CN105744967B - 抗血栓性材料 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供有关低溶血毒性的安全性提高、可长期持续地发挥高的抗血栓性的抗血栓性材料。本发明提供抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面被上述被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，所述聚合物与所述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法测定的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率为6.0～12.0原子数%。
Description
技术领域
本发明涉及抗血栓性材料。
背景技术
与血液接触的医疗设备和医疗器具（例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、斯滕特氏印模、斯滕特氏移植物、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管子类、套管、血袋和注射器等）为了防止由血液的凝固导致的功能降低，被要求具有高的抗血栓性。作为赋予医疗设备和医疗器具抗血栓性的方法，一般有将作为抗凝固剂的肝素或肝素衍生物涂布或化学结合在基材的表面上的方法。
作为将肝素或肝素衍生物结合在基材的表面上的方法，已知主要有1）通过与在基材的表面引入的官能团共价结合而固定化的方法、和2）通过与在基材的表面引入的带有正电荷的阳离子性化合物离子结合而固定化的方法。
作为1）的方法，报道有使利用亚硝酸处理氧化了的醛化肝素与氨基化的基材的表面共价结合的方法（专利文献1）;使氨基化肝素与作为阳离子性化合物的聚乙烯亚胺（以下称为“PEI”）结合、使其与引入了自由基的基材的表面共价结合的方法（专利文献2）、使在基材的表面引入的PEI和肝素在还原剂的存在下共价结合的方法（专利文献3）。
作为2）的方法,报道有由于肝素或肝素衍生物离子性地带有负电荷,因此使其与带有正电荷的阳离子性化合物进行离子结合的方法（专利文献4～7）。进而,由该方法得到的抗血栓性材料具有肝素或肝素衍生物随着时间溶出的特征，通过改变肝素或肝素衍生物的结合量、溶出速度，可以控制抗血栓性的强度，因此研究了各种的与带有正电荷的阳离子性化合物的组合。
例如报道了利用氨解、酰胺形成反应在作为基材的聚对苯二甲酸乙二醇酯（以下称为“PET”）或聚酰胺的表面处理作为阳离子性化合物的聚胺，在其上使肝素离子结合而得到抗血栓性材料的方法（专利文献4和5）；在季铵盐等的有机阳离子混合物、季鏻化合物与肝素或肝素衍生物之间形成离子复合物，溶解于有机溶剂中并在基材的表面涂布，由此得到抗血栓性材料的方法（专利文献6和7）。另外，作为其它的方法，报道了将含有叔氨基的聚合物涂布于基材的表面，将氨基季铵化并使肝素与其进行离子结合，得到抗血栓性材料的方法（专利文献8）；将作为阳离子性化合物的PEI利用臭氧处理、等离子体处理引入基材的表面后，使肝素与其进行离子结合，得到抗血栓性材料的方法（专利文献9和10）。
另一方面，报道了通过使肝素等的带有负电荷的蛋白质非吸附性物质结合在基材的表面上，而抑制细胞向表面上的吸附的方法（专利文献11）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : 日本专利第4152075号公报
专利文献2 : 日本专利第3497612号公报
专利文献3 : 日本特表平10-513074号公报
专利文献4 : 日本特公昭60-041947号公报
专利文献5 : 日本特公昭60-047287号公报
专利文献6 : 日本专利第4273965号公报
专利文献7 : 日本特开平10-151192号公报
专利文献8 : 日本专利第3341503号公报
专利文献9 : 日本专利第3497612号公报
专利文献10 : 日本专利第3834602号公报
专利文献11 : 日本专利第4982752号公报。
发明内容
但是，在专利文献1～3公开的方法中，通过将肝素或肝素衍生物共价结合，其自由度降低，难以得到需要的抗凝固活性。
另外，在专利文献2～5中，记载了在基材的表面例如引入聚胺等带有正电荷的阳离子性化合物，对于该阳离子性化合物，使具有抗凝固活性的阴离子性化合物、即肝素或肝素衍生物与其离子结合而固定化的方法，但没有记载引入的合适的肝素或肝素衍生物的量。
进而，现状是在专利文献6和7公开的方法中，将含有肝素等的离子复合物溶解在有机溶剂中并涂布于基材，但使用的有机溶剂需要是离子复合物溶解、而基材不溶解的溶剂，即使在涂布后的干燥工序中，离子复合物中的亲水性高的部分也避开有机溶剂而凝聚，引起相分离，因此不能在基材的表面均匀地涂布。而且，季铵盐等的有机阳离子混合物、季鏻化合物等的低分子化合物仅利用涂布不能与基材共价结合，因此作为抗血栓性材料使用时，通过与血液等体液的接触，易于溶出，不能控制肝素或肝素衍生物的溶出速度。
进而，在专利文献8～10中，记载了用具有氨基的阳离子性的聚合物将基材的表面被覆，然后对于阳离子性的聚合物，使肝素与其进行离子结合的方法，但对于在基材的表面引入的聚合物的合适的量没有研究。被覆的聚合物的量过于少时，不能得到高的抗血栓性，过于多时，有基材的表面的结构埋没的可能性。
另一方面，如专利文献11中记载的那样，已知以往通过使肝素等附着在基材上，对于基材表面的细胞粘着性降低，因此将使用了肝素等的抗血栓性材料用于人工血管、斯滕特氏印模、斯滕特氏移植物等中时，可以防止血栓，另一方面，有抑制了由内皮细胞等的粘着・增殖带来的生物体化的情况。
因此，本发明的目的是提供有关低溶血毒性的安全性提高、长期持续地发挥高的抗血栓性的抗血栓性材料。
进而，本发明的目的是提供具有抗血栓性、同时不使对于基材表面的细胞粘着性降低的抗血栓性材料。
本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现以下（1）～（13）的发明。
（1） 抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面用上述被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，上述聚合物与上述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为6.0～12.0原子数%。
（2） 根据（1）所述的抗血栓性材料，其中，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、硫原子相对于全部原子存在量的存在比率为3.0～6.0原子数%。
（3）根据（1）或（2）所述的抗血栓性材料，其中，上述聚合物具有季铵基。
（4） 根据（3）所述的抗血栓性材料，其中，在上述季铵基中，与氮原子结合的碳链由烷基构成，每1个该烷基的碳原子数为1～12个。
（5） 根据（1）～（4）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，上述被覆材料含有阴离子性聚合物或阴离子性化合物，所述阴离子性聚合物含有选自丙烯酸、甲基丙烯酸、α-谷氨酸、γ-谷氨酸和天冬氨酸中的化合物作为构成单体，所述阴离子性化合物选自草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸。
（6） 根据（1）～（4）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，上述含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物为肝素或肝素的衍生物。
（7）根据（1）～（6）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，上述聚合物的重均分子量为600～2000000。
（8）根据（5）所述的抗血栓性材料，其中，上述阴离子性聚合物的重均分子量为600～2000000。
（9）根据（1）～（8）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、作为氮原子的分裂峰的n2成分相对于N1s峰的全部成分的存在比率为20～70原子数%。
（10） 根据（1）～（9）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、作为碳原子的分裂峰的c3成分相对于C1s峰的全部成分的存在比率为2.0原子数%以上。
（11）根据（1）～（10）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，上述被覆材料的平均厚度为1～600nm。
（12） 根据（1）～（11）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，从上述基材的界面向深度方向20～100nm配置有上述被覆材料。
（13） 根据（1）～（12）中任一项所述的抗血栓性材料，其具有细胞粘着性。
另外，本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现以下（14）～（17）的发明。
