CN101011605A

CN101011605A - 抗凝血聚氨酯材料及其制备和用途

Info

Publication number: CN101011605A
Application number: CN 200610125176
Authority: CN
Inventors: 陈红; 胡小洋; 王艺峰; 吴仲岿
Original assignee: Wuhan University of Technology WUT
Current assignee: Wuhan University of Technology WUT
Priority date: 2006-11-28
Filing date: 2006-11-28
Publication date: 2007-08-08

Abstract

本发明抗凝血聚氨酯材料由修饰层和基层组成，基层由普通商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的PEG柔性间隔基，以及利用PEG末端的官能团共价健链接的NHS进行表面接枝引入的生物活性物质赖氨酸。本材料的制备步骤包括：用MDI对PU材料进行官能化，PEG的表面接枝，引入NHS活性反应基团，赖氨酸的接枝，赖氨酸的ε－NH₂的脱保护。本材料具有良好的抗凝血活性和溶解血栓能力，这样的双重作用能够在根本上抑制并消除血栓形成，解决生物医用聚氨酯材料的血液相容性难题，因此具有生物医用材料的用途。同时，制备简单，成本较低廉。

Description

抗凝血聚氨酯材料及其制备和用途

技术领域

本发明涉及生物医用功能高分子材料和高分子化学领域，特别是涉及一种具有溶解血栓功能的抗凝血聚氨酯材料及其制备和用途。

背景技术

随着高分子科学、医学和生物学的迅速发展和相互渗透，生物医用功能高分子已成为广泛研究和最具应用前景的功能高分子材料之一。在医疗领域出现了一大批用高分子材料制备的新型医用材料和人工装置，它们为保障人体健康和促进人类文明发展发挥了巨大的作用。作为体内使用的医用高分子不可避免地要与血液接触，因此材料的血液相容性是医用材料在应用中不可忽视的问题。然而大量研究表明，大多数高分子材料与血液接触时都会导致不同程度的凝血，严重时会危及患者的安全。聚氨酯(PU)材料是研究和应用最为广泛的生物医用高分子材料之一，具有优良的耐磨性、耐挠曲、软触感、耐湿气和耐多种化学品性能，此外它还具有易于加工，能采用常规方法消毒等优点，因此在各种医疗环境特别是在制造植入人体的各种医疗用品如人工心脏瓣膜、人工血管等方面有巨大应用价值，但是传统的PU材料的抗凝血性能仍不能令人满意，因此需要人们大力解决PU材料的血液相容性难题。

通过对材料或装置的表面进行表面修饰和设计，从而控制材料表面吸附的蛋白层的组成和性质是提高材料血液相容性的重要途径。聚乙二醇(PEG)或聚氧乙烯醚(PEO)由于具有高的亲水性、链段柔顺性和生物惰性，能够阻抗多种蛋白质和血细胞的粘附，被认为是一类理想的改善生物医用材料表面血液相容性的物质。Han等人(J.Biomed.Mater.Res.，30，23-30，1996)将PEG在直接接枝到PU表面后，对改性表面进行纤维蛋白原和白蛋自的吸附试验，结果表明改性后的表面未检测到明显的蛋白吸附。而Lee等人(J.Biomed.Mater.Res.，40，314-323，1998)用PEG改性PU后，对改性后的表面进行蛋白质吸附和血小板黏附试验，发现用分子量小于10000的PEG改性后的表面具有显著的抗蛋白吸附和血小板黏附作用。此外，先将PEG接枝到基材表面，然后将另一生物活性物质或基团通过与PEG反应接枝到基材表面，例如PEG-SO₃(Biomaterials，24，2213-2223，2003)和PEG-肝素(Biomaterials，21，121-130，2000)等接枝改性，可以形成一种以PEG作间隔臂的生物活性表面层，在PEG链段和生物活性分子的协同作用下，改性后所得活性表面不仅能抗蛋白的非特异性吸附，而且能选择性吸附或结合特定的生物大分子，有效抑制或促进特定的生理过程，使基材表面的血液相容性得到明显改善。而McClung等人的研究则表明，∈-氨基端自由的赖氨酸对血纤维蛋白溶酶原(Plg)有特殊的高亲合力(J Biomed Mater Res.，66A，795-801，2003)，并且固定的Plg在t-PA的作用下迅速转变成纤溶酶具有溶解血块的能力(Biomaterials，22，1919-1924，2001)。

