JP3014324B2 - 人工血管 - Google Patents
人工血管Info
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- JP3014324B2 JP3014324B2 JP15386896A JP15386896A JP3014324B2 JP 3014324 B2 JP3014324 B2 JP 3014324B2 JP 15386896 A JP15386896 A JP 15386896A JP 15386896 A JP15386896 A JP 15386896A JP 3014324 B2 JP3014324 B2 JP 3014324B2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、人工血管に関し、
更に詳しくは、冠状動脈や末梢血管などの小口径血管の
代替血管として用いる人工血管に関する。
更に詳しくは、冠状動脈や末梢血管などの小口径血管の
代替血管として用いる人工血管に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、ポリエステル繊維の織物また
は編み物や延伸ポリテトラフルオロエチレン（以下、Ｅ
ＰＴＦＥという）のチューブが人工血管として用いられ
ている。ＥＰＴＦＥチューブは素材であるポリテトラフ
ルオロエチレン自体が抗血栓性に優れる上、延伸によっ
て得られる繊維−結節からなる多孔質構造が生体組織適
合性に優れるため、ポリエステルに比べてより小口径の
人工血管に適用されてきた。
は編み物や延伸ポリテトラフルオロエチレン（以下、Ｅ
ＰＴＦＥという）のチューブが人工血管として用いられ
ている。ＥＰＴＦＥチューブは素材であるポリテトラフ
ルオロエチレン自体が抗血栓性に優れる上、延伸によっ
て得られる繊維−結節からなる多孔質構造が生体組織適
合性に優れるため、ポリエステルに比べてより小口径の
人工血管に適用されてきた。
【０００３】しかしながらＥＰＴＦＥでも抗血栓性が十
分ではなく、内径５ｍｍ以下、特に内径４ｍｍ以下の人
工血管では十分な開存性は得られていない。そこでこれ
らを解決する方法として、材料自体の抗血栓性を高め
る方法、人工血管内に、抗血栓性の組織を培養（播
種）する方法、人工血管を移植後に、内面に抗血栓性
の組織形成を促すように工夫する方法が検討されてい
る。
分ではなく、内径５ｍｍ以下、特に内径４ｍｍ以下の人
工血管では十分な開存性は得られていない。そこでこれ
らを解決する方法として、材料自体の抗血栓性を高め
る方法、人工血管内に、抗血栓性の組織を培養（播
種）する方法、人工血管を移植後に、内面に抗血栓性
の組織形成を促すように工夫する方法が検討されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】具体的には、の方法
としては、血栓が付着しない合成高分子材料や、抗血栓
物質を固定化した材料の開発が検討されている（野一色
ら、トランザクションズ・オブ・アサイオ（Ｔｒａｎ
ｓ．Ａ．Ｓ．Ａ．Ｉ．Ｏ．）、２３、２５３（１９７
７）など）。これらの方法では、人工血管を移植した後
の一時的な抗血栓性の付与は可能であるが、長期間を経
ると血栓を形成して閉塞に至る。の方法としては、人
工血管内面に血管内皮細胞を播種する方法が提案されて
いるが、ヒトの血管内皮細胞の確保が困難でかつ、培養
に数週間を要することが問題であり実用化されていない
（高木ら、人工臓器、１７、６７９（１９８８）、特開
平１−１７０４６６など）。
としては、血栓が付着しない合成高分子材料や、抗血栓
物質を固定化した材料の開発が検討されている（野一色
ら、トランザクションズ・オブ・アサイオ（Ｔｒａｎ
ｓ．Ａ．Ｓ．Ａ．Ｉ．Ｏ．）、２３、２５３（１９７
７）など）。これらの方法では、人工血管を移植した後
の一時的な抗血栓性の付与は可能であるが、長期間を経
ると血栓を形成して閉塞に至る。の方法としては、人
工血管内面に血管内皮細胞を播種する方法が提案されて
いるが、ヒトの血管内皮細胞の確保が困難でかつ、培養
に数週間を要することが問題であり実用化されていない
（高木ら、人工臓器、１７、６７９（１９８８）、特開
平１−１７０４６６など）。
【０００５】の方法としては、内皮細胞の接着性物質
や増殖性物質を塗布または共有結合により固定した材料
が提案されている。内皮細胞接着性物質、または内皮細
胞接着性物質と増殖性物質の両方を塗布した人工血管が
提案されているが、内皮細胞の形成は促進されず開存性
も向上しない。（ルンドグレンら、トランザクションズ
・オブ・アサイオ、３２、３４６（１９８６）、グライ
スラーら、サージャリー（ＳＵＲＧＥＲＹ）、１１２、
２４４（１９９２）など）。内皮細胞接着性物質を化学
固定した人工血管が提案されているが、効果は不十分で
ある（特開平５−２６９１９８）。さらに、内皮細胞接
着性物質と増殖性物質の両方を共有結合固定した材料が
in vitroで内皮細胞の形成を促進した、との報告がある
が、人工血管として移植すると効果は少なく、開存性も
満足できるものではない（ジャーナル・オブ・バイオメ
ディカル・マテリアルズ・リサーチ（Ｊ．Ｂiomed．Ｍa
ter．Ｒes.）２７、９０１、（１９９３）など）。ま
た、人工血管を移植後、内皮細胞の形成が完了するまで
の間の血栓の形成を抑制するために、内皮細胞の接着物
質であるコラーゲンまたはゼラチンとヘパリンとを塗布
した人工血管が提案されているが、内皮細胞の形成およ
び血栓形成の抑制のいずれも不十分であり、良好な開存
性は得られていない（特開昭６３−４６１６９）。
や増殖性物質を塗布または共有結合により固定した材料
が提案されている。内皮細胞接着性物質、または内皮細
胞接着性物質と増殖性物質の両方を塗布した人工血管が
提案されているが、内皮細胞の形成は促進されず開存性
も向上しない。（ルンドグレンら、トランザクションズ
・オブ・アサイオ、３２、３４６（１９８６）、グライ
スラーら、サージャリー（ＳＵＲＧＥＲＹ）、１１２、
２４４（１９９２）など）。内皮細胞接着性物質を化学
固定した人工血管が提案されているが、効果は不十分で
ある（特開平５−２６９１９８）。さらに、内皮細胞接
着性物質と増殖性物質の両方を共有結合固定した材料が
in vitroで内皮細胞の形成を促進した、との報告がある
が、人工血管として移植すると効果は少なく、開存性も
満足できるものではない（ジャーナル・オブ・バイオメ
ディカル・マテリアルズ・リサーチ（Ｊ．Ｂiomed．Ｍa
ter．Ｒes.）２７、９０１、（１９９３）など）。ま
た、人工血管を移植後、内皮細胞の形成が完了するまで
の間の血栓の形成を抑制するために、内皮細胞の接着物
質であるコラーゲンまたはゼラチンとヘパリンとを塗布
した人工血管が提案されているが、内皮細胞の形成およ
び血栓形成の抑制のいずれも不十分であり、良好な開存
性は得られていない（特開昭６３−４６１６９）。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を行った結果、ＥＰＴＦＥからなる多孔性チューブの孔
内部の壁面を含む全ての表面に生体組織誘導性物質を固
定し、要すれば抗血栓性物質を、少なくとも血液に接す
るチューブ表面に固定すれば、開存性が高まり、またＥ
ＰＴＦＥチューブの血液に接する面の繊維長を６０μｍ
以上にすれば、更に開存性が高められることを見い出
し、本発明を完成した。
を行った結果、ＥＰＴＦＥからなる多孔性チューブの孔
内部の壁面を含む全ての表面に生体組織誘導性物質を固
定し、要すれば抗血栓性物質を、少なくとも血液に接す
るチューブ表面に固定すれば、開存性が高まり、またＥ
ＰＴＦＥチューブの血液に接する面の繊維長を６０μｍ
以上にすれば、更に開存性が高められることを見い出
し、本発明を完成した。
【０００７】即ち、本発明は、 （１）少なくとも血液に接する面の繊維長が６０μｍ以
上である延伸ポリテトラフルオロエチレンの多孔質チュ
ーブからなり、該チューブの孔内部の壁面を含む全ての
表面に生体組織誘導性物質を固定し、かつ抗血栓性物質
を少なくとも血液に接する該チューブの表面に固定し、
かつ抗血栓性物質は血液に接する面と反対側の該チュー
ブの表面には固定されていない人工血管、並びに （２）血液に接する面の繊維長が６０μｍ以上であり、
繊維長が４０μｍ以下である層を少なくとも一層含む多
層構造を有する延伸ポリテトラフルオロエチレンの多孔
質チューブであり、該チューブの孔内部の壁面を含む全
ての表面に生体組織誘導性物質を固定し、抗血栓性物質
を少なくとも血液に接する該チューブの表面に固定し、
かつ抗血栓性物質は血液に接する面と反対側の該チュー
ブの表面には固定されていない人工血管を提供する。
上である延伸ポリテトラフルオロエチレンの多孔質チュ
ーブからなり、該チューブの孔内部の壁面を含む全ての
表面に生体組織誘導性物質を固定し、かつ抗血栓性物質
を少なくとも血液に接する該チューブの表面に固定し、
かつ抗血栓性物質は血液に接する面と反対側の該チュー
ブの表面には固定されていない人工血管、並びに （２）血液に接する面の繊維長が６０μｍ以上であり、
繊維長が４０μｍ以下である層を少なくとも一層含む多
層構造を有する延伸ポリテトラフルオロエチレンの多孔
質チューブであり、該チューブの孔内部の壁面を含む全
ての表面に生体組織誘導性物質を固定し、抗血栓性物質
を少なくとも血液に接する該チューブの表面に固定し、
かつ抗血栓性物質は血液に接する面と反対側の該チュー