（14） 抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面用上述被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和肝素或肝素的衍生物，上述聚合物与上述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为7.0～12.0原子数%。
（15） 抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面用上述被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，上述聚合物与上述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、硫原子相对于全部原子存在量的存在比率为3.0～6.0原子数%。
（16） 根据（14）或（15）所述的抗血栓性材料，其中，在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量为30mIU/cm2以上。
（17） 根据（14）～（16）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，基于抗Xa因子活性而得出的总被覆量为10000mIU/cm2以下。
本发明的抗血栓性材料可以保持基材的表面的结构，且通过与基材共价结合的聚合物，由此可以抑制含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物以外的成分的溶出，能够长期发挥抗凝固活性，因此可适合用于需要抗血栓性的医疗设备和医疗器具（例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、斯滕特氏印模、斯滕特氏移植物、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管子类、套管、血袋、注射器等）。
具体实施方式
本发明的抗血栓性材料的特征在于，具有被覆材料、和表面用上述被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，上述聚合物与上述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（以下称为“XPS”）测定的、氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为6.0～12.0原子数%。
在本说明书中使用的术语只要没有特别说明，使用下述所示的定义。
这里，抗血栓性是指在与血液接触的表面，血液不凝固的性质，例如是指抑制血小板的凝集、由于以凝血酶为代表的血液凝固因子的活化等而进行的血液凝固的性质。
这里，抗血栓性材料是具有抗血栓性的材料，没有特别限定，其可以作为构成医疗设备和医疗器具（例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、斯滕特氏印模、斯滕特氏移植物、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管子类、套管、血袋、注射器等）的材料而使用。这些医疗设备和医疗器具与血液接触的情况多，在医疗设备和医疗器具的表面易于进行血液凝固，因此材料需要使用抗血栓性材料。
基材是指在构成抗血栓性材料的材料中，构成用下述定义的被覆材料被覆的面的物质。本发明中的基材的材质没有特别限定，优选例如聚酯系、拉伸多孔质聚四氟乙烯（以下称为“ePTFE”）、聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚酰胺、氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚甲基丙烯酸甲酯等作为基材的材质。其中，作为抗血栓性材料的基材，优选通用性高的聚酯系，更优选至少具有酯作为构成单体的聚合物。可以列举例如PET、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯和聚萘二甲酸丁二醇酯等，其中PET作为抗血栓性材料的基材，通用性高，更优选。
被覆材料是将基材的表面的至少一部分被覆的材料，在本发明中，被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、以及含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物。
在本发明中，构成被覆材料的聚合物是含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物。这些构成单体由于具有阳离子性的氮原子，因此聚合物形成为阳离子性，另一方面，含有硫原子的具有抗凝固活性的化合物为阴离子性，因此可以进行离子结合。含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物可以列举肝素或肝素衍生物、硫酸葡聚糖、聚乙烯基磺酸和聚苯乙烯磺酸等，更优选肝素或肝素衍生物。另外，肝素或肝素衍生物如果是可抑制血液凝固反应的物质，则没有特别限定，除了在临床上一般广泛使用的肝素、未分级肝素、低分子量肝素以往，还包含对于抗凝血酶III具有高亲和性的肝素等。
构成被覆材料的聚合物具有阳离子性，有表现细胞毒性等的可能性，因此不优选在血液等的体液中溶出。因此，构成被覆材料的聚合物优选与基材的表面共价结合。
这里，共价结合是指通过在原子之间共有相互的电子而产生的化学结合。在本发明中，是构成被覆材料的聚合物和基材的表面所具有的碳、氮、氧、硫等的原子之间的共价结合，可以是单键，也可以多重键。共价键的种类没有限定，可以列举例如胺键、叠氮键、酰胺键、亚胺键等。其中，特别从共价键的易于形成、键合后的稳定性等的角度考虑，更优选是酰胺键。本申请发明人等进行了努力研究，结果发现：通过在构成被覆材料的聚合物与基材的表面之间形成酰胺键，聚合物在基材的表面的立体构型使与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物、例如肝素或肝素的衍生物的离子结合状态为最佳。共价结合（共价键）的确认可以通过即使用溶解聚合物的溶剂洗涤也没有溶出来判定。
构成被覆材料的聚合物可以是均聚物，也可以是共聚物。聚合物为共聚物时，可以是无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物或交替共聚物的任一种，但为嵌段共聚物时，在含有氮原子的重复单元连续的嵌段的部分与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物间相互作用，由此牢固地进行离子结合，因此更优选嵌段共聚物。
这里，均聚物是指将1种构成单体聚合而得的高分子化合物，共聚物是指将2种以上的单体进行共聚而得的高分子化合物。其中嵌段共聚物是指重复单元不同的至少2种以上的聚合物以共价键连接、形成长链这样的分子结构的共聚物，嵌段是指构成嵌段共聚物的“重复单元不同的至少2种以上的聚合物”的各物质。
在本发明中，聚合物的结构可以是直链状，也可以是支链状。在本发明中，由于可以与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物在多处形成更稳定的离子结合，因此更优选是支链状的聚合物。
在本发明中，聚合物具有伯氨基至叔氨基这些的氨基和季铵基中的至少一种官能团，其中，季铵基与伯氨基至叔氨基这些的氨基相比，与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用牢固，易于控制含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出速度，因此是优选的。
在本发明中，构成季铵基的3个烷基的碳数没有特别的限定，但如果过于多，则疏水性高，另外立体障碍变大，因此含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物不能有效地与季铵基离子结合。另外，如果过于多，则还易于产生细胞毒性，因此在构成季铵基的氮原子上键合的每1个烷基的碳数优选为1～12，进而优选为2～6。在构成季铵基的氮原子上键合的3个烷基可以全部具有相同的碳数，也可以不同。
在本发明中，从基于与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用的吸附量多的方面出发，优选使用聚烯化亚胺作为聚合物。作为聚烯化亚胺，可以列举PEI、聚丙烯亚胺和聚丁烯亚胺，进而可以列举烷氧基化的聚烯化亚胺等，其中更优选为PEI。
作为PEI的具体例，可以列举“LUPASOL”（注册商标）（BASF公司制）、“EPOMIN”（注册商标）（株式会社日本催化剂公司制）等，在不妨碍本发明的效果的范围下，可以是与其它的单体的共聚物，也可以是改性物。这里所谓的改性物是指构成聚合物的单体的重复单元相同，但例如通过下述的放射线的照射，其一部分产生自由基分解、再结合等的物质。
在本发明中，除烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵以外所使用的、形成共聚物的构成单体没有特别的限定，可以列举例如乙二醇、丙二醇、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯、苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟基乙酯和硅氧烷等。除烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵以外所使用的、形成共聚物的构成单体过于多时，与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子结合变弱，因此优选为10重量%以下。
在本发明中，构成被覆材料的聚合物的重均分子量过于小时，由于与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物相比、分子量较小，因此不能在基材的表面形成稳定的离子结合，难以得到目的的抗血栓性。另一方面，聚合物的重均分子量过于大时，含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物被聚合物包入，不能在被覆材料的最表面露出。因此，构成被覆材料的聚合物的重均分子量优选为600～2000000，更优选为1000～1500000，进而更优选为10000～1000000。聚合物的重均分子量可以利用例如凝胶渗透色谱法、光散射法等进行测定。
在本发明中，构成被覆材料的肝素或肝素衍生物可被纯化，或者也可不被纯化。只要是可抑制血液凝固反应的物质即可，除了临床上一般广泛使用的肝素、未分级肝素、低分子量肝素以外，也包含对于抗凝血酶III具有高亲和性的肝素等。作为肝素的具体例，可以列举“肝素钠”（Organon API公司制）等。
在本发明中，为了保持基材的表面的结构，且同时在抑制含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物以外的成分的溶出的状态下、表现高的、长的含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的抗凝固活性，本申请发明人等进行了努力研究，结果发现：抗血栓性材料的表面的、利用XPS得到的硫原子相对于全部原子存在量的存在比率存在最佳值。原子的存在比率用“原子数%”表示，原子数%表示以原子数换算将全部原子的存在量设为100时的、特定原子的比例。
即，在本发明中，抗血栓性材料的表面的、利用XPS得到的硫原子相对于全部原子存在量的存在比率优选为3.0～6.0原子数%，更优选为3.2～5.5原子数%，进而更优选为3.5～5.0原子数%。硫原子相对于全部原子存在量的存在比率小于3.0原子数%时，含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的被覆量变少，因此不能得到目标的抗血栓性。另一方面，可知硫原子相对于全部原子存在量的存在比率超过6.0原子数%时，含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的被覆量以充分量存在，可得到目标的抗血栓性，但用于离子结合的、共价结合在基材的表面上的聚合物的量需要增多，因此随着溶出，露出的多量的聚合物具有阳离子性，从而显示溶血毒性。
进而，如果硫原子相对于全部原子存在量的存在比率为6.0原子数%以下，则含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的被覆量为合适的量，因此可提高内皮细胞的粘着性。
具体地，抗血栓性材料的表面的、硫原子相对于全部原子存在量的存在比率可以通过XPS求得。
［测定条件］
装置：ESCALAB220iXL（VG Scientific公司制）
激发X射线：monochromaticAlKα1，2射线（1486.6eV）
X射线直径：1mm
X电子发射角（） ：90°（检测器相对于抗血栓性材料的表面的倾斜度）。
这里所谓的抗血栓性材料的表面是指使XPS的测定条件中的X电子发射角、即检测器相对于抗血栓性材料的表面的倾斜度为90°进行测定时检测的、从测定表面至深度10nm为止的部分。另外，在本发明中，基材中可以含有硫原子，也可以不含有硫原子。另外，在本发明中，基材中可以含有氮原子，也可以不含有氮原子。
测定对于抗血栓性材料的表面照射X射线而产生的光电子的能量，由此得到物质中的束缚电子的结合能值，由该结合能值得到抗血栓性材料的表面的原子信息，另外由各结合能值的峰的能量转移得到与价数、结合状态有关的信息。进而，可以使用各峰的面积比进行定量，即算出各原子、价数、结合状态的存在比率。
具体地，显示硫原子的存在的S2p峰出现在结合能值161eV～170eV附近，在本发明中，发现优选S2p峰相对于全部峰的面积比为3.0～6.0原子数%。硫原子相对于全部原子存在量的存在比率通过将小数点第2位四舍五入而算出。
另外，同样地由XPS测定发现：抗血栓性材料的表面的用XPS测定的氮原子相对于全部原子存在量的存在比率也存在最佳的值。即，为了提高抗血栓性，抗血栓性材料的表面的、用XPS测定的氮原子相对于全部原子存在量的存在比率优选为6.0～12.0原子数%，更优选为7.0～12.0原子数%，更优选为7.5～11.0原子数%，进而更优选为8.0～10.0原子数%。氮原子相对于全部原子存在量的存在比率小于6.0原子数%时，共价结合在基材的表面上的聚合物的量少，因此可保持基材的表面的结构，但通过聚合物进行离子结合的、肝素或肝素的衍生物这样的含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的被覆量变少，因此不能得到目标的抗血栓性。另一方面，氮原子相对于全部原子存在量的存在比率超过12.0原子数%时，共价结合在基材的表面上的聚合物的量变多，因此通过聚合物进行离子结合的含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的被覆量以充分量存在，但随着含有硫原子的具有抗凝固活性的化合物溶出，露出的多量的聚合物具有阳离子性，因此显示溶血毒性。
进而，如果氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为12.0原子数%以下，则含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的被覆量为合适的量，因此可提高内皮细胞的粘着性。为了兼顾抗血栓性和细胞粘着性，抗血栓性材料的表面的、利用XPS测定的氮原子相对于全部原子存在量的存在比率优选为6.0～12.0原子数%，更优选为6.0～9.5原子数%，进而更优选为8.0～9.5原子数%。
具体地，显示氮原子的存在的N1s峰出现在结合能值396eV～403eV附近，在本发明中，发现优选N1s峰相对于全部峰的面积比为6.0～12.0原子数%。进而，N1s峰可以主要分裂为归属于碳-氮（以下称为“C-N”）键的n1成分（399eV附近）、和归属于铵盐或C-N（与n1不同的结构）或氮氧化物（以下称为“NO”）的n2成分（401～402eV附近）。各分裂峰成分的存在比率利用下式1算出。氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率和各分裂峰成分的存在比率通过将小数点第2位四舍五入来算出。
分裂ratio ＝ N1sratio × （分裂percent /100） ・・・式1
分裂ratio ： 各分裂峰成分的存在比率（%）
N1sratio ： 氮原子相对于全部原子存在量的存在比率（%）
分裂percent ： N1s峰中的各分裂峰成分的比例（%）。
由N1s峰的分裂得到的归属于NO的n2成分在本发明中表示季铵基的存在，发现n2成分相对于N1s峰的全部成分的比例、即分裂percent（n2）优选为20～70原子数%，更优选为25～65原子数%，进而优选为30～60原子数%。分裂percent（n2）小于20原子数%时，季铵基的存在量少，因此与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用弱，溶出速度变快，难以得到目标的抗血栓性。另一方面，分裂percent（n2）超过70原子数%时，与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用过于牢固，因此由于由离子复合物的形成导致的自由度的降低，不仅不能表现高的、长的抗凝固活性，而且溶出速度易于变慢。另外，n2成分的存在比率、即分裂ratio（n2）通过式1算出，因此根据上述理由，优选为1.4～8.4原子数%，更优选为1.8～7.2原子数%，进而更优选为2.4～6.0原子数%。
另外，显示碳原子的存在的C1s峰出现在结合能值282～292eV附近，C1s峰可以主要分裂为归属于暗示饱和烃等的存在的碳-氢（以下称为“CHx”）键、碳-碳（以下称为“C-C”）键、碳＝碳（以下称为“C＝C”）键的c1成分（285eV附近）、归属于暗示醚、羟基的存在的碳-氧（以下称为“C-O”）键、碳-氮（以下称为“C-N”）键的c2成分（286eV附近）、归属于暗示羰基的存在的碳＝氧（以下称为“C＝O”）键的c3成分（287～288eV附近）、归属于暗示酯基、羧基的存在的氧＝碳-氧（以下称为“O＝C-O”）键的c4成分（288～289eV附近）、和归属于暗示苯环等共轭体系的存在的π-π＊卫星峰（以下称为“π-π”）键的c5成分（290～292eV附近）。各分裂峰成分的存在比率通过以下的式2算出。碳原子相对于全部原子存在量的存在比率和各分裂峰成分的存在比率将小数点第2位四舍五入来算出。
