CN107537070A - 一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，基层由医用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的羧甲基壳聚糖，以及进一步利用羧甲基壳聚糖上的活性基团通过共价健链接的赖氨酸。本发明还公开了一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，通过预活化处理，在聚氨酯表面产生反应活性点，然后与羧甲基壳聚糖接枝共聚，提高了聚氨酯作为医用材料的亲水性、生物相容性；在体系中引入了第二修饰层赖氨酸，提高了聚氨酯作为医用材料的抗凝血性能，生产简单，成本低廉，容易工业化推广。
Description
技术领域
本发明属于医用高分子及其制备技术领域，具体的说，是一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料及其制备方法。
背景技术
医用聚氨酯大多指具有嵌段聚氨酯（SPU）结构特征的非发泡弹性体。同其它介入导管材料（如PE、PVC、PTFE和硅橡胶）相比，它具有优良力学性能和血液相容性，是目前制作介入导管的理想材料。SPU由聚醚二醇形成的软段和二异氰酸酯与链增长剂低分子量二胺或二醇形成的硬段两部分构成。刚性硬段聚集的微区分散在柔性链段的连续相中而形成海岛结构。其硬段为疏水性且部分结晶，软段为亲水性且非晶。由于这两部分无相容性，故形成所谓的微相分离结构，使它具有优于其他材料的生物相容性。
尽管聚氨酯具有一定的组织相容性和血液相容性，但仍然不能完全满足临床实际应用的要求：例如，聚氨酯医用制品长期植入体内容易引起机体的炎症反应，其与血液直接接触会不可避免地产生不同程度的凝血；此外聚氨酯医用插入或植入制品还可能伴有细菌感染、机体损伤等问题。为此，人们采用多种表面改性技术在不改变聚氨酯本体优异的物理机械性能的基础上，改善其表面性能，尤其是血液相容性。
壳聚糖是甲壳素脱乙酰基产物，良好的生物相容性、生物可降解性使得壳聚糖在生物医药、生物材料、食品、化妆品等领域呈现出良好的应用前景。羧甲基壳聚糖（CMC）是壳聚糖研究最早最深入、应用最广泛的衍生物之一，-COOH的引入明显改善了壳聚糖的水溶性，-COOH和-NH2两种基团的共存，使得壳聚糖具有更好的生物相容性、吸湿保湿性、抗菌性等，极大拓展了壳聚糖的利用价值和应用范围。有关研究表明ε-氨基端自由的赖氨酸（Lys）对血纤维蛋白溶酶原(Plg)有特殊的高亲合力，并且固定的Plg在t-PA的作用下迅速转变成纤溶酶具有溶解血块的能力。
发明内容
针对现有技术中存在的问题和不足，本发明的目的在于提供一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料及其制备方法，以医用聚氨酯为基体，表面接枝羧甲基壳聚糖作为第一层修饰层，赖氨酸分布于羧甲基壳聚糖上作为第二层修饰层，该方法简单易行，原料来源丰富、价格低廉，所得的聚氨酯医用材料具有良好的抗菌性能和抗凝血性。
本发明所解决的技术问题可以采用以下技术方案来实现：一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，由基层和修饰层组成，基层由医用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的羧甲基壳聚糖，以及进一步利用羧甲基壳聚糖上的活性基团通过共价健链接的赖氨酸。
为了更好的实现本发明，进一步的，所述羧甲基壳聚糖为水溶性羧甲基壳聚糖，相对分子质量为40000～100000。
制备羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的方法，包括如下步骤：
A1. 将医用聚氨酯材料表面活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；
A2. 将活化预处理后的聚氨酯材料直接与羧甲基壳聚糖的水溶液进行接枝反应得到接枝后的聚氨酯材料；
A3. 将表面接枝羧甲基壳聚糖的聚氨酯放入盐酸溶液中，搅拌下通入N2保护进行反应，取出膜用蒸馏水洗涤，放入H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中反应，再加入腈基硼氢化钠搅拌反应，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜，Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基。
A4. 将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入三氟乙酸溶液中，搅拌反应，得到羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料。
为了更好的实现本发明，进一步的，所述步骤A1中活化预处理的方法包括选用臭氧氧化、离子溅射、辐射或紫外光照方法对医用聚氨酯材料表面进行活化处理。
为了更好的实现本发明，进一步的，所述步骤A2中羧甲基壳聚糖水溶液的质量浓度为5%～10%。。
为了更好的实现本发明，进一步的，所述步骤A3为取出干燥好的接枝后的聚氨酯材料，放入0.01～1M的盐酸溶液中，通入N2保护，搅拌下反应过夜，取出后用蒸馏水迅速洗涤，放入1～10mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后加入腈基硼氢化钠，搅拌2～5小时，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜。
为了更好的实现本发明，进一步的，所述步骤A4为先将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入15～40％的三氟乙酸溶液中，然后搅拌反应15～60分钟。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
（1）本发明通过预活化处理，在聚氨酯表面产生反应活性点，然后与羧甲基壳聚糖接枝共聚，提高了聚氨酯作为医用材料的抗菌性能；
（2）本发明在体系中引入了第二修饰层赖氨酸，提高了聚氨酯作为医用材料的抗凝血性能。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1：
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，由基层和修饰层组成，基层由医用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的羧甲基壳聚糖，以及进一步利用羧甲基壳聚糖上的活性基团通过共价健链接的赖氨酸，其中羧甲基壳聚糖分子量为40000。
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，按如下步骤进行：
A1. 将医用聚氨酯材料表面臭氧氧化活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；
A2. 将活化预处理后的聚氨酯材料直接与5%羧甲基壳聚糖的水溶液进行接枝反应得到接枝后的聚氨酯材料；