基于以上研究，本发明使用化学方法在聚氨酯基材上逐步进行表面修饰，首先利用聚乙二醇阻抗非特异作用，在最大程度上降低非特异蛋白的吸附及细胞的粘附从而抑制凝血通道；然后利用聚乙二醇末端链接的∈-赖氨酸有效的选择性吸附血纤维蛋白溶酶原Plg，激活血纤维蛋白溶解途径。这种溶解血栓功能的抗凝血聚氨酯材料具有生物活性的表面层，能够抑制并彻底消除血凝，实现医用高分子材料与血液的相容。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种抗凝血聚氨酯材料及其制备和用途，所述聚氨酯材料具有良好的抗凝血活性和溶解血栓的能力，这样的双重作用能够在根本上抑制并消除血栓形成，解决生物医用聚氨酯材料的血液相容性难题，从而在医疗领域具有十分广泛的用途。并且该材料制备简单，成本较低廉。

本发明按下述技术方案解决其技术问题：

本发明提供的抗凝血聚氨酯材料，由修饰层和基层组成，基层由普通商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的PEG柔性间隔基，使其具有抗凝血的功能，以及利用PEG末端的官能团共价健链接的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行表面接枝引入的生物活性物质赖氨酸，使其具有溶解血栓的功能。

本发明是一种新型生物医用材料，其运用生命体内抗凝血和溶血机理，通过化学方法对普通商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料进行表面修饰而得到的。具体方法是：通过化学修饰方法，先在基层表面接枝带有活性基团的聚乙二醇柔性间隔基，使其具有抗凝血的功能；再利用聚乙二醇上的官能团与N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)生成活泼的反应基团NHS，然后通过NHS表面接枝生物活性物质赖氨酸，使其具有溶解血栓的功能，从而构成修饰层；基层采用普通商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料，其和修饰层构成所述的抗凝血聚氨酯材料。本方法的步骤包括：用4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)对PU材料进行官能化，PEG的表面接枝，表面引入NHS活性反应基团，赖氨酸的接枝，赖氨酸的∈-NH₂的脱保护；其中，在表面引入NHS活性反应基团步骤中所得到的表面具有NHS反应基团的聚氨酯材料，具有将其进行包括RGD蛋白、多肽、肝素在内的生物活性物质的表面接枝中的用途。

本发明提供的抗凝血聚氨酯材料，在作为血管的接枝、血管支架的涂层以及与血液接触的装置与器件的生物医用材料中的用途。

本发明与现有技术相比，具有以下的主要优点：

首先在PU材料表面接枝聚乙二醇，以期最大限度上降低非特异性蛋白的吸附及细胞的粘附，从而抑制凝血等不良反应(抗凝血)；由于所用的聚乙二醇(分子量500～2000)是一般来源的普通聚乙二醇，因此价格低，且容易得到，例如可由中国国药集团购买；又由于没有使用特殊的单-2，2-二乙氧基乙基聚乙二醇，因此在制备过程中避免了酸性条件下进行的醛基去保护过程，从而减少引起酯基的水解等副反应。

其次在聚乙二醇的末端链接赖氨酸分子，二者通过共价键的方式连接在聚氨酯材料表面，使其能够有效的选择性吸附血纤维蛋白溶酶原Plg，通过与Plg激活物的作用，激活血纤维蛋白溶解系统，溶解可能形成的血纤维。

这样，将上述两种有效提高血液相容性的途径即抑制凝血和溶解初生的血纤维结合在一起，这样的溶解血栓功能的作用能够真正做到控制初始表面层蛋白质的组成，使本发明抗凝血聚氨酯材料形成具有抗凝血和溶解血栓功能的生物活性表面层，从而在根本上抑制并完全消除血栓形成，彻底解决医用聚氨酯材料的血液相容性难题。

