权利要求1所述的抗血栓性医疗材料,其中,前述高分子电解质为含有选自丙烯酸、α-羟基丙烯酸、乙烯基乙酸、乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、乙烯基膦酸、烯丙基膦酸、天冬氨酸、谷氨酸中的单体的阴离子性聚合物。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的抗血栓性医疗材料,其中,前述抗血栓性化合物选自肝素、肝素衍生物、硫酸葡聚糖、聚乙烯基磺酸、聚苯乙烯磺酸、阿加曲班、贝前列素钠、奥扎格雷和坎格雷洛。
5.根据权利要求1~3中任一项所述的抗血栓性医疗材料,其中,如果使用俄歇电子能谱法(AES)测定则满足以下的式3,
氩离子蚀刻深度换算为SiO2是20nm以上,
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
式3中,Oratio表示进行了氩离子蚀刻的医疗材料表面中氧元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%),Max(Oratio)表示Oratio的最大值。
6.根据权利要求4所述的抗血栓性医疗材料,其中,如果使用俄歇电子能谱法(AES)测定则满足以下的式3,
氩离子蚀刻深度换算为SiO2是20nm以上,
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
式3中,Oratio表示进行了氩离子蚀刻的医疗材料表面中氧元素相对于所有元素的存在量的存在比率(原子数%),Max(Oratio)表示Oratio的最大值。
7.根据权利要求1所述的抗血栓性医疗材料,其中,镍钛合金的表面具有多孔层,该多孔层的表层的孔径为1nm~1μm。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-191159 | 2017-09-29 | ||
JP2017191159 | 2017-09-29 | ||
PCT/JP2018/036201 WO2019065947A1 (ja) | 2017-09-29 | 2018-09-28 | ニッケルチタン合金を用いた抗血栓性医療材料 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110944687A CN110944687A (zh) | 2020-03-31 |
CN110944687B true CN110944687B (zh) | 2022-05-10 |
Family
ID=65902462
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880054054.2A Active CN110944687B (zh) | 2017-09-29 | 2018-09-28 | 使用镍钛合金的抗血栓性医疗材料 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11253539B2 (zh) |
EP (1) | EP3689354A4 (zh) |
JP (1) | JPWO2019065947A1 (zh) |
CN (1) | CN110944687B (zh) |
AU (1) | AU2018342647A1 (zh) |
BR (1) | BR112020002382A2 (zh) |
CA (1) | CA3072324A1 (zh) |
RU (1) | RU2020114003A (zh) |
WO (1) | WO2019065947A1 (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105744966A (zh) * | 2013-11-28 | 2016-07-06 | 东丽株式会社 | 抗血栓性材料 |
CN105744967A (zh) * | 2013-11-28 | 2016-07-06 | 东丽株式会社 | 抗血栓性材料 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5843172A (en) | 1997-04-15 | 1998-12-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Porous medicated stent |
JP2002035109A (ja) | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Tadashi Kokubo | 抗血栓性材料及びその製造方法 |
US20040213818A1 (en) | 2001-06-05 | 2004-10-28 | Susumu Kashiwabara | Antithrombotic compositions and medical instruments containing the same |
AU2005308452A1 (en) | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Stentomics, Inc. | Chelating and binding chemicals to a medical implant |
EP1930480A1 (en) * | 2005-08-10 | 2008-06-11 | National Universiy Corporation Tokyo Medical and Dental University | Titanium-nickel alloy, method for modifying titanium-nickel alloy surface, biocompatible material |
JP6396281B2 (ja) * | 2013-03-07 | 2018-09-26 | 国立大学法人東北大学 | 生体インプラントおよびその製造方法 |
WO2014152423A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Bard Access Systems, Inc. | Antithrombic coatings and uses thereof |
US10709822B2 (en) | 2015-03-31 | 2020-07-14 | Toray Industries, Inc. | Antithrombotic metallic material |
WO2016190407A1 (ja) * | 2015-05-27 | 2016-12-01 | 東レ株式会社 | 抗血栓性材料 |
GB2541154B (en) | 2015-06-09 | 2019-06-12 | Cook Medical Technologies Llc | Bioactive material coated medical device |
-
2018
- 2018-09-28 CA CA3072324A patent/CA3072324A1/en active Pending
- 2018-09-28 WO PCT/JP2018/036201 patent/WO2019065947A1/ja unknown
- 2018-09-28 US US16/637,912 patent/US11253539B2/en active Active
- 2018-09-28 CN CN201880054054.2A patent/CN110944687B/zh active Active
- 2018-09-28 BR BR112020002382-5A patent/BR112020002382A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-09-28 EP EP18863589.0A patent/EP3689354A4/en not_active Withdrawn
- 2018-09-28 AU AU2018342647A patent/AU2018342647A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-28 JP JP2018552024A patent/JPWO2019065947A1/ja active Pending
- 2018-09-28 RU RU2020114003A patent/RU2020114003A/ru unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105744966A (zh) * | 2013-11-28 | 2016-07-06 | 东丽株式会社 | 抗血栓性材料 |
CN105744967A (zh) * | 2013-11-28 | 2016-07-06 | 东丽株式会社 | 抗血栓性材料 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
《A study on poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) covalently bonded NiTi surface for inhibiting protein adsorption》;Hongyan Yu等;《Progress in Natural Science: Materials International》;20161231;第585页、586页左栏、587页左栏倒数第1-3段、589页左栏,图1、图6 * |
《Surface oxidation of NiTi shape memory alloy》;G.S. Firstov 等;《Biomaterials》;20021231;第4863-4871页 * |
《The effect of titanium with heparin/BMP-2 complex for improving osteoblast activity》;Su-Young Lee等;《Carbohydrate Polymers》;20130624;第546-554页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3689354A1 (en) | 2020-08-05 |
BR112020002382A2 (pt) | 2020-09-01 |
WO2019065947A1 (ja) | 2019-04-04 |
CA3072324A1 (en) | 2019-04-04 |
CN110944687A (zh) | 2020-03-31 |
RU2020114003A (ru) | 2021-10-29 |
US20200215098A1 (en) | 2020-07-09 |
AU2018342647A1 (en) | 2020-02-20 |
JPWO2019065947A1 (ja) | 2020-09-10 |
EP3689354A4 (en) | 2021-07-14 |
US11253539B2 (en) | 2022-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6435863B2 (ja) | 抗血栓性材料 | |
Solazzo et al. | PEDOT: PSS interfaces stabilised using a PEGylated crosslinker yield improved conductivity and biocompatibility | |
Shen et al. | Inhibition of monocyte adhesion and fibrinogen adsorption on glow discharge plasma deposited tetraethylene glycol dimethyl ether | |
EP2683420B1 (en) | Improvements to immobilised biological entities | |
AU2014355413B2 (en) | Anti-thrombotic material | |
JP6788796B2 (ja) | 抗血栓性金属材料 | |
CN110944687B (zh) | 使用镍钛合金的抗血栓性医疗材料 | |
KR102209148B1 (ko) | 금 나노 입자 및 pva/베타-사이클로덱스트린을 포함하는 투명 나노섬유 하이드로겔 및 이의 제조방법 | |
AU2016267435B2 (en) | Antithrombotic material | |
JP2016220717A (ja) | 抗血栓性材料 | |
AU2012228421B9 (en) | Improvements to immobilised biological entities |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |