JP6435863B2 - 抗血栓性材料 - Google Patents
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Description
(1) アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むポリマー、並びに、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、を含む被覆材料と、上記被覆材料によって表面が被覆された基材と、を備え、上記ポリマーは、上記基材と共有結合され、表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定した全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が、6.0〜12.0原子数%である、抗血栓性材料。
(2) 表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定した全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、3.0〜6.0原子数%である、(1)記載の抗血栓性材料。
(3)上記ポリマーは、第4級アンモニウム基を有する、(1)又は(2)記載の抗血栓性材料。
(4) 上記第4級アンモニウム基は、窒素原子に結合する炭素鎖がアルキル基で構成され、該アルキル基1つあたりの炭素数が1〜12個である、(3)記載の抗血栓性材料。
(5) 上記被覆材料は、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むアニオン性ポリマー、又は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択されるアニオン性化合物、を含む、(1)〜(4)のいずれか記載の抗血栓性材料。
(6) 上記硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物は、ヘパリン又はヘパリンの誘導体である、(1)〜(4)のいずれか記載の抗血栓性材料。
(7) 上記ポリマーの重量平均分子量は、600〜2000000である、(1)〜(6)のいずれか記載の抗血栓性材料。
(8) 上記アニオン性ポリマーの重量平均分子量は、600〜2000000である、(5)記載の抗血栓性材料。
(9) 表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定したN1sピークの全成分に対する窒素原子の分割ピークであるn2成分の存在比率が、20〜70原子数%である、(1)〜(8)のいずれか記載の抗血栓性材料。
(10) 表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定したC1sピークの全成分に対する炭素原子の分割ピークであるc3成分の存在比率が、2.0原子数%以上である、(1)〜(9)のいずれか記載の抗血栓性材料。
(11) 上記被覆材料の平均の厚みは、1〜600nmである、(1)〜(10)のいずれか記載の抗血栓性材料。
(12) 上記被覆材料は、上記基材の界面から深さ方向20〜100nmに配置されている、(1)〜(11)のいずれか記載の抗血栓性材料。
(13) 細胞接着性を有する、(1)〜(12)のいずれか記載の抗血栓性材料。
(14) アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むポリマー並びにヘパリン若しくはヘパリンの誘導体を含む被覆材料と、上記被覆材料によって表面が被覆された基材と、を備え、上記ポリマーは、上記基材と共有結合し、表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定した全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が、7.0〜12.0原子数%である、抗血栓性材料。
(15) アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むポリマー、並びに、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、を含む被覆材料と、上記被覆材料によって表面が被覆された基材と、を備え、上記ポリマーは、上記基材と共有結合され、表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定した全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、3.0〜6.0原子数%である、抗血栓性材料。
(16) 生理食塩水に30分浸漬した後の抗ファクターXa活性による表面量が、30mIU/cm2以上である、(14)又は(15)記載の抗血栓性材料。
(17) 抗ファクターXa活性による総被覆量が、10000mIU/cm2以下である、(14)〜(16)のいずれか記載の抗血栓性材料。
[測定条件]
装置 :ESCALAB220iXL(VG Scientific社製)
励起X線 :monochromaticAlKα1,2線(1486.6eV)
X線径 :1mm
X電子脱出角度 :90°(抗血栓性材料の表面に対する検出器の傾き)
分割ratio : 各分割ピーク成分の存在比率(%)