ブの表面には固定されていない人工血管を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】使用するＥＰＴＦＥチューブとし
ては、少なくとも血液に接触する面の繊維長が６０μｍ
以上のものが好ましく用いられる。より好ましくは、血
液に接触する面の繊維長は６０μｍ以上で、且つ繊維長
が４０μｍ以下の層を含む多層構造を有するＥＰＴＦＥ
チューブが好ましい。また壁の厚さは生体血管に合わせ
るために、３００〜１０００μｍの間で選択すれば良
い。
ては、少なくとも血液に接触する面の繊維長が６０μｍ
以上のものが好ましく用いられる。より好ましくは、血
液に接触する面の繊維長は６０μｍ以上で、且つ繊維長
が４０μｍ以下の層を含む多層構造を有するＥＰＴＦＥ
チューブが好ましい。また壁の厚さは生体血管に合わせ
るために、３００〜１０００μｍの間で選択すれば良
い。
【０００９】ＥＰＴＦＥチューブの多孔質体の孔内部の
壁面を含む全ての表面に生体誘導性物質を共有結合によ
り固定するには、ＥＰＴＦＥに官能基を導入する必要が
ある。このような官能基としては、カルボキシル基、水
酸基、アミノ基、エポキシ基等が好ましい。中でも、カ
ルボン酸のエステルまたは水酸基のスルホン酸エステル
に生体組織誘導性物質を反応させて、カルボン酸のエス
テルのアルコール部分、または水酸基のスルホン酸エス
テルのスルホン酸部分を置換して、生体誘導性物質を共
有結合により固定するのが好ましい。
壁面を含む全ての表面に生体誘導性物質を共有結合によ
り固定するには、ＥＰＴＦＥに官能基を導入する必要が
ある。このような官能基としては、カルボキシル基、水
酸基、アミノ基、エポキシ基等が好ましい。中でも、カ
ルボン酸のエステルまたは水酸基のスルホン酸エステル
に生体組織誘導性物質を反応させて、カルボン酸のエス
テルのアルコール部分、または水酸基のスルホン酸エス
テルのスルホン酸部分を置換して、生体誘導性物質を共
有結合により固定するのが好ましい。
【００１０】ＥＰＴＦＥチューブの多孔質体の孔内部の
壁面を含む全ての表面に官能基を形成する方法として
は、γ線や電子線などの放射線やグロ−放電を用いても
よい。しかしながら、公知の事実より、γ線による処理
では、ＥＰＴＦＥの結晶内部深くまでＰＴＦＥが分解さ
れるためＰＴＦＥの分子量が低下し、強度が著しく低下
するため、人工血管としての実用に供するのは難しい
[モレル（Ｇ．Ｍorel）ら、ジャーナル・オブ・アプラ
イド・ポリマー・サイエンス（Ｊ．Ａppl．Ｐolym．Ｓc
i．）Ｖol．２４，７７１（１９７９）]。また、グロ−
放電処理ではＥＰＴＦＥの孔内部の壁面まで処理を施す
ことが難しく、チュ−ブの外表面または内表面のみしか
処理することができないので、多孔質ＥＰＴＦＥの孔内
部の壁面の全面にタンパク類を固定することが難しく、
人工血管の壁の中への生体組織や毛細血管の侵入を促進
させることが出来ない。
壁面を含む全ての表面に官能基を形成する方法として
は、γ線や電子線などの放射線やグロ−放電を用いても
よい。しかしながら、公知の事実より、γ線による処理
では、ＥＰＴＦＥの結晶内部深くまでＰＴＦＥが分解さ
れるためＰＴＦＥの分子量が低下し、強度が著しく低下
するため、人工血管としての実用に供するのは難しい
[モレル（Ｇ．Ｍorel）ら、ジャーナル・オブ・アプラ
イド・ポリマー・サイエンス（Ｊ．Ａppl．Ｐolym．Ｓc
i．）Ｖol．２４，７７１（１９７９）]。また、グロ−
放電処理ではＥＰＴＦＥの孔内部の壁面まで処理を施す
ことが難しく、チュ−ブの外表面または内表面のみしか
処理することができないので、多孔質ＥＰＴＦＥの孔内
部の壁面の全面にタンパク類を固定することが難しく、
人工血管の壁の中への生体組織や毛細血管の侵入を促進
させることが出来ない。
【００１１】これに対し、アルカリ金属処理によれば、
ＥＰＴＦＥの内表面や外表面だけでなく、多孔質ＥＰＴ
ＦＥの孔内部の壁面の全面を均一に、表面から約数百オ
ングストロ−ムの深さ部分のみが処理される。しかもγ
線や電子線などの放射線照射のようにＥＰＴＦＥの結晶
内部深くまでＰＴＦＥを分解することがないため、ＥＰ
ＴＦＥの強度低下を招くことがない。このため、タンパ
ク質やペプチドをＥＰＴＦＥの内表面、外表面、孔内部
の壁面の全表面に共有結合によって固定することが可能
となる。従って、本発明による複合化人工血管を作製す
るためには、アルカリ金属化合物で処理することが望ま
しい。
ＥＰＴＦＥの内表面や外表面だけでなく、多孔質ＥＰＴ
ＦＥの孔内部の壁面の全面を均一に、表面から約数百オ
ングストロ−ムの深さ部分のみが処理される。しかもγ
線や電子線などの放射線照射のようにＥＰＴＦＥの結晶
内部深くまでＰＴＦＥを分解することがないため、ＥＰ
ＴＦＥの強度低下を招くことがない。このため、タンパ
ク質やペプチドをＥＰＴＦＥの内表面、外表面、孔内部
の壁面の全表面に共有結合によって固定することが可能
となる。従って、本発明による複合化人工血管を作製す
るためには、アルカリ金属化合物で処理することが望ま
しい。
【００１２】このように、アルカリ金属化合物を用いて
ＥＰＴＦＥを脱フッ素化した後に、分子内にカルボキシ
ル基、水酸基、アミノ基、エポキシ基等の官能基を有す
る化合物を付加させて、これらの官能基を導入する。
ＥＰＴＦＥを脱フッ素化した後に、分子内にカルボキシ
ル基、水酸基、アミノ基、エポキシ基等の官能基を有す
る化合物を付加させて、これらの官能基を導入する。
【００１３】アルカリ金属化合物としては、例えばメチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、ナトリウム−ナフタレン、ナフタレン−ベンゾフェ
ノン、ビニルリチウムなどが挙げられ、これらを溶液と
して使用する。ナトリウム−ナフタレンまたはナトリウ
ム−ベンゾフェノンは、処理によってＰＴＦＥ表面に黒
褐色の層を形成する上、均一に処理することが困難であ
るので、本発明の人工血管を作成するためにはメチルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムを用
いることが望ましい。メチルリチウム、ｎ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウムはこれ自体ではフッ素を引き
抜く作用が弱いので、キレート試薬であるヘキサメチル
リン酸トリアミドやＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチ
レンジアミン等を添加することが必要である。
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、ナトリウム−ナフタレン、ナフタレン−ベンゾフェ
ノン、ビニルリチウムなどが挙げられ、これらを溶液と
して使用する。ナトリウム−ナフタレンまたはナトリウ
ム−ベンゾフェノンは、処理によってＰＴＦＥ表面に黒
褐色の層を形成する上、均一に処理することが困難であ
るので、本発明の人工血管を作成するためにはメチルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムを用
いることが望ましい。メチルリチウム、ｎ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウムはこれ自体ではフッ素を引き
抜く作用が弱いので、キレート試薬であるヘキサメチル
リン酸トリアミドやＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチ
レンジアミン等を添加することが必要である。
【００１４】分子内に水酸基、カルボキシル基、エポキ
シ基またはアミノ基を含有する物質としては、グリセロ
ール（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メ
タ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレ
ート、グリシジル（メタ）アクリレート、（メタ）アク
リル酸、アリルアミン、２−アミノエチル（メタ）アク
リレート、アクリルアミド等が挙げられる。また、無水
マレイン酸等の無水物を付加し、その後に加水分解して
もよい。
シ基またはアミノ基を含有する物質としては、グリセロ
ール（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メ
タ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレ
ート、グリシジル（メタ）アクリレート、（メタ）アク
リル酸、アリルアミン、２−アミノエチル（メタ）アク
リレート、アクリルアミド等が挙げられる。また、無水
マレイン酸等の無水物を付加し、その後に加水分解して
もよい。
【００１５】抗血栓性物質または生体組織誘導性物質を
固定するためには、単に物理的に塗布してもよいし、導
入した官能基に化学結合させてもよい。目的の物質が化
学結合によっても活性を失わない物質であれば、導入し
た官能基に化学結合させる方法を用いた方がより好まし
い。その方法はその官能基に適した方法を選択すればよ
く、好ましくは固定することによって活性を失うことが
ない方法を選択すればよい。
固定するためには、単に物理的に塗布してもよいし、導
入した官能基に化学結合させてもよい。目的の物質が化
学結合によっても活性を失わない物質であれば、導入し
