CN101810879B - 生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料及其制备方法。生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料，其特征在于：它由基材和修饰层组成，基材由聚氨酯材料构成，修饰层是在该基材的表面利用层层自组装技术进行表面修饰而得到；其中，修饰层中含有在基材表面交替层层自组装的带负电的香菇多糖硫酸酯和带正电的壳聚糖。该方法制备的聚氨酯材料的表面具有良好的亲水性，以及良好的抗纤维蛋白原非特异性吸附功能，同时具有抑制绿脓杆菌等细菌的抗菌活性，以及良好的细胞相容性，同时该材料的制备工艺简单，易于控制，制备条件温和，成本低廉，特别适用于制备具有复杂形状结构的人造器官和装置的生物医用材料。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料、高分子化学和分子自组装技术领域，特别是涉及一种生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料及其制备方法。
背景技术
聚氨酯(PU)材料由于其突出的物理机械性能和良好的生物相容性在制造植入人体的各种器件，如人工心脏瓣膜、人工透析膜、人工血管等医用高分子材料领域有巨大的应用前景。然而，普通聚氨酯材料作为内置医用材料植入时会产生一系列不良的生物反应，例如术后的感染、炎症反应、血栓和细胞毒性等等。这些不良反应均来源于合成材料和生命环境的非生物相容性反应。因此，通过改变聚氨酯材料的组成、改进合成和加工方法以及对原有材料进行改性使其获得更好的生物相容性是医用聚氨酯材料研究的重要方向。医用高分子材料的表面性能是影响其生物相容性的关键因素之一，传统的表面设计包括机械共混和表面化学接枝等，但是采用简单的机械共混方式制备的材料性能可控性差，而表面化学接枝一般制备步骤较繁杂且较难在具有复杂形状结构的人造器官和装置上实现。
层层自组装技术(LBL)是一种基于静电作用依次吸附上带异种电荷聚电解质的分子自组装技术，通过静电相互作用在表面荷电的基材表面依次交替吸附上带异种电荷的聚电解质阴阳离子，形成多种功能的超薄膜。该技术具有一系列优点，例如：制备条件温和，可在常温水溶液中进行，可实现多种生物分子的表面固定并有利于生物分子维持生物活性和天然构象；层层自组装技术工艺简单，通过简单的交替浸涂技术可实现在材料表面进行纳米、亚微米尺度的有规结构设计；组装分子的选择范围广泛，可以是合成的聚电解质，也可以是蛋白质、多糖、DNA等荷电的生物活性大分子；此外，该方法适用的基体材料种类多，对基体材料的体型结构适应性强，并可在具有复杂形状结构的装置和材料上实现。因此，该技术已成为生物医用材料表面功能设计的有效手段[高分子通报，2006，08：58-63]。
生物材料和人工装置的应用日益广泛，但是使用过程中引发的细菌性感染导致诸多严重后果不容忽视，会引起感染和组织坏死等不良反应。如果生物材料表面具有抑制细菌黏附和生长的生物活性，就能对植入材料引起的术后感染及炎症反应起到有效控制和治疗作用。有研究者通过选择适当的生物活性物质将其固定于材料表面，利用材料表面生物活性物质的特殊活性已成功地制备了具有抗凝血[Biomaterials，2004，25：1947-1957]、促进细胞黏附及生长[Appl Biomater，2008，84B：249-255]和控制释放DNA等[Chem.J.ChineseUniversities.2004，25(8)：1576-1578]功能的生物功能表面。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料及其制备方法，该方法制备的聚氨酯材料的表面具有良好的亲水性、以及抗纤维蛋白原非特异性吸附的功能，同时具有抑制绿脓杆菌的抗菌活性，该方法工艺简单。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料，其特征在于：它由基材和修饰层组成，基材由普通商用聚氨酯材料构成，修饰层是在该基材的表面利用层层自组装技术进行表面修饰而得到；其中，修饰层中含有在基材表面交替层层自组装的带负电的香菇多糖硫酸酯(LS)和带正电的壳聚糖(CS)。
上述生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：
1)真菌多糖衍生物——香菇多糖硫酸酯的制备：
按香菇多糖∶二甲基亚砜∶吡啶∶氯磺酸＝(0.6～1.2)g∶(50～100)mL∶(9～18)mL∶(3.7～7.4)mL，选取香菇多糖、二甲基亚砜、吡啶和氯磺酸，备用；
将香菇多糖加入装有二甲基亚砜的反应容器中，在20～30℃下搅拌12～18小时，再以2～4mL/分钟的速度缓慢逐滴滴加吡啶，继续搅拌30～40分钟，然后将反应容器置于冰浴中，搅拌下用恒压漏斗以0.5～1mL/分钟的速度逐滴缓慢滴加氯磺酸(其中氯磺酸与吡啶的摩尔比最佳为1∶2)，滴加完毕后升温至80℃继续搅拌反应100～120分钟，反应停止后冷却至室温，用NaOH溶液(浓度为1～10wt％)调节pH至7.0，得到反应液；再将所得反应液注入再生纤维素透析袋(36mm，Mw：8000-14000)中，在pH为10的NaOH溶液中透析12～18小时，再用自来水流水透析4～6天，蒸馏水透析3～5天，然后将透析液旋转蒸发浓缩，最后经过冷冻干燥，得到白色粉末状的香菇多糖硫酸酯(LS)；