A3. 将表面接枝羧甲基壳聚糖的聚氨酯放入盐酸溶液中，搅拌下通入N2保护进行反应，取出膜用蒸馏水洗涤，放入H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中反应，再加入腈基硼氢化钠搅拌反应，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜，Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基。
A4. 将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入15%三氟乙酸溶液中，搅拌反应15分钟，得到羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料。
其中A3为取出干燥好的接枝后的聚氨酯材料，放入0.01M的盐酸溶液中，通入N2保护，搅拌下反应过夜，取出后用蒸馏水迅速洗涤，放入1mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后加入腈基硼氢化钠，搅拌2小时，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜。
实施例2：
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，由基层和修饰层组成，基层由医用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的羧甲基壳聚糖，以及进一步利用羧甲基壳聚糖上的活性基团通过共价健链接的赖氨酸，其中羧甲基壳聚糖分子量为50000。
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，按如下步骤进行：
A1. 将医用聚氨酯材料表面臭氧氧化活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；
A2. 将活化预处理后的聚氨酯材料直接与7%羧甲基壳聚糖的水溶液进行接枝反应得到接枝后的聚氨酯材料；
A3. 将表面接枝羧甲基壳聚糖的聚氨酯放入盐酸溶液中，搅拌下通入N2保护进行反应，取出膜用蒸馏水洗涤，放入H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中反应，再加入腈基硼氢化钠搅拌反应，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜，Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基。
A4. 将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入20%三氟乙酸溶液中，搅拌反应20分钟，得到羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料。
其中步骤A3为取出干燥好的接枝后的聚氨酯材料，放入0.1M的盐酸溶液中，通入N2保护，搅拌下反应过夜，取出后用蒸馏水迅速洗涤，放入3mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后加入腈基硼氢化钠，搅拌3小时，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜。
实施例3：
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，由基层和修饰层组成，基层由医用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的羧甲基壳聚糖，以及进一步利用羧甲基壳聚糖上的活性基团通过共价健链接的赖氨酸，其中羧甲基壳聚糖分子量为50000。
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，按如下步骤进行：
A1. 将医用聚氨酯材料表面臭氧氧化活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；
A2. 将活化预处理后的聚氨酯材料直接与8%羧甲基壳聚糖的水溶液进行接枝反应得到接枝后的聚氨酯材料；
A3. 将表面接枝羧甲基壳聚糖的聚氨酯放入盐酸溶液中，搅拌下通入N2保护进行反应，取出膜用蒸馏水洗涤，放入H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中反应，再加入腈基硼氢化钠搅拌反应，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜，Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基。
A4. 将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入30%三氟乙酸溶液中，搅拌反应30分钟，得到羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料。
其中步骤A3为取出干燥好的接枝后的聚氨酯材料，放入0.5M的盐酸溶液中，通入N2保护，搅拌下反应过夜，取出后用蒸馏水迅速洗涤，放入5mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后加入腈基硼氢化钠，搅拌4小时，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜
实施例4：
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，由基层和修饰层组成，基层由医用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的羧甲基壳聚糖，以及进一步利用羧甲基壳聚糖上的活性基团通过共价健链接的赖氨酸，其中羧甲基壳聚糖分子量为50000。
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，按如下步骤进行：
A1. 将医用聚氨酯材料表面臭氧氧化活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；
A2. 将活化预处理后的聚氨酯材料直接与10%羧甲基壳聚糖的水溶液进行接枝反应得到接枝后的聚氨酯材料；
A3. 将表面接枝羧甲基壳聚糖的聚氨酯放入盐酸溶液中，搅拌下通入N2保护进行反应，取出膜用蒸馏水洗涤，放入H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中反应，再加入腈基硼氢化钠搅拌反应，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜，Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基。
A4. 将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入40%三氟乙酸溶液中，搅拌反应40分钟，得到羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料。