再次，在得到表面具有NHS反应基团的聚氨酯材料的过程中，由于NHS的反应活性较大，很方便接枝带活泼氢的分子，在很温和的条件如缓冲溶液中就很容易接枝带氨基的化合物，因此更加利于赖氨酸的接枝和提高接枝密度，而且可以利用NHS进行其它具有活泼氢的生物活性物质的表面接枝，例如接枝RGD蛋白、多肽、肝素等生物活性物质。

总之，本发明抗凝血聚氨酯材料具有良好的抗凝血活性和溶解血栓能力，这样的双重作用能够在根本上抑制并消除血栓形成，解决生物医用聚氨酯材料的血液相容性难题。本材料以其独特的功能，预计能够在医疗领域具有广泛的用途，例如可作为血管的接枝、血管支架的涂层以及与血液接触的装置与器件的生物医用材料。同时，该材料的制备方法简单，易于控制，成本较低廉。

附图说明

图1是抗凝血聚氨酯材料的制备过程示意图。

图2是未经表面修饰的PU材料(PU)、表面接枝PEG的PU材料(PU-PEG)、表面接枝了赖氨酸的PU材料(PU-PEG-Lysine)的表面静态水接触角。

图3是未经表面修饰的PU材料(PU)和表面接枝了赖氨酸的PU材料(PU-PEG-Lysine)在1mg/mL纤维蛋白原缓冲溶液中的吸附图谱。

图4是表面修饰前后的聚氨酯材料的溶解血栓性能测试图谱。

具体实施方式

本发明抗凝血聚氨酯材料由修饰层和基层组成，其通过化学修饰方法获得。

下面结合实施例及附图对本发明作进一步说明。

一.抗凝血聚氨酯材料

由修饰层和基层组成。基层由普通商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成。修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的PEG柔性间隔基，使其具有抗凝血的功能，以及利用PEG末端的官能团共价健链接的NHS进行表面接枝引入的生物活性物质赖氨酸，使其具有溶解血栓的功能。

二.抗凝血聚氨酯材料的制备方法

1.制备：

通过化学修饰方法，先在基层表面以共价健方式接枝带有活性基团的聚乙二醇柔性间隔基，使其具有抗凝血的功能；再利用聚乙二醇上的官能团与DSC进行反应生成活泼的反应基团NHS，然后通过NHS表面接枝生物活性物质赖氨酸，激活血纤维蛋白溶解途径，使其具有溶解血栓的功能，从而构成修饰层。基层采用普通商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料。基层和修饰层构成抗凝血聚氨酯材料。

参见图1，具体步骤包括：用MDI对PU材料进行官能化，PEG的表面接枝，表面引入NHS活性反应基团，赖氨酸的接枝，赖氨酸的∈-NH₂的脱保护。

(1)用MDI对PU材料进行官能化：

首先将纯化好的粒状商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料溶于挥发性有机溶剂中，倒入平底模具内，待溶剂挥发后再进行真空干燥处理得到PU膜，将PU膜切成直径为10mm厚为0.5mm的小片，放入质量比为3～7.5％的4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)的甲苯溶液中，搅拌并加热至40～50℃后，通入N₂保护，然后将三乙胺按照质量比M_TEA/M_Toulene＝1～2.5％加入反应体系，混合均匀后开始反应，60～120分钟后用甲苯洗涤数次。

(2)PEG的表面接枝：

将上述官能化的PU膜放入质量比为5～20％的聚乙二醇的甲苯溶液中，加入催化剂月桂酸二丁基辛锡1～2滴后，搅拌下加热到40～50℃反应，12～24小时后用40～50℃的蒸馏水洗涤多次，再用蒸馏水浸泡1～3天，然后真空干燥12～24小时。

(3)表面引入NHS活性反应基团：

取出于燥好的PU膜，放入质量比为1～3.5％DSC的乙腈溶液中，再通入N₂保护，再将三乙胺按照摩尔比M_TEA/M_DSC＝1～2.5％加入反应体系，搅拌下反应4～8个小时，得到表面具有NHS活性反应基团的聚氨酯材料，然后取出用乙腈迅速洗涤。

(4)赖氨酸的接枝：

将上述洗涤后的PU膜放入1～10mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后搅拌反应2～5小时，得到PU-PEG-Lys(t-BOC)膜。Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基。