分裂ratio ＝ C1sratio × （分裂percent /100） ・・・式2
分裂ratio ： 各分裂峰成分的存在比率（%）
C1sratio ： 碳原子相对于全部原子存在量的存在比率（%）
分裂percent ： C1s峰中的各分裂峰成分的比例（%）。
由C1s峰的分裂得到的归属于C＝O键的c3成分在本发明中表示酰胺基的存在，发现在本发明中，c3成分相对于C1s峰的全部成分的比例、即在本发明中，抗血栓性材料的表面的用XPS测定的酰胺基的存在比率优选为2.0原子数%以上，更优选为3.0原子数%以上。酰胺基的存在比率小于2.0原子数%时，在构成被覆材料的聚合物与基材的表面之间，由酰胺键导致的共价结合少，被覆材料的被覆量变少的同时、由聚合物在基材的表面的立体构型的影响导致与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子结合状态变差，因此难以得到目标的抗血栓性。
本发明的抗血栓性材料可以适合用于医疗设备和医疗器具（例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、斯滕特氏印模、斯滕特氏移植物、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管子类、套管、血袋、注射器等），特别优选用作游离血栓捕获器具和人工血管的材料。
将本发明的抗血栓性材料用于游离血栓捕获器具时，优选在游离血栓捕获器具的所有的构成要素中使用本发明的抗血栓性材料，但由于用于捕获游离的血栓的构成要素、即多孔质材料最需要抗血栓性，因此至少以多孔质材料作为基材，将被覆材料被覆在多孔质材料上即可。作为基材的多孔质材料没有特别限定，可以列举例如多孔膜、网状物等，从孔、孔眼（）尺寸的均匀性更高的方面出发，优选网状物。材质没有特别的限定，适合使用镍-钛合金等的金属、聚氨酯和聚酯系等，更适合使用作为聚酯系的PET。
为了提高游离的血栓的捕捉精度，在作为材质的网状物为PET时，优选构成网状物的纤维的单纱直径（）为10μm～50μm，更优选为20μm～40μm。另外，网状物的孔眼优选为10μm～200μm，更优选为50μm～150μm。
将本发明的抗血栓性材料用于人工血管时，优选在人工血管的所有构成要素中使用本发明的抗血栓性材料，但由于人工血管的内表面与血液接触，最需要抗血栓性，因此至少以人工血管的内表面作为基材，在内表面上将被覆材料被覆即可。构成作为基材的人工血管的内表面的材料没有特别的限定，优选例如包含用单丝、复丝等构成的经纱和纬纱的织物结构体。材质没有特别的限定，适合使用尼龙、聚酯系、ePTFE等，更适合使用作为聚酯系的PET。
为了使人工血管的柔软性变得良好，在作为材质的网状物为PET时，优选是单纱直径为15μm以下的单丝、复丝，更优选是单纱直径为10μm以下的单丝、复丝，进而更优选单纱直径为5μm以下的单丝、复丝。
在为以往的抗血栓材料的情况下，通过利用被覆材料将作为基材的网状物被覆，有作为网状物的微细结构的孔眼被破坏，由此血栓的捕捉精度降低的担心。另外，有人工血管的内表面的微细结构、即包含经纱和纬纱的织物结构体被破坏，由此给血流等带来影响，促进血栓形成的担心。但是，在本发明的抗血栓性材料中，通过例如将聚合物被覆，以使抗血栓性材料的表面的由XPS得到的氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为12.0原子数%以下，同时将含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物被覆、以使由XPS得到的硫原子相对于全部原子存在量的存在比率为6.0原子数%以下，由此被覆材料的厚度为1～600nm，可以不破坏在游离血栓捕获器具中使用的网状物的孔眼的微细结构、在人工血管的内表面使用的织物结构体的微细结构，表现高的、长的抗血栓性。
将基材被覆的被覆材料的平均厚度过于厚时，破坏基材的表面的微细结构，因此优选为1～600nm，更优选为1～200nm，进而更优选为1～100nm。这里所谓的平均厚度是指例如用下述的扫描型透射电子显微镜（以下称为“STEM”）观测源于被覆材料的原子的厚度，并将至少3处的厚度平均而得的值。
本发明的抗血栓性材料的制造方法如以下所示。例如，在将构成作为基材的游离血栓捕获器具的网状物的纤维、构成人工血管的织物结构体的纤维制丝时，可在含有含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶液中添加目标的基材，进行采用了被覆材料的被覆，也可以利用在上述聚合物、与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物之间，使其全部或任意一部分预先反应后的被覆材料，将基材的表面被覆。
其中，为了在基材的表面高效率地表现抗血栓性，更优选作为第1被覆工序，使含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物共价结合在基材的表面上后，作为第2被覆工序，使含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子结合在上述聚合物上的方法。
另外，聚合物含有伯氨基至叔氨基这些的氨基时，使与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用牢固，易于控制含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出速度，因此可在第1被覆工序后，追加将聚合物季铵化的工序。
使用下述方法时的制造方法示于以下，所述方法是作为第1被覆工序，使含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物共价结合在基材的表面上后，作为第2被覆工序，使含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子结合在上述聚合物上的方法。
使聚合物共价结合在基材的表面上的方法没有特别的限定，在基材具有官能团（羟基、硫醇基、氨基、羧基、醛基、异氰酸酯基和异硫氰酸酯基等）时，有利用化学反应使其与聚合物共价结合的方法。例如基材的表面具有羧基等时，可以列举使具有羟基、硫醇基和氨基等的聚合物共价结合在基材的表面上的方法，或使具有羟基、硫醇基和氨基等的化合物与聚合物共价结合后，再使其共价结合在具有羧基等的基材的表面上的方法等。
另外，基材不具有官能团时，有用等离子体、电晕放电等处理基材的表面后，使聚合物与其共价结合的方法；通过照射放射线，使基材的表面和聚合物产生自由基，通过其再结合反应使聚合物与基材的表面共价结合的方法。作为放射线，可主要使用γ射线、电子束。使用γ射线时，γ射线源量优选为250万～1000万Ci，更优选为300万～750万Ci。另外，使用电子束时，电子束的加速电压优选为5MeV以上，更优选为10MeV以上。作为放射线量，优选为1～50kGy，更优选为5～35kGy。照射温度优选为10～60℃，更优选为20～50℃。
在为通过照射放射线而进行共价结合的方法时，为了控制自由基产生量，可使用抗氧化剂。这里，抗氧化剂是指具有易于将电子给予其它分子的性质的分子。使用的抗氧化剂没有特别的限定，可以列举例如维生素C等的水溶性维生素类、多酚类、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇和甘油等的醇类、葡萄糖、半乳糖、甘露糖和海藻糖等的糖类、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠等的无机盐类、尿酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、双（2-羟基乙基）亚氨基三（羟基甲基）甲烷（以下称为“Bis-Tris”）等的缓冲剂等。但是，从操作性、残留性等的角度考虑，特别优选甲醇、乙醇、丙二醇、Bis-Tris，更优选丙二醇、Bis-Tris。这些抗氧化剂可以单独使用，或也可以将2种以上混合使用。另外，抗氧化剂优选添加到水溶液中。
在本发明中，为了表现更高、更长的抗血栓性，优选在第1被覆工序之后进行使含有选自丙烯酸、甲基丙烯酸、α-谷氨酸、γ-谷氨酸和天冬氨酸中的化合物作为构成单体的阴离子性聚合物、或选自草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸中的至少一种阴离子性化合物中的至少一者与聚合物的表面共价结合的第1追加工序。另外，更优选在使阴离子性聚合物或阴离子性化合物与聚合物的表面共价结合的第1追加工序之后，进行使含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的阳离子性聚合物与阴离子性聚合物或阴离子性化合物共价结合的第2追加工序，然后进行使肝素或肝素的衍生物这样的含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物与阳离子性聚合物共价结合的第2被覆工序。根据需要，也可以使用阴离子性聚合物或阴离子性化合物和阳离子性聚合物，进行第3追加工序和第4追加工序。