た官能基に化学結合させる方法を用いた方がより好まし
い。その方法はその官能基に適した方法を選択すればよ
く、好ましくは固定することによって活性を失うことが
ない方法を選択すればよい。
【００１６】例えば水酸基、カルボキシル基およびアミ
ノ基に対しては脱水縮合により、エポキシ基に対しては
付加反応により共有結合を形成させる。水酸基に対して
は、そのままカルボジイミドを触媒として脱水縮合によ
り結合させてもよいし、水酸基に例えばトリフルオロメ
タンスルホニル基等の脱離基を導入して反応性を上げて
おいてから組織誘導性物質のアミノ基と反応させてもよ
い。またカルボキシル基に対しては、そのままカルボジ
イミド等の脱水縮合触媒を用いて結合してもよいし、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドを反応させて活性エステル
を導入して反応性を上げておいてから抗血栓物質または
組織誘導性物質のアミノ基と反応させてもよい。
ノ基に対しては脱水縮合により、エポキシ基に対しては
付加反応により共有結合を形成させる。水酸基に対して
は、そのままカルボジイミドを触媒として脱水縮合によ
り結合させてもよいし、水酸基に例えばトリフルオロメ
タンスルホニル基等の脱離基を導入して反応性を上げて
おいてから組織誘導性物質のアミノ基と反応させてもよ
い。またカルボキシル基に対しては、そのままカルボジ
イミド等の脱水縮合触媒を用いて結合してもよいし、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドを反応させて活性エステル
を導入して反応性を上げておいてから抗血栓物質または
組織誘導性物質のアミノ基と反応させてもよい。
【００１７】しかし、生体組織誘導性物質を共有結合に
よって固定するための官能基としては、とりわけカルボ
ン酸のＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル、または
水酸基をトリフルオロエタンスルホニル化した基が好ま
しい。すなわち、アルカリ金属を用いたグラフト重合に
よって形成したこれらの官能基に生体組織誘導性物質を
反応させ、カルボン酸のＮ−ヒドロキシこはく酸イミド
部分を置換して、または水酸基のトリフルオロエタンス
ルホニル基を置換して生体組織誘導性部分を共有結合に
よって固定すると、人工血管を移植した後の生体組織誘
導効果が大きく、優れた開存成績が得られる。
よって固定するための官能基としては、とりわけカルボ
ン酸のＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル、または
水酸基をトリフルオロエタンスルホニル化した基が好ま
しい。すなわち、アルカリ金属を用いたグラフト重合に
よって形成したこれらの官能基に生体組織誘導性物質を
反応させ、カルボン酸のＮ−ヒドロキシこはく酸イミド
部分を置換して、または水酸基のトリフルオロエタンス
ルホニル基を置換して生体組織誘導性部分を共有結合に
よって固定すると、人工血管を移植した後の生体組織誘
導効果が大きく、優れた開存成績が得られる。
【００１８】ＥＰＴＦＥにカルボン酸基を導入し、Ｎ−
ヒドロキシこはく酸イミドエステルとしてから生体組織
誘導性物質を共有結合により固定する方法をより具体的
に説明する。アルゴンや窒素などの不活性ガス雰囲気
下、ＥＰＴＦＥチューブをメチルリチウムのジエチルエ
ーテル溶液に浸漬しておき、ここへヘキサメチルリン酸
トリアミドを添加して０℃で３０分間放置してＰＴＦＥ
のフッ素原子を引き抜いた後、反応液を除去し、ここに
（メタ）アクリル酸のテトラヒドロフラン溶液を加えて
６０〜８０℃で１０時間反応させる。反応後に余剰の
（メタ）アクリル酸とその重合体を洗浄除去して（メ
タ）アクリル酸のグラフト体を得る。
ヒドロキシこはく酸イミドエステルとしてから生体組織
誘導性物質を共有結合により固定する方法をより具体的
に説明する。アルゴンや窒素などの不活性ガス雰囲気
下、ＥＰＴＦＥチューブをメチルリチウムのジエチルエ
ーテル溶液に浸漬しておき、ここへヘキサメチルリン酸
トリアミドを添加して０℃で３０分間放置してＰＴＦＥ
のフッ素原子を引き抜いた後、反応液を除去し、ここに
（メタ）アクリル酸のテトラヒドロフラン溶液を加えて
６０〜８０℃で１０時間反応させる。反応後に余剰の
（メタ）アクリル酸とその重合体を洗浄除去して（メ
タ）アクリル酸のグラフト体を得る。
【００１９】このようにして作製した（メタ）アクリル
酸グラフト化ＥＰＴＦＥチューブを、Ｎ−ヒドロキシこ
はく酸イミドとジシクロヘキシルカルボジイミドとの
１,４ージオキサン中溶液に、０℃で１２時間浸漬する
ことによって、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル
とする。
酸グラフト化ＥＰＴＦＥチューブを、Ｎ−ヒドロキシこ
はく酸イミドとジシクロヘキシルカルボジイミドとの
１,４ージオキサン中溶液に、０℃で１２時間浸漬する
ことによって、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル
とする。
【００２０】この後に、溶液のｐＨを１１とした、ＥＰ
ＴＦＥチューブを生体組織誘導性物質のリン酸緩衝溶液
に浸漬して、生体組織誘導性物質を共有結合する。
ＴＦＥチューブを生体組織誘導性物質のリン酸緩衝溶液
に浸漬して、生体組織誘導性物質を共有結合する。
【００２１】複合化する生体組織誘導性物質としては、
細胞吸着性物質と細胞増殖性物質とが優れており、これ
ら両者を共有結合により固定することにより、最も優れ
た生体組織誘導作用を得るこことができる。細胞接着性
物質としては、例えばコラーゲン、ゼラチン、ラミニン
やフィブロネクチン等が例示できるが、特にフィブロネ
クチンが好ましい。細胞増殖性物質としては、ＴＧＦ−
α、トランスフェリン、インスリン、ＥＣＧＦ（内皮細
胞増殖因子）、ＢＰＥ（脳下垂体抽出物）、ＰＤＧＦ
（血小板由来増殖因子）、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因
子）等が例示できるが、中でも、ＴＧＦ−α、トランス
フェリン、インスリン、ＦＧＦなどが好ましい。
細胞吸着性物質と細胞増殖性物質とが優れており、これ
ら両者を共有結合により固定することにより、最も優れ
た生体組織誘導作用を得るこことができる。細胞接着性
物質としては、例えばコラーゲン、ゼラチン、ラミニン
やフィブロネクチン等が例示できるが、特にフィブロネ
クチンが好ましい。細胞増殖性物質としては、ＴＧＦ−
α、トランスフェリン、インスリン、ＥＣＧＦ（内皮細
胞増殖因子）、ＢＰＥ（脳下垂体抽出物）、ＰＤＧＦ
（血小板由来増殖因子）、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因
子）等が例示できるが、中でも、ＴＧＦ−α、トランス
フェリン、インスリン、ＦＧＦなどが好ましい。
【００２２】抗血栓性物質としては、ヒルジン、ヘパリ
ン等の抗凝固薬、t-ＰＡやウロキナーゼ等のプラスミノ
ーゲンアクチベータ、プラスミンやスブチリシン等の線
溶酵素、プロスタサイクリンやアスピリン等の抗血小板
剤を用いればよいが、ヘパリンが最も好ましい。
ン等の抗凝固薬、t-ＰＡやウロキナーゼ等のプラスミノ
ーゲンアクチベータ、プラスミンやスブチリシン等の線
溶酵素、プロスタサイクリンやアスピリン等の抗血小板
剤を用いればよいが、ヘパリンが最も好ましい。
【００２３】以上のような処理によって、延伸ＰＴＦＥ
チューブからなる多孔質チューブの孔内部の壁面を含む
全ての表面に生体組織誘導性物質を共有結合により固定
し、要すれば少なくとも血液と接するチューブの表面に
抗血栓性物質を固定した、移植後の開存性が改善された
人工血管が得られる。
チューブからなる多孔質チューブの孔内部の壁面を含む
全ての表面に生体組織誘導性物質を共有結合により固定
し、要すれば少なくとも血液と接するチューブの表面に
抗血栓性物質を固定した、移植後の開存性が改善された
人工血管が得られる。
【００２４】
【実施例】実施例１ 以下の実施・比較例でのべるｅＰＴＦＥの繊維長とは、
走査型電子顕微鏡で測定した結節間距離の平均値であ
る。内径２ｍｍ、外径２．５ｍｍ、繊維長６０μｍのＥ
ＰＴＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外
径３ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チュ
ーブ２）を用意した。各チューブを、−１０℃でアルゴ
ン雰囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４
Ｍ）２０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合
溶液に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリ
ル酸１ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間
反応させた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアク
リル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト重合チューブ
を得た。重量変化から計算したところ、アクリル酸グラ
フト量は、チューブ１ｃｍあたり、チューブ１では約８
０μｇであり、チューブ２では約１２０μｇあった。
走査型電子顕微鏡で測定した結節間距離の平均値であ
る。内径２ｍｍ、外径２．５ｍｍ、繊維長６０μｍのＥ
ＰＴＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外
径３ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チュ
ーブ２）を用意した。各チューブを、−１０℃でアルゴ
ン雰囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４
Ｍ）２０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合
溶液に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリ
ル酸１ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間
反応させた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアク
リル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト重合チューブ
を得た。重量変化から計算したところ、アクリル酸グラ
フト量は、チューブ１ｃｍあたり、チューブ１では約８
０μｇであり、チューブ２では約１２０μｇあった。
【００２５】各チューブを、Ｎーヒドロキシこはく酸イ
ミド２．１ｇ 、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．
９ｇの１,４−ジオキサン溶液１００ｍｌに、０℃で１
２時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステル
とした。このエステル化チューブを、フィブロネクチン
３０ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬
してフィブロネクチンを共有結合により固定した。重量
変化から計算したところ、チューブ１ｃｍ当たりに結合
しているフィブロネクチンは、チューブ１では約４５μ
ｇで、チューブ２では約７０μｇであった。
ミド２．１ｇ 、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．
９ｇの１,４−ジオキサン溶液１００ｍｌに、０℃で１
２時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステル
とした。このエステル化チューブを、フィブロネクチン
３０ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬
してフィブロネクチンを共有結合により固定した。重量
変化から計算したところ、チューブ１ｃｍ当たりに結合
しているフィブロネクチンは、チューブ１では約４５μ
ｇで、チューブ２では約７０μｇであった。
【００２６】次に、チューブをトランスフェリン３０ｍ
ｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬してト
ランスフェリンを共有結合により固定した。重量変化か
ら計算したところ、チューブ１ｃｍ当たりに結合してい
るトランスフェリンは、チューブ１では約３５μｇで、
チューブ２では約６０μｇであった。
ｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬してト
ランスフェリンを共有結合により固定した。重量変化か
ら計算したところ、チューブ１ｃｍ当たりに結合してい
るトランスフェリンは、チューブ１では約３５μｇで、
チューブ２では約６０μｇであった。
【００２７】次に、チューブ１を０．０５％ヘパリン
（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結乾
燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥを得た。重量変化か
ら計算したところ、固定されたヘパリンは、チューブ１
ｃｍあたり約２００μｇであった。最後に、直径２ｍｍ
のステンレス鋼製の棒にチューブ１を挿入し、その上に
チューブ２が完全に密着するように積層して、人工血管
を製造した。
（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結乾
燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥを得た。重量変化か
ら計算したところ、固定されたヘパリンは、チューブ１
ｃｍあたり約２００μｇであった。最後に、直径２ｍｍ
のステンレス鋼製の棒にチューブ１を挿入し、その上に
チューブ２が完全に密着するように積層して、人工血管
を製造した。
【００２８】実施例２ 内径２ｍｍ、外径２．５ｍｍ、繊維長６０μｍのＥＰＴ
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。各チューブを、−１０℃でアルゴン雰
囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ）２
０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合溶液に
３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリル酸１
ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間反応さ
せた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアクリル酸
を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重量変化
から計算したところ、アクリル酸のグラフト量は、チュ
ーブ１ｃｍあたり、チューブ１では約８０μｇで、チュ
ーブ２では約１２０μｇあった。
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。各チューブを、−１０℃でアルゴン雰
囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ）２
０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合溶液に
３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリル酸１
ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間反応さ
せた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアクリル酸
を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重量変化
から計算したところ、アクリル酸のグラフト量は、チュ
ーブ１ｃｍあたり、チューブ１では約８０μｇで、チュ
ーブ２では約１２０μｇあった。
【００２９】各チューブを、Ｎーヒドロキシこはく酸イ
ミド２．１ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．９
ｇの１,４−ジオキサン溶液１００ｍｌに、０℃で１２
時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステルと
した。このエステル化チューブを、フィブロネクチン３
０ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬し
てフィブロネクチンを共有結合により固定した。重量変
化から計算したところ、チューブ１ｃｍ当たりに結合し
ているフィブロネクチンは、チューブ１では約４５μｇ
で、チューブ２では約７０μｇであった。
ミド２．１ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．９
ｇの１,４−ジオキサン溶液１００ｍｌに、０℃で１２
時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステルと
した。このエステル化チューブを、フィブロネクチン３
０ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬し
てフィブロネクチンを共有結合により固定した。重量変
化から計算したところ、チューブ１ｃｍ当たりに結合し
ているフィブロネクチンは、チューブ１では約４５μｇ
で、チューブ２では約７０μｇであった。
【００３０】次に、チューブ１を０．０５％ヘパリン
（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結乾
燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥを得た。重量変化か
ら計算したところ、固定されたヘパリンは、チューブ１
ｃｍあたり約２００μｇであった。最後に、直径２ｍｍ
のステンレス鋼製の棒にチューブ１を挿入し、その上に
チューブ２が完全に密着するように積層して、人工血管
を製造した。
（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結乾
燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥを得た。重量変化か
ら計算したところ、固定されたヘパリンは、チューブ１
ｃｍあたり約２００μｇであった。最後に、直径２ｍｍ
のステンレス鋼製の棒にチューブ１を挿入し、その上に
チューブ２が完全に密着するように積層して、人工血管
を製造した。
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】
【００４３】
【００４４】
【００４５】実施例２ 内径２ｍｍ、外径２．５ｍｍ、繊維長６０μｍのＥＰＴ
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長６０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。各チューブを、−１０℃でアルゴン雰
囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ）２
０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合溶液に
３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリル酸１
ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間反応さ
せた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアクリル酸
を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重量変化
から計算したところ、アクリル酸のグラフト量は、チュ
ーブ１ｃｍあたり、チューブ１では約８０μｇで、チュ
ーブ２では約９０μｇあった。
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長６０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。各チューブを、−１０℃でアルゴン雰
囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ）２
０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合溶液に
３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリル酸１
ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間反応さ
せた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアクリル酸
を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重量変化
から計算したところ、アクリル酸のグラフト量は、チュ
ーブ１ｃｍあたり、チューブ１では約８０μｇで、チュ
ーブ２では約９０μｇあった。
【００４６】０．０５％フィブロネクチン（牛血漿由
来、日本ハム）、及び０．５％１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの水溶液を１
Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、この溶液にアクリル酸グラフ
ト化延伸ＰＴＦＥチューブを２４時間浸漬した後、水で
洗浄し、フィブロネクチン結合延伸ＰＴＦＥチューブを
得た。重量変化から計算したところ、チューブ１ｃｍ当
たりに結合しているフィブロネクチンは、チューブ１で
は約４５μｇで、チューブ２では約５０μｇであった。
来、日本ハム）、及び０．５％１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの水溶液を１
Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、この溶液にアクリル酸グラフ
ト化延伸ＰＴＦＥチューブを２４時間浸漬した後、水で
洗浄し、フィブロネクチン結合延伸ＰＴＦＥチューブを
得た。重量変化から計算したところ、チューブ１ｃｍ当
たりに結合しているフィブロネクチンは、チューブ１で
は約４５μｇで、チューブ２では約５０μｇであった。
【００４７】次に、チューブ１を０．０５％ヘパリン
（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結乾
燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥチューブを得た。重
量変化から計算したところ、固定されたヘパリンは、チ
ューブ１ｃｍあたり約２００μｇであった。最後に、直
径２ｍｍのステンレス鋼製の棒にチューブ１を挿入し、
その上にチューブ２が完全に密着するように積層して、
人工血管を製造した。
（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結乾
燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥチューブを得た。重
量変化から計算したところ、固定されたヘパリンは、チ
ューブ１ｃｍあたり約２００μｇであった。最後に、直
径２ｍｍのステンレス鋼製の棒にチューブ１を挿入し、
その上にチューブ２が完全に密着するように積層して、
人工血管を製造した。
【００４８】
【００４９】
【００５０】
【００５１】比較例１ 内径２ｍｍ、外径３ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥ
チューブを用意した。
チューブを用意した。
【００５２】比較例２ 内径２ｍｍ、外径３ｍｍ、繊維長６０μｍのＥＰＴＦＥ
チューブを用意した。
チューブを用意した。
【００５３】比較例３ 内径２ｍｍ、外径２．５ｍｍ、繊維長６０μｍのＥＰＴ
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。直径２ｍｍのステンレス鋼製の棒にチ
ューブ１を挿入し、その上にチューブ２が完全に密着す
るように積層し、３４０℃で２０分加熱して両チューブ
を接着させた。
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。直径２ｍｍのステンレス鋼製の棒にチ
ューブ１を挿入し、その上にチューブ２が完全に密着す
るように積層し、３４０℃で２０分加熱して両チューブ
を接着させた。
【００５４】比較例４ 内径２ｍｍ、外径３ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥ
チューブを用意した。このチューブを−１０℃でアルゴ
ン雰囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４
Ｍ）２０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合
溶液に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリ
ル酸１ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間
反応させた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアク
リル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重
量変化から計算したところ、アクリル酸のグラフト量
は、チューブ１ｃｍあたり約２１０μｇであった。
チューブを用意した。このチューブを−１０℃でアルゴ
ン雰囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４
Ｍ）２０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合
溶液に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリ
ル酸１ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間
反応させた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアク
リル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重
量変化から計算したところ、アクリル酸のグラフト量
は、チューブ１ｃｍあたり約２１０μｇであった。
【００５５】このチューブを、０℃でＮーヒドロキシこ
はく酸イミド２．１ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１．９ｇの１,４−ジオキサン溶液１００ｍｌに１２
時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステルと
した。このエステル化チューブをフィブロネクチン３０
ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬して