2)用4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯对聚氨酯基材表面进行官能化：
按聚氨酯∶甲苯∶甲醇＝(18～21)g∶200mL∶200mL，选取颗粒状商用的聚氨酯、甲苯和甲醇，首先将聚氨酯装入索氏提取器中先后用甲苯以及甲醇进行索氏提取36～48小时，得到纯化后的聚氨酯材料；
再按纯化后的聚氨酯材料∶N，N-二甲基甲酰胺∶4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液＝(3～6)g∶40～80mL∶60mL，选取纯化后的聚氨酯材料、N，N-二甲基甲酰胺和4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液，其中4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液的浓度为3～7.5wt％；按(MTEA/MToluene)×100％＝1～2.5％，MTEA表示三乙胺的质量，MToluene表示甲苯的质量，选取三乙胺；
再将纯化后的聚氨酯材料溶于N，N-二甲基甲酰胺(提纯后的)中，待搅拌完全溶解后将溶液倒入直径为12cm的平底成膜盘内，在60～65℃下干燥24～48小时，再真空干燥24～48小时，得到聚氨酯薄膜状基材；再将聚氨酯薄膜状基材切成直径为7.0mm、厚为0.5mm的圆形膜片，放入4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液中，搅拌并升温至40～50℃，同时通入氮气保护，然后将三乙胺加入反应体系，混合均匀后进行反应100～120分钟，反应结束后，再用干燥的甲苯洗涤膜片4～6次，得到官能化的聚氨酯膜片；
3)聚氨酯基材表面氨基化：
按官能化的聚氨酯膜片∶含乙二胺的甲苯溶液＝(2～5)g∶60mL，选取官能化的聚氨酯膜片和含乙二胺的甲苯溶液，含乙二胺的甲苯溶液的浓度为2～4wt％；
将上述官能化的聚氨酯膜片放入含乙二胺的甲苯溶液中，室温下搅拌反应30～40分钟，得到表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片，再用蒸馏水洗涤表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片4～8次，然后在室温下将表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片用浓度为0.012mol/L的HCl溶液浸泡15～30分钟，再用蒸馏水洗涤膜片4～8次，得到表面氨基化的聚氨酯膜片；
4)香菇多糖硫酸酯溶液、壳聚糖溶液的制备：
按香菇多糖硫酸酯∶壳聚糖＝1.0～2.0mg∶1.5～3.0mg，选取香菇多糖硫酸酯和壳聚糖；
将香菇多糖硫酸酯溶解于浓度为0.14mol/L的NaCl溶液(如200mL)中，得到香菇多糖硫酸酯溶液(即溶有香菇多糖硫酸酯的NaCl溶液)，其中香菇多糖硫酸酯的浓度为1.0～2.0mg/mL(表示每mL香菇多糖硫酸酯溶液中含香菇多糖硫酸酯1.0～2.0mg)；
配制含乙酸的NaCl溶液：将乙酸溶入0.14mol/L的NaCl溶液中，得到含乙酸的NaCl溶液，含乙酸的NaCl溶液的浓度为0.6wt％(表示100g含乙酸的NaCl溶液中含乙酸0.6g)；
将壳聚糖溶解于含乙酸的NaCl溶液(如200mL)中，得到壳聚糖溶液(即溶有壳聚糖的含乙酸的NaCl溶液)，其中壳聚糖的浓度1.5～3.0mg/mL(表示每mL壳聚糖溶液中含壳聚糖1.5～3.0mg)；
5)在基材表面进行香菇多糖硫酸酯和壳聚糖的层层自组装：
将上述步骤3)得到的表面氨基化的聚氨酯膜片加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡15～20分钟，然后分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4～6次，制备出表面具有香菇多糖硫酸酯的PU/LS膜片；再将PU/LS膜片加入到壳聚糖溶液中浸泡15～20分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4～6次，然后再加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡15～20分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4～6次，完成基材表面的第一个双分子层自组装；重复上述过程，在香菇多糖硫酸酯溶液和壳聚糖溶液中分别交替自组装5次后，得到香菇多糖硫酸酯为最外层的含五个双分子层的表面自组装多层膜，然后将膜片在40～60℃的条件下真空干燥36～48小时，即制备得到生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料。
本发明制备得到的生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料在作为植入人体的人造器官或器件等应用于生物医用材料方面，特别是在适用于制备具有复杂形状结构的人造器官和装置的生物医用材料方面。
本发明采用层层自组装技术进行聚氨酯的表面修饰，在基材表面交替层层自组装带负电荷的一种真菌多糖衍生物——香菇多糖硫酸酯和带正电荷的壳聚糖，利用这两种具有生物活性的多糖改善材料的表面生物性能和生物相容性，表面修饰后的聚氨酯材料其表面具有抗纤维蛋白原吸附的功能；同时其表面还具有抑制绿脓杆菌的抗菌功能，以及良好的细胞相容性。
本发明先通过化学改性方法制备一种真菌多糖衍生物——香菇多糖硫酸酯，再用4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯对聚氨酯基材表面进行官能化，使基材的表面带有异氰酸根基团，再利用异氰酸根基团与乙二胺之间的反应使基材的表面带有氨基基团，然后使基材表面带正电后，再通过表面层层自组装交替吸附带负电的香菇多糖硫酸酯和带正电的壳聚糖，从而构成修饰层；基材采用普通商用聚氨酯材料，其和修饰层构成所述的真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料。
生物多糖类物质是来源于生物体的天然聚合物，具有良好的生物相容性和亲水性，因此可利用多糖类生物大分子进行表面修饰改善生物材料表面性能；在为数众多的生物多糖中，香菇多糖及其衍生物表现出十分显著的抗肿瘤、免疫调节、抗病毒等多方面的生物活性；香菇多糖的硫酸酯化衍生物是一种带有磺酸基的类肝素物质，在生理环境中带负电，因而有利于排斥蛋白质的非特异性吸附以及提高被修饰材料的血液相容性；壳聚糖是一种天然的碱性多糖，在酸性溶液中带正电荷，它具有良好的生物相容性和生物可降解性，以及广谱抗菌和抗感染作用，可应用于生物材料的表面修饰。
本发明的有益效果是：该方法制备的聚氨酯材料的表面具有良好的亲水性、以及抗纤维蛋白原非特异性吸附的功能，同时具有抑制绿脓杆菌的抗菌活性，以及良好的细胞相容性。通过表面层层自组装的方法将香菇多糖硫酸酯和壳聚糖固定在聚氨酯基材表面，提高材料的生物相容性和改善材料的表面生物性能；首先，用于基材表面修饰的两种物质都属于生物多糖类物质，是来源于生物体的天然聚合物，本身具有良好的生物相容性，因此利用多糖类生物大分子进行表面修饰有利于改善生物材料的表面性能和生物相容性；其次，由于香菇多糖硫酸酯的主链具有高亲水性、柔顺性等特点，因而有利于阻抗蛋白质的非特异性吸附，而香菇多糖硫酸酯是带有磺酸基的类肝素物质，这些磺酸基团在生理环境中带有较强的负电荷，因而有利于排斥蛋白质的非特异性吸附，并可促进血液中凝血因子和抗凝血因子的复合而有具有良好的抗凝血效果，香菇多糖硫酸酯还表现出一些特殊的生物活性；另外，壳聚糖是一种带有氨基的生物多糖，它具有无毒性、无致免疫性、生物相容性、生物可降解性和抗菌性能等优点被广泛应用于伤口愈合、药物包埋和组织工程等生物医用领域；因此，本发明提供的真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料，可以有效提高被修饰材料的抗蛋白质非特异性吸附功能，从而改善被修饰材料的生物相容性和表面生物性能，同时可以赋予被修饰材料两种生物多糖所具有的特殊生物活性例如抗菌活性、抗肿瘤活性等，从而进一步有效改善被修饰材料的表面生物性能。还值得注意的是，本发明所采用的层层自组装表面修饰技术与其它生物材料表面修饰技术相比，还具有一系列优点，例如制备条件温和，工艺简单，可实现多种生物分子的表面固定并有利于生物分子维持生物活性，可适用的基材种类多，并可在具有复杂形状结构的装置和材料上实现等。
本发明一种真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料能够在医疗领域，特别是作为长期植入人体的人造器官与器件的生物医用材料，具有广泛的用途；同时，该材料的制备工艺简单，易于控制，制备条件温和，成本低廉，特别适用于制备具有复杂形状结构的人造器官和装置的生物医用材料。
附图说明
图1是表面层层自组装修饰前后的聚氨酯材料表面的静态水接触角图，
其中PU代表未经表面修饰的聚氨酯材料，PU/NH2代表接枝氨基后的聚氨酯材料，PU/LS代表表面具有香菇多糖硫酸酯的膜片，1为PU/LS-CS代表壳聚糖为最外层的第一双分子层，2为PU/(CS-LS)代表香菇多糖硫酸酯为最外层的第一双分子层，依次类推即从1开始的偶数层为香菇多糖硫酸酯为最外层、奇数层为壳聚糖为最外层的表面静态水接触角。
图2是表面层层自组装修饰前后的聚氨酯材料表面对纤维蛋白原的吸附量图，
其中PU代表未经表面修饰的聚氨酯材料，PU/NH2代表接枝氨基后的聚氨酯材料，PU/LS代表表面具有香菇多糖硫酸酯的膜片，PU/(CS-LS)4代表香菇多糖硫酸酯(LS)为最外层的第四双分子层，PU/(CS-LS)4-CS代表壳聚糖(CS)为最外层的第四个半双分子层，PU/(CS-LS)5代表香菇多糖硫酸酯(LS)为最外层的第五双分子层。
图3是表面层层自组装修饰前后的聚氨酯材料表面对绿脓杆菌的抑制效果图，
其中空白代表未加膜片的空白对照组，PU代表未经表面修饰的聚氨酯材料，PU/NH2代表接枝氨基后的聚氨酯材料，PU/LS代表表面具有香菇多糖硫酸酯的膜片，PU/(CS-LS)4-CS代表壳聚糖(CS)为最外层的第四个半双分子层，PU/(CS-LS)5代表香菇多糖硫酸酯(LS)为最外层的第五双分子层。
图4a、图4b是表面层层自组装修饰前后的聚氨酯材料表面的成纤维细胞生长情况的扫描电镜图，
放大倍数为200倍，其中PU代表未经表面修饰的聚氨酯材料，PU/(CS-LS)5代表香菇多糖硫酸酯(LS)为最外层的第五双分子层。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料的制备方法，它包括如下步骤：
1)真菌多糖衍生物——香菇多糖硫酸酯的制备：将0.6g香菇多糖加入装有50mL二甲基亚砜的反应瓶中，在20℃下搅拌12小时，再以2mL/分钟的速度缓慢逐滴滴加9mL吡啶，继续搅拌30分钟，然后将反应瓶置于冰浴中，搅拌下用恒压漏斗以0.5mL/分钟的速度缓慢逐滴滴加3.7mL氯磺酸(其中氯磺酸与吡啶的摩尔比为1∶2)，然后升温至80℃继续搅拌反应100分钟，反应停止后冷却至室温，用浓度为5wt％的NaOH溶液调节pH至7.0(浓度为5wt％表示100gNaOH溶液中含NaOH 5g)，得到反应液；再将所得反应液注入再生纤维素透析袋(36mm，Mw：8000-14000)中，在pH为10的NaOH溶液中透析12小时，再用自来水流水透析4天，蒸馏水透析3天，然后将透析液旋转蒸发浓缩，最后经冷冻干燥得到白色粉末状的香菇多糖硫酸酯(LS)；
2)用4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯对聚氨酯基材表面进行官能化：将18g商用聚氨酯颗粒(上海鹏博盛聚氨酯有限公司产品)装入索氏提取器中先后用200mL甲苯以及200mL甲醇进行索氏提取36小时，得到纯化后的聚氨酯材料。再将纯化后的聚氨酯材料3g溶于40mL提纯后的N，N-二甲基甲酰胺中，待搅拌完全溶解后将溶液倒入直径为12cm的平底成膜盘内，在60℃下干燥24小时，再真空干燥24小时得到聚氨酯薄膜状基材；再将聚氨酯薄膜状基材切成直径为7.0mm厚为0.5mm的圆形膜片，放入60mL浓度为3wt％的4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液中(表示100g 4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液含有4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯3g)，搅拌并升温至40℃，同时通入氮气保护，然后将三乙胺加入反应体系[按(MTEA/MToluene)×100％＝1％，MTEA表示三乙胺的质量，MToluene表示甲苯的质量，选取三乙胺]，混合均匀后进行反应100分钟，反应结束后，再用干燥的甲苯洗涤膜片4次，得到官能化的聚氨酯膜片；
3)聚氨酯基材表面氨基化：将3g上述官能化的聚氨酯膜片放入60mL浓度为2wt％的乙二胺的甲苯溶液中，室温下搅拌反应30分钟，得到表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片，再用蒸馏水洗涤膜片4次，然后在室温下将膜片用0.012mol/L HCl浸泡15分钟，再用蒸馏水洗涤膜片4次，得到表面氨基化的聚氨酯膜片。
4)香菇多糖硫酸酯溶液、壳聚糖溶液的制备：将香菇多糖硫酸酯溶解于200mL的0.14mol/L NaCl溶液中，得到香菇多糖硫酸酯溶液(即溶有香菇多糖硫酸酯的NaCl溶液)，其中香菇多糖硫酸酯的浓度为1.0mg/mL(表示每mL香菇多糖硫酸酯溶液中含香菇多糖硫酸酯1.0mg)；
配制含乙酸的NaCl溶液：将乙酸溶入0.14mol/L的NaCl溶液中，得到含乙酸的NaCl溶液，含乙酸的NaCl溶液的浓度为0.6wt％(表示100g含乙酸的NaCl溶液中含乙酸0.6g)；将壳聚糖溶解于200mL含乙酸的NaCl溶液中，得到壳聚糖溶液(即溶有壳聚糖的含乙酸的NaCl溶液)，其中壳聚糖的浓度1.5mg/mL(表示每mL壳聚糖溶液中含壳聚糖1.5mg)。
5)在基材表面进行香菇多糖硫酸酯和壳聚糖的层层自组装：将上述步骤3)得到的表面氨基化的聚氨酯膜片加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡15分钟，然后分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4次，制备出表面具有香菇多糖硫酸酯的PU/LS膜片；再将PU/LS膜片加入到壳聚糖溶液中浸泡15分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4次，然后再加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡15分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4次，完成基材表面的第一个双分子层自组装；重复上述过程，在香菇多糖硫酸酯溶液和壳聚糖溶液中分别交替自组装5次后，得到香菇多糖硫酸酯为最外层的含五个双分子层的表面自组装多层膜，然后将膜片在40℃的条件下真空干燥36小时，即制备得到生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料(或称真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料)。
实施例2：
生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料的制备方法，它包括如下步骤：
1)真菌多糖衍生物——香菇多糖硫酸酯的制备：将1.2g香菇多糖加入装有100mL二甲基亚砜的反应瓶中，在30℃下搅拌18小时，再以4mL/分钟的速度缓慢逐滴滴加18mL吡啶，继续搅拌40分钟，然后将反应瓶置于冰浴中，搅拌下用恒压漏斗以1mL/分钟的速度缓慢逐滴滴加7.4mL氯磺酸(其中氯磺酸与吡啶的摩尔比为1∶2)，然后升温至80℃继续搅拌反应120分钟，反应停止后冷却至室温，用浓度为5wt％的NaOH调节pH至7.0，得到反应液；再将所得反应液注入再生纤维素透析袋(36mm，Mw：8000-14000)中，在pH为10的NaOH溶液中透析18小时，再用自来水流水透析6天，蒸馏水透析5天，然后将透析液旋转蒸发浓缩，最后经冷冻干燥得到白色粉末状的香菇多糖硫酸酯(LS)；
2)用4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯对聚氨酯基材表面进行官能化：将21g商用聚氨酯颗粒(上海鹏博盛聚氨酯有限公司产品)装入索氏提取器中先后用200mL甲苯以及200mL甲醇进行索氏提取48小时，得到纯化后的聚氨酯材料。再将纯化后的聚氨酯材料6g溶于80mL提纯后的N，N-二甲基甲酰胺中，待搅拌完全溶解后将溶液倒入直径为12cm的平底成膜盘内，在65℃下干燥48小时，再真空干燥48小时得到聚氨酯薄膜状基材；再将聚氨酯薄膜状基材切成直径为7.0mm厚为0.5mm的圆形膜片，放入60mL浓度为7.5wt％的4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液中，搅拌并升温至50℃，同时通入氮气保护，然后将三乙胺加入反应体系[按(MTEA/MToluene)×100％＝2.5％，MTEA表示三乙胺的质量，MToluene表示甲苯的质量，选取三乙胺]，混合均匀后进行反应120分钟，反应结束后，再用干燥的甲苯洗涤膜片6次，得到官能化的聚氨酯膜片；
3)聚氨酯基材表面氨基化：将3g上述官能化的聚氨酯膜片放入60mL浓度为2wt％的乙二胺的甲苯溶液中，室温下搅拌反应40分钟，得到表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片，再用蒸馏水洗涤膜片8次，然后在室温下将膜片用0.012mol/L HCl浸泡30分钟，再用蒸馏水洗涤膜片8次，得到表面氨基化的聚氨酯膜片。
4)香菇多糖硫酸酯溶液、壳聚糖溶液的制备：将香菇多糖硫酸酯溶解于200mL的0.14mol/L NaCl溶液中，得到香菇多糖硫酸酯溶液(即溶有香菇多糖硫酸酯的NaCl溶液)，其中香菇多糖硫酸酯的浓度为1.0mg/mL(表示每mL香菇多糖硫酸酯溶液中含香菇多糖硫酸酯1.0mg)；
配制含乙酸的NaCl溶液：将乙酸溶入0.14mol/L的NaCl溶液中，得到含乙酸的NaCl溶液，含乙酸的NaCl溶液的浓度为0.6wt％(表示100g含乙酸的NaCl溶液中含乙酸0.6g)；将壳聚糖溶解于200mL含乙酸的NaCl溶液中，得到壳聚糖溶液(即溶有壳聚糖的含乙酸的NaCl溶液)，其中壳聚糖的浓度1.5mg/mL(表示每mL壳聚糖溶液中含壳聚糖1.5mg)。
5)在基材表面进行香菇多糖硫酸酯和壳聚糖的层层自组装：将上述步骤3)得到的表面氨基化的聚氨酯膜片加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡20分钟，然后分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤6次，制备出表面具有香菇多糖硫酸酯的PU/LS膜片；再将PU/LS膜片加入到壳聚糖溶液中浸泡20分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤6次，然后再加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡20分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤6次，完成基材表面的第一个双分子层自组装；重复上述过程，在香菇多糖硫酸酯溶液和壳聚糖溶液中分别交替自组装5次后，得到香菇多糖硫酸酯为最外层的含五个双分子层的表面自组装多层膜，然后将膜片在60℃的条件下真空干燥48小时，即制备得到生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料(或称真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料)。
实施例3：
生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料的制备方法，它包括如下步骤：