阴离子性聚合物没有特别的限定，阴离子性官能团的重量比率高时，由与基材、被覆材料的共价结合导致的被覆量变多，因此优选使用聚丙烯酸（以下称为“PAA”）、聚甲基丙烯酸、聚α-谷氨酸、聚γ-谷氨酸、聚天冬氨酸，更优选PAA。
作为PAA的具体例，可以列举“聚丙烯酸”（和光纯药工业株式会社制）等，在不妨碍本发明效果的范围下，也可以是与其它单体的共聚物，还可以是改性物。
阴离子性聚合物没有特别限定，可以与上述以外的构成单体形成共聚物，所述单体可以列举例如乙二醇、丙二醇、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯、苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、硅氧烷等。与阴离子性聚合物形成共聚物的构成单体过于多时，由与基材、被覆材料的共价结合导致的被覆量变少，因此优选为10重量%以下。
阴离子性聚合物的重均分子量过于小时，由与基材、被覆材料的共价结合导致的被覆量变少，因此难以得到高的抗血栓性。另一方面，阴离子性聚合物的重均分子量过于大时，被覆材料被包入。因此，阴离子性聚合物的重均分子量优选为600～2000000，更优选为10000～1000000。
阴离子性化合物没有特别地限定，阴离子性官能团的重量比率高时，由与基材、被覆材料的共价结合导致的被覆量变多，因此优选使用草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸，更优选是琥珀酸。
使用聚酯系作为基材的材质时，虽然没有特别的限定，但也可以使用通过在加热条件下使聚合物与其接触，利用氨解反应进行共价结合的方法。另外，也可以利用酸和碱处理使基材的表面的酯键水解，使在基材的表面产生的羧基与聚合物的氨基进行缩合反应，使其共价结合。在这些方法中，可以使聚合物与基材的表面接触而进行反应，但也可以以溶解在溶剂中的状态使其接触而进行反应。作为溶剂，优选是水、醇等，从操作性、残留性等的角度考虑，特别优选水。另外，可以是在以使构成聚合物的单体与基材的表面接触的状态进行聚合后，使其反应进行共价结合。
加热的手段没有特别限定，可以列举电加热、微波加热、远红外线加热等。在利用氨解反应使聚酯系的基材和聚合物共价结合时，如果加热温度过于低，则采用了聚合物的对于聚酯系的基材的氨解反应难以进行，因此优选加热温度为玻璃化转变温度附近以上。另一方面，如果过于高，则氨解反应充分进行，但聚酯系的基材的骨架结构破坏，因此加热温度优选为熔点以下。
可知在本发明中，在第1被覆工序之前，将基材的表面的酯键进行水解和氧化的工序是重要的。具体地，可以适合使用利用酸或碱以及氧化剂进行处理的方法。在本发明中，可知在仅利用酸或碱进行处理的方法中，不能将充分量的聚合物被覆于基材的表面。作为其原因，可以列举在仅利用酸或碱进行处理的方法中，由酯键的水解产生的羟基和羧基混合存在，与聚合物的氨基的缩合反应不能高效率地进行。另外，已知在与血液接触时，羟基的存在易于将补体活化，因此不是优选的。即，为了不使补体活化、提高聚合物的被覆量并提高抗血栓性，特别适合使用利用酸或碱以及氧化剂进行处理的方法。
作为本发明中的利用酸或碱以及氧化剂将基材的表面的酯键进行水解和氧化的工序的组合，发现利用酸和氧化剂进行处理的方法最佳。另外，也可以利用碱处理基材的表面后，利用酸和氧化剂进行处理。
使用的酸的种类没有特别限定，可以列举例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、次氯酸、亚氯酸、高氯酸、硫酸、氟磺酸、硝酸、磷酸、六氟锑酸、四氟硼酸、铬酸和硼酸等的无机酸；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸和聚苯乙烯磺酸钠等的磺酸；乙酸、柠檬酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸和酒石酸等的羧酸；抗坏血酸和米氏酸等的乙烯基性羧酸；脱氧核糖核酸和核糖核酸等的核酸等。其中从操作性等的角度考虑，更优选盐酸、硫酸等。
使用的碱的种类没有特别的限定，可以列举例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯等碱金属的氢氧化物、四甲基氢氧化铵和四乙基氢氧化铵等四烷基铵的氢氧化物、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氢氧化铕和氢氧化铊等碱土金属的氢氧化物、胍化合物、氢氧化二氨合银（I）和氢氧化四氨合铜（II）等氨络物的氢氧化物、三甲基氢氧化锍和二苯基碘鎓氢氧化物等。其中从操作性等的角度考虑，更优选氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等。
使用的氧化剂的种类没有特别的限定，可以列举例如硝酸钾、次氯酸、亚氯酸、高氯酸、氟、氯、溴和碘等的卤素、高锰酸钾、高锰酸钠三水合物、高锰酸铵、高锰酸银、高锰酸锌六水合物、高锰酸镁、高锰酸钙和高锰酸钡等的高锰酸盐、硝酸铈铵、铬酸、二铬酸、过氧化氢水等的过氧化物、托伦斯试剂和二氧化硫等，其中从氧化剂的强度、可适度防止抗血栓性材料的劣化等的角度考虑，更优选是高锰酸盐。
作为使聚合物与聚酯系的基材的表面共价结合的方法，例如有使用脱水缩合剂等使其进行缩合反应的方法。
使用的脱水缩合剂的种类没有特别的限定，可以列举例如N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-醚-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺、1-醚-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（以下称为“EDC”）、1，3-双（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基）碳二亚胺、N-｛3-（二甲基氨基）丙基-｝-N’-乙基碳二亚胺、N-｛3-（二甲基氨基）丙基-｝-N’-乙基碳二亚胺甲碘化物、N-叔丁基-N’-乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-（2-吗啉代乙基）碳二亚胺、内消旋对甲苯磺酸盐、N，N’-二叔丁基碳二亚胺或N，N’-二-p-三碳二亚胺等的碳二亚胺系化合物、4（-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物n水合物（以下称为“DMT-MM”）等的三嗪系化合物。
脱水缩合剂可与脱水缩合促进剂一起使用。使用的脱水缩合促进剂没有特别的限定，可以列举例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶（以下称为“DMAP”）、三乙基胺、异丙基胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。
聚合物、脱水缩合剂和脱水缩合促进剂可以形成为混合水溶液而进行反应，或者也可以按顺序添加进行反应。
使用ePTFE作为基材的材质时，虽然没有特别的限定，但可以使用通过等离子体、电晕放电等将基材的表面进行官能团化的方法。另外，也可以使用下述方法：使用氟树脂表面处理剂等抽出在基材的表面存在的氟原子，与空气中的氧、氢、水蒸气等反应，形成例如羟基、羧基、羰基等。
与上述聚酯系的基材同样地，可以实施使聚合物共价结合在ePTFE的基材的表面上的第1被覆工序。
另外，聚合物含有伯氨基至叔氨基这些的氨基时，为了使与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用牢固，易于控制含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出速度，也可以追加将聚合物季铵化的工序。
作为将聚合物季铵化的方法，可以在将聚合物共价结合在基材的表面上之前进行季铵化，或也可以在将聚合物共价结合在基材的表面上之后进行季铵化，但为了使聚合物与含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用牢固，优选聚合物所具有的季铵基存在于被覆材料的最表面，因此优选在共价结合在基材的表面上之后进行季铵化。具体地，在将聚合物共价结合在基材的表面上之后，可使氯代醚、乙基溴等的卤代烷基化合物或含有缩水甘油基的季铵盐直接接触，或可使其溶解在水溶液或有机溶剂中并接触。
作为使含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子结合在聚合物上的第2被覆工序，没有特别的限定，优选以水溶液的状态接触的方法。
在本发明中，测定抗血栓性材料的表面的抗Xa因子活性。这里，抗Xa因子活性是表示抑制促进由凝血酶原向凝血酶的变换的第Xa因子的活性的程度的指标，例如抗血栓性材料中的含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物为肝素或肝素衍生物时，可以知道基于其活性单位的表面量。测定中使用了“テストチーム（注册商标） へパリン S”（積水メディカル株式会社制）。抗Xa因子活性过于低时，抗血栓性材料中的肝素或肝素衍生物的表面量少，难以得到目标的抗血栓性。另一方面，抗Xa因子活性过于高时，肝素或肝素衍生物的表面量为了表现目标的抗血栓性而存在足够量，但被覆材料的厚度增加，由此有时不能保持基材的表面的微细结构。即，抗Xa因子活性优选为25mIU/cm2，更优选为30mIU/cm2，更优选为50mIU/cm2。这里所谓的基于抗Xa因子活性而得出的表面量是指在生理盐水中浸渍30分钟后测定的数值。