N1sratio : 全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率(%)
分割percent : N1sピークにおける各分割ピーク成分の割合(%)
分割ratio : 各分割ピーク成分の存在比率(%)
C1sratio : 全原子の存在量に対する炭素原子の存在比率(%)
分割percent : C1sピークにおける各分割ピーク成分の割合(%)
Bt : 検体の血栓重量
Bp : 陽性対照の血栓重量
At : 検体の吸光度
An : 陰性対照の吸光度
Ap : 陽性対照の吸光度
[測定条件]
装置 :電界放出型透過電子顕微鏡JEM−2100F(JEOL社製)
EELS検出器 :GIF Tridiem(GATAN社製)
EDX検出器 :JED−2300T(JEOL社製)
画像取得 :Digital Micrograph(GATAN社製)
試料調整 :超薄切片法(銅製マイクログリッドに懸架し、包埋樹脂はアクリル系樹脂を使用。)
加速電圧 :200kV
ビーム径 :直径0.7nm
エネルギー分解能 :約1.0eVFWHM
基材であるPETメッシュ(径:27μm、繊維間距離:100μm)を5.0重量%過マンガン酸カリウム(和光純薬工業株式会社製)、0.6mol/L硫酸(和光純薬工業株式会社製)の水溶液に浸漬し、60℃で3時間反応させてPETメッシュを加水分解及び酸化した(加水分解及び酸化する工程)。反応後の水溶液を除去し、塩酸(和光純薬工業株式会社製)及び蒸留水で洗浄した。
実施例1と同様の操作を行い、第1の被覆工程を実施した後、PETメッシュを0.5重量%DMT−MM、40重量%無水コハク酸(和光純薬工業株式会社製)のジメチルアセトアミドに浸漬し、50℃で17時間反応させた(第1の追加工程)。反応後の溶液を除去し、メタノールや蒸留水で洗浄した。さらにPETメッシュを、0.5重量%DMT−MM、5.0重量%PEIの水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させた(第2の追加工程)。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。実施例1と同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第4級アンモニウム化工程を実施した後、第2の被覆工程を実施した。
実施例1と同様の操作を行い、第1の被覆工程を実施した後、PETメッシュを0.5重量%DMT−MM、0.5重量%PAA(和光純薬工業株式会社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させた(第1の追加工程)。反応後の水溶液を除去し、炭酸ナトリウム水溶液や蒸留水で洗浄した。
実施例1と同様の操作を行い、PEI(LUPASOL(登録商標) P;BASF社製)をポリアリルアミン塩酸塩(以下、「PAH」)(重量平均分子量90万;シグマ−アルドリッチ社製)、もしくはポリ−L−リシン臭化水素酸塩(以下、PLys)(重量平均分子量3〜7万;シグマ−アルドリッチ社製)に変更して第1の被覆工程を実施した。実施例1と同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第4級アンモニウム化工程を実施した後、第2の被覆工程を実施した。
PETメッシュを5%PEIの水溶液に浸漬し、5kGyのγ線を照射(JS−8500型コバルト60γ線照射装置;ノーディオン・インターナショナル社製)し共有結合させた(第1の被覆工程)。反応後の水溶液を除去し、Triton−X100(シグマ−アルドリッチ社製)、生理食塩水や蒸留水で洗浄した。実施例1と同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第4級アンモニウム化工程を実施した後、第2の被覆工程を実施した。
実施例1と同様の操作を行い、ヘパリンナトリウム(Organon API社製)をデキストラン硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社製)に変更して第2の被覆工程を実施したPETメッシュをサンプル12とした。
PETメッシュを5%PEIの水溶液に浸漬し、5kGyのγ線を照射(JS−8500型コバルト60γ線照射装置;ノーディオン・インターナショナル社製)し共有結合させた(第1の被覆工程)。反応後の水溶液を除去し、Triton−X100(シグマ−アルドリッチ社製)、生理食塩水や蒸留水で洗浄した。実施例1と同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第4級アンモニウム化工程を実施した後、第2の被覆工程を実施した。
PETメッシュを5%PEIの水溶液に浸漬し、80℃で2時間加熱し、PETメッシュにPEIをアミノリシス反応により共有結合させた(第1の被覆工程)。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。実施例1と同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第4級アンモニウム化工程を実施した後、第2の被覆工程を実施した。
実施例1と同様の操作を行い、PEI(LUPASOL(登録商標) P;BASF社製)をPEI(平均分子量約600;和光純薬工業株式会社製)に変更して第1の被覆工程を実施した。実施例1と同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第4級アンモニウム化工程を実施した後、第2の被覆工程を実施したPETメッシュをサンプル20とした。
実施例1と同様の操作を行い、第1の被覆工程を実施した後、PETメッシュを0.5重量%DMT−MM、0.5重量%PAA(和光純薬工業株式会社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させた(第1の追加工程)。反応後の水溶液を除去し、炭酸ナトリウム水溶液や蒸留水で洗浄した。
ここで、基材をPETフィルムに変更して、実施例1と同様の操作を行い、サンプル1と同様に第4級アンモニウム化工程を実施せずに第2の被覆工程を実施したPETフィルムをサンプル23、サンプル2と同様に臭化エチルを用いて第4級アンモニウム化工程を実施したPETフィルムをサンプル24、サンプル3と同様に臭化ペンチルを用いて第4級アンモニウム化工程を実施したPETフィルムをサンプル25とした。サンプル23〜25について、細胞接着性試験による評価を実施した。結果を表3に示す。表3に示すとおり、サンプル23〜25の細胞接着性評価は(++)であった。
また、基材をPETフィルムに変更して、実施例3と同様の操作を行い、サンプル7と同様にPEI(LUPASOL(登録商標) P;BASF社製)で第2の追加工程を実施したPETフィルムをサンプル26とした。サンプル26について、細胞接着性試験による評価を実施した。結果を表3に示す。表3に示すとおり、サンプル26の細胞接着性評価は(+)であった。
また、基材をPETフィルムに変更して、実施例5と同様の操作を行い、サンプル11と同様にPEI(LUPASOL(登録商標) P;BASF社製)で第1の被覆工程を実施したPETフィルムをサンプル27とした。サンプル27について、細胞接着性試験による評価を実施した。結果を表3に示す。表3に示すとおり、サンプル27の細胞接着性評価は(++)であった。
また、基材をPETフィルムに変更して、比較例1と同様の操作を行い、サンプル13と同様にPEI(平均分子量約600;和光純薬工業株式会社製)で第1の被覆工程を実施した後、第4級アンモニウム化工程を実施しなかったPETフィルムをサンプル28、サンプル14と同様にPEI(平均分子量約600;和光純薬工業株式会社製)で第1の被覆工程を実施したPETフィルムをサンプル29とした。サンプル28及び29について、細胞接着性試験による評価を実施した。結果を表3に示す。表3に示すとおり、サンプル28及び29の細胞接着性評価は(++)であった。
また、基材をPETフィルムに変更して、比較例4と同様の操作を行い、サンプル21と同様にPEI(LUPASOL(登録商標) P;BASF社製)で第4の追加工程を実施したPETフィルムをサンプル30、サンプル22と同様にPEI(LUPASOL(登録商標) SK;BASF社製)で第4の追加工程を実施したPETフィルムをサンプル31とした。サンプル30及び31について、細胞接着性試験による評価を実施した。結果を表3に示す。表3に示すとおり、サンプル30及び31の細胞接着性評価は(−)であった。
被覆材料を被覆した抗血栓性材料(例えばPETメッシュ)を0.5×0.5cmのサイズにカットし、生理食塩水を用いて37℃で30分間洗浄した。洗浄後のPETメッシュを“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”(積水メディカル株式会社製)の操作手順に従って反応させ、405nmの吸光度をマイクロプレートリーダ(MTP−300;コロナ電気株式会社製)で測定して、テストチーム ヘパリンSの操作手順に従って抗ファクターXa活性による表面量を算出した。表面量は高い程よく、25mIU/cm2以上であることが好ましく、50mIU/cm2以上であることがより好ましい。
被覆材料を被覆した抗血栓性材料(例えばPETメッシュ)、および被覆材料を含まない同種の基材(陽性対照)を有効表面積1.0cm2にカットし、生理食塩水で37℃、30分間洗浄してから2mLのマイクロチューブに入れた。ヒト新鮮血に0.5U/mLとなるようにヘパリンナトリウム注(味の素製薬株式会社製)を添加した後、このヒト血液を2mL添加し、37℃で2時間インキュベートした。インキュベート後にメッシュを取り出し、PBS(−)(日水製薬株式会社製)でリンスした後、付着した血栓重量を定量した。血栓重量は、試験前のメッシュとリンス後のメッシュの乾燥重量をそれぞれ測定し、その差によって求めた。各サンプルおよび陽性対照についてそれぞれ試験を3回実施し、式3により算出した血栓重量の相対値の3回の平均値が10%以上であれば血栓付着は有りとして(+)、10%未満であれば血栓付着は無しとして(−)と判定した。
ヒト新鮮血をガラスビーズ入り三角フラスコの壁面を伝うように入れた。手のひらの上で、水平に円を描くように、およそ1秒間に2回の間隔で約5分間振とうし、脱線維血を調製した。被覆材料を被覆した抗血栓性材料(例えばPETメッシュ)を1.0×2.0cmのサイズにカットし、生理食塩水で37℃、30分間洗浄してから2mLのマイクロチューブに入れた。メッシュが入ったマイクロチューブに生理食塩水で50倍希釈した脱線維血を1mL添加し、37℃で4時間インキュベートした。インキュベート後、750Gで5分間遠心分離した。上清を採取し、576nmでのUV吸収を測定した。式4より算出した値が2より大きい値、すなわち溶血性有りであれば(+)、2以下の値、すなわち非溶血性であれば(−)と判定した。溶血毒性は無い方がよく、非溶血性であることが好ましい。