フィブロネクチンを共有結合により固定した。重量変化
から計算したところ、結合しているフィブロネクチン
は、チューブ１ｃｍ当たり約１１０μｇであった。
はく酸イミド２．１ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１．９ｇの１,４−ジオキサン溶液１００ｍｌに１２
時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステルと
した。このエステル化チューブをフィブロネクチン３０
ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬して
フィブロネクチンを共有結合により固定した。重量変化
から計算したところ、結合しているフィブロネクチン
は、チューブ１ｃｍ当たり約１１０μｇであった。
【００５６】比較例５ 内径２ｍｍ、外径３ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥ
チューブを用意した。このチューブを、−１０℃でアル
ゴン雰囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４
Ｍ）２０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合
溶液に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリ
ル酸１ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間
反応させた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアク
リル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重
量変化から計算したところ、アクリル酸のグラフト量
は、チューブ１ｃｍあたり約２１０μｇであった。
チューブを用意した。このチューブを、−１０℃でアル
ゴン雰囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４
Ｍ）２０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合
溶液に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリ
ル酸１ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間
反応させた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアク
リル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重
量変化から計算したところ、アクリル酸のグラフト量
は、チューブ１ｃｍあたり約２１０μｇであった。
【００５７】このチューブを、０℃でＮーヒドロキシこ
はく酸イミド２．１ｇ 、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１．９ｇの１、４−ジオキサン溶液１００ｍｌに１
２時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステル
とした。このエステル化チューブを、フィブロネクチン
３０ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬
してフィブロネクチンを共有結合により固定した。重量
変化から計算したところ、結合しているフィブロネクチ
ンは、チューブ１ｃｍ当たり約１１０μｇであった。
はく酸イミド２．１ｇ 、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１．９ｇの１、４−ジオキサン溶液１００ｍｌに１
２時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステル
とした。このエステル化チューブを、フィブロネクチン
３０ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬
してフィブロネクチンを共有結合により固定した。重量
変化から計算したところ、結合しているフィブロネクチ
ンは、チューブ１ｃｍ当たり約１１０μｇであった。
【００５８】最後に、このチューブを０．０２％ヘパリ
ン（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結
乾燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥを得た。重量変化
から計算したところ、固定されたヘパリンは、チューブ
１ｃｍあたり約２００μｇであった。
ン（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結
乾燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥを得た。重量変化
から計算したところ、固定されたヘパリンは、チューブ
１ｃｍあたり約２００μｇであった。
【００５９】比較例６ 内径２ｍｍ、外径３ｍｍ、繊維長６０μｍのＥＰＴＦＥ
チューブを用意した。このチューブを、−１０℃でアル
ゴン雰囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４
Ｍ）２０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合
溶液に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリ
ル酸１ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間
反応させた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアク
リル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重
量変化から計算したところ、アクリル酸のグラフト量
は、チューブ１ｃｍあたり約１２０μｇであった。
チューブを用意した。このチューブを、−１０℃でアル
ゴン雰囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４
Ｍ）２０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合
溶液に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリ
ル酸１ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間
反応させた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアク
リル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重
量変化から計算したところ、アクリル酸のグラフト量
は、チューブ１ｃｍあたり約１２０μｇであった。
【００６０】このチューブを、０℃でＮーヒドロキシこ
はく酸イミド２．１ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１．９ｇの１,４−ジオキサン溶液１００ｍｌに１２
時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステルと
した。このエステル化チューブを、フィブロネクチン３
０ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬し
てフィブロネクチンを共有結合により固定した。重量変
化から計算したところ、結合しているフィブロネクチン
は、チューブ１ｃｍ当たり約９０μｇであった。
はく酸イミド２．１ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１．９ｇの１,４−ジオキサン溶液１００ｍｌに１２
時間浸漬してＮーヒドロキシこはく酸イミドエステルと
した。このエステル化チューブを、フィブロネクチン３
０ｍｇのリン酸緩衝液（ｐＨ１１）１００ｍｌに浸漬し
てフィブロネクチンを共有結合により固定した。重量変
化から計算したところ、結合しているフィブロネクチン
は、チューブ１ｃｍ当たり約９０μｇであった。
【００６１】最後に、このチューブを０．０２％ヘパリ
ン（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結
乾燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥチューブを得た。
重量変化から計算したところ、固定されたヘパリンは、
チューブ１ｃｍあたり約２００μｇであった。
ン（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、凍結
乾燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥチューブを得た。
重量変化から計算したところ、固定されたヘパリンは、
チューブ１ｃｍあたり約２００μｇであった。
【００６２】比較例７ 内径２ｍｍ、外径２．５ｍｍ、繊維長６０μｍのＥＰＴ