本发明的抗血栓性材料的特征在于，尽管在基材的表面被覆的肝素或肝素衍生物的基于抗Xa因子活性而得出的总被覆量少，但在生理盐水浸渍30分钟后的初始表面量高。总被覆量是利用抗Xa因子活性测定的将全部的溶出量和在抗血栓性材料的表面残留的表面量总计的量，过于多时，基材的表面的微细结构被破坏，另一方面，过于低时，难以得到目标的抗血栓性。即，优选抗血栓性材料的表面的基于抗Xa因子活性而得出的总被覆量为10000mIU/cm2以下、且在生理盐水中浸渍30分钟后的初始表面量为25mIU/cm2以上，更优选上述总被覆量为10000mIU/cm2以下、且在生理盐水中浸渍30分钟后的初始表面量为30mIU/cm2以上，更优选上述总被覆量为5000mIU/cm2以下、且在生理盐水中浸渍30分钟后的初始表面量为50mIU/cm2以上。
在本发明中，作为表示抗血栓性的指标，将与人全血接触时的血栓重量进行定量。使用被覆了本发明的被覆材料的抗血栓性材料，和将不含被覆材料的同种的基材作为阳性对照，各自实施3次试验。利用以下的式3算出血栓重量的相对值，如果其3次的平均值为10%以上，则在本发明中，在抗血栓性材料上的血栓附着量少，是优选的。
血栓重量的相对值（%） ＝ （Bt/Bp）×100 ・・・式3
Bt ： 样品的血栓重量
Bp ： 阳性对照的血栓重量。
在本发明中，抗血栓性材料被持续使用，由此含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物溶出，但此时露出的聚合物由于具有阳离子性，从而有溶血毒性的担心。作为表示溶血毒性的指标，使用由以下的式4算出的、溶血率。溶血毒性按照日本厚生劳动省发布的指南“关于在医疗设备的制造销售批准申请等中需要的生物学的安全性评价的基本想法”的溶血毒性试验，如表1那样用溶血率的值进行分级。作为本发明中的溶血毒性，优选分级为非溶血性和具有轻度的溶血性，更优选分级为非溶血性。
溶血率（%） ＝ ［（At-An）/（Ap-An）］×100 ・・・式4
At ： 样品的吸光度
An ： 阴性对照的吸光度
Ap ： 阳性对照的吸光度。
[表1]
进而，本发明的抗血栓性材料的特征在于，不是如现有技术那样以基材的界面为基点覆盖由聚合物和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物等构成的被覆材料、而是从基材的界面向深度方向也存在有被覆材料。
具体地，从基材的界面向深度方向是否存在有被覆材料，可以通过STEM和XPS等的组合来确认。STEM中有能量色散X射线光谱仪（以下称为“EDX”）和电子能量损失谱仪（以下称为“EELS”）等的检测器，STEM的测定条件示于以下。
［测定条件］
装置：场发射透射电子显微镜JEM-2100F（JEOL公司制）
EELS检测器 ：GIF Tridiem（GATAN公司制）
EDX检测器：JED-2300T（JEOL公司制）
图像获取：Digital Micrograph（GATAN公司制）
试样制备：超薄切片法（悬于铜制微网中，包埋树脂使用丙烯酸系树脂。）
加速电压：200kV
光束直径：直径0.7nm
能量分辨率 ：约1.0eVFWHM。
这里所谓的抗血栓性材料的表面是指用XPS测定的从测定表面至深度10nm为止的部分，抗血栓性材料的界面是指与在用STEM测定前的试样制备时包埋的丙烯酸系树脂的边界。
从基材的界面向深度方向是否存在有被覆材料，例如可以由STEM的测定来判断。从抗血栓性材料的界面向深度方向观测源于聚合物和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物、即被覆材料的原子，只要在比观测到源于基材的原子的位置深的位置观测到源于被覆材料的原子即可。例如基材为聚酯系、ePTFE时，在比观测到源于基材的氧原子、氟原子等的位置深的位置观测到源于聚合物的氮原子、源于含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的硫原子即可。其中，基材的界面是指观测到源于基材的原子的深度方向的位置。这里，原子的存在通过下述这样来判断：在由STEM测定得到的谱图中减去背景，确认是否有源于各原子的峰强度。
在本发明中，在从基材的界面的位置向深度方向，在较远离抗血栓性材料的界面的位置存在有源于聚合物和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物、即被覆材料的原子。具体地，优选至少从基材的界面至深度方向20～100nm为止存在有氮原子和硫原子，更优选至50～90nm为止存在有氮原子和硫原子。可知在本发明中，通过至少从基材的界面至深度方向20～100nm为止存在有被覆材料，溶出的含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出量、溶出速度最佳，表现高的、长的抗血栓性。仅存在小于50nm的被覆材料时，含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出过于快，是不好的。另一方面，超过100nm时，溶出量、溶出速度最佳，但由采用了酸或碱以及氧化剂的聚酯系基材的水解所导致的劣化激烈，基材的抗拉强度等的力学特性降低，因此不优选。本发明优选在不是存在细孔的多孔质材料的基材中，向深度方向20～100nm为止结合有被覆材料。
实施例
以下列举实施例和比较例来详细地说明本发明，但本发明不限于这些例子。
（实施例1）
将作为基材的PET网状物（直径：27μm、纤维间距离：100μm）浸渍于5.0重量%高锰酸钾（和光纯药工业株式会社制）、0.6mol/L硫酸（和光纯药工业株式会社制）的水溶液中，在60℃使其反应3小时，将PET网状物水解和氧化（进行水解和氧化的工序）。除去反应后的水溶液，用盐酸（和光纯药工业株式会社制）和蒸馏水洗涤。
接着将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM（和光纯药工业株式会社制）、作为被覆材料的一部分的5.0重量%PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）的水溶液中，在30℃使其反应2小时，利用缩合反应使PEI 共价结合在PET网状物上（第1被覆工序）。除去反应后的水溶液，用蒸馏水洗涤。
进而将PET网状物浸渍于乙基溴（和光纯药工业株式会社制）、或戊基溴（和光纯药工业株式会社制）的1重量%甲醇水溶液中，在35℃使其反应1小时后，加热至50℃，反应4小时，将在PET网状物的表面共价结合了的PEI季铵化（季铵化工序）。除去反应后的水溶液，用甲醇、蒸馏水洗涤。
最后，浸渍于0.75重量%肝素钠（Organon API公司制）、0.1mol/L氯化钠的水溶液（pH＝4）中，在70℃反应6小时，使其与PEI进行离子结合（第2被覆工序）。除去反应后的水溶液，用蒸馏水洗涤。
这里，将没有实施季铵化工序、而实施了第2被覆工序的PET网状物设为样品1，将使用乙基溴实施了季铵化工序的PET网状物设为样品2，将使用戊基溴实施了季铵化工序的PET网状物设为样品3。
对于各样品，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示的那样，样品1～3的基于抗Xa因子活性而得出的表面量多，在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为无（-），溶血毒性评价也为非溶血性（-）。
（实施例2）
进行与实施例1同样的操作，在实施第1被覆工序后，将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM、40重量%琥珀酸酐（和光纯药工业株式会社制）的二甲基乙酰胺中，使其在50℃反应17小时（第1追加工序）。除去反应后的溶液，用甲醇、蒸馏水洗涤。进而将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI的水溶液中，使其在30℃反应2小时（第2追加工序）。除去反应后的水溶液，用蒸馏水洗涤。进行与实施例1同样的操作，使用乙基溴实施季铵化工序后，实施第2被覆工序。
这里，将用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施了第2追加工序的PET网状物设为样品4，将用PEI（LUPASOL（注册商标） SK；BASF公司制）实施了第2追加工序的PET网状物设为样品5。
对于各样品，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，样品4和5的基于抗Xa因子活性而得出的表面量多，另外，在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为无（-），溶血毒性评价也为非溶血性（-）。
（实施例3）
进行与实施例1同样的操作，在实施第1被覆工序后，将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PAA（和光纯药工业株式会社制）的水溶液中，使其在30℃反应2小时（第1追加工序）。除去反应后的水溶液，用碳酸钠水溶液、蒸馏水洗涤。