(5)赖氨酸的∈-NH₂的脱保护：

先将PU-PEG-Lys(t-BOC)膜浸入15～40％的三氟乙酸溶液中，再搅拌反应15～30分钟。

通过上述步骤，将两种有效提高血液相容性的途径结合在一起，得到具有抑制凝血并彻底消除血栓作用的抗凝血聚氨酯材料。

用本方法得到的材料，当PU材料表面接枝了PEG后其水接触角为45°，在表面接枝了生物活性物质赖氨酸的PU材料其表面静态水接触角为55°，而未经过表面修饰的PU材料的表面静态水接触角为78°，说明经过表面修饰后材料表面的亲水性明显增强(见附图2)。表面修饰前后的聚氨酯材料在1mg/mL的纤维蛋白原缓冲溶液中的吸附图谱见附图3，在1mg/mL纤维蛋白原的缓冲溶液中，经过表面修饰后的材料对纤维蛋白原的吸附量为0.3410μg/cm²，与表面修饰前的吸附量0.7456μg/cm²相比，减少了近54.3％，可见表面修饰后的聚氨酯材料抗蛋白吸附能力显著提高，有利于抑制凝血及血栓形成。表面修饰前后的聚氨酯材料的溶解血栓性能测试图谱见附图4，显然未经过表面修饰的聚氨酯材料浸泡于血浆后，在血栓溶解试验的第7分钟后产生的血栓量达到最大，并一直保持，随着时间的延长无任何溶解迹象，说明未经过表面修饰的聚氨酯材料不具有血栓溶解的能力；而经过表面修饰的聚氨酯材料虽然在血栓溶解试验的第4分钟后就达到了产生血栓量的最大值，但在测试条件下10分钟左右即可将该材料最初所形成的血栓全部溶解，证明该材料具有十分显著的血栓溶解能力。

2.具体实例：

实施例1

首先将纯化好的粒状商用聚氨酯材料(上海鹏博盛聚氨酯有限公司产品)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，倒入平底模具内，待溶剂挥发后再进行真空干燥处理得到PU膜，将PU膜切成直径为10mm厚为0.5mm的小片，放入质量比为5％的MDI的甲苯溶液中，搅拌并加热至50℃后，通入N₂保护，将三乙胺(TEA)按照质量比M_TEA/M_Toluene＝2.5％加入反应体系，混合均匀后开始反应，60分钟后用干燥的甲苯洗涤数次。再将上述官能化的PU膜放入质量比为10％的聚乙二醇的甲苯溶液中，加入催化剂月桂酸二丁基辛锡2滴后，搅拌下加热到40℃反应，24小时后用蒸馏水洗涤多次，再用蒸馏水浸泡2天后真空干燥24小时。取出干燥好的PU膜，放入质量比为1.5％DSC的乙腈溶液中，通入N₂保护，然后将三乙胺按照摩尔比M_TEA/M_DSC＝2.5％加入反应体系，搅拌下反应6个小时，取出用乙腈迅速洗涤。洗涤后的PU膜放入10mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝8.8，反应过夜，搅拌反应5小时，得PU-PEG-Lys(t-BOC)膜。最后将PU-PEG-Lys(t-BOC)膜浸入15％的三氟乙酸(TFA)溶液中，搅拌反应30分钟后，即可制备得到上述抗凝血聚氨酯材料。

实施例2

在三口瓶中加入磁子，称取5克聚四氢呋喃醚二醇(分子量为1000)，5克甲苯，以及量取25mL的DMF，然后用恒温磁力搅拌器加热到110℃保温1小时，将水份以甲苯共沸物的方式去除。然后，将其控温在60℃～65℃，用滴管滴加3滴(0.05wt％)催化剂二丁基二月桂酸锡到三口瓶中，然后将称量的4.0克MDI和量取的25mL的DMF混合溶液加入到反应的三口瓶中，在此温度段下控温1.5小时。然后用滴管缓缓加入0.9克的扩链剂1，4-丁二醇于三口烧瓶中，升温到80～85℃，控温反应3.5小时。再将三口瓶中的反应液沿玻棒倒入准备好的盛有蒸馏水的大烧杯中，边倒边快速搅拌，得到白色的粘稠产物为聚氨酯，将其取出后放入表面皿中，然后将其放入真空干燥箱中40℃下真空干燥一周。