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。直径２ｍｍのステンレス鋼製の棒にチ
ューブ１を挿入し、その上にチューブ２が完全に密着す
るように積層し、３４０℃で２０分加熱し接着させた。
このチューブを、−１０℃でアルゴン雰囲気下、メチル
リチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ）２０ｍｌとヘキサ
メチルリン酸アミド２ｍｌの混合溶液に３０分間浸漬し
た後、溶液だけを除去し、アクリル酸１ｇの水２０ｍｌ
中溶液を加え、８０℃で１０時間反応させた。この後、
余剰のアクリル酸と重合したアクリル酸を洗浄除去し、
アクリル酸グラフト体を得た。重量変化から計算したと
ころ、アクリル酸のグラフト量は、チューブ１ｃｍあた
り約１９０μｇあった。
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。直径２ｍｍのステンレス鋼製の棒にチ
ューブ１を挿入し、その上にチューブ２が完全に密着す
るように積層し、３４０℃で２０分加熱し接着させた。
このチューブを、−１０℃でアルゴン雰囲気下、メチル
リチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ）２０ｍｌとヘキサ
メチルリン酸アミド２ｍｌの混合溶液に３０分間浸漬し
た後、溶液だけを除去し、アクリル酸１ｇの水２０ｍｌ
中溶液を加え、８０℃で１０時間反応させた。この後、
余剰のアクリル酸と重合したアクリル酸を洗浄除去し、
アクリル酸グラフト体を得た。重量変化から計算したと
ころ、アクリル酸のグラフト量は、チューブ１ｃｍあた
り約１９０μｇあった。
【００６３】０．０５％フィブロネクチン（牛血漿由
来、日本ハム）、及び０．５％１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの水溶液を１
Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、この溶液にアクリル酸グラフ
ト化延伸ＰＴＦＥチューブを２４時間浸漬した後、水で
洗浄し、フィブロネクチン結合延伸ＰＴＦＥチューブを
得た。重量変化から計算したところ、結合しているフィ
ブロネクチンは、チューブ１ｃｍ当たり約１１０μｇで
あった。
来、日本ハム）、及び０．５％１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの水溶液を１
Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、この溶液にアクリル酸グラフ
ト化延伸ＰＴＦＥチューブを２４時間浸漬した後、水で
洗浄し、フィブロネクチン結合延伸ＰＴＦＥチューブを
得た。重量変化から計算したところ、結合しているフィ
ブロネクチンは、チューブ１ｃｍ当たり約１１０μｇで
あった。
【００６４】次に、０．０５％トランスフェリン、及び
０．５％１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドの水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整
し、この溶液にアクリル酸グラフト化延伸ＰＴＦＥチュ
ーブを２４時間浸漬した後、水で洗浄し、トランスフェ
リン結合延伸ＰＴＦＥチューブを得た。重量変化から計
算したところ、結合しているフィブロネクチンは、チュ
ーブ１ｃｍ当たり約９５μｇであった。比較例８ 内径２ｍｍ、外径２．５ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴ
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。各チューブを、−１０℃でアルゴン雰
囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ）２
０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合溶液に
３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリル酸１
ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間反応さ
せた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアクリル酸
を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重量変化
から計算したところ、アクリル酸のグラフト量は、チュ
ーブ１ｃｍ当たり、チューブ１では約１００μｇで、チ
ューブ２では約１２０μｇあった。０．０５％フィブロ
ネクチン（牛血漿由来、日本ハム）、及び０．５％１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドの水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、この溶液
にアクリル酸グラフト化延伸ＰＴＦＥチューブを２４時
間浸漬した後、水で洗浄し、フィブロネクチン結合延伸
ＰＴＦＥチューブを得た。重量変化から計算したとこ
ろ、チューブ１ｃｍ当たりに結合しているフィブロネク
チンは、チューブ１では約５０μｇで、チューブ２では
約７０μｇであった。次に、チューブ１を０．０５％ヘ
パリン（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、
凍結乾燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥチューブを得
た。重量変化から計算したところ、固定されたヘパリン
は、チューブ１ｃｍあたり約２００μｇであった。最後
に、直径２ｍｍのステンレス鋼製の棒にチューブ１を挿
入し、その上にチューブ２が完全に密着するように積層
して、人工血管を製造した。
０．５％１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドの水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整
し、この溶液にアクリル酸グラフト化延伸ＰＴＦＥチュ
ーブを２４時間浸漬した後、水で洗浄し、トランスフェ
リン結合延伸ＰＴＦＥチューブを得た。重量変化から計
算したところ、結合しているフィブロネクチンは、チュ
ーブ１ｃｍ当たり約９５μｇであった。比較例８ 内径２ｍｍ、外径２．５ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴ
ＦＥチューブ（チューブ１）と内径２．５ｍｍ、外径３
ｍｍ、繊維長３０μｍのＥＰＴＦＥチューブ（チューブ
２）を用意した。各チューブを、−１０℃でアルゴン雰
囲気下、メチルリチウムのエーテル溶液（１．４Ｍ）２
０ｍｌとヘキサメチルリン酸アミド２ｍｌの混合溶液に
３０分間浸漬した後、溶液だけを除去し、アクリル酸１
ｇの水２０ｍｌ中溶液を加え、８０℃で１０時間反応さ
せた。この後、余剰のアクリル酸と重合したアクリル酸
を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。重量変化
から計算したところ、アクリル酸のグラフト量は、チュ
ーブ１ｃｍ当たり、チューブ１では約１００μｇで、チ
ューブ２では約１２０μｇあった。０．０５％フィブロ
ネクチン（牛血漿由来、日本ハム）、及び０．５％１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドの水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、この溶液
にアクリル酸グラフト化延伸ＰＴＦＥチューブを２４時
間浸漬した後、水で洗浄し、フィブロネクチン結合延伸
ＰＴＦＥチューブを得た。重量変化から計算したとこ
ろ、チューブ１ｃｍ当たりに結合しているフィブロネク
チンは、チューブ１では約５０μｇで、チューブ２では
約７０μｇであった。次に、チューブ１を０．０５％ヘ
パリン（ＳＡＮＯＦＩ社）水溶液に１０分浸漬した後、
凍結乾燥し、ヘパリン複合化延伸ＰＴＦＥチューブを得
た。重量変化から計算したところ、固定されたヘパリン
は、チューブ１ｃｍあたり約２００μｇであった。最後
に、直径２ｍｍのステンレス鋼製の棒にチューブ１を挿
入し、その上にチューブ２が完全に密着するように積層
して、人工血管を製造した。
【００６５】実施例および比較例の人工血管（各３ｃ
ｍ）を、ウサギの頚動脈に置換移植した。結果を下記表
１に示す。血液に接触する面の繊維長が６０μｍでその
他の部分の繊維長が３０μｍで、且つフィブロネクチン
とヘパリンの両方を固定している人工血管の開存率が優
れており、特にヘパリンを内層のみに固定した人工血管
の開存率が高く、１００％であった。また、繊維長３０
μｍの層を含む人工血管以外では、移植後に人工血管が
湾曲したり、周囲組織との癒着が激しい例が多く存在し
た。
ｍ）を、ウサギの頚動脈に置換移植した。結果を下記表
１に示す。血液に接触する面の繊維長が６０μｍでその
他の部分の繊維長が３０μｍで、且つフィブロネクチン
とヘパリンの両方を固定している人工血管の開存率が優
れており、特にヘパリンを内層のみに固定した人工血管