进而将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI的水溶液中，使其在30℃反应2小时（第2追加工序）。除去反应后的水溶液，用蒸馏水洗涤。进行与实施例1同样的操作，使用乙基溴实施季铵化工序后，实施第2被覆工序。
这里，将用PEI（平均分子量约600；和光纯药工业株式会社制）实施了第2追加工序的PET网状物设为样品6，将用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施了第2追加工序的PET网状物设为样品7，将用聚烯丙基胺盐酸盐（以下称为“PAH”）（重均分子量90万；Sigma-Aldrich公司制）实施了第2的追加工序的PET网状物设为样品8。
对于各样品，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，样品6～8的基于抗Xa因子活性而得出的表面量多，在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为无（-），溶血毒性评价也为非溶血性（-）。
（实施例4）
进行与实施例1同样的操作，将PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）改变为聚烯丙基胺盐酸盐（以下称为“PAH”）（重均分子量90万；Sigma-Aldrich公司制）、或多聚赖氨酸氢溴酸盐（以下称为PLys）（重均分子量3～7万；Sigma-Aldrich公司制），实施第1被覆工序。进行与实施例1同样的操作，使用乙基溴实施季铵化工序后，实施第2被覆工序。
这里，将使PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）改变为PAH来实施了第1被覆工序的PET网状物设为样品9，将使PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）改变为PLys来实施了第1被覆工序的PET网状物设为样品10。
对于各样品，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，样品9和10的基于抗Xa因子活性而得出的表面量多，在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为无（-），溶血毒性评价也为非溶血性（-）。
（实施例5）
将PET网状物浸渍于5%PEI的水溶液中，照射5kGy的γ射线（JS-8500型钴60γ射线照射装置；ノーディオン・インターナショナル公司制），使其共价结合（第1被覆工序）。除去反应后的水溶液，用Triton-X100（Sigma-Aldrich公司制）、生理盐水、蒸馏水洗涤。进行与实施例1同样的操作，使用乙基溴实施季铵化工序后，实施第2被覆工序。
这里，将用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施了第1被覆工序的PET网状物设为样品11。
对于各样品，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，样品11的基于抗Xa因子活性而得出的表面量为中等程度，在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为无（-），溶血毒性评价也为非溶血性（-）。
（实施例6）
进行与实施例1同样的操作，将肝素钠（Organon API公司制）改变为硫酸葡聚糖钠（和光纯药工业株式会社制）来实施第2被覆工序，将得到的PET网状物设为样品12。
对于样品12，实施采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为无（-），溶血毒性评价也为非溶血性（-）。
（比较例1）
将PET网状物浸渍于5%PEI的水溶液中，照射5kGy的γ射线（JS-8500型钴60γ射线照射装置；ノーディオン・インターナショナル公司制），使其共价结合（第1被覆工序）。除去反应后的水溶液，用Triton-X100（Sigma-Aldrich公司制）、生理盐水、蒸馏水洗涤。进行与实施例1同样的操作，使用乙基溴实施季铵化工序后，实施第2被覆工序。
这里，将用PEI（平均分子量约600；和光纯药工业株式会社制）实施第1被覆工序后、没有实施季铵化工序的PET网状物设为样品13，将用PEI（平均分子量约600；和光纯药工业株式会社制）实施了第1被覆工序的PET网状物设为样品14，将用PEI（LUPASOL（注册商标）SK；BASF公司制）实施了第1被覆工序的PET网状物设为样品15，将用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施第1被覆工序后、用硫酸葡聚糖钠（和光纯药工业株式会社制）实施了第2被覆工序的PET网状物设为样品16。
对于各样品，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，样品13～16的溶血毒性评价为非溶血性（-），但在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为有（＋）。另外，基于抗Xa因子活性而得出的表面量少。
（比较例2）
将PET网状物浸渍于5%PEI的水溶液中，在80℃加热2小时，利用氨解反应使PEI共价结合在PET网状物上（第1被覆工序）。除去反应后的水溶液，用蒸馏水洗涤。进行与实施例1同样的操作，使用乙基溴实施季铵化工序后，实施第2被覆工序。
这里，将用PEI（平均分子量约600；和光纯药工业株式会社制）实施了第1被覆工序的PET网状物设为样品17，将用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施了第1被覆工序的PET网状物设为样品18，将用PEI（LUPASOL（注册商标） SK；BASF公司制）实施了第1被覆工序的PET网状物设为样品19。
对于各样品，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，样品17～19的溶血毒性评价为非溶血性（-），但在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为有（＋）。另外，基于抗Xa因子活性而得出的表面量少。
（比较例3）
进行与实施例1同样的操作，将PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）改变为PEI（平均分子量约600；和光纯药工业株式会社制）来实施第1被覆工序。进行与实施例1同样的操作，使用乙基溴实施季铵化工序后，实施第2被覆工序，将得到的PET网状物设为样品20。
对于样品20，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，样品20的溶血毒性评价为非溶血性（-），但在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为有（＋）。另外，基于抗Xa因子活性而得出的表面量少。
（比较例4）
进行与实施例1同样的操作，实施第1被覆工序后，将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PAA（和光纯药工业株式会社制）的水溶液中，使其在30℃反应2小时（第1追加工序）。除去反应后的水溶液，用碳酸钠水溶液、蒸馏水洗涤。
进而将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI的水溶液中，使其在30℃反应2小时（第2追加工序）。除去反应后的水溶液，用蒸馏水洗涤。
进而将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PAA（和光纯药工业株式会社制）的水溶液中，使其在30℃反应2小时（第3追加工序）。除去反应后的水溶液，用碳酸钠水溶液、蒸馏水洗涤。
进而将PET网状物浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI的水溶液中，使其在30℃反应2小时（第4追加工序）。除去反应后的水溶液，用蒸馏水洗涤。进行与实施例1同样的操作，使用乙基溴实施季铵化工序后，实施第2被覆工序。
这里，将用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施了第4追加工序的PET网状物设为样品21，将用PEI（LUPASOL（注册商标） SK；BASF公司制）实施了第4追加工序的PET网状物设为样品22。
对于各样品，实施在生理盐水中浸渍30分钟后的基于抗Xa因子活性而得出的表面量的测定、采用了人全血试验的评价和溶血毒性评价。结果示于表2。如表2所示，样品21和22的基于抗Xa因子活性而得出的表面量多，但在采用了人全血试验的评价中，血栓附着为无（-），溶血毒性评价为具有轻度的溶血性（＋）。
（实施例7）