細胞接着性とは、材料に対する細胞の接着のしやすさを示す性質であり、以下の評価法で測定される。サンプル23〜31を打抜ポンチで直径15mmの円板サンプルに打ち抜いた。細胞培養用の24ウェル・マイクロプレート(住友ベークライト社製)のウェルに内壁面を上にして1枚入れ、上から肉厚1mmの金属パイプ状錘を乗せた。2%FBS内皮細胞培地キット−2(タカラバイオ社製)に懸濁した正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(タカラバイオ社)を1ウェル当たり4×104個になるように添加した。1mLの培地中で37℃、5%CO2の環境下で24時間培養した。その後、PBS(−)(ニッスイ社製)でリンスした後に、Cell Counting Kit−8(同仁化学社製)を100μL添加し、37℃、5%CO2の環境下で4時間培養した。その後、450nmの吸光度をマイクロプレートリーダ(MTP−300;コロナ電気株式会社製)で測定して、以下の式5に示すように、吸光度を算出した。
As = At−Ab ・・・式5
At : 測定値の吸光度
Ab : ブランク溶液の吸光度(培地及びCell Counting Kit−8の溶液のみで細胞なし。)
As : 算出された吸光度
Claims (13)
- アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むポリマー、並びに、硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物、を含む被覆材料と、該被覆材料によって表面が被覆された基材と、を備え、
前記ポリマーは、前記基材と共有結合され、
前記硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物は、前記ポリマーとイオン結合され、
表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定した全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が、6.0〜12.0原子数%であり、
表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定した全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、3.0〜6.0原子数%である、抗血栓性材料。 - 前記ポリマーは、第4級アンモニウム基を有する、請求項1記載の抗血栓性材料。
- 前記第4級アンモニウム基は、窒素原子に結合する炭素鎖がアルキル基で構成され、該アルキル基1つあたりの炭素数が1〜12個である、請求項2記載の抗血栓性材料。
- 前記被覆材料は、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むアニオン性ポリマー、又は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択されるアニオン性化合物、を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
- 前記硫黄原子を含むアニオン性の抗凝固活性を有する化合物は、ヘパリン又はヘパリンの誘導体である、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
- 前記ポリマーの重量平均分子量は、600〜2000000である、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
- 前記アニオン性ポリマーの重量平均分子量は、600〜2000000である、請求項4記載の抗血栓性材料。
- 表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定したN1sピークの全成分に対する窒素原子の分割ピークであるn2成分の存在比率が、20〜70原子数%である、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
- 表面におけるX線電子分光法(XPS)で測定したC1sピークの全成分に対する炭素原子の分割ピークであるc3成分の存在比率が、2.0原子数%以上である、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
- 前記被覆材料の平均の厚みは、1〜600nmである、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
- 前記被覆材料は、前記基材の界面から深さ方向20〜100nmに配置されている、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
- 抗ファクターXa活性による総被覆量が、10000mIU/cm 2 以下であり、生理食塩水に30分浸漬した後の抗ファクターXa活性による表面量が、30mIU/cm 2 以上である、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
- 細胞接着性を有する請求項1〜12のいずれか一項記載の抗血栓性材料。
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