の開存率が高く、１００％であった。また、繊維長３０
μｍの層を含む人工血管以外では、移植後に人工血管が
湾曲したり、周囲組織との癒着が激しい例が多く存在し
た。
【００６６】また、内皮細胞で被覆されている面積を測
定した結果、フィブロネクチンやトランスフェリンをＮ
ーヒドロキシこはく酸イミド（活性エステル法）を用い
て固定した人工血管において被覆面積が高く、特にフィ
ブロネクチンとトランスフェリンの両方を固定した人工
血管で最も被覆率が高かった。また、繊維長３０μｍの
層を含む人工血管以外では、移植後に人工血管が湾曲し
たり、周囲組織との癒着が激しい例が多く存在した。
定した結果、フィブロネクチンやトランスフェリンをＮ
ーヒドロキシこはく酸イミド（活性エステル法）を用い
て固定した人工血管において被覆面積が高く、特にフィ
ブロネクチンとトランスフェリンの両方を固定した人工
血管で最も被覆率が高かった。また、繊維長３０μｍの
層を含む人工血管以外では、移植後に人工血管が湾曲し
たり、周囲組織との癒着が激しい例が多く存在した。
【００６７】一方、０．５％１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ法）を
用いて組織誘導性物質を固定した比較例の人工血管で
は、内皮細胞の被覆率は低かった。また、繊維長３０μ
ｍの層を含む人工血管以外では、移植後に人工血管が湾
曲したり、周囲組織との癒着が激しい例が多く存在し
た。
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ法）を
用いて組織誘導性物質を固定した比較例の人工血管で
は、内皮細胞の被覆率は低かった。また、繊維長３０μ
ｍの層を含む人工血管以外では、移植後に人工血管が湾
曲したり、周囲組織との癒着が激しい例が多く存在し
た。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【発明の効果】従来より延伸ポリテトラフルオロエチレ
ンのチューブが人工血管として用いられている。しかし
ながらこの材料自体は抗血栓性が十分ではなく、特に内
径４ｍｍ以下の小口径領域では血栓による閉塞が頻発す
る。本発明によれば、延伸ＰＴＦＥの多孔質チューブの
孔内部の壁面を含む全ての表面に化学的に官能基を導入
し、その官能基を導入した層に生体組織誘導性物質を共
有結合により固定し、要すれば抗血栓性物質を少なくと
も血液と接触する表面に固定したことにより、移植後の
開存性が改善された人工血管が得られる。
ンのチューブが人工血管として用いられている。しかし
ながらこの材料自体は抗血栓性が十分ではなく、特に内
径４ｍｍ以下の小口径領域では血栓による閉塞が頻発す
る。本発明によれば、延伸ＰＴＦＥの多孔質チューブの
孔内部の壁面を含む全ての表面に化学的に官能基を導入
し、その官能基を導入した層に生体組織誘導性物質を共
有結合により固定し、要すれば抗血栓性物質を少なくと
も血液と接触する表面に固定したことにより、移植後の
開存性が改善された人工血管が得られる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−46169（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−269198（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−280948（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−300537（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 33/00 A61F 2/06 A61L 27/00
Claims (7)
- 【請求項１】 少なくとも血液に接する面の繊維長が６
０μｍ以上である延伸ポリテトラフルオロエチレンの多
孔質チューブからなり、該チューブの孔内部の壁面を含
む全ての表面に生体組織誘導性物質を固定し、かつ抗血
栓性物質を少なくとも血液に接する該チューブの表面に
固定し、かつ抗血栓性物質は血液に接する面と反対側の
該チューブの表面には固定されていない人工血管。 - 【請求項２】 血液に接する面の繊維長が６０μｍ以上
であり、繊維長が４０μｍ以下である層を少なくとも一
層含む多層構造を有する延伸ポリテトラフルオロエチレ
ンの多孔質チューブであり、該チューブの孔内部の壁面
を含む全ての表面に生体組織誘導性物質を固定し、抗血
栓性物質を少なくとも血液に接する該チューブの表面に
固定し、かつ抗血栓性物質は血液に接する面と反対側の
該チューブの表面には固定されていない人工血管。 - 【請求項３】 生体組織誘導性物質が、細胞接着性物質
と細胞増殖性物質とからなる請求項１または２に記載の
人工血管。 - 【請求項４】 細胞接着性物質がフィブロネクチンであ
る請求項３に記載の人工血管。 - 【請求項５】 細胞増殖性物質が、ＴＧＦ−α、トラン
スフェリン、インスリンおよび線維芽細胞増殖因子から
なる群から選択された少なくとも１種の物質である請求
項３に記載の人工血管。 - 【請求項６】 抗血栓性物質がヘパリンである請求項１
または２に記載の人工血管。 - 【請求項７】 生体組織誘導性物質が、細胞接着性物質
と細胞増殖性物質とからなり、該細胞接着性物質がフィ
ブロネクチンであり、細胞増殖性物質がＴＧＦ−α、ト
ランスフェリン、インスリンおよび線維芽細胞増殖因子
からなる群から選択された少なくとも１種の物質であ
り、抗血栓性物質がヘパリンである請求項１または２に
記載の人工血管。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15386896A JP3014324B2 (ja) | 1996-02-15 | 1996-06-14 | 人工血管 |
| CA002197375A CA2197375C (en) | 1996-02-15 | 1997-02-12 | Artificial blood vessel |
| US08/800,685 US6053939A (en) | 1996-02-15 | 1997-02-14 | Artificial blood vessel |
| EP97102455A EP0790042B1 (en) | 1996-02-15 | 1997-02-14 | Artificial blood vessel |
| DE69725198T DE69725198T2 (de) | 1996-02-15 | 1997-02-14 | Künstliches Blutgefäss |
| AU12682/97A AU709305B2 (en) | 1996-02-15 | 1997-02-14 | Artificial blood vessel |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782396 | 1996-02-15 | ||
| JP8-27823 | 1996-02-15 | ||
| JP15386896A JP3014324B2 (ja) | 1996-02-15 | 1996-06-14 | 人工血管 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09276395A JPH09276395A (ja) | 1997-10-28 |
| JP3014324B2 true JP3014324B2 (ja) | 2000-02-28 |
Family
ID=26365801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15386896A Expired - Fee Related JP3014324B2 (ja) | 1996-02-15 | 1996-06-14 | 人工血管 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3014324B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8658707B2 (en) * | 2009-03-24 | 2014-02-25 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Expandable functional TFE copolymer fine powder, the expanded functional products obtained therefrom and reaction of the expanded products |
| WO2015080177A1 (ja) * | 2013-11-28 | 2015-06-04 | 東レ株式会社 | 抗血栓性材料 |
| JP2019097442A (ja) * | 2017-11-30 | 2019-06-24 | 株式会社日立製作所 | 免疫隔離デバイス |
-
1996
- 1996-06-14 JP JP15386896A patent/JP3014324B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09276395A (ja) | 1997-10-28 |
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