这里，将基材改变为PET膜，进行与实施例1同样的操作，与样品1同样地不实施季铵化工序而实施第2被覆工序，将所得的PET膜设为样品23，将与样品2同样地使用乙基溴实施了季铵化工序的PET膜设为样品24，将与样品3同样地使用戊基溴实施了季铵化工序的PET膜设为样品25。对于样品23～25，实施采用细胞粘着性试验的评价。结果示于表3。如表3所示，样品23～25的细胞粘着性评价为（＋＋）。
（实施例8）
另外，将基材改变为PET膜，进行与实施例3同样的操作，与样品7同样地用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施第2追加工序，将所得的PET膜设为样品26。对于样品26，实施采用细胞粘着性试验的评价。结果示于表3。如表3所示，样品26的细胞粘着性评价为（＋）。
（实施例9）
另外，将基材改变为PET膜，进行与实施例5同样的操作，与样品11同样地用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施第1被覆工序，将所得的PET膜设为样品27。对于样品27，实施采用细胞粘着性试验的评价。结果示于表3。如表3所示，样品27的细胞粘着性评价为（＋＋）。
（比较例5）
另外，将基材改变为PET膜，进行与比较例1同样的操作，与样品13同样地用PEI（平均分子量约600；和光纯药工业株式会社制）实施第1被覆工序后，不实施季铵化工序，将所得到的PET膜设为样品28，与样品14同样地用PEI（平均分子量约600；和光纯药工业株式会社制）实施第1被覆工序，将所得的PET膜设为样品29。对于样品28和29，实施采用细胞粘着性试验的评价。结果示于表3。如表3所示，样品28和29的细胞粘着性评价为（＋＋）。
（比较例6）
另外，将基材改变为PET膜，进行与比较例4同样的操作，与样品21同样地用PEI（LUPASOL（注册商标） P；BASF公司制）实施第4追加工序，将所得的PET膜设为样品30，与样品22同样地用PEI（LUPASOL（注册商标） SK；BASF公司制）实施第4追加工序，将所得的PET膜设为样品31。对于样品30和31，实施采用细胞粘着性试验的评价。结果示于表3。如表3所示，样品30和31的细胞粘着性评价为（-）。
对于本发明的材料所具有的抗血栓性和安全性，下述内容示出了基于抗Xa因子活性而得出的表面量、采用人全血试验的评价和溶血毒性的评价方法。
另外，对于本发明的材料所具有的细胞粘着性，下述内容示出了采用使用吸光度测定培养后的细胞粘着量的细胞粘着性试验的评价方法。
（评价1：基于抗Xa因子活性而得出的表面量）
将被覆了被覆材料的抗血栓性材料（例如PET网状物）切割成0.5×0.5cm的大小，使用生理盐水在37℃洗涤30分钟。使洗涤后的PET网状物按照“テストチーム（注册商标） へパリン S”（積水メディカル株式会社制）的操作顺序进行反应，用酶标仪（MTP-300；コロナ電気株式会社制）测定405nm的吸光度，按照テストチーム へパリン S的操作顺序算出基于抗Xa因子活性而得出的表面量。表面量越高越好，优选为25mIU/cm2以上，更优选为50mIU/cm2以上。
（评价2：人全血试验）
将被覆了被覆材料的抗血栓性材料（例如PET网状物）、和不含被覆材料的同种的基材（阳性对照）切割成有效表面积1.0cm2，用生理盐水在37℃洗涤30分钟后，放入2mL的微型管中。在人新鲜血中以为0.5U/mL的方式添加肝素钠注射液（味の素制药株式会社制）后，添加该人血液2mL，在37℃孵育2小时。孵育后取出网状物，用PBS（-）（日水制药株式会社制）冲洗后，将附着的血栓重量进行定量。血栓重量通过分别测定试验前的网状物和冲洗后的网状物的干燥重量，算出它们的差来求得。对于各样品和阳性对照，各自实施3次试验，如果利用式3算出的血栓重量的相对值的3次的平均值为10%以上，则血栓附着判定为有（＋），如果小于10%，则血栓附着判定为无（-）。
（评价3：溶血毒性试验）
以沿着放入了玻璃珠的三角烧瓶的壁面的方式加入人新鲜血。在手掌上，以水平画圆的方式、以大约1秒钟2次的间隔振荡约5分钟，制备脱纤维血。将被覆了被覆材料的抗血栓性材料（例如PET网状物）切割成1.0×2.0cm的大小，用生理盐水在37℃洗涤30分钟后，加入到2mL的微型管中。在放入了网状物的微型管中添加用生理盐水稀释了50倍的脱纤维血1mL，在37℃孵育4小时。孵育后，以750G进行5分钟的离心分离。采集上清液，在576nm测定UV吸收。如果由式4算出的值是比2大的值、即具有溶血性，则判定为（＋），如果为2以下的值、即非溶血性，则判定为（-）。溶血毒性为无时是优选的，优选是非溶血性。
（评价4：细胞粘着性试验）
细胞粘着性是表示细胞对于材料的粘着的容易性的性质，用以下的评价法测定。用穿孔机将样品23～31打穿成直径15mm的圆板样品。在细胞培养用的24孔微孔板（住友ベークライト公司制）的孔中，以内壁面向上放入1片，从上方放置质厚1mm的金属管状重物。在每一孔中以形成为4×104个的方式添加悬浮于2%FBS内皮细胞培养基试剂盒-2（タカラバイオ公司制）中的正常人脐静脉内皮细胞（タカラバイオ公司）。在1mL的培养基中、在37℃、5%CO2的环境下培养24小时。然后，用PBS（-）（ニッスイ公司制）冲洗后，添加Cell CountingKit-8（同仁化学公司制）100μL，在37℃、5%CO2的环境下培养4小时。然后，用酶标仪（MTP-300；コロナ電気株式会社制）测定450nm的吸光度，如以下的式5所示的那样，算出吸光度。
As ＝ At-Ab ・・・式5
At ： 测定值的吸光度
Ab ： 空白溶液的吸光度（仅是培养基和Cell Counting Kit-8的溶液，没有细胞。）
As ： 算出的吸光度。
这里，由算出的吸光度As可知培养后的细胞粘着量，因此基于吸光度As来决定细胞粘着性的分数。具体地，如果As小于0.5，则细胞粘着性弱，判定为（-），如果As为0.5以上，则细胞粘着性强，判定为（＋），如果As为0.7以上，则细胞粘着性更强，判定为（＋＋）。
[表2]
[表3]
产业可利用性
本发明的抗血栓性材料可以在医疗领域，用于长期持续地需要高的抗血栓性的医疗设备和医疗器具。
Claims (12)
1.抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面用该被覆材料被覆的基材，
所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，
所述聚合物与所述基材共价结合，
在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为6.0～12.0原子数%，
在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、硫原子相对于全部原子存在量的存在比率为3.0～6.0原子数%。
2.根据权利要求1所述的抗血栓性材料，其中，所述聚合物具有季铵基。
3.根据权利要求2所述的抗血栓性材料，其中，在所述季铵基中，与氮原子结合的碳链由烷基构成，每1个该烷基的碳原子数为1～12个。
4.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其中，所述被覆材料含有阴离子性聚合物或阴离子性化合物，所述阴离子性聚合物含有选自丙烯酸、甲基丙烯酸、α-谷氨酸、γ-谷氨酸和天冬氨酸中的化合物作为构成单体，所述阴离子性化合物选自草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸。
5.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其中，所述含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物为肝素或肝素的衍生物。
6.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其中，所述聚合物的重均分子量为600～2000000。
7.根据权利要求4所述的抗血栓性材料，其中，所述阴离子性聚合物的重均分子量为600～2000000。
8.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其中，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、作为氮原子的分裂峰的n2成分相对于N1s峰的全部成分的存在比率为20～70原子数%。
9.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其中，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、作为碳原子的分裂峰的c3成分相对于C1s峰的全部成分的存在比率为2.0原子数%以上。
10.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其中，所述被覆材料的平均厚度为1～600nm。
11.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其中，从所述基材的界面向深度方向20～100nm配置有所述被覆材料。
12.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其具有细胞粘着性。
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