1)真菌多糖衍生物——香菇多糖硫酸酯的制备：将0.6g香菇多糖加入装有50mL二甲基亚砜的反应瓶中，在25℃下搅拌16小时，再以3mL/分钟的速度缓慢逐滴滴加18mL吡啶，继续搅拌35分钟，然后将反应瓶置于冰浴中，搅拌下用恒压漏斗以1mL/分钟的速度缓慢逐滴滴加3.7mL氯磺酸(其中氯磺酸与吡啶的摩尔比为1∶2)，然后升温至80℃继续搅拌反应120分钟，反应停止后冷却至室温，用浓度为5wt％的NaOH调节pH至7.0，得到反应液；再将所得反应液注入再生纤维素透析袋(36mm，Mw：8000-14000)中，在pH为10的NaOH溶液中透析16小时，再用自来水流水透析5天，蒸馏水透析4天，然后将透析液旋转蒸发浓缩，最后经冷冻干燥得到白色粉末状的香菇多糖硫酸酯(LS)；
2)用4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯对聚氨酯基材表面进行官能化：将20g商用聚氨酯颗粒(上海鹏博盛聚氨酯有限公司产品)装入索氏提取器中先后用200mL甲苯以及200mL甲醇进行索氏提取36小时，得到纯化后的聚氨酯材料。再将纯化后的聚氨酯材料3g溶于40mL提纯后的N，N-二甲基甲酰胺中，待搅拌完全溶解后将溶液倒入直径为12cm的平底成膜盘内，在60℃下干燥36小时，再真空干燥36小时得到聚氨酯薄膜状基材；再将聚氨酯薄膜状基材切成直径为7.0mm厚为0.5mm的圆形膜片，放入60mL浓度为3wt％的4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液中，搅拌并升温至50℃，同时通入氮气保护，然后将三乙胺加入反应体系[按(MTEA/MToluene)×100％＝2.0％，MTEA表示三乙胺的质量，MToluene表示甲苯的质量，选取三乙胺]，混合均匀后进行反应120分钟，反应结束后，再用干燥的甲苯洗涤膜片5次，得到官能化的聚氨酯膜片；
3)聚氨酯基材表面氨基化：将3g上述官能化的聚氨酯膜片放入60mL浓度为2wt％的乙二胺的甲苯溶液中，室温下搅拌反应30分钟，得到表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片，再用蒸馏水洗涤膜片6次，然后在室温下将膜片用0.012mol/L HCl浸泡20分钟，再用蒸馏水洗涤膜片6次，得到表面氨基化的聚氨酯膜片。
4)香菇多糖硫酸酯溶液、壳聚糖溶液的制备：将香菇多糖硫酸酯溶解于200mL的0.14mol/L NaCl溶液中，得到香菇多糖硫酸酯溶液(即溶有香菇多糖硫酸酯的NaCl溶液)，其中香菇多糖硫酸酯的浓度为1.0mg/mL(表示每mL香菇多糖硫酸酯溶液中含香菇多糖硫酸酯1.0mg)；
配制含乙酸的NaCl溶液：将乙酸溶入0.14mol/L的NaCl溶液中，得到含乙酸的NaCl溶液，含乙酸的NaCl溶液的浓度为0.6wt％(表示100g含乙酸的NaCl溶液中含乙酸0.6g)；将壳聚糖溶解于200mL含乙酸的NaCl溶液中，得到壳聚糖溶液(即溶有壳聚糖的含乙酸的NaCl溶液)，其中壳聚糖的浓度1.5mg/mL(表示每mL壳聚糖溶液中含壳聚糖1.5mg)。
5)在基材表面进行香菇多糖硫酸酯和壳聚糖的层层自组装：将上述步骤3)得到的表面氨基化的聚氨酯膜片加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡15分钟，然后分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤5次，制备出表面具有香菇多糖硫酸酯的PU/LS膜片；再将PU/LS膜片加入到壳聚糖溶液中浸泡15分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤5次，然后再加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡15分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤5次，完成基材表面的第一个双分子层自组装；重复上述过程，在香菇多糖硫酸酯溶液和壳聚糖溶液中分别交替自组装5次后，得到香菇多糖硫酸酯为最外层的含五个双分子层的表面自组装多层膜，然后将膜片在50℃的条件下真空干燥48小时，即制备得到生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料(或称真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料)。
实施例4：
与实施例1或实施例2或实施例3基本相同，不同之处在于：步骤3)中：官能化的聚氨酯膜片的用量为2g，含乙二胺的甲苯溶液的浓度为3wt％。
实施例5：
与实施例1或实施例2或实施例3基本相同，不同之处在于：步骤3)中：官能化的聚氨酯膜片的用量为5g，含乙二胺的甲苯溶液的浓度为4wt％。
实施例6：
与实施例1或实施例2或实施例3基本相同，不同之处在于：步骤4)中：香菇多糖硫酸酯的浓度为2.0mg/mL，壳聚糖的浓度3.0mg/mL。
图1是表面层层自组装修饰前后的聚氨酯材料表面的静态水接触角。测试过程为：在JJC-1型接触角测试仪上将20μL蒸馏水滴到待测聚氨酯膜片表面(待测聚氨酯膜片为实施例2中所得到的生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料)，待稳定后测出薄膜与水滴的左右两个夹角，每个样品测量6次，其平均值为最终的水接触角，其标准偏差为接触角的误差。从图1中可以看出经层层自组装修饰后的聚氨酯材料水接触角呈锯齿状下降趋势，即在同一个双分子层上当壳聚糖为最外层时水接触角略高于香菇多糖硫酸酯为最外层的水接触角，当层层自组装达到五个双分子层时水接触角逐渐达到稳定值为11.8°，而未经表面修饰的聚氨酯材料(PU)的水接触角为70.3°，说明用香菇多糖硫酸酯和壳聚糖对聚氨酯材料进行层层自组装表面修饰后材料表面的亲水性增加。以上结果表明，本发明真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料其表面具有良好的亲水性。
图2是表面层层自组装修饰前后的聚氨酯材料表面对纤维蛋白原的吸附量。测试过程为：先将纤维蛋白原进行125I定量标记，再用TBS缓冲溶液透析掉未标记的自由125I。测试纤维蛋白原在溶液中的吸附行为时，将125I标记纤维蛋白原与未标记的纤维蛋白原按1∶19配成1mg/ml纤维蛋白原的缓冲液，然后用TBS稀释为0.5mg/ml。再将样品(样品为实施例2中所得到的生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料)浸泡于缓冲溶液中12小时，取出后放入96孔板中，加入0.25ml含纤维蛋白原的缓冲溶液，室温下浸泡2～3小时，再取出用0.25ml缓冲溶液浸泡洗涤3次，每次10分钟，然后用滤纸擦干，转入stock管并放入伽马计数器中进行测试，每种样品取3片进行平行吸附测试，其误差值为标准偏差。从图2可以看出，随着基材表面层层自组装的层数增加，纤维蛋白原的吸附量减少，当层层自组装达到第四个双分子层以后，纤维蛋白原的吸附量达到稳定值(吸附量为0.24μg/cm2)，此时的纤维蛋白原的吸附量与未修饰的聚氨酯基材(吸附量为1.25μg/cm2)相比下降了81％，并且无论是香菇多糖硫酸酯或壳聚糖为最外层都能较好的排斥纤维蛋白原的吸附效果。以上结果表明，本发明的真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料具有良好的抗纤维蛋白原非特异性吸附功能。
图3是表面层层自组装修饰前后的聚氨酯材料表面对绿脓杆菌的抑制效果。测试过程为(按照中华人民共和国轻工行业标准：抗菌塑料-抗菌性能测试方法和抗菌效果)：选择菌液浓度为5.0×105CFU/ml的绿脓杆菌稀释液作为试验用菌液，在培养管中加入2ml菌液，分别加入修饰前后的聚氨酯基材5片(修饰后的聚氨酯基材为实施例2中所得到的生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料)，而不加入膜片的作为空白对照组，在37℃恒温振荡培养24小时后，用平板计数法计算出活绿脓杆菌的数目。从图3中可以看出，空白对照组样品中的绿脓杆菌浓度为9.63×108CFU/ml，未经表面修饰的聚氨酯材料(PU)中的绿脓杆菌浓度为8.35×107CFU/ml，随着基材表面层层自组装的层数增加，材料的抗菌性能增强，当自组装第五个双分子层以香菇多糖硫酸酯为最外层的材料表面抗菌性能最好，与PU相比其抗菌率提高了50％。以上结果表明，本发明真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料其表面同时具有抑制绿脓杆菌等细菌的抗菌活性。
图4a、图4b是表面层层自组装修饰前后的聚氨酯材料表面的成纤维细胞生长情况的扫描电镜图。测试过程为：先将修饰前后的聚氨酯膜片固定在48孔板底部避免膜片浮于培养基中(修饰后的聚氨酯膜片为实施例2中所得到的生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料)。再将浓度为2×104cell/disk的L-929小鼠成纤维细胞均匀种植于膜片表面，在37℃和5％CO2条件下培养3天，每隔24小时更换一次培养液，3天后细胞经固定脱水处理后用JSM-6700F型场发射扫描电镜(FESEM，JEOL Co，日本)观察表面细胞的生长情况。从图4中可以看出香菇多糖硫酸酯为最外层的PU/(CS-LS)5样品表面的成纤维细胞生长、细胞铺展情况良好，以上结果表明，本发明真菌多糖衍生物和壳聚糖表面层层自组装修饰的聚氨酯材料其表面同时具有良好的细胞相容性。
本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
Claims (2)
1.生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于所述的生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料由基材和修饰层组成，基材由聚氨酯材料构成，修饰层是在该基材的表面利用层层自组装技术进行表面修饰而得到；其中，修饰层中含有在基材表面交替层层自组装的带负电的香菇多糖硫酸酯和带正电的壳聚糖；
生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料的制备包括如下步骤：
1)真菌多糖衍生物——香菇多糖硫酸酯的制备：
按香菇多糖∶二甲基亚砜∶吡啶∶氯磺酸＝(0.6～1.2)g∶(50～100)mL∶(9～18)mL∶(3.7～7.4)mL，选取香菇多糖、二甲基亚砜、吡啶和氯磺酸，备用；