其中步骤A3为取出干燥好的接枝后的聚氨酯材料，放入1M的盐酸溶液中，通入N2保护，搅拌下反应过夜，取出后用蒸馏水迅速洗涤，放入10mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后加入腈基硼氢化钠，搅拌5小时，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜。
实施例5：
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，由基层和修饰层组成，基层由医用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的羧甲基壳聚糖，以及进一步利用羧甲基壳聚糖上的活性基团通过共价健链接的赖氨酸，其中羧甲基壳聚糖分子量为50000。
本实施例的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，按如下步骤进行：
A1. 将医用聚氨酯材料表面臭氧氧化活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；
A2. 将活化预处理后的聚氨酯材料直接与7%羧甲基壳聚糖的水溶液进行接枝反应得到接枝后的聚氨酯材料；
A3. 将表面接枝羧甲基壳聚糖的聚氨酯放入盐酸溶液中，搅拌下通入N2保护进行反应，取出膜用蒸馏水洗涤，放入H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中反应，再加入腈基硼氢化钠搅拌反应，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜，Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基。
A4. 将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入25%三氟乙酸溶液中，搅拌反应60分钟，得到羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料。
其中步骤A3为取出干燥好的接枝后的聚氨酯材料，放入0.7M的盐酸溶液中，通入N2保护，搅拌下反应过夜，取出后用蒸馏水迅速洗涤，放入6mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后加入腈基硼氢化钠，搅拌2.5小时，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜。
对实施例1～5制得的聚氨酯医用材料进行性能测试，其中溶血试验方法据国家标准GB/T14233.2-2005规定，结果如下表所示。其中对比例是对普通的聚氨酯医用材料进行相同性能的测试。
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例 |
| 溶血率/% | 3.1 | 3.5 | 2.9 | 3.2 | 3.8 | 10.7 |
| 大肠杆菌杀菌率/% | 78 | 75 | 69 | 71 | 73 | 56 |
| 金黄色葡萄球菌杀菌率/% | 67 | 69 | 65 | 66 | 67 | 38 |
从上表可以看出，本发明制得羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料溶血率低于普通的聚氨酯医用材料，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率高于普通的聚氨酯医用材料，表明通过改性获得了较好的血液相容性和抗菌性能。由于与血液接触医疗器械合格判定标准一般规定溶血率应小于5％，表明本发明的改性聚氨酯的体外溶血程度符合与血液接触医疗器械的要求。
最后说明的是，以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本领域技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
Claims (8)
1.一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，由基层和修饰层组成，其特征在于：基层由医用聚氨酯材料或合成聚氨酯材料构成，修饰层是在该基层的表面通过化学修饰方法而形成，修饰层中含有与聚氨酯基底材料通过共价健链接的羧甲基壳聚糖，以及进一步利用羧甲基壳聚糖上的活性基团通过共价健链接的赖氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料，其特征在于：所述羧甲基壳聚糖为水溶性羧甲基壳聚糖，相对分子质量为40000～100000。
3.制备权利要求1和2的羧甲基壳聚糖表面改性的纳米银聚氨酯医用材料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A1. 将医用聚氨酯材料表面活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；
A2. 将活化预处理后的聚氨酯材料直接与羧甲基壳聚糖的水溶液进行接枝反应得到接枝后的聚氨酯材料；
A3. 将表面接枝羧甲基壳聚糖的聚氨酯放入盐酸溶液中，搅拌下通入N2保护进行反应，取出膜用蒸馏水洗涤，放入H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中反应，再加入腈基硼氢化钠搅拌反应，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜，Lys是赖氨酸，t-BOC是叔丁氧基羰基。
4.A4. 将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入三氟乙酸溶液中，搅拌反应，得到羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料。
5.根据权利要求3所述的羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，其特征在于：所述步骤A1中活化预处理的方法包括选用臭氧氧化、离子溅射、辐射或紫外光照方法对医用聚氨酯材料表面进行活化处理。
6.根据权利要求3所述的羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，其特征在于：所述步骤A2中羧甲基壳聚糖水溶液的质量浓度为5%～10%。
7.根据权利要求3所述的羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，其特征在于：所述步骤A3为取出干燥好的接枝后的聚氨酯材料，放入0.01～1M的盐酸溶液中，通入N2保护，搅拌下反应过夜，取出后用蒸馏水迅速洗涤，放入1～10mg/mL H-Lys(t-BOC)-OH的PBS缓冲溶液中，该缓冲溶液pH＝7.4～9.4，反应过夜，然后加入腈基硼氢化钠，搅拌2～5小时，得PU-CMC-Lys(t-BOC)膜。
8.根据权利要求3所述的羧甲基壳聚糖表面改性的赖氨酸聚氨酯医用材料的制备方法，其特征在于：所述步骤A4为先将PU-CMC-Lys(t-BOC)膜浸入15～40％的三氟乙酸溶液中，然后搅拌反应15～60分钟。
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