将合成得到的聚氨酯材料纯化后溶于DMF中，倒入平底模具内，待溶剂挥发后再进行真空干燥处理得到PU膜，将PU膜切成直径为10mm厚为0.5mm的小片，放入质量比为7.5％的MDI的甲苯溶液中，搅拌并加热至50℃后，通入N₂保护，将TEA按照质量比M_TEA/M_Toluene＝2.5％加入反应体系，混合均匀后开始反应，80分钟后用干燥的甲苯洗涤数次。再将上述官能化的膜放入质量比为15％的聚乙二醇的甲苯溶液中，加入催化剂月桂酸二丁基辛锡2滴后，搅拌下加热到45℃反应，18小时后用蒸馏水洗涤多次，再用蒸馏水浸泡3天后真空干燥18小时。取出干燥好的PU膜，放入质量比为2％DSC的乙腈溶液中，通入N₂保护，然后将三乙胺按照摩尔比M_TEA/M_DSC＝1.5％加入反应体系，搅拌下反应5个小时，取出用乙腈迅速洗涤。洗涤后的PU膜放入8mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝8.0，反应过夜，搅拌反应4小时，得PU-PEG-Lys(t-BOC)膜。最后将PU-PEG-Lys(t-BOC)膜浸入25％的三氟乙酸(TFA)溶液中，搅拌反应20分钟后，即可制备得到上述抗凝血聚氨酯材料。

实施例3

首先将纯化好的粒状商用聚氨酯材料(上海鹏博盛聚氨酯有限公司产品)溶于DMF中，倒入平底模具内，待溶剂挥发后再进行真空干燥处理得到PU膜，将PU膜切成直径为10mm厚为0.5mm的小片，放入质量比为6％的MDI的甲苯溶液中，搅拌并加热至40℃后，通入N₂保护，将TEA按照质量比M_TEA/M_Toluene＝2.5％加入反应体系，混合均匀后开始反应，120分钟后用干燥的甲苯洗涤数次。再将上述官能化的膜放入质量比为20％的聚乙二醇的甲苯溶液中，加入催化剂月桂酸二丁基辛锡2滴后，搅拌下加热到45℃反应，16小时后用蒸馏水洗涤多次，再用蒸馏水浸泡2天后真空干燥24小时。取出干燥好的PU膜，放入质量比为3％DSC的乙腈溶液中，通入N₂保护，然后将三乙胺按照摩尔比M_TEA/M_DSC＝2.5％加入反应体系，搅拌下反应7个小时，取出用乙腈迅速洗涤。洗涤后的PU膜放入6mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝8.8，反应过夜，搅拌反应5小时，得PU-PEG-Lys(t-BOC)膜。最后将PU-PEG-Lys(t-BOC)膜浸入30％的三氟乙酸(TFA)溶液中，搅拌反应15分钟后，即可制备得到上述抗凝血聚氨酯材料。

三.抗凝血聚氨酯材料的用途

1.本发明中，抗凝血聚氨酯材料可作为生物医用材料的用途，例如血管的接枝、血管支架的涂层以及与血液接触的装置与器件的生物医用材料。

2.本发明中，所得到的表面具有NHS活性反应基团的聚氨酯材料，在用其进行包括RGD蛋白、多肽、肝素在内的生物活性物质的表面接枝中的用途。

Claims

1.一种抗凝血聚氨酯材料，其特征是由修饰层和基层组成，基层由普通商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的PEG柔性间隔基，使其具有抗凝血的功能，以及利用PEG末端的官能团共价健链接的NHS进行表面接枝引入的生物活性物质赖氨酸，使其具有溶解血栓的功能，PEG为聚乙二醇，NHS为N-羟基琥珀酰亚胺。

2.根据权利要求1所述的抗凝血聚氨酯材料，其特征在于所述的聚氨酯材料，其表面静态水接触角为55°；其在纤维蛋白原的缓冲溶液中的表面纤维蛋白原的吸附量为0.3410μg/cm²；其浸泡于血浆后，在测试条件下10分钟内材料表面所形成的血栓能够全部溶解消失。