将香菇多糖加入装有二甲基亚砜的反应容器中，在20～30℃下搅拌12～18小时，再以2～4mL/分钟的速度缓慢逐滴滴加吡啶，继续搅拌30～40分钟，然后将反应容器置于冰浴中，搅拌下用恒压漏斗以0.5～1mL/分钟的速度逐滴缓慢滴加氯磺酸，滴加完毕后升温至80℃继续搅拌反应100～120分钟，反应停止后冷却至室温，用NaOH溶液调节pH至7.0，得到反应液；再将所得反应液注入再生纤维素透析袋中，在pH为10的NaOH溶液中透析12～18小时，再用自来水流水透析4～6天，蒸馏水透析3～5天，然后将透析液旋转蒸发浓缩，最后经过冷冻干燥，得到白色粉末状的香菇多糖硫酸酯；
2)用4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯对聚氨酯基材表面进行官能化：
按聚氨酯∶甲苯∶甲醇＝(18～21)g∶200mL∶200mL，选取颗粒状商用的聚氨酯、甲苯和甲醇，首先将聚氨酯装入索氏提取器中先后用甲苯以及甲醇进行索氏提取36～48小时，得到纯化后的聚氨酯材料；
再按纯化后的聚氨酯材料∶N，N-二甲基甲酰胺∶4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液＝(3～6)g∶40～80mL∶60mL，选取纯化后的聚氨酯材料、N，N-二甲基甲酰胺和4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液，其中4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液的浓度为3～7.5wt％；按(MTEA/MToluene)×100％＝1～2.5％，MTEA表示三乙胺的质量，MToluene表示甲苯的质量，选取三乙胺；
再将纯化后的聚氨酯材料溶于N，N-二甲基甲酰胺中，待搅拌完全溶解后将溶液倒入平底成膜盘内，在60～65℃下干燥24～48小时，再真空干燥24～48小时，得到聚氨酯薄膜状基材；再将聚氨酯薄膜状基材切成直径为7.0mm、厚为0.5mm的圆形膜片，放入4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液中，搅拌并升温至40～50℃，同时通入氮气保护，然后将三乙胺加入反应体系，混合均匀后进行反应100～120分钟，反应结束后，再用甲苯洗涤膜片4～6次，得到官能化的聚氨酯膜片；
3)聚氨酯基材表面氨基化：
按官能化的聚氨酯膜片∶含乙二胺的甲苯溶液＝(2～5)g∶60mL，选取官能化的聚氨酯膜片和含乙二胺的甲苯溶液，含乙二胺的甲苯溶液的浓度为2～4wt％；
将上述官能化的聚氨酯膜片放入含乙二胺的甲苯溶液中，室温下搅拌反应30～40分钟，得到表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片，再用蒸馏水洗涤表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片4～8次，然后在室温下将表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片用浓度为0.012mol/L的HCl溶液浸泡15～30分钟，再用蒸馏水洗涤膜片4～8次，得到表面氨基化的聚氨酯膜片；
4)香菇多糖硫酸酯溶液、壳聚糖溶液的制备：
按香菇多糖硫酸酯∶壳聚糖＝1.0～2.0mg∶1.5～3.0mg，选取香菇多糖硫酸酯和壳聚糖；
将香菇多糖硫酸酯溶解于浓度为0.14mol/L的NaCl溶液中，得到香菇多糖硫酸酯溶液，其中香菇多糖硫酸酯的浓度为1.0～2.0mg/mL；
配制含乙酸的NaCl溶液∶将乙酸溶入0.14mol/L的NaCl溶液中，得到含乙酸的NaCl溶液，含乙酸的NaCl溶液的浓度为0.6wt％；
将壳聚糖溶解于含乙酸的NaCl溶液中，得到壳聚糖溶液，其中壳聚糖的浓度1.5～3.0mg/mL；
5)在基材表面进行香菇多糖硫酸酯和壳聚糖的层层自组装：
将上述步骤3)得到表面氨基化的聚氨酯膜片加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡15～20分钟，然后分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4～6次，制备出表面具有香菇多糖硫酸酯的PU/LS膜片；再将PU/LS膜片加入到壳聚糖溶液中浸泡15～20分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4～6次，然后再加入到香菇多糖硫酸酯溶液中浸泡15～20分钟，分离出膜片用0.14mol/L NaCl溶液洗涤4～6次，完成基材表面的第一个双分子层自组装；重复上述过程，在香菇多糖硫酸酯溶液和壳聚糖溶液中分别交替自组装5次后，得到香菇多糖硫酸酯为最外层的含五个双分子层的表面自组装多层膜，然后将膜片在40～60℃的条件下真空干燥36～48小时，即制备得到层层自组装修饰的聚氨酯材料。
2.根据权利要求1所述的生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的NaOH溶液的浓度为1～10wt％。
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