3.一种制备如权利要求1或2所述的抗凝血聚氨酯材料的方法，其特征是通过化学修饰方法，先在基层表面接枝带有活性基团的聚乙二醇柔性间隔基，使其具有抗凝血的功能；再利用聚乙二醇上的官能团与DSC生成活泼的反应基团NHS，然后通过NHS表面接枝生物活性物质赖氨酸，使其具有溶解血栓的功能，从而构成修饰层；基层采用普通商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料，其和修饰层构成所述的抗凝血聚氨酯材料，DSC是N，N′二琥珀酰亚胺基碳酸酯；

上述化学修饰方法的具体步骤包括：

(1)用MDI对PU材料进行官能化：

首先将纯化好的粒状商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料溶于挥发性有机溶剂中，倒入平底模具内，待溶剂挥发后再进行真空干燥处理得到PU膜，将PU膜切成直径为10mm厚为0.5mm的小片，放入MDI的甲苯溶液中，加热搅拌并通入N₂保护，将TEA加入反应体系，混合均匀后进行反应，再用甲苯洗涤数次，

MDI是4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯，PU是聚氨酯，TEA是三乙胺；

(2)PEG的表面接枝：

将上述官能化的PU膜放入聚乙二醇的甲苯溶液中，加入催化剂月桂酸二丁基辛锡，搅拌下加热反应进行PEG的接枝，用蒸馏水洗涤和浸泡后，再真空干燥；

(3)表面引入NHS活性反应基团：

取出干燥好的PU膜放入DSC的乙腈溶液中，再通入N₂保护，然后将三乙胺加入反应体系，搅拌下反应后，得到表面具有NHS活性反应基团的聚氨酯材料，取出用蒸馏水迅速洗涤；

(4)赖氨酸的接枝：

将洗涤后的PU膜放入H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，反应过夜，得到PU-PEG-Lys(t-BOC)膜，Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基；

(5)赖氨酸的∈-NH₂的脱保护：

将PU-PEG-Lys(t-BOC)膜浸入三氟乙酸溶液中，搅拌反应，得到上述的抗凝血聚氨酯材料。

4.根据权利要求3所述的抗凝血聚氨酯材料的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，先将商用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料制备的PU膜放入质量比为3～7.5％MDI的甲苯溶液中，搅拌并加热至40～50℃后，通入N₂保护，然后将三乙胺按照质量比M_TEA/M_Toluene＝1～2.5％加入反应体系，混合均匀后开始反应，60～120分钟后用甲苯洗涤数次。

5.根据权利要求3所述的抗凝血聚氨酯材料的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，先将官能化的PU膜放入质量比为5～20％的聚乙二醇的甲苯溶液中，加入催化剂月桂酸二丁基辛锡1～2滴后，搅拌下加热到40～50℃反应，12～24小时后用40～50℃的蒸馏水洗涤多次，再用蒸馏水浸泡1～3天，然后真空干燥12～24小时。

6.根据权利要求3所述的抗凝血聚氨酯材料的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，取出干燥好的PU膜，放入质量比为1～3.5％DSC的乙腈溶液中，通入N₂保护，再将三乙胺按照摩尔比M_TEA/M_DSC＝1～2.5％加入反应体系，搅拌下反应4～8小时，得到表面具有NHS活性反应基团的聚氨酯材料，然后取出用乙腈迅速洗涤。

7.根据权利要求3所述的抗凝血聚氨酯材料的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，将上述洗涤后的PU膜放入1～10mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后搅拌2～5小时，得到PU-PEG-Lys(t-BOC)膜。

8.根据权利要求3所述的抗凝血聚氨酯材料的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，先将PU-PEG-Lys(t-BOC)膜浸入15～40％的三氟乙酸溶液中，然后搅拌反应15～30分钟。

9.一种将权利要求1或2所述的抗凝血聚氨酯材料，在作为血管的接枝、血管支架的涂层以及与血液接触的装置与器件的生物医用材料中的用途。

10.一种将权利要求3步骤(3)中所得到的表面具有NHS活性反应基团的聚氨酯材料，在用其进行包括RGD蛋白、多肽、肝素在内的生物活性物质的表面接枝